JP2003522130A - カバノキの樹皮の加工およびカバノキの樹皮からの天然物の単離 - Google Patents

カバノキの樹皮の加工およびカバノキの樹皮からの天然物の単離

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パベル エイ． クラスツキー，
ロバート エム． カールソン，
ヴィタリー ブイ． ネステレンコ，
イゴール ブイ． コロミツィン，
クリス エフ． エドワードソン，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カバノキの内樹皮からカバノキの外樹皮を分離するための方法を提供する。本発明はまた、カバノキの外樹皮から、ベツリン；ルペオール；ベツリン酸；９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデカン酸；９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸；ポリフェノールポリマーおよび脂肪酸を単離するための方法を提供する。本発明はまた、１以上（例えば、１、２、３または４）の天然物をカバノキの外樹皮から提供するプロセスを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） カバノキの樹皮は、現在、林業における低廃棄物の生成物である。Ｅｋｍａｎ
，Ｒ．，Ｈｏｌｚｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，（１９８３）３７，２０５。１年当たり
約２３０，０００トンのカバノキの樹皮が生成している。例えば、１つの製紙工
場は、１日当たり７０トンのカバノキの樹皮を生成している。従って、大量のカ
バノキの樹皮およびその化学成分が入手可能である。
【０００２】 カバノキの樹脂は、種々の有機化学薬品の潜在的な供給源である。いくつかの
トリテルペノイドが、カバノキの樹皮の抽出物において同定されてきた。例えば
、ルペオール、ベツリン、ベツリンアルデヒド、ベツリン酸、ベツリン酸メチル
、ルペノン、ベツロンアルデヒド、ベツロン酸、β−アミリン、エリスロジオー
ル、オレアノールアルデヒド、オレアノール酸、レアノール酸メチル（ｍｅｔｈ
ｙｌ ｌｅａｎｏｌａｔｅ）およびアセチルオレアノール酸は、すべてＢｅｔｕ
ｌａ ｖｅｒｒｕｃｏｓａの外樹皮中に存在する。Ｅｃｋｅｒｍａｎ，Ｃ．，（
１９８５）Ｐａｐｅｒｉ ｊａ Ｐｕｕ，Ｎｏ．３，１００。さらに、いくつか
のスベリン酸が、カバノキの樹皮から単離され、そしていくつかのトリテルペノ
イドが、Ｂｅｔｕｌａ ｖｅｒｒｕｃｏｓａの樹皮において同定された。Ｅｋｍ
ａｎ，Ｒ．，Ｈｏｌｚｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，（１９８３）３７，２０５。
【０００３】 カバノキの樹皮の化学成分は、製薬の適用および産業上の適用において有用で
ある。例えば、米国特許第５，７５０，５７８号は、ベツリンが抗ウイルス特性
を有し、ヘルペスウイルスを処置するために有用であることを開示する。ベツリ
ンはまた、ゾウムシ（ｂｏｌｌ ｗｅｅｖｉｌ）に対する摂食抑制活性、および
抗炎症活性を有する（Ｍｉｌｅｓ，Ｄ．Ｈ．，１９９４，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏ
ｏｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，１５６１−１５６２およびＲｅｃｉｏ，Ｍ．，Ｐｌａ
ｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９５，６１，９−１２）。さらに、ベツリンは、咳抑制
効果および去痰効果を示した。Ｊｉｎｕｈｕａ，Ｗ．，Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａ
ｏｘｕｅ Ｚａｚｈｉ，（１９９４），２９（５），２６８−７１。ベツリンは
また、アロベツリンおよびその誘導体を調製するための出発物質として有用であ
り、これらは、有用な薬理学的特性を有する。
【０００４】 ベツリンは、ベツリン酸に変換され得、ベツリン酸は、治療剤として有用であ
る。例えば、Ｐｉｓｈａ，Ｅ．ら、（１９９５）Ｊ．Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ，１，１０４６−１０５１は、ベツリン酸がヒト黒色腫（例えば、Ｍ
ＥＬ−１、ＭＥＬ−２およびＭＥＬ−４）に対して抗腫瘍活性を有することを開
示する。さらに、Ｆｕｊｉｏｋａ．Ｔ．ら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，（１９９
４）５７，２４３−２４７は、ベツリン酸がＨ９リンパ球細胞に対して抗ＨＩＶ
活性を有することを開示する。
【０００５】 アンブレットリド（ａｍｂｒｅｔｔｏｌｉｄｅ）（ｃｉｓ−ヘキサデク−７−
エノリド）は、天然に存在する化合物であり、香水においてジャコウの芳香を誘
導するために使用される。アンブレットリドは、アンブレット種の植物油中に見
出される。アンブレットリドの合成は、９，１０，１８−トリヒドロキシオクタ
デカン酸から高収率の多工程合成を経て達成される。Ｓｅｏａｎｅ，Ｅ．，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．（１９８２），１８３７−１８
３９。従って、９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸（これは、カバ
ノキの樹皮中に存在する）は、アンブレットリドの合成のための有用な前駆体で
ある。
【０００６】 ９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデカン酸はまた、カバノキの樹
皮中に存在する。９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデカン酸は、複
合木材（ｗｏｏｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）のための環境にやさしい品質劣化抑制
剤および耐腐食添加物である。Ｓｗｅｉｔｚｅｒ，Ｐ．，ら、Ｉｎｄｕｃｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｂａｒｌｅｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｒ
ｙｓｉｐｈｅ ｇｒａｍｉｎｉｓ ｂｙ Ｆｒｅｅ Ｃｕｔｉｎ Ｍｏｎｏｍｅ
ｒｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｐｌａｎｔ Ｐａｔｈｏｌ．，（１９９６）４
９（２）１０３−１２０。
【０００７】 スベリンは、カバノキの樹皮の別の主要成分である。スベリンは、周皮の細胞
壁に付着した不溶性ポリマー物質である。Ｋｏｌａ，Ｐ．Ｅ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅ
ｖ．Ｐｌａｎｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（１９８１），３２：５３９−６７。スベ
リンは、一般的に、脂肪酸とポリフェノールポリマーとのエステルである。カバ
ノキの樹皮のスベリンは、代表的に、１級ヒドロキシ、エポキシおよびジカルボ
ン酸のバイオポリエステルである。Ｅｋｍａｎ，Ｈｏｌｚｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，
（１９８３）３７、１０５−２１１。
【０００８】 スベリンは、いくつかの産業上の適用を有する。例えば、Ｔａｙｌｏｒおよび
Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｆｏｒｅｓｔｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ，Ａ．ＢｒｕｃｅおよびＪ．Ｗ．Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ（編），１６７，１
７９−１８１（１９９８）；Ｐｅｔｅｒ Ｅ．ＬａｋｓおよびＰｅｇｇｙ Ａ．
ＭｃＫａｉｇ，Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ Ｂｉｏｃｉｄｅｓ：Ｗｏｏｄ Ｐｒｅｓｅ
ｒｖａｔｉｖｅｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｔａｎｎｉｎｓ，
Ｈｏｒｚｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４２，２９９−３０６（１９８８）；Ｅｔｈｅｒ
ｉｎｇｔｏｎおよびＲｏｂｅｒｔｓ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ−−ｂｉｒｃｈ（ｂ
ａｒｋ），ｈｔｔｐ：／／ｓｕｌ−ｓｅｒｖｅｒ−２．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄ
ｕ／ｄｏｎ／ｄｔ／ｄｔ０３２８．ｈｔｍｌ，１９９９年６月２３日；Ｐ．Ｅ．
Ｋｏｌａｔｔｕｋｕｄｙ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａ
ｎｄ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｔｉｎ ａｎｄ Ｓｕｂｅｒ
ｉｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３２，５３９−６７（
１９８１）；ならびにＮ．Ｃｏｒｄｅｉｒｏ，Ｍ．Ｎ．Ｂｅｌｇａｓｅｍ，Ａ．
Ｊ．Ｄ．Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ，Ｃ．Ｐａｓｃｏｌ Ｎｅｔｏ，Ａ．Ｇａｎｄｉｎ
ｉ，Ｃｏｒｋ Ｓｕｂｅｒｉｎ ａｓ ａ ｎｅｗ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ，２２，７１０８０（１９９８）を参照のこと。スベリンは、多
くの産業上の適用（例えば、カーボンブラックスラリー、粘土製品、染料、セメ
ント、石油採掘泥、およびアスファルト乳化剤）における分散剤として有用であ
る。スベリンはまた、動物飼料のための結合剤、沸騰水の調節剤、抗酸化剤、お
よび鉛蓄電池プレートエキスパンダーに対する添加剤において有用である。Ｍｃ
Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第４版，１９９８。
【０００９】 ポリフェノールポリマーはまた、スベリンの成分としてカバノキの樹皮中に存
在する。ポリフェノールポリマーは、可溶性ポリフェノールポリマーまたは不溶
性ポリフェノールポリマーとして分類され得る。可溶性ポリフェノールポリマー
は、酸性条件下および塩基性条件下の両方で水に可溶であるポリマーの部分であ
る。不溶性ポリフェノールポリマーは、約４．０未満のｐＨの水に不溶であるが
、アセトン、アルコールおよび他の極性溶媒には可溶である。不溶性ポリフェノ
ールポリマーは、可溶性ポリフェノールポリマーとは異なる処方を有し得る。し
かし、不溶性ポリフェノールポリマーは、可溶性ポリフェノールポリマーと同じ
産業上の適用において使用され得る。
【００１０】 ポリフェノールポリマーは、非毒性かつ生分解性であり、そして多数の目的（
例えば、抗酸化試薬、抗真菌材料、コーティング材料、コポリマー、木材防腐剤
、タイヤコード接着剤、鋳物コード結合剤、硬質およびフローラルフォーム（ｒ
ｉｇｉｄ ａｎｄ ｆｌｏｒａｌ ｆｏａｍ）、イオン交換樹脂、工業用水精製
凝集剤、織物染料、食品添加物および医薬）のために処方され得る。Ｐｉｚｚｉ
，Ｗｏｏｄ Ｂａｒｋ Ｅｘｔｒａｃｔｓ ａｓ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ ａｎｄ
Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅｓ，１６７−１８１，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎ
ｃｅｓ，Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｒ
ｕｃｅおよびＰａｌｆｒｅｙｍａｎ（編），１９９８。
【００１１】 カバノキの樹皮の化学成分を単離するための現在の方法は、いくつかの方法に
おいて不完全である。例えば、ベツリンは、シラカバの樹皮から、その樹皮の乾
燥重量に基づいて３０％までの量で抽出されてきた。Ｅｌｋｍａｎ，Ｒ．，（１
９８３）Ｈｏｌｚｆｏｒｓｃｈ，３７，２０５；Ｏｈａｒａ，Ｓ．ら（１９８６
）Ｍｏｋｕｚａ Ｇａｋｋａｉｓｈｉ，３２，２６６。さらに、ベツリンは、沸
騰有機溶媒を用いる液体抽出および引き続く再結晶によって、Ｂｅｔｕｌａ ｖ
ｅｒｒｕｃｏｓａのカバノキの外樹皮廃棄物から単離されてきた。Ｅｃｋｅｒｍ
ａｎ，Ｃ．，（１９８５）Ｐａｐｅｒｉ ｊａ Ｐｕｕ，Ｎｏ．３，１００。現
在のプロセスは、ベツリンの受容可能な収率（例えば、１１〜３０％）を与える
が、これらのプロセスは、いくつかの重要な欠点を被る。例えば、ベツリンの抽
出における標準気圧での沸騰有機溶媒の使用は、この樹皮中に存在する他の有用
な成分を破壊し得る。従って、カバノキの樹皮中に残っている他の化合物を損な
うことなくベツリンを抽出するために使用され得る方法の必要性が存在する。
【００１２】 現在の抽出プロセスに伴う別の欠点は、使用される有機溶媒が危険であるか、
取り扱いが困難であるまたはその廃棄が困難である。代表的な有機溶媒（これは
、塩化メチレンおよびクロロホルムを含む）は、ヒトに対して危険であり（すな
わち、これらは毒性であるかまたは発癌性である）そして環境に対して危険であ
る。工業的な量（例えば、数トン）のベツリンを提供するために抽出プロセスが
実施される必要がある工業的スケールを考慮すると、大量の有機溶媒が必要とさ
れる。有機溶媒を廃棄する高いコストは、現在の抽出手順のさらなる不利益であ
る。
【００１３】 現在のカバノキの樹皮の抽出プロセスに伴う別の欠点は、抽出が細断または粉
砕されたカバノキの樹皮に対して行われることである。このプロセスは、工業的
スケール（例えば、キログラム以上）で行われる場合、比較的非能率的である。
なぜなら、乾燥した、細断または粉砕されたカバノキの外樹皮の密度は比較的低
い（約０．１〜０．２キログラム／リットル）からである。このような低い密度
は、抽出器の容積の増加および必要とする溶媒の量の増加を導く。これは、高価
であり、時間がかかり、そして環境にやさしくない。
【００１４】 いくつかの方法が、カバノキからポリフェノールポリマーを単離するために考
案されてきた。いくつかの単離方法は、炭水化物成分（セルロースおよびヘミセ
ルロース）が水溶性物質に加水分解される酸処理に基づく。しかし、このような
手順においては、単離されたポリフェノールポリマーが、代表的な「ネイティブ
な」ポリフェノールポリマーであるか否かに関する重大な疑いが存在する。さら
に、抽出条件は、有用な特性の損失を導く、ポリフェノール構造の望ましくない
転位および他の変化を生じ得る。従って、容易にアクセス可能であり、高価な手
順、冗長な手順または危険な手順を用いない形態でポリフェノールポリマーを得
ることが望ましい。
【００１５】 ｂｅｔｕｌａ ｖｅｒｕｃｏｓａ由来のスベリンは、少なくとも３５の脂肪酸
を含み、これは産業においてこのベツリンをほとんど使用不可能にする。Ｅｋｍ
ａｎ，Ｒ．らに対して付与された米国特許第４，７３２，７０８号は、スベリン
酸を製造するためのプロセスを開示する。しかし、このプロセスは、個々の脂肪
酸を分離することを試みていない。さらに、カバノキの型（すなわち、脂肪酸の
型および分布）の間の基本的な化学における重大な差異のために、Ｅｋｍａｎ，
Ｒ．らに対して付与された米国特許第４，７３２，７０８号において使用される
手順は、米国特許第４，７３２，７０８号において使用されたカバノキの樹皮以
外の種のカバノキの樹皮由来の脂肪酸の単離のためには、有用ではないかもしれ
ない。このように、他の種のカバノキの樹皮から個々の脂肪酸を単離するための
方法が必要とされる。
【００１６】 ベツリンのみならずカバノキの樹皮中の他の成分（例えば、ルペオール；ベツ
リン酸；９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデカン酸；９，１０，１
８−トリヒドロキシオクタデカン酸；およびポリフェノールポリマー）を単離す
るために使用される現在の方法は、高価であるか、非能率的であるかまたは安全
ではない。従って、商業的な量（例えば、数トン）のベツリン；ならびに商業的
な量（例えば、ｋｇ）のルペオール；ベツリン酸；９，１０−エポキシ−１８−
ヒドロキシオクタデカン酸；９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸；
およびポリフェノールポリマーをカバノキの樹皮から得るための、より安全で、
より費用効果のある方法に対する必要性が存在する。さらに、これらの生成物を
生成するための工業的スケールのプロセスに対する必要性もまた存在する。
【００１７】 （発明の要旨） 本発明は、カバノキの樹皮の化学成分を単離するための方法を提供する。詳細
には、本発明は、カバノキの樹皮中に残っている他の成分を損なうことなく、カ
バノキの樹皮からベツリンを抽出するために使用され得る方法を提供する。さら
に、この抽出プロセスは、安全（非毒性および非発癌性）で、取り扱いが容易で
、環境にやさしく、安価で、そして廃棄が容易な溶媒を使用する。本発明はまた
、カバノキからポリフェノールポリマーを単離するための方法を提供する。この
方法においては、ポリフェノールポリマーは容易にアクセス可能な形態であり、
そしてこの方法は、高価な手順、冗長な手順または危険な手順を含まない。本発
明はまた、種々の種のカバノキの樹皮から、個々の脂肪酸を単離するための方法
を提供する。本発明はまた、商業的な量（例えば、数トン）のベツリン；および
商業的な量（例えば、ｋｇ）のルペオール；ベツリン酸；９，１０−エポキシ−
１８−ヒドロキシオクタデカン酸；９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカ
ン酸；およびポリフェノールポリマーをカバノキの樹皮から提供するための方法
を提供する。
【００１８】 本発明は、カバノキの内樹皮からカバノキの外樹皮を分離するためのプロセス
を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：カバノキの樹皮を、破砕および
ペレット化の少なくとも１つに供して、カバノキの外樹皮の細片とカバノキの内
樹皮の塊との組み合わせまたはカバノキの外樹皮のペレットとカバノキの内樹皮
の塊との組み合わせを提供する工程；ならびにカバノキの外樹皮の細片またはカ
バノキの外樹皮のペレットを、カバノキの内樹皮の塊から分離する工程。
【００１９】 本発明はまた、１以上（例えば、１、２、３または４）の天然物をカバノキの
外樹皮から提供するプロセスを提供する。従って、カバノキの外樹皮から１以上
の天然物を得るためのプロセスが提供され、このプロセスは、カバノキの外樹皮
を超臨界流体抽出に供して、天然物を提供する工程を包含する。
【００２０】 本発明はまた、カバノキの外樹皮からルペオール、ベツリン酸およびベツリン
を得るためのプロセスを提供し、このプロセスは、カバノキの外樹皮を、約３，
０００ｐｓｉと１０，０００ｐｓｉとの間の圧力および約５０℃と１００℃との
間の温度で、二酸化炭素を用いて抽出し、ルペオール、ベツリンおよびベツリン
酸を提供する工程を包含する。
【００２１】 本発明はまた、カバノキの外樹皮からルペオール、ベツリン酸およびベツリン
を分別超臨界流体抽出を用いて得るためのプロセスを提供し、このプロセスは、
約５，０００ｐｓｉ未満の圧力および約５０℃未満の温度で、二酸化炭素を用い
て抽出し、ルペオールを含む生成物を提供する工程、ならびに約５，０００ｐｓ
ｉ〜約１０，０００ｐｓｉの圧力および約５０℃〜約１２０℃の温度で二酸化炭
素を用いて抽出して、ベツリンとベツリン酸との混合物を含む生成物を提供する
工程を包含する。
【００２２】 本発明はまた、カバノキの外樹皮からルペオールを得るためのプロセスを提供
し、このプロセスは、カバノキの外樹皮を、約４０℃〜約５０℃の温度および約
３，０００ｐｓｉ〜約５，０００ｐｓｉの圧力で、約１時間〜約３時間の間、二
酸化炭素を用いる超臨界流体抽出に供して、ルペオールを提供する工程を包含す
る。
【００２３】 本発明はまた、カバノキの外樹皮からベツリンおよびベツリン酸を得るための
プロセスを提供し、このプロセスは、カバノキの外樹皮を、約８０℃〜約１００
℃の温度および約８，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉの圧力で約３時間〜
約５時間の時間、二酸化炭素を用いる超臨界流体抽出に供して、ベツリンとベツ
リン酸との混合物を提供する工程を包含する。
【００２４】 本発明はまた、カバノキの外樹皮から、ルペオール、ベツリン酸およびベツリ
ンを得るためのプロセスを提供し、このプロセスは、カバノキの外樹皮を、二酸
化炭素と、Ｘｅ、Ｆｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、アンモ
ニア、およびｎ−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ；少なくとも１つの共溶媒（ｃｏ−ｓ
ｏｌｖｅｎｔ）（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3
、またはｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3）；ならびに必要に応じて１以上の添加剤（
例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−
ヘキサノール、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アンモニア、クロロホルム、プロピレ
ンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸
、水、二硫化炭素、アセトン、プロパン、トルエン、ヘキサン、またはペンタン
）のうちの少なくとも１つとを用いて、約３，０００ｐｓｉと１０，０００ｐｓ
ｉとの間の圧力および約５０℃と１００℃との間の温度で抽出して、ルペオール
、ベツリンおよびベツリン酸を提供する工程を包含する。
【００２５】 本発明はまた、カバノキの外樹皮から、ルペオール、ベツリン酸およびベツリ
ンを分別超臨界流体抽出を用いて得るためのプロセスを提供し、このプロセスは
、二酸化炭素と、Ｘｅ、Ｆｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、
アンモニア、およびｎ−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、少なくとも１つの共溶媒（例
えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、またはｐ−Ｃｌ−
Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3）；ならびに必要に応じて１以上の添加剤（例えば、メタノール
、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、２−
メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、アンモニア、クロロホルム、プロピレンカーボネート、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、水、二硫化炭素、
アセトン、プロパン、トルエン、ヘキサン、またはペンタン）のうちの少なくと
も１つとを用いて、約５，０００ｐｓｉ未満の圧力および約５０℃未満の温度で
抽出して、ルペオールを含む生成物を提供する工程、ならびに二酸化炭素を用い
て、約５，０００ｐｓｉと約１０，０００ｐｓｉとの間の圧力および約５０℃と
約１２０℃との間の温度で抽出して、ベツリンとベツリン酸との混合物を含む生
成物を提供する工程を包含する。
【００２６】 本発明はまた、カバノキの外樹皮からルペオールを得るためのプロセスを提供
し、このプロセスは、カバノキの外側の樹皮を、二酸化炭素と、Ｘｅ、Ｆｒｅｏ
ｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、アンモニア、およびｎ−Ｃ4Ｈ10
、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、少なくとも１つの共溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、
クロロホルム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、またはｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3）；ならびに必要
に応じて１以上の添加剤（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール
、２−プロパノール、１−ヘキサノール、２−メトキシエタノール、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アンモニア
、クロロホルム、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ギ酸、水、二硫化炭素、アセトン、プロパン、トルエン、
ヘキサン、またはペンタン）のうちの少なくとも１つとを用いて、約４０℃〜約
５０℃の温度および約３，０００ｐｓｉ〜約５，０００ｐｓｉの圧力で、約１時
間〜約３時間の時間、超臨界流体抽出に供して、ルペオールを提供する工程を包
含する。
【００２７】 本発明はまた、カバノキの外樹皮からベツリンおよびベツリン酸を得るための
プロセスを提供し、このプロセスは、カバノキの外樹皮を、二酸化炭素と、Ｘｅ
、Ｆｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、アンモニア、およびｎ
−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、少なくとも１つの共溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メ
チレン、クロロホルム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、またはｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3）；なら
びに必要に応じて１以上の添加剤（例えば、メタノール、エタノール、１−プロ
パノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、２−メトキシエタノール、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ア
ンモニア、クロロホルム、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、水、二硫化炭素、アセトン、プロパン、ト
ルエン、ヘキサン、またはペンタン）のうちの少なくとも１つとを用いて、約８
０℃〜約１００℃の温度および約８，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉの圧
力で、約３時間〜約５時間の時間、超臨界流体抽出に供して、ベツリンとベツリ
ン酸との混合物を提供する工程を包含する。
【００２８】 本発明はまた、カバノキの外樹皮から、９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキ
シオクタデカン酸を単離するためのプロセスを提供し、この方法は、以下の工程
を包含する：（１）カバノキの外樹皮をアルコール水溶液中のアルカリ加水分解
に供して、第２のカバノキの外樹皮および第２の溶液を提供する工程；（２）第
２のカバノキの外樹皮から第２の溶液を分離する工程；（３）第２の溶液を約５
０℃未満の温度で濃縮して、第３の溶液を形成する工程；（４）第３の溶液に水
を添加して、沈殿および第４の溶液を形成する工程；（５）第４の溶液から沈殿
を分離する工程；（６）第４の溶液を、約５．５〜約６．５のｐＨまで酸性化し
て、第５の溶液および９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシデカン酸を沈殿と
して得る工程；ならびに（７）OLE_LINK1９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキ
シデカン酸OLE_LINK1沈殿を第５の溶液から分離して、９，１０−エポキシ−１
８−ヒドロキシデカン酸を得る工程。
【００２９】 本発明はまた、カバノキの外樹皮から９，１０，１８−トリヒドロキシオクタ
デカン酸を単離するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の工程を包
含する：（１）カバノキの外樹皮をアルコール水溶液中でアルカリ加水分解に供
して、第２のカバノキの外樹皮および第２の溶液を提供する工程；（２）第２の
カバノキの外樹皮から第２の溶液を分離する工程；（３）第２の溶液を約５０℃
未満の温度で濃縮して、第３の溶液を形成する工程；（４）第３の溶液に水を添
加して、第１の沈殿および第４の溶液を形成する工程；（５）第４の溶液から第
１の沈殿を分離する工程；（６）第４の溶液を、約５．５〜約６．５のｐＨまで
酸性化して、第５の溶液および第２の沈殿を得る工程；（７）第５の溶液から第
２の沈殿を分離する工程；（８）第５の溶液を濃縮して第６の溶液を提供する工
程；（９）第６の溶液をエポキシ化条件に供して、エポキシドを提供する工程お
よびエポキシドを加水分解して第７の溶液を提供する工程；ならびに（１０）第
７の溶液を結晶化して、９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸を得る
工程。
【００３０】 本発明はまた、カバノキの外樹皮から不溶性ポリフェノールポリマーおよび脂
肪酸を単離するためのプロセスを提供し、このプロセスは以下の工程を包含する
：（１）カバノキの外樹皮をアルコール水溶液中でアルカリ加水分解に供して、
第２のカバノキの樹皮および第２の溶液を提供する工程；（２）第２のカバノキ
の樹皮から第２の溶液を分離する工程；（３）第２のカバノキの外樹皮に水を添
加して、第３の溶液および第３のカバノキの外樹皮を提供する工程；（４）第３
のカバノキの外樹皮から第３の溶液を分離する工程；（５）第３の溶液を、約３
．０〜約４．０のｐＨまで酸性化して、第４の溶液および不溶性ポリフェノール
ポリマーと脂肪酸との混合物を得る工程；ならびに（６）第４の溶液から、脂肪
酸と不溶性ポリフェノールポリマーとの混合物を分離する工程。
【００３１】 本発明はまた、カバノキの外樹皮から脂肪酸および可溶性ポリフェノールポリ
マーを単離するためのプロセスを提供し、このプロセスは以下の工程を包含する
：（１）カバノキの外樹皮をアルコール水溶液中でアルカリ加水分解に供して、
第２のカバノキの外樹皮および第２の溶液を提供する工程；（２）第２のカバノ
キの外樹皮から第２の溶液を分離する工程；（３）第２のカバノキの外樹皮に水
を添加し、第３のカバノキの外樹皮および第３の溶液を提供する工程；（４）第
３のカバノキの外樹皮から第３の溶液を分離する工程；（５）第３の溶液を、約
３．０〜４．０のｐＨまで酸性化して、第４の溶液および固体を得る工程；（６
）第４の溶液から固体を分離する工程；（７）第４の溶液にアルコールを添加し
て、第５の溶液および沈殿を提供する工程；（８）第５の溶液から沈殿を分離す
る工程；ならびに（９）第５の溶液を濃縮して、脂肪酸と可溶性ポリフェノール
ポリマーとの混合物を提供する工程。
【００３２】 （発明の詳細な説明） 範囲に関して以下に列挙する特定の値は、例示のみのためである；これらは、
他の規定された値も、規定された範囲内の他の値も、除外しない。
【００３３】 （カバノキ外樹皮からのカバノキ内樹皮の分離） 本明細書中において使用される場合に、「カバノキ」とは、カバノキ種のいく
つかの落葉樹のいずれかである。カバノキは、ブナ目のカバノキ科を含む。カバ
ノキの樹木としては、例えば、オウシュウシラカバ（Ｂ．ａｌｂａ）；レンタカ
ンバ（Ｂ．ｌｅｎｔａ）；ウダイカンバ（Ｂ．Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚｉａｎａ）
；ホッキョクカバ（ｄｗａｒｆ ｏｒ ａｒｃｔｉｃ ｂｉｒｃｈ）（Ｂ．Ｎａ
ｎａ）；シラカバ（Ｂ．Ｐｌａｔｙｐｈｙｌａ Ｊａｐｏｎｉｃａ）；スムース
バークカバノキ（ｓｍｏｏｔｈ−ｂａｒｋ ｂｉｒｃｈ）（Ｂ．Ｐｕｂｅｓｃｅ
ｎｓ）；キハダカンバ（Ｂ．ａｌｌｅｇｈａｎｉｅｎｓｉｓ）；アメリカシラカ
バ（Ｂ．ｐａｐｙｒｉｆｅｒａ）；グレーカバノキ（ｇｒｅｙ ｂｉｒｃｈ）（
Ｂ．ｐｏｐｕｌｉｆｏｌｉａ）；リバーカバノキ（ｒｉｖｅｒ ｂｉｒｃｈ）（
Ｂ．ｎｉｇｒａ）；ならびに欧州のカバノキ（Ｂ．ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ｂ．Ａ
ｌｂａ、およびＢ．ｐｅｎｄｕｌａ）が挙げられる。特に、カバノキは、Ｂ．ａ
ｌｂａ，Ｂ．ｌｅｎｔａ，Ｂ．Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚｉａｎａ，Ｂ．Ｎａｎａ，
Ｂ．Ｐｌａｔｙｐｈｙｌａ Ｊａｐｏｎｉｃａ，Ｂ．Ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ，Ｂ．
ａｌｌｅｇｈａｎｉｅｎｓｉｓ，Ｂ．ｐａｐｙｒｉｆｅｒａ，Ｂ．ｐｏｐｕｌｉ
ｆｏｌｉａ，Ｂ．ｎｉｇｒａ，Ｂ．ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ，Ｂ．Ａｌｂａ、または
Ｂ．ｐｅｎｄｕｌａであり得る。本発明のプロセスにおいて使用するための特定
のカバノキは、Ｂ．ｐａｐｙｒｉｆｅｒａである。
【００３４】 本明細書中において使用する場合に、「破砕」とは、細切、砕くこと、粉砕、
磨り潰し（ｇｎａｓｈｉｎｇ）、または叩き潰し（ｐｏｕｎｄｉｎｇ）を含む。
カバノキ樹皮のこのような破砕は、物理的に分離され得るカバノキ内樹皮（例え
ば、大きな塊の形態で）およびカバノキ外樹皮（例えば、細片の形態で）を効果
的に提供する。この破砕は、カバノキ樹皮を、回転円盤上のナイフを有する機械
（例えば、チッパーまたはシュレッダー）内に供給することによって、好都合に
実施され得る。樹皮を破砕するために適した１つのチッパーは、ＹａｒｄＭａｎ
Ｍｏｄｅｌ ２４６−６４８Ｄ４０１チッパーである。
【００３５】 本明細書中において使用される場合に、「ペレット化」とは、樹皮ペレット（
例えば、カバノキ内樹皮ペレットまたはカバノキ外樹皮ペレット）を形成するプ
ロセスをいう。当業者に公知の任意の適切なペレット化法が、使用され得る。例
えば、粉砕された樹皮（例えば、カバノキ外樹皮）は、水平型ミキサー内のスプ
リンクラーを通して、溶媒（例えば、水）をスプレーされ得る。ペレット化は、
慣用的に、例えば、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｅｌｌｅｔ Ｍａｃｈｉｎｅ（Ｃ
ａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｌｌｅｔ Ｍｉｌｌ，Ｃｏ．，ＣＡ）を使用して、穴
の空いたダイを通して、実施され得る。
【００３６】 ペレット化は、カバノキ樹皮の密度を、約０．２２から約０．５〜０．７に増
加させる。このことは、抽出プロセスの効率を約３．５〜５．０倍増加させ、抽
出器の容量を約２．５〜約５．０倍減少させ、そして抽出のために必要とされる
溶媒の量を減少させる。さらに、カバノキ樹皮のペレットは、取り扱いが比較的
容易である。例えば、塵または濾過に関する問題がほとんどまたは全くない。粉
砕され、そして細断されたカバノキ樹皮は、超臨界流体抽出（溶媒として二酸化
炭素を使用する）における流れ抵抗に関する問題を生じさせる。カバノキ樹皮ペ
レットは、溶媒として二酸化炭素を使用する超臨界流体抽出における流れ抵抗に
関する問題を、ほとんどまたは全く生じさせない。
【００３７】 図１（ａ）および図１（ｂ）に示すように、カバノキ樹皮は、カバノキ内樹皮
およびカバノキ外樹皮からなる。カバノキ内樹皮は、カバノキ外樹皮より高密度
であり、そして顆粒性であり、一方で、カバノキ外樹皮は、カバノキ内樹皮より
可撓性であり、そして繊維質である。さらに、カバノキ外樹皮は、カバノキ内樹
皮に対して、色が明るく、薄く（１〜５ｍｍ）、堅固であり、そして水含有量が
低い。内樹皮は、外樹皮に対して、色が暗く、厚く（３〜１０ｍｍ）、そして非
繊維質である。内樹皮は、顕著な水の移送が起こる、木の部分（すなわち、水含
有量が高い領域）である。カバノキ内樹皮とカバノキ外樹皮との物理的特性の差
異に起因して、本出願人は、破砕が、カバノキ外樹皮の細片およびカバノキ内樹
皮の塊を生じることを見出した。
【００３８】 カバノキ外樹皮の細片は、任意の適切な手段を使用して、カバノキ内樹皮の塊
から分離され得る。この分離は、混合物を、より小さな内樹皮の塊とより大きな
外樹皮の細片との間の中間の大きさの開口部を有するメッシュを通してふるい分
けることによって、好都合に達成され得る。より小さな内樹皮の塊は、このふる
いを通って落下し、そして外樹皮から分離される。
【００３９】 「メッシュ」とは、コード、糸、またはワイヤのネットワークにおける１つ以
上の開口スペースを含むユニットであり得、ここで、これらのコード、糸または
ワイヤが、これらのスペースを囲む。カバノキ内樹皮をカバノキ外樹皮から分離
するために適切な任意のメッシュが、使用され得る。代表的に、メッシュは、約
１／２インチ×１／２インチ、またはこれより小さな開口部を含む、ワイヤメッ
シュである。
【００４０】 例えば、メッシュは、好都合には、約１／４インチ×約１／４インチの開口部
を含み得る。具体的には、メッシュのサイズは、約２０ｍｍ×約２０ｍｍ、また
は約１０ｍｍ×約１０ｍｍ、または約６ｍｍ×約６ｍｍであり得る。より具体的
には、メッシュのサイズは、約３ｍｍ×約３ｍｍであり得る。
【００４１】 あるいは、カバノキ内樹皮の塊およびカバノキ外樹皮の細片は、図９に示すよ
うな空気分級機を使用して、分離され得る。本明細書中において使用される場合
に、「空気分級機」とは、空気ストリーム中の異なる特性の２つの成分（例えば
、カバノキの内樹皮および外樹皮）の原理に作用して、物理的分離を行うデバイ
スである。代表的に、密度がより低い外樹皮は、空気ストリーム中で、より密度
の高い内樹皮より大きな距離を移動する。内樹皮は、他の材料とともに、空気の
ストリームからすばやく落下する。その結果、カバノキ内樹皮とカバノキ外樹皮
とが、分離され得る。
【００４２】 カバノキ外樹皮をカバノキ内樹皮から分離した後に、最初のカバノキ樹皮含有
量に基づいて、代表的に約１０重量％〜約４５重量％のカバノキ外樹皮が得られ
、そして代表的に約５５重量％〜約８５重量％のカバノキ内樹皮が得られる。
【００４３】 本発明のプロセスにおける使用のために、直径約１０ｍｍ未満のカバノキ樹皮
の細片が、好都合に使用され得る。より具体的には、直径約６ｍｍ未満、直径約
４ｍｍ未満、または直径約２ｍｍ未満のカバノキ外樹皮細片が、使用され得る。
あるいは、長さ約５．０ｍｍ×直径約４ｍｍ、または長さ約２．５ｍｍ×直径約
２ｍｍのカバノキ樹皮ペレットが、好都合に使用され得る。さらに、約０．２５
ｋｇ／リットル〜約１．０ｋｇ／リットル、または約０．５ｋｇ／リットル〜約
０．７ｋｇ／リットルの樹皮ペレットが、好都合に使用され得る。
【００４４】 （超臨界流体抽出） 図２に示すように、天然物（例えば、ベツリン、ベツリン酸またはルペオール
）が、カバノキ外樹皮から、超臨界流体抽出によって得られ得る。カバノキ外樹
皮ペレットが、頂部の開いた蓋を通して供給タンク（１）に導入される。カバノ
キ樹皮は、上昇圧力において、二酸化炭素を含む溶媒中で加熱される。この溶液
が、製品レザバ（２）に移動される。抽出生成物が除去され、そして二酸化炭素
を含む溶媒がコンデンサー（３）に通され、そして引き続いて、リサイクラー（
４）を通して供給タンク（１）に再循環される。
【００４５】 本明細書中において使用される場合に、「天然物」とは、カバノキの樹皮に天
然に存在する任意の化合物である。天然物は、特に、トリテルペノイドを含む。
【００４６】 生物発生のイソプレン法則によれば、「トリテルペノイド」は、連続した直接
の環化、官能基化、および時々再配置によって、スクアレンから誘導される炭化
水素、またはその酸化アナログである。
【００４７】 カバノキ樹皮に存在する特定のトリテルペノイドは、ベツリン（ルプ−２０（
２９）−エン−３，２８−ジオール）、ルペオール（ルプ−２０（２９）−エン
−３β−オール）、またはベツリン酸（ルプ−２０（２９）−エン−３β−オー
ル−２８−酸）である。
【００４８】 本発明のプロセスは、カバノキ樹皮の天然物を提供する。各天然物は、１つ以
上のキラル中心を有し得、そして光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在し
得、そしてこれらの形態に単離され得る。本発明は、天然の樹皮に存在するかま
たは本発明のプロセスに供された後に単離される天然物を、ラセミ体、光学的に
活性な形態、多型形態、または立体異性形態のいずれかで単離するためのプロセ
スを提供することが、理解されるべきである。本発明のプロセスが、エナンチオ
マーまたは異性体の混合物を提供する場合には、当業者は、単一のエナンチオマ
ーが所望である場合には、光学的に活性な形態を分離し得る（例えば、再結晶技
術によるラセミ形態の分割によるか、またはキラルな固定相を使用するクロマト
グラフィー分離によって）ことが、理解される。
【００４９】 超臨界流体抽出とは、その臨界点より高い温度および圧力の流体が使用される
；または圧力にかかわりなくその臨界温度より高い流体が使用される、抽出であ
る。臨界点より低い場合には、流体は、気相と液相との両方で共存し得るが、臨
界点より高い場合には、１つの相のみが存在する。超臨界流体抽出を実施するた
めの設備および技術は、当業者に公知である。ＭｃＨｕｇｈ，Ｍ．およびＫｒｕ
ｋｏｎｉｓ，Ｖ．，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｅｘｔｒａｃｔ
ｉｏｎ、第２版、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｂｏｓｔｏｎ
，１９９４；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｋ．Ｐ．，Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｌ．
，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ４０６，Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．
Ｃ．；ならびにＴａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｔ．，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕ
ｉｄ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９６を参照のこと。
【００５０】 超臨界流体抽出において、超臨界流体の熱力学的特性および輸送特性は、密度
の関数であり、密度は、その流体の圧力および温度に強く依存する。密度は、０
．１ｇ／ｍｌの気体様の値から、１．２ｇ／ｍｌほど高い液体様の値まで、調整
され得る。さらに、条件が臨界点に近付くにつれて、密度に対する温度および圧
力の効果は、さらにより有意となる。例えば、超臨界二酸化炭素の密度を０．２
ｇ／ｍｌから０．５ｇ／ｍｌまで上昇させることは、１５８°Ｆ（７０℃）にお
いては８５ａｔｍから１４０ａｔｍ（８．６メガパスカルから１４．２メガパス
カル）へと圧力を上昇させることを必要とするが、９５°Ｆ（３５℃）において
は、必要とされる変化は、６５ａｔｍから８０ａｔｍ（６．６１Ｍｐａから８．
１Ｍｐａ）のみである。
【００５１】 本明細書中において使用される場合に、「分別超臨界流体抽出」（本明細書中
以下で「ＦＳＣＦＥ」）とは、超臨界流体抽出が１つの温度および圧力で所定の
期間にわたって実施され、次いで１つ以上の他の温度または圧力で実施される、
多段階の手順である。
【００５２】 カバノキ外樹皮のような材料に対する超臨界流体抽出の効率は、部分的には、
カバノキ外樹皮片の大きさに依存する。従って、カバノキ外樹皮片がより小さい
ほど、超臨界流体抽出は、代表的に、より効率が高くなる。それ自体で、破砕の
後かつ抽出の前に、カバノキ外樹皮の細片は、ハンマーミルまたは適切な手段を
用いて、大きさをさらに減少され得る。例えば、本明細書中以下の実施例に示す
ように、Ｊａｙ Ｂｅｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｉｎｃにより製造され
る１５馬力の３Ｂ Ｊｕｎｉｏｒ Ｈａｍｍｅｒｍｉｌｌが、使用され得る。ハ
ンマーミルは、材料がメッシュを通って落下するために十分に小さくなるまで、
回転するハンマーで樹皮を叩くことによって、カバノキ樹皮の大きな片を減少さ
せる。
【００５３】 本発明のプロセスにおいて使用するために、ハンマーミルによる減少の後に得
られるカバノキ外樹皮細片の大きさは、代表的に、直径約５ｍｍ未満である。具
体的には、細片は、直径約３ｍｍ未満であり得る。より具体的には、細片は、直
径約１ｍｍ未満であり得る。
【００５４】 破砕または抽出の前に、カバノキ外樹皮は、存在するいかなる水分も乾燥され
得る。このような乾燥は、破砕の効率を増加させ得る。カバノキ樹皮は、風乾さ
れても、減圧（すなわち、減圧下で）ありまたはなしで上昇温度で乾燥されても
よい。具体的には、カバノキ樹皮は、減圧下で上昇温度で乾燥され得る。樹皮を
乾燥させ得る機械は、当該分野において公知であり、そしてオーブン、または回
転空気ドラム乾燥機のような類似のデバイスが挙げられる。
【００５５】 本発明のプロセスにおける使用のために、超臨界流体抽出が、約１，０００ｐ
ｓｉ〜約１２，０００ｐｓｉの圧力で、好都合に実施され得る。より高い圧力は
、より迅速な抽出を可能にし得ることを、当業者が理解することが、理解される
。この場合には、引き続いて生成物（例えば、ルペオール、ベツリン、ベツリン
酸、他の少量のトリテルペンまたは酸性混合物）を分離および精製することが、
必要であり得る。
【００５６】 本発明のプロセスにおける使用のために、超臨界流体抽出は、約７５０ｐｓｉ
〜約１２，０００ｐｓｉの圧力で、好都合に実施され得る。具体的には、圧力は
、約１，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉであり得る。より具体的には、圧
力は、約４，０００ｐｓｉ〜約９，０００ｐｓｉであり得る。
【００５７】 本発明のプロセスにおける使用のために、カバノキ樹皮が乾燥され得る温度は
、約３０℃より高温である。具体的には、この温度は、約４５℃より高温である
。より具体的には、この温度は、約６０℃より高温である。
【００５８】 本発明のプロセスにおける使用のために、超臨界流体抽出の温度は、好都合に
は、約０℃〜約１５０℃であり得る。具体的には、この温度は、約２５℃〜約１
１０℃であり得る。より具体的には、この温度は、約４５℃〜約１００℃であり
得る。
【００５９】 １つの特定の実施形態においては、超臨界流体抽出は、約４０℃〜約９０℃の
温度、および約３，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉの圧力で、実施される
。
【００６０】 超臨界流体抽出は、超臨界流体として適切な物理的特性を示す溶媒を使用する
。超臨界流体抽出において有用な、適切な溶媒は、例えば、ＭｃＨｕｇｈ，Ｍ．
およびＫｒｕｋｏｎｉｓ，Ｖ．，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｅ
ｘｔｒａｃｔｉｏｎ、第２版、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，
Ｂｏｓｔｏｎ，１９９４；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｋ．Ｐ．，Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ，
Ｊ．Ｍ．Ｌ．，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａ
ｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ４
０６，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇ
ｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；ならびにＴａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｔ．，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃ
ａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６に開示されている。超臨界流体抽出において有
用な、適切な例示的な溶媒としては、二酸化炭素、Ｘｅ、Ｆｒｅｏｎ−２３、エ
タン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、アンモニア、ｎ−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏおよ
び共溶媒が挙げられる。
【００６１】 本明細書中において使用される場合に、「共溶媒」とは、標準温度および圧力
において液体として存在する、任意の溶媒（例えば、有機溶媒）である。適切な
例示的な共溶媒は、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、およ
びｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3を含む。共溶媒は、任意の適切な量で存在し得る。
代表的に、共溶媒は、溶媒系の約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約３０
重量％、または約１重量％〜約１０重量％で存在し得る。
【００６２】 二酸化炭素の物理的性質は、超臨界流体抽出のための溶媒として、それを特に
魅力的にする。二酸化炭素は、大気の主要な成分であり、従って、比較的安全で
あり、そして豊富である。さらに、二酸化炭素は、比較的安価である。大部分の
他の適切な溶媒と比較して、二酸化炭素は、環鏡的に都合がよい。なぜなら、二
酸化炭素は、本発明の方法において使用される量においては、大気を害さないか
らである。さらに、二酸化炭素は、不燃性であり、そして非爆発性である。さら
に、二酸化炭素は、蒸発の際に、残渣も残留物もほとんど残さない。
【００６３】 二酸化炭素はまた、超臨界流体抽出において通常使用される温度範囲および圧
力範囲にわたって、極性を変化させることを可能にする、物理的特性を有する。
その結果、二酸化炭素は、ある温度および圧力においては、非極性溶媒として作
用し得るが、別の温度および圧力においては、極性溶媒として作用し得る。温度
および圧力を変化させることによって、溶媒特性が改変され得る。このことは、
単一の溶媒系を使用して、１より多い化合物の単離を可能にする。
【００６４】 共溶媒は、いくつかの実用的な理由により、使用され得る。共溶媒は、抽出の
ために必要とされる時間を減少させ、このことは、抽出プロセスのために生じる
費用を減少させ、そしてこの抽出プロセスの効率を増加させる。さらに、少なく
とも１つの共溶媒を使用することによって、非常に揮発性の溶媒である二酸化炭
素の蒸発の際に、所望の化合物（例えば、ベツリンまたはルペオール）が結晶化
またはガム化する確率が減少する。超臨界流体抽出装置が分解され、そして所望
の化合物が得られる場合には、二酸化炭素は蒸発し、所望の粗製化合物を、固体
またはガム様タールとして残す。共溶媒の使用により、所望の化合物が溶媒系に
可溶であるままであることが、可能となる。
【００６５】 超臨界流体抽出において使用される溶媒は、単一の化合物であり得るか、また
は複数の化合物の混合物であり得る。さらに、この溶媒は、添加剤を含み得る。
本明細書中において使用される場合に、「添加剤」とは、溶媒に基づいて約１重
量％〜約２０重量％の量で、溶媒に添加される化合物である。具体的には、添加
剤は、約１重量％〜約１５重量％、または約１重量％〜約１０重量％の量で、存
在し得る。添加の際に、添加剤は、溶媒の物理的特性を改変する。例えば、添加
剤は、溶媒系の極性、臨界温度、臨界圧力などを改変するために、有用であり得
る。
【００６６】 適切な添加剤としては、以下が挙げられる：低級アルコール（例えば、メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、
または２−メトキシエタノール）；エーテル（例えば、テトラヒドロフランまた
は１，４−ジオキサン）；置換炭化水素（例えば、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、アンモニアまたはクロロホルム）炭酸プロピレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド；ジメチルスルホキシド、カルボン酸（例えば、ギ酸）；水；二硫化炭
素；低級ケトン（例えば、アセトン）、炭化水素（例えば、プロパン、トルエン
、ヘキサンおよびペンタン）；置換芳香族（例えば、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、およびｐ−
Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3）。
【００６７】 出願人は、超臨界流体抽出において二酸化炭素を含有する溶媒を使用すると、
ルペオール（ｌｕｐｅｏｌ）は、約５０℃未満の温度および約５，０００ｐｓｉ
未満の圧力で可溶性であることを見出した。さらに出願人は、ルペオールの除去
後、べツリンおよびベツリン酸（ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）が、約５０℃
から約１２０℃の温度および約５，０００ｐｓｉから約１０，０００ｐｓｉの圧
力で、二酸化炭素を含有する溶媒を使用して抽出され得ることを見出した。
【００６８】 従って、本発明のプロセスは、ルペオールを提供するために、約５，０００ｐ
ｓｉ未満の圧力および約５０℃未満の温度で二酸化炭素を含有する溶媒を使用す
る、カバノキの外樹皮の分別超臨界流体抽出を都合良く含み、続いて、約５，０
００ｐｓｉから約１０，０００ｐｓｉの圧力および約５０℃から１２０℃の温度
で二酸化炭素を含む溶媒を使用する抽出によりべツリンおよびベツリン酸を提供
し得る。
【００６９】 本発明のプロセスは、ルペオールを提供するために、約３０分より長い時間、
約５，０００ｐｓｉ未満の圧力および約５０℃未満の温度で二酸化炭素を含有す
る溶媒を用いてカバノキの外樹皮を抽出する工程を包含する分別超臨界流体抽出
を都合良く含み、続いて、約３０分より長い時間、約５，０００ｐｓｉから約１
０，０００ｐｓｉの圧力および５０℃から１２０℃の温度で二酸化炭素を含む溶
媒を用いて抽出することによりべツリンとベツリン酸との混合物を提供し得る。
【００７０】 本発明のプロセスは、ルペオールおよびベツリンを提供するために、約１時間
から３時間、約３，０００ｐｓｉから約５，０００ｐｓｉの圧力および約４０℃
から５０℃の温度で二酸化炭素を含有する溶媒を用いて抽出する工程を包含する
分別超臨界流体抽出を都合良く含み、続いて、約３時間から約５時間、約８，０
００ｐｓｉから約１０，０００ｐｓｉの圧力および８０℃から１００℃の温度で
二酸化炭素を含む溶媒を用いて抽出することによりべツリンとベツリン酸との混
合物を提供し得る。
【００７１】 本発明のプロセスは、二酸化炭素を含有する溶媒を用いて抽出する工程を包含
する非分別超臨界流体抽出も含み得る。この抽出は、約３時間から約５時間、約
５，０００ｐｓｉから約１０，０００ｐｓｉの圧力および８０℃から１００℃の
温度で都合良く実施され、ルペオール、べツリンとベツリン酸との混合物を提供
し得る。
【００７２】 （ベツリン） 超臨界流体抽出から得られたルペオール、ベツリンおよび／またはベツリン酸
の混合物からベツリンは、天然物の精製のために当該分野で公知である技術（例
えば、再結晶またはクロマトグラフィー）を使用して精製され得る。ベツリンの
結晶化のための適切な溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、イソプロパ
ノール）が挙げられる。精製後に、ベツリンは、代表的に、少なくとも９０％の
純度である。特に、ベツリンは、少なくとも、９５％の純度、または少なくとも
９７％の純度である。
【００７３】 代表的に、本発明のプロセスは、カバノキの外樹皮に基づいて約１０ｗｔ．％
から約２５ｗｔ．％の収率でベツリンを提供する。特に、収率は、カバノキの外
樹皮に基づいて約１５ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％、またはカバノキの外樹皮に
基づいて約１７ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％である。
【００７４】 本発明の手順を使用すると、ベツリンは、カバノキ樹皮に基づいて約１５ｗｔ
．％から約２５ｗｔ．％で回収され得る。このことは、ベツリンの単離のための
他の方法を超えて２５％程度の改善を示す。Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ｍ．；Ｂ
ｅｎｔｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｃ．Ｓ．；Ｃｏｌｅ，Ｂ．Ｊ．Ｗ
．；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８）２７，２１７５−２１７６；Ｌ
ｕｇｅｍｗａ，Ｆ．Ｎ．；Ｈｕａｎｇ，Ｆ．Ｙ．；Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．；
Ｍｅｎｄｅｌ，Ｍ．Ｊ．；Ａｌｆｏｒｄ，Ａ．Ｒ．；Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ
Ｃｈｅｍ．，（１９９０），３６，４９３−４９６。
【００７５】 （ベツリン酸） ベツリン酸は、アルミニウムアルコラートを用いる、ベツリン酸の不溶性アル
ミニウム塩の特定の形成を介して、分離および精製され得る。本明細書中で使用
される場合、「アルコラート」は、有機アルコールであり、ここで、ヒドロキシ
水素は、金属で置換されている（例えば、（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）3Ａｌ）。アルミニ
ウムアルコラートは、トリテルペン精製のために適切な薬剤である。なぜならば
、アルミニウムアルコラートは、酸およびタンニンと強力かつ不可逆的に結合し
、それによって全抽出物の完全な退色を提供すると考えられているからである。
【００７６】 適切なアルミニウムアルコラートは、アルミニウムイソプロポキシドであるが
、他のアルコラート、塩基性物質またはイオン交換樹脂が、ベツリン酸を精製す
るために使用され得る。
【００７７】 アルミニウム塩からのベツリン酸のさらなる精製は、天然物の精製または単離
のための当該分野で公知である技術を使用して、例えば、溶媒を用いる洗浄、結
晶化、イオン交換樹脂の使用により、エステルの形成を介してまたはクロマトグ
ラフィーにより、提供され得る。精製後、ベツリン酸は、代表的に、少なくとも
９０％の純度である。特に、ベツリン酸は、少なくとも９５％の純度であるか、
または少なくとも９９％の純度である。
【００７８】 本発明のプロセスにより、精製後に、カバノキの外樹皮に基づいて約０．５ｗ
ｔ．％から約２ｗｔ．％であるベツリン酸が得られる。特に、ベツリン酸は、カ
バノキの外樹皮に基づいて約１ｗｔ．％から約１．５ｗｔ．％であるか、または
カバノキの外樹皮に基づいて約０．５ｗｔ．％から約１ｗｔ．％である。
【００７９】 ベツリン酸は、カバノキ樹皮に存在すると報告されているが、カバノキ樹皮か
らのベツリン酸の単離、分離および精製は、以前に報告されていない。本発明の
プロセスにより、ｂｅｔｕｌａ ｐａｐａｒｉｆｅｒａの外樹皮に基づいて約０
．５ｗｔ．％から２ｗｔ．％のベツリン酸が得られる。さらに、本発明のプロセ
スは、他の種のカバノキ樹皮に存在するベツリン酸を単離するために使用され得
る。さらに、本発明のプロセス（例えば、ＳＣＦＥ）は、他の種の植物抽出物か
らベツリン酸を分離および単離するために使用され得る。
【００８０】 （ルペオール） 本発明のプロセスにより、精製後に、カバノキの外樹皮に基づいて約０．５ｗ
ｔ．％から約２ｗｔ．％であるルペオールが得られる。特に、このルペオールは
、カバノキの外樹皮に基づいて約１ｗｔ．％から約１．５ｗｔ．％であるか、ま
たはカバノキの外樹皮に基づいて約０．５ｗｔ．％から約１．０ｗｔ．％である
。
【００８１】 超臨界流体抽出から得られたるルペオールはまた、天然物の精製のための当該
分野で公知である技術を使用して、例えば、再結晶またはシリカゲルもしくは他
の適切な支持体のクロマトグラフィーにより、精製され得る。ルペオールのクロ
マトグラフィーによる精製のための適切な溶媒としては、例えば、非極性溶媒（
例えば、ヘキサン：エーテル，４：１）が挙げられる。精製後、ルペオールは、
代表的に、少なくとも９０％純度である。特に、ルペオールは、少なくとも９５
％純度、または少なくとも９８％純度である。
【００８２】 本発明の手順を使用して、ルペオールは、カバノキ樹皮に基づいて約０．５ｗ
ｔ．％から約２ｗｔ．％で回収され得る。これは、ルペオールの単離のための他
の方法を超えて７０％程度の改善を示す。Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ｍ．；Ｂｅ
ｎｔｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｃ．Ｓ．；Ｃｏｌｅ，Ｂ．Ｊ．Ｗ．
；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８）２７，２１７５−２１７６；Ｌｕ
ｇｅｍｗａ，Ｆ．Ｎ．；Ｈｕａｎｇ，Ｆ．Ｙ．；Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｍ
ｅｎｄｅｌ，Ｍ．Ｊ．；Ａｌｆｏｒｄ，Ａ．Ｒ．；Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ
Ｃｈｅｍ．，（１９９０），３６，４９３−４９６。
【００８３】 出願人は、ベツリン、ルペオールおよびベツリン酸は、超臨界流体抽出を使用
して、カバノキの外樹皮から高い収率でかつ高純度で単離され得ることを見出し
た。これらの１以上の化合物を単離するための以前の公知の条件は、樹皮に存在
するスベリンの多くに損傷を与える。しかし、ＳＣＦＥは、スベリンのオキシラ
ン環を破壊しないより穏やかな技術である。
【００８４】 （９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシデカン酸の単離（図４）） 図４の工程１に示されるように、カバノキの外樹皮は、アルカリ性加水分解に
供される。本明細書中で使用される場合、「アルカリ加水分解」は、エステル結
合をけん化するのに適切な任意の条件を含む。この反応（すなわち、アルカリ加
水分解）は、塩基性触媒下のアルコール水溶液中で都合良く実施され得る。
【００８５】 本明細書中で使用される場合、「アルコール」は、少なくとも１つのＣ（ＯＨ
）基を含む化合物である。本発明において使用するための特定のアルコールは、
約１個と約１０個との間の炭素原子を有し；環式または脂肪族であり得；飽和ま
たは不飽和であり得；そして分枝鎖または直鎖であり得る。本発明の使用に適切
な特定のアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ
ｅｒｔ−ブタノール、１−ヘプテン−３−オールおよび１−オクテン−３−オー
ルが挙げられる。
【００８６】 本明細書中で使用される場合、「アルコール水溶液」は、水およびアルコール
を含む溶液である。代表的に、アルコールは、この溶液の少なくとも２０、５０
、または７５ｗｔ．％で存在する。特に、アルコールは、この溶液の約９０ｗｔ
．％またはこの溶液の約９５ｗｔ．％で存在する。本明細書中において以下の実
施例に示されるように、本発明のプロセスにおいて使用するために適切な、特定
のアルコール水溶液は、イソプロパノール中の約５％の水である。
【００８７】 適切な塩基としては、金属水酸物および金属アルコキシドが挙げられる。適切
な金属水酸物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムが挙げられる。適切な金属アルコキシド
としては、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシ
ド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、バリウ
ムメトキシド、バリウムエトキシド、カルシウムメトキシドおよびカルシウムエ
トキシドが挙げられる。
【００８８】 本発明のプロセスに適切な特定の塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００８９】 アルカリ加水分解の前に、カバノキの外樹皮は、図２および図３に例示される
ように抽出に必要に応じて供せられ、抽出されたカバノキの外樹皮を得る。本明
細書中で使用される場合、「抽出」は、化学的操作または機械的操作（例えば、
本明細書中の上記に記載されるように、圧力、蒸留、またはエバポレーション）
により１以上の化合物を得る操作である。抽出は、標準的な温度および圧力での
溶媒の使用（例えば、水または有機溶媒）を含む。さらに、抽出はまた、超臨界
流体抽出を含む。
【００９０】 カバノキの外樹皮を抽出することは、続く加水分解を妨害し得るか、または加
水分解産物を汚染し得る化合物を取り除くために有用である。例えば、ルペオー
ルおよびベツリンは、カバノキの外樹皮をアルカリ加水分解に供する前に、この
カバノキの外樹皮から必要に応じて取り除かれ、カバノキの外樹皮から９，１０
−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデカン酸の単離を容易にする。
【００９１】 図４の工程２に例示されるように、第２溶液（すなわち、アルコール水溶液）
は、第２カバノキの外樹皮から分離される。この溶液は、液体から固体を取り除
くための任意の適切な技術を使用して分離され得る。例えば、この分離は、濾過
、熱時濾過（ｈｏｔ ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）、または遠心分離によって達成され
得る。具体的に、第２溶液は、濾過により、さらに具体的に、熱時濾過により、
第２外樹皮から分離され得る。「熱時濾過」は、液体から固体を濾過する工程を
包含し、ここで、濾過の前に、この固体および液体は、約４０℃より高い温度で
ある。具体的に、この温度は、約５５℃より高い。より具体的に、この温度は、
約７０℃より高い。
【００９２】 図４の工程３に示されるように、この第２溶液は、約５０℃未満の温度で濃縮
され、第３溶液を提供する。この溶液は、当該分野で公知である任意の適切な技
術を使用して濃縮され得る。例えば、「濃縮」は、エバポレートすることまたは
減圧下でエバポレートすることを包含する。具体的に、濃縮は、約５０℃未満の
温度で減圧下でエバポレートすることまたは約３５℃未満の温度で減圧下でエバ
ポレートすることによって起こり得る。より具体的に、濃縮は、約３０℃未満の
温度で減圧下でエバポレートすることによって起こり得る。濃縮は、溶液の少な
くとも約２０％、５０％、７５％または９０％の体積を減少させるに十分な時間
で都合良く実施され得る。
【００９３】 出願人は、濃縮（例えば、エバポレーション）の温度が、カバノキの外樹皮か
ら９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデンカン酸を単離する能力に影
響を与えることを見出した。出願人は、濃縮の間の温度が、好ましくは、約５０
℃未満に保たれるべきであることを見出した。濃縮の間の温度は、約５０℃未満
に保たれる場合、９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデンカン酸は、
９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸に容易に分解されず、そしてよ
り高収率で９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデンカン酸が得られ得
る。
【００９４】 図４の工程４および工程５に示されるように、水または他の適切な溶媒が第３
溶媒に添加され、沈殿および第４溶液を形成する。そしてこの沈殿は、第４溶液
から分離される。この沈殿は、当該分野で任意の任意の適切な技術を使用して分
離され得る。例えば、濾過、熱時濾過、または遠心分離により分離され得る。し
かし、この沈殿は、代表的に、クレー様形態を有する。このように、沈殿の濾過
は、極度に困難であり得る。しかし、この沈殿は、遠心分離により第４溶液から
都合良く分離され得る。
【００９５】 図４の工程６に示されるように、この第４溶液は、約５．５から約６．５のｐ
Ｈまで酸性にされ、第５溶液および沈殿として９，１０−エポキシ−１８−ヒド
ロキシオクタデンカン酸（すなわち、オキシラン）が得られる。この第５の溶液
のｐＨは、適切な酸の添加によって下げられ得る。適切な酸としては、例えば、
塩酸、リン酸、ギ酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸などが挙げられる。
【００９６】 代表的に、このｐＨは、約５．５から約６．５の値まで下げられるべきである
。このｐＨが５．５と６．５との間に保たれる場合、この９，１０−エポキシ−
１８−ヒドロキシオクタデンカン酸は、９，１０，１８−トリヒドロキシオクタ
デカン酸に容易に分解されない。さらに、このｐＨが慎重に制御されない場合、
９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデンカン酸の収率は、減少する。
例えば、このｐＨが４．０未満に下げられる場合、この９，１０−エポキシ−１
８−ヒドロキシオクタデンカン酸は、室温、２時間未満で対応するジオールに加
水分解する。
【００９７】 図４の工程７に示されるように、９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオク
タデンカン酸沈殿（すなわち、オキシラン）は、第５溶液から分離される。この
オキシランは、任意の適切な技術を使用して第５溶液から分離され得る。例えば
、このオキシランは、濾過、熱時濾過、または遠心分離により分離され得る。具
体的に、このオキシランは、本明細書中において以下の実施例に示されるように
、濾過によって分離され得る。
【００９８】 このオキシランは、当該分野で公知の任意の適切な技術を使用して必要に応じ
て精製され得る。例えば、このオキシランは、再結晶、抽出、クロマトグラフィ
ーまたは昇華によって精製され得る。具体的に、このオキシランは、本明細書中
において以下の実施例に示されるように、アルコール（例えば、イソプロパノー
ル）から再結晶することによって精製され得る。
【００９９】 （カバノキの外樹皮からの９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸の
単離（図５）） 図５の工程１に例示されるように、カバノキの外樹皮は、本明細書中において
上記の図４の工程１に記載されるように、アルカリ加水分解に供せられる。
【０１００】 ルペオールおよびベツリンは、このカバノキの外樹皮がアルカリ加水分解に供
せられる前に、このカバノキの外樹皮から必要に応じて取り除かれ、カバノキの
外樹皮から９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸の単離を容易にする
。
【０１０１】 図５の工程の２に例示されるように、この第２溶液は、本明細書中において上
記の図４の工程２に記載されるように、第２カバノキの外樹皮から分離される。
【０１０２】 図５の工程３に示されるように、この第２溶液は、本明細書中において上記の
図４の工程３に記載されるように濃縮され、第３溶液を形成する。
【０１０３】 図５の工程４および５に示されるように、水がこの第３溶液に添加され、第１
沈殿および第４溶液を形成する。次いで、この第１沈殿は、本明細書中において
上記の図４の工程５に記載されるように第４溶液から分離される。
【０１０４】 図５、工程６に示されるように、第４の溶液は、本明細書中で、図４、工程６
に上記されるように、約５．５〜約６．５のｐＨまで酸性化され、第５の溶液お
よび第２の沈殿を提供する。
【０１０５】 図５、工程７に示されるように、第２の沈殿は、本明細書中上記の図４、工程
５に開示されるように、第５の溶液から分離される。
【０１０６】 この第２の沈殿は、必要に応じて、結晶化され得るか、または適切な溶媒（例
えば、アルコール）から沈殿されて、固体および濾液を与え得、そしてその固体
は、（例えば、濾過されて）その濾液から分離され得る。
【０１０７】 図５、工程８に示されるように、第５の溶液は、本明細書中で、図４、工程３
に上記されるように、濃縮されて、第６の溶液を提供する。
【０１０８】 図５、工程９に示されるように、第６の溶液は、エポキシド化条件に供されて
、エポキシドを提供する。次いで、このエポキシドは加水分解される。両方の反
応は、一つの反応容器内で、首尾よく行われ得る。第６の溶液は、エポキシド化
条件に供され、そしてその結果生じるエポキシドは当該分野で公知の、任意の適
切な条件下で加水分解される。Ｅ．ＳｅｏａｎｅおよびＭ．Ａｒｎｏ、Ｔｏｔａ
ｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ ｏｆ
Ｐｈｌｏｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ、Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ、７
３、Ｎ１１、１３３６−１３３９（１９７７）を参照のこと。例えば、第６の溶
液は、エポキシド化され得、そして、第６の溶液に過酸化水素および酸を添加し
、引き続き、生じた混合物を加熱することによって加水分解され得る。
【０１０９】 図５、工程１０に示されるように、９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデ
カン酸は、第７の溶液から結晶化される。次いで、この結晶産物は溶液から分離
される。この結晶産物は、当該分野で公知の、任意の適切な技術を用いて、第７
の溶液から分離し得る。例えば、この結晶産物は、濾過、熱時濾過、または遠心
分離によって溶液から分離され得る。特に、９，１０，１８−トリヒドロキシオ
クタデカン酸は、濾過によって分離される。
【０１１０】 ９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸は、必要に応じて、当該分野
で公知の、任意の適切な技術を用いて精製され得る。例えば、９，１０，１８−
トリヒドロキシオクタデカン酸は、再結晶、抽出、クロマトグラフィーまたは昇
華によって精製され得る。特に、９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン
酸は、アルコール水溶液（例えば、エタノール：水、９０：１０）から、再結晶
によって精製され得る。
【０１１１】 （不溶性ポリフェノールポリマーおよび脂肪酸の単離（図６）） 本明細書中で使用される場合、「不溶性ポリフェノールポリマー」は、約４．
０未満のｐＨで水に不溶性であるが、代表的には、約６．０を超えるｐＨで水に
溶解するポリマーである。さらに、不溶性ポリフェノールポリマーは、アセトン
、アルコールおよび他の磁性溶液中で溶ける。
【０１１２】 図６、工程１に示されるように、カバノキの外樹皮は、本明細書中で、図４、
工程１に上記されるように、アルカリ加水分解に供され、第２のカバノキの樹皮
と第２の溶液を提供する。
【０１１３】 ルペオールおよびベツリンは、必要に応じて、カバノキの外樹皮がアルカリ加
水分解を受ける前に、カバノキの外樹皮から取り除かれ、カバノキの外樹皮から
不溶性ポリフェノールポリマーおよび脂肪酸を単離するのを容易にする。
【０１１４】 図６、工程２に示されるように、第２の溶液は、本明細書中で、図４、工程２
に上記されるように、第２のカバノキの外樹皮から分離される。
【０１１５】 図６、工程３に示されるように、水が第２のカバノキの外樹皮に加えられ、第
３の溶液および第３のカバノキの外樹皮を提供する。
【０１１６】 図６、工程４に示されるように、第３のカバノキの外樹皮は、本明細書中で、
図４、工程５に上記されるように、第３の溶液から分離される。
【０１１７】 図６、工程５に示されるように、第３の溶液は、約３．０〜約４．０のｐＨま
で酸性化され、第４の溶液および不溶性ポリフェノールポリマーと脂肪酸との混
合物（本明細書以下では「ＮＰＰＰ」）を提供する。この溶媒のｐＨは、適切な
酸を添加することによって、低くされ得る。受容可能な酸としては、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、ギ酸、臭化水素酸、硝酸、酢酸などが挙げられる。
【０１１８】 図６、工程６に示されるように、不溶性ポリフェノールポリマーと脂肪酸との
混合物は、本明細書中上記で、図５、工程１０に開示されるように、第４の溶液
から分離される。
【０１１９】 脂肪酸と不溶性ポリフェノールポリマーとの混合物は、当該分野で公知の、任
意の技術を用いて精製され得る。例えば、不溶性ポリフェノールポリマーと脂肪
酸との混合物は、再結晶、抽出、クロマトグラフィーまたは昇華によって精製さ
れ得る。
【０１２０】 本発明の方法を用いて、得られる脂肪酸および不溶性ポリフェノールポリマー
の収率は、カバノキの外樹皮から、約２０重量％〜約４０重量％である。
【０１２１】 （カバノキの外樹皮からの可溶性ポリフェノールポリマーおよび脂肪酸の単離
（図７）） 本明細書中で使用される場合、「可溶性ポリフェノールポリマー」は、特定の
設定条件（例えば、溶媒、温度、ｐＨ、イオン強度など）下で媒質に溶解したポ
リフェノールポリマー画分の部分である。特に、可溶性ポリフェノールポリマー
は、酸性条件と塩基性条件の両方において水に溶解する。
【０１２２】 図７、工程１に示されるように、カバノキの外樹皮は、本明細書中で、図４、
工程１に上記されるように、アルカリ加水分解に供され、第２のカバノキの外樹
皮および第２の溶液を提供する。
【０１２３】 ルペオールおよびベツリンは、必要に応じて、カバノキの外樹皮がアルカリ加
水分解を受ける前に、カバノキの外樹皮から取り除かれ、カバノキの外樹皮から
可溶性ポリフェノールポリマーおよび脂肪酸を単離するのを容易にする。
【０１２４】 図７、工程２に示されるように、第２のカバノキの外樹皮は、本明細書中で、
図４、工程２に上記されるように、第２の溶液から分離される。
【０１２５】 図７、工程３に示されるように、本明細書中で、図６、工程３について、上記
されるように、水が第２のカバノキの外樹皮に加えられ、第３のカバノキの外樹
皮および第３の溶液を提供する。
【０１２６】 図７、工程４に示されるように、第３の溶液は、本明細書中で、図７、工程４
に上記されるように、第３のカバノキの外樹皮から分離される。
【０１２７】 図７、工程５に示されるように、第３の溶液は、本明細書中で、図６、工程５
に上記されるように、約３．０〜約４．０のｐＨまで酸性化され、第４の溶液お
よび固体を提供する。
【０１２８】 図７、工程６に示されるように、この固体は、本明細書中上記で、図４、工程
５に開示されるように、第４の溶液から分離される。
【０１２９】 図７、工程７に示されるように、アルコールが第４の溶液に加えられ、第５の
溶液および沈殿を提供する。
【０１３０】 図７、工程８に示されるように、第５の溶液は、本明細書中上記で、図４、工
程５に開示されるように、沈殿から分離される。
【０１３１】 図７、工程９に示されるように、第５の溶液は、本明細書中で、図４、工程３
に上記されるように、濃縮され、可溶性ポリフェノールポリマーと脂肪酸との混
合物を提供する。
【０１３２】 この可溶性ポリフェノールポリマーと脂肪酸との混合物は、必要に応じて、当
該分野で公知の、任意の適切な技術を用いて精製され得る。例えば、可溶性ポリ
フェノールポリマーと脂肪酸との混合物は、再結晶、抽出、クロマトグラフィー
または昇華によって精製され得る。
【０１３３】 本発明のプロセスから得られる脂肪酸および可溶性ポリフェノールポリマーの
収率は、代表的には、カバノキの外樹皮から、約５重量％〜約２５重量％である
。理想的には、得られる脂肪酸および可溶性ポリフェノールポリマーの収率は、
カバノキの外樹皮から、約１２重量％〜約１８重量％である。
【０１３４】 本発明は、以下の実施例によって説明される。これらの実施例は、例示の目的
のためであり、そして、別の方法で、本発明を制限しない。
【０１３５】 （実施例） （実施例１） （カバノキの外樹皮製造の乾燥方法） ドラムバーカー（ｄｒｕｍ ｄｅｂａｒｋｅｒ）からのカバノキの樹皮（２０
ｋｇ）を、水含量が１０％未満になるように空気乾燥（２４時間、室温）し、そ
して、引き続き、８ＨＰガス動力付きモーターを用いて、ＹａｒｄＭａｎ Ｍｏ
ｄｅｌ ２４６−６４８Ｄ４０１砕木機／破砕機にかけた。外樹皮の細片および
内樹皮屑（合わせた量１９．９ｋｇ）を、１／４×１／４インチの開口部を有す
るワイヤ篩（ｗｉｒｅ ｓｃｒｅｅｎ）で分離した。外樹皮細片（約５．０〜６
．９ｋｇ）および内樹皮の塊（約１３．０〜１４．９ｋｇ）を、篩分けプロセス
から回収した。
【０１３６】 破砕された外樹皮（１０ｍｍまでのサイズ）を、１５ＨＰ ３Ｂ Ｈａｍｍｅ
ｒｍｉｌｌ ｍａｃｈｉｎｅ（Ｊａｙ Ｂｅｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ
Ｉｎｃ．）を用いて、０．５〜１ｍｍの粒子サイズまで細かく砕いた。
【０１３７】 細かく砕かれた外樹皮に、水平ミキサーのスプリンクラーを介して、水（外樹
皮に対して２〜５％重量）噴霧した。Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｅｌｌｅｔ Ｍ
ａｃｈｉｎｅ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｌｌｅｔ Ｍｉｌｌ，Ｃｏ．、ＣＡ
）を用いて、２ｍｍの穴を有する押型を通して、ペレタイジングした。円柱状粒
子の平均サイズは：長さ＝２．５ｍｍ、直径＝２ｍｍである。ペレットを、乾燥
フードにおいて、約１００℃〜１１０℃で約１０時間乾燥させた。ペレットの密
度は、約０．５ｋｇ／リットルであった。
【０１３８】 （実施例２） （ベツリン、ベツリン酸およびルペオールの製造） 乾燥させたカバノキの外樹皮ペレット（１０００ｇ）を、３リットル分別超臨
界流体抽出容器に充填した。Ｐｈａｓｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、３６０
Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｌａｗｒｅｎｃｅ、ＭＡ０１８４３により
、分別超臨界流体抽出を行った。第１の超臨界流体抽出を、溶剤として二酸化炭
素を利用して、４５℃４０００ｐｓｉで２時間行った。その時間の後、第１の画
分（６０グラム）を、分離容器に集めた。第２の超臨界流体抽出を、溶剤として
二酸化炭素を利用して、９０℃９０００ｐｓｉで４時間行った。その時間の後、
第２の画分（１５０グラム）を、分離容器に集めた。
【０１３９】 第１の画分のＧＣ／ＭＣ分析：ルペオール３３％、ベツリン６１％、ベツリン
酸２％、他のトリテルペンおよび脂肪酸４％。
【０１４０】 第２の画分のＧＣ／ＭＣ分析：ルペオール２％、ベツリン８０％、ベツリン酸
１３％、他のトリテルペンおよび脂肪酸５％。
【０１４１】 第１の画分（６０ｇ）を、エタノール（１．２リットル）と共に沸騰させ、そ
してアルミニウムイソプロポキシド（５ｇ）を加えた。その結果生じた混合物を
熱時濾過し、そして、その濾液を０℃で３時間冷却した。溶液から結晶が形成し
、そしてこれを濾過して、ベツリン（３０ｇ、９０％を超える純度、乾燥樹皮か
らの収率３％）を得た。
【０１４２】 上記の濾液を、大気圧でカラムクロマトグラフィーを利用して、シリカ（溶離
剤：ヘキサン−エーテル（４：１））で精製した。ルペオール（１７ｇ、乾燥樹
皮に対して１７重量％、９０％を超える純度）および、ベツリン（５ｇ、９０％
を超える純度、乾燥樹皮に対して０．５重量％）が得られた。
【０１４３】 第２の画分（１５０ｇ）を、エタノール（３リットル）と共に沸騰させ、そし
てアルミニウムイソプロポキシド（２０ｇ）を加えた。その結果生じた混合物を
熱時濾過し、そして、その濾液をエバポレートし容積０．７リットルとし、そし
て０℃で３時間冷却した。溶液から結晶が形成し、そしてこれを濾過して、ベツ
リン（１１５ｇ、９０％を超える純度、乾燥樹皮からの収率１１．５％）を得た
。
【０１４４】 総収率：ベツリン：３％＋０．５％＋１１．５％＝１５％（乾燥樹皮から） 総収率：ルペオール：１．７重量％（乾燥樹皮から） （ベツリン酸の分離） ａ）上記の第１の画分の熱時濾過から得られた固体、エタノールおよびアルミ
ニウムイソプロポキシドを混合し、熱エタノールで洗浄し、２％のＨＣｌで酸性
化し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、ヘキサン−エーテル（１：１）で洗浄し、ジ
メチルスルフィドでメチル化し、シリカ（溶離剤：ヘキサン−エーテル（４：１
）で精製し、そしてエタノール中の５％の水酸化ナトリウムで加水分解し、ベツ
リン酸（１６ｇ、９５％を超える純度、乾燥樹皮に対して１．６重量％の収率）
を得た。
【０１４５】 ｂ）あるいは、上記の第１の画分の熱時濾過から得られた固体、エタノールお
よびアルミニウムイソプロポキシドを混合し、熱エタノールで洗浄し、２％のＨ
Ｃｌで酸性化し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、ヘキサン−エーテル（１：１）で
洗浄し、塩化メチレンで洗浄し、そして、メタノールから再結晶させ、ベツリン
酸（１４ｇ、９０％を超える純度、乾燥樹皮に対して１．４重量％の収率）を得
た。
【０１４６】 本発明の方法から得られたベツリン、ベツリン酸およびルペオールは、市販の
試薬と同一であり、そして融点、ＩＲスペクトル、Ｈ1−ＮＭＲスペクトルおよ
びＣ13−ＮＭＲスペクトルならびにＧＣ／ＭＳ−スペクトルによって確認した（
Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．から、１９９７年のカタログにおいて：ベツリン−番号
１２，３７６−５、ｐ．１６６；ベツリン酸−番号８５，５０５−７；Ｓｉｇｍ
ａ Ｃｏ．から、１９９９年のカタログにおいて、ルペオール−Ｌ５６３２、ｐ
６５５）。
【０１４７】 （実施例２） （カバノキの樹皮のアルカリ加水分解、２２−ヒドロキシドコサン酸画分およ
び９，１０−エポキシ−１８ヒドロキシオクタデカン酸画分の分離） 超臨界流体抽出後に得られたカバノキの外樹皮（７９０ｇ）を、９５％のイソ
プロパノール（８リットル）中のＮａＯＨ溶液（１７６ｇ、４．４ｍｏｌ）に加
え、そして混合物を還流させた（１時間）。熱時濾過後、イソプロパノール（３
．８リットル）を、樹皮に加え、そしてその混合物を還流させた（２０分）。反
応混合物を濾過し、そしてその濾液を、３０℃にて真空でエバポレートさせた（
ＧＳ／ＭＣサンプル１）。この濃縮残渣に、Ｈ2Ｏ（５リットル）を加え、そし
てこの混合物を、室温で２時間攪拌した。不溶性の物質を、遠心分離で分離し、
そして６％のＨＣｌでｐＨ＝４．７まで酸性化し（ＧＳ／ＭＣサンプル２）、２
２−ヒドロキシドコサン酸（９０ｇ）を得た。ＧＣ／ＭＳ分析による２２−ヒド
ロキシドコサン酸の純度は、５０％を超えた。遠心分離後の水溶液（すなわち、
上清）を、６％ＨＣｌでｐＨ＝５．５〜６．５まで酸性化し、そして９，１０−
エポキシ−１８ヒドロキシオクタデカン酸画分（１７９ｇ）を、濾過によって得
た。ＧＣ／ＭＳ分析による９，１０−エポキシ−１８ヒドロキシオクタデカン酸
画分の純度は、７０％を超えた。
【０１４８】 （実施例３） （９，１０−エポキシ−１８ヒドロキシオクタデカン酸の再結晶） ９，１０−エポキシ−１８ヒドロキシオクタデカン酸（１７９ｇ）を、イソプ
ロパノール（１．７リットル）に加え、そしてその混合物を、全ての酸が溶解す
るまで還流させた。この溶液の温度を、室温まで下げ、そして、約５時間の期間
にわたって、沈殿が起こった。遠心分離後、この溶液をエバポレートさせ、そし
てその結果生じた固体を、イソプロパノール（１リットル）中で結晶化させた。
この合わせた固体を、真空で乾燥し、そして９，１０−エポキシ−１８ヒドロキ
シオクタデカン酸（８１ｇ）を得た。純度は、９５％を超えた（ＧＣ／ＭＳ分析
）。
【０１４９】 （実施例４） （９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸（ホリオール酸）の分離） 実施例３からの上清をエバポレートし、そして９５％のギ酸（１．３リットル
）中３０％のＨ2Ｏ2（１６４ｍｌ、１．４ｍｏｌＨ2Ｏ2）の溶液に加え、そして
４０℃で３時間攪拌した。この混合物を真空でエバポレートし、そして１０％の
ＮａＯＨの溶液を（ｐＨ＝９．０まで）加えた。この溶液を６０℃で１時間攪拌
し、そして６％のＨＣｌ水溶液を、攪拌混合物に（ｐＨ＝５．５まで）滴下して
加えた。その結果生じた固体を遠心分離で分離し、そして真空で乾燥させた。こ
の固体を、エタノール−水（４／１）から結晶化させ、９，１０，１８−トリヒ
ドロキシオクタデカン酸（９６ｇ）を得た。その純度は９５％を超えた（ＧＣ／
ＭＳ分析）。
【０１５０】 （実施例５） （ポリフェノールポリマーおよび脂肪酸の分離） 実施例２でのアルカリ加水分解からの残りの樹皮（５７ｇ）を、水（７リット
ル）に加え、そして２時間攪拌した。この残りの固体（１１２ｇ）を遠心分離に
よって分離し、そしてその水溶液を、３７％のＨＣｌで（ｐＨ＝３．０まで）酸
性化した。その結果生じた不溶性ポリフェノールポリマー（２００ｇ）と脂肪酸
との混合物を、遠心分離を介して単離した。遠心分離の間に分離された水溶液を
、容積１リットルまでエバポレートし、そしてエタノール（３リットル）を加え
た。その溶媒をエバポレートし、そして、脂肪酸と可溶性ポリフェノールポリマ
ー（ＳＰＰＰ）の混合物を得た。乾燥樹皮に対して、収量１０５ｇ（１０重量％
）。
【０１５１】 全ての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されるように
、本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定な、そして好まし
い実施形態および技術に関連して記載されている。しかし、本発明の精神および
範囲内にとどまりつつも、多くの変形および改変がなされ得るということを、理
解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１（ａ）】 図１（ａ）は、カバノキの外樹皮およびカバノキの内樹皮を図示する（断面図
）。
【図１（ｂ）】 図１（ｂ）は、カバノキの外樹皮およびカバノキの内樹皮を図示する。
【図２】 図２は、超臨界流体抽出のための装置を図示する。
【図３】 図３は、カバノキの外樹皮からのルペオール、ベツリンおよびベツリン酸の単
離の模式図である。
【図４】 図４は、カバノキの外樹皮からの９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオク
タデカン酸の単離の模式図である。
【図５】 図５は、カバノキの外樹皮からの９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカ
ン酸の単離の模式図である。
【図６】 図６は、カバノキの外樹皮からの脂肪酸と不溶性ポリフェノールポリマー（Ｎ
ＰＰＰ）との混合物の単離の模式図である。
【図７】 図７は、カバノキの外樹皮からの脂肪酸と可溶性ポリフェノールポリマー（Ｓ
ＰＰＰ）との混合物の単離の模式図である。
【図８】 図８は、カバノキの外樹皮からの、ルペオール；ベツリン；ベツリン酸；９，
１０−エポキシ−１８−ヒドロキシオクタデカン酸；９，１０，１８−トリヒド
ロキシオクタデカン酸；脂肪酸と不溶性ポリフェノールポリマー（ＮＰＰＰ）と
の混合物；および脂肪酸と可溶性ポリフェノールポリマー（ＳＰＰＰ）との混合
物の単離の模式図である。
【図９】 図９は、空気分級機を用いた、外樹皮と内樹皮との分離を図示する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 51/47 Ｃ０７Ｃ 51/47 59/105 59/105 62/06 62/06 Ｃ０７Ｄ 301/32 Ｃ０７Ｄ 301/32 303/38 303/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カールソン， ロバート エム． アメリカ合衆国 ミネソタ 55812， ダ ルース， イースト サード ストリート 2231 (72)発明者 ネステレンコ， ヴィタリー ブイ． アメリカ合衆国 ミネソタ 55805， ダ ルース， イースト セカンド ストリー ト 1421， アパートメント ナンバー５ (72)発明者 コロミツィン， イゴール ブイ． アメリカ合衆国 ミネソタ 55804， ダ ルース， ロンドン ロード 6004 (72)発明者 エドワードソン， クリス エフ． アメリカ合衆国 ミネソタ 55803−2402， ダルース， イースト アロウヘッド ロード 31 Ｆターム(参考） 4C048 BB07 BB25 CC01 KK05 KK09 UU03 XX03 4D056 AB11 AB17 AB18 AB20 AC24 BA16 CA01 CA13 CA17 CA26 CA39 DA01 DA02 DA06 4H006 AA02 AD15 AD17 BB11 BB12 BB14 BB16 BB17 BB20 BB21 BB22 BB25 BB30 BB31 BC51 BC52 BC53 BJ30 BN20 BS10 FC36 FC74 FE11 FE12

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カバノキの内樹皮からカバノキの外樹皮を分離するためのプ
    ロセスであって、カバノキの樹皮を破砕およびペレット化の少なくとも１つに供
    して、カバノキの外樹皮の細片とカバノキの内樹皮の塊との組み合わせまたはカ
    バノキの外樹皮のペレットとカバノキの内樹皮の塊との組み合わせを提供する工
    程；ならびに該カバノキの外樹皮の細片または該カバノキの外樹皮のペレットを
    、該カバノキの内樹皮の塊から分離する工程を包含する、プロセス。
  2. 【請求項２】 前記分離工程が、前記カバノキの外樹皮の細片を前記カバノ
    キの内樹皮の塊から分離するに有効なメッシュを通して、該カバノキの外樹皮の
    細片を押し出す工程を包含するか、または該分離工程が、空気分級機の使用によ
    り達成される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 【請求項３】 前記破砕が、チッパーまたはシュレッダーにより達成され、
    そして前記ペレット化が、ペレット機により達成される、請求項１または２に記
    載のプロセス。
  4. 【請求項４】 前記カバノキの外樹皮の細片のサイズを、ハンマーミルの使
    用により減少させる工程をさらに包含する、請求項１または２に記載のプロセス
    。
  5. 【請求項５】 カバノキの外樹皮から天然物を得るためのプロセスであって
    、該カバノキの外樹皮を超臨界流体抽出に供して、該天然物を提供する工程を包
    含する、プロセス。
  6. 【請求項６】 前記天然物が、ベツリン、ベツリン酸またはルペオールであ
    る、請求項５に記載のプロセス。
  7. 【請求項７】 前記超臨界流体抽出が、溶媒として二酸化炭素を使用する、
    請求項５に記載のプロセス。
  8. 【請求項８】 前記超臨界流体抽出が、溶媒として二酸化炭素と、Ｘｅ、Ｆ
    ｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、アンモニア、ｎ−Ｃ4Ｈ10
    、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、ｐ−Ｃ
    ｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパ
    ノール、１−ヘキサノール、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、１
    ，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アンモニア、クロロホル
    ム、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
    キシド、ギ酸、水、二硫化炭素、アセトン、プロパン、トルエン、ヘキサン、お
    よびペンタンのうちの少なくとも１つとを使用する、請求項５に記載のプロセス
    。
  9. 【請求項９】 カバノキの外樹皮からルペオール、ベツリン酸およびベツリ
    ンを得るためのプロセスであって、以下の工程： 約３，０００ｐｓｉと１０，０００ｐｓｉとの間の圧力および約５０℃と１０
    ０℃との間の温度で二酸化炭素を用いて抽出して、ルペオール、ベツリンおよび
    ベツリン酸を提供する工程、 を包含する、プロセス。
  10. 【請求項１０】 分別超臨界流体抽出を用いてカバノキの外樹皮からルペオ
    ール、ベツリン酸およびベツリンを得るためのプロセスであって、以下の工程： 約５，０００ｐｓｉ未満の圧力および約５０℃未満の温度で二酸化炭素を用い
    て抽出して、ルペオールを含む生成物を提供する工程；ならびに 約５，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉの圧力および約５０℃〜約１２０
    ℃の温度で二酸化炭素を用いて抽出して、ベツリンとベツリン酸との混合物を含
    む生成物を提供する工程、 を包含する、プロセス。
  11. 【請求項１１】 前記ベツリンとベツリン酸との混合物からベツリンを分離
    する工程をさらに包含する、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 【請求項１２】 カバノキの外樹皮からルペオールを得るためのプロセスで
    あって、以下の工程： 該カバノキの外樹皮を、約４０℃〜約５０℃の温度および約３，０００ｐｓｉ
    〜約５，０００ｐｓｉの圧力で、約１時間〜約３時間の時間、二酸化炭素を用い
    る超臨界流体抽出に供して、ルペオールを提供する工程、 を包含する、プロセス。
  13. 【請求項１３】 カバノキの外樹皮からルペオール、ベツリン酸およびベツ
    リンを得るためのプロセスであって、以下の工程： 二酸化炭素と、Ｘｅ、Ｆｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、
    アンモニア、ｎ−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホル
    ム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、ｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、メタノール、エタノール、１−プ
    ロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、２−メトキシエタノール、
    テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、
    アンモニア、クロロホルム、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
    アミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、水、二硫化炭素、アセトン、プロパン、
    トルエン、ヘキサン、およびペンタンのうちの少なくとも１つとを用い；約３，
    ０００ｐｓｉと１０，０００ｐｓｉとの間の圧力および約５０℃と１００℃との
    間の温度で抽出して、ルペオール、ベツリンおよびベツリン酸を提供する工程、
    を包含する、プロセス。
  14. 【請求項１４】 分別超臨界流体抽出を用いてカバノキの外樹皮からルペオ
    ール、ベツリン酸およびベツリンを得るためのプロセスであって、以下の工程： 二酸化炭素と、Ｘｅ、Ｆｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、
    アンモニア、ｎ−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホル
    ム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、ｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、メタノール、エタノール、１−プ
    ロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、２−メトキシエタノール、
    テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、
    アンモニア、クロロホルム、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
    アミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、水、二硫化炭素、アセトン、プロパン、
    トルエン、ヘキサン、およびペンタンのうちの少なくとも１つとを用い；約５，
    ０００ｐｓｉ未満の圧力および約５０℃未満の温度で抽出して、ルペオールを含
    む生成物を提供する工程；ならびに 二酸化炭素と、Ｘｅ、Ｆｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2Ｏ、ＳＦ6、プロパン、
    アンモニア、ｎ−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホル
    ム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、ｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、メタノール、エタノール、１−プ
    ロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、２−メトキシエタノール、
    テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、
    アンモニア、クロロホルム、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
    アミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、水、二硫化炭素、アセトン、プロパン、
    トルエン、ヘキサン、およびペンタンのうちの少なくとも１つとを用い；約５，
    ０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉの圧力および約５０℃〜約１２０℃の温度
    で抽出して、ベツリンとベツリン酸との混合物を含む生成物を提供する工程、 を包含する、プロセス。
  15. 【請求項１５】 前記ベツリンとベツリン酸との混合物からベツリンを分離
    する工程をさらに包含する、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 【請求項１６】 カバノキの外樹皮からルペオールを得るためのプロセスで
    あって、以下の工程： カバノキの外樹皮を、二酸化炭素と、Ｘｅ、Ｆｒｅｏｎ−２３、エタン、Ｎ2
    Ｏ、ＳＦ6、プロパン、アンモニア、ｎ−Ｃ4Ｈ10、（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ、ＴＨＦ、塩
    化メチレン、クロロホルム、Ｃ6Ｈ5ＣＦ3、ｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、メタノー
    ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、２
    −メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニト
    リル、ジクロロメタン、アンモニア、クロロホルム、プロピレンカーボネート、
    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、水、二硫化炭素
    、アセトン、プロパン、トルエン、ヘキサン、およびペンタンのうちの少なくと
    も１つとを用いる超臨界流体抽出に；約４０℃〜約５０℃の温度および約３，０
    ００ｐｓｉ〜約５，０００ｐｓｉの圧力で、約１時間〜約３時間の時間供して、
    ルペオールを提供する工程、 を包含する、プロセス。
  17. 【請求項１７】 カバノキの外樹皮から９，１０−エポキシ−１８−ヒドロ
    キシオクタデカン酸を単離するためのプロセスであって、以下の工程： （１）該カバノキの外樹皮を、アルコール水溶液中でアルカリ加水分解に供し
    て、第２のカバノキの外樹皮および第２の溶液を提供する工程； （２）該第２の溶液を該第２のカバノキの外樹皮から分離する工程； （３）該第２の溶液を、約５０℃未満の温度で濃縮して、第３の溶液を形成す
    る工程； （４）該第３の溶液に水を加えて、沈殿および第４の溶液を形成する工程； （５）該沈殿を該第４の溶液から分離する工程； （６）該第４の溶液を、約５．５〜約６．５のｐＨまで酸性化して、第５の溶
    液および９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシデカン酸を沈殿として得る工程
    ；ならびに （７）該９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシデカン酸の沈殿を、該第５の
    溶液から分離して、９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシデカン酸を得る工程
    、 を包含する、プロセス。
  18. 【請求項１８】 ルペオール、ベツリンおよびベツリン酸が、前記アルカリ
    加水分解の前に前記カバノキの外樹皮から除去される、請求項１７に記載のプロ
    セス。
  19. 【請求項１９】 前記９，１０−エポキシ−１８−ヒドロキシデカン酸を、
    イソプロパノール、メタノールまたはエタノールから再結晶する工程をさらに包
    含する、請求項１７に記載のプロセス。
  20. 【請求項２０】 ９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸をカバノ
    キの外樹皮から単離するためのプロセスであって、以下の工程： （１）該カバノキの外樹皮を、アルコール水溶液中でアルカリ加水分解に供し
    て、第２のカバノキの外樹皮および第２の溶液を提供する工程； （２）該第２の溶液を該第２のカバノキの外樹皮から分離する工程； （３）該第２の溶液を、約５０℃未満の温度で濃縮して、第３の溶液を形成す
    る工程； （４）該第３の溶液に水を加えて、第１の沈殿および第４の溶液を形成する工
    程； （５）該第１の沈殿を該第４の溶液から分離する工程； （６）該第４の溶液を、約５．５〜約６．５のｐＨまで酸性化して、第５の溶
    液および第２の沈殿を得る工程； （７）該第２の沈殿を、該第５の溶液から分離する工程； （８）該第５の溶液を濃縮して、第６の溶液を提供する工程； （９）該第６の溶液をエポキシド化条件に供して、エポキシドを提供し、そし
    て該エポキシドを加水分解して、第７の溶液を提供する工程；ならびに （１０）該第７の溶液を結晶化して、９，１０，１８−トリヒドロキシオクタ
    デカン酸を得る工程、 を包含する、プロセス。
  21. 【請求項２１】 ルペオール、ベツリン酸およびベツリンが、前記アルカリ
    加水分解の前に前記カバノキの外樹皮から除去される、請求項２０に記載のプロ
    セス。
  22. 【請求項２２】 前記９，１０，１８−トリヒドロキシオクタデカン酸を、
    アルコールまたはアルコール水溶液から再結晶する工程をさらに包含する、請求
    項２０に記載のプロセス。
  23. 【請求項２３】 不溶性ポリフェノールポリマーおよび脂肪酸をカバノキの
    外樹皮から単離するためのプロセスであって、以下の工程； （１）該カバノキの外樹皮を、アルコール水溶液中でアルカリ加水分解に供し
    て、第２のカバノキの外樹皮および第２の溶液を提供する工程； （２）該第２の溶液を該第２のカバノキの外樹皮から分離する工程； （３）該第２のカバノキの外樹皮に水を加えて、第３の溶液および第３のカバ
    ノキの外樹皮を提供する工程； （４）該第３の溶液を該第３のカバノキの外樹皮から分離する工程； （５）該第３の溶液を、約３．０〜約４．０のｐＨまで酸性化して、第４の溶
    液および不溶性ポリフェノールポリマーと脂肪酸との混合物を得る工程；ならび
    に （６）該脂肪酸と不溶性ポリフェノールポリマーとの混合物を、該第４の溶液
    から分離する工程、 を包含する、プロセス。
  24. 【請求項２４】 ルペオール、ベツリン酸およびベツリンが、前記アルカリ
    加水分解の前に、前記カバノキの外樹皮から除去される、請求項２３に記載のプ
    ロセス。
  25. 【請求項２５】 脂肪酸と可溶性ポリフェノールポリマーをカバノキの外樹
    皮から単離するためのプロセスであって、以下の工程： （１）該カバノキの外樹皮を、アルコール水溶液中でアルカリ加水分解に供し
    て、第２のカバノキの外樹皮および第２の溶液を提供する工程； （２）該第２の溶液を該第２のカバノキの外樹皮から分離する工程； （３）該第２のカバノキの外樹皮に水を加えて、第３のカバノキの外樹皮およ
    び第３の溶液を提供する工程； （４）該第３の溶液を該第３のカバノキの外樹皮から分離する工程； （５）該第３の溶液を、約３．０〜約４．０のｐＨまで酸性化して、第４の溶
    液および固体を得る工程； （６）該固体を該第４の溶液から分離する工程； （７）該第４の溶液にアルコールを加えて、第５の溶液および沈殿を提供する
    工程； （８）該沈殿を該第５の溶液から分離する工程；ならびに （９）該第５の溶液を濃縮して、脂肪酸と可溶性ポリフェノールポリマーの混
    合物を提供する工程、 を包含する、プロセス。
  26. 【請求項２６】 ルペオール、ベツリン酸およびベツリンが、前記アルカリ
    加水分解の前に前記カバノキの外樹皮から除去される、請求項２５に記載のプロ
    セス。
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