Verfahren zur Herstellung von 3-Ketalen von d5-11,20-Diketo-pregnen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Ketalen von J:,-11,20-Diketo-pregnen, welches dadureh ge kennzeichnet ist, dass man einen organischen Sulfonsäureester eines 3-Ketals von d5,16-16- Oxy-11,20-diketo-pregnadien in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasser stoff behandelt.
Diese Reaktion kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden
EMI0001.0015
Darin bedeutet R ein organisches Radilzal. Die erfindungsgemäss hergestellten 3-Ketale von A5-11,20-Diketo-pregnen sowie auch die (lureh Hydrolyse leicht daraus regenerierbare -Ketoverbindung stellen wichtige Zwischen produkte für die Synthese von Steroidhormo- nen dar.
Ein Verfahren zur Herstellung der als Aus- ,-angsstoffe zu verwendenden Sulfonsä.ureester der 3-Ketale von 45,16-16-Oxy-11,20-diketo- pregnadien ist beschrieben in der sehweit. Patentschrift Nr. 332008.
Als Ketale kommen insbesondere auch cyelische Ketale in Frage; vorzugsweise verwendet man die 3-Äthylen- dioxy - Verbindungen, insbesondere J5,1E-3- Äthylendioxy-16 - (p-toluolsulfonyloxy) -11,20- diketo-pregnadien. Die katalytische Hydrierung dieses Stoffes wird gewöhnlich durchgeführt, indem der 16-Sulfonsäureester in Benzol gelöst, ein Hydrierungskatalysator,
wie Palladium auf Bariumearbonat, zugesetzt und die Mischung mit Wasserstoff von normalem oder vorzugs weise erhöhtem Druck in Berührung gebracht. wird. Wenn die Hydrierung bei etwa Zim mertemperatur und einem Wasserstoffdrucli: von etwa 2,8 Atm. durchgeführt wird, ist die Reaktion nach etwa 20 Stunden praktisch beendet.. Es ist gewöhnlich empfehlenswert, im Laufe der Hydrierung weiteren frischen Katalysator zuzusetzen. Die hydrierte Mi schung kann alsdann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft werden. Durch Kristallisation des zurückbleibenden Öls wird praktisch reines 45-3-1thylendioxy-11,20-di- keto-pregnen erhalten.
Diese Verbindung kann anschliessend mit einem Hydrolysierungsmittel, vorzugsweise einer wässrigen Mineralsäurelösung, etwa einer Lösung von Chlorwasserstoff, Perchlorsäure, p-Toluiolsulfonsäure und dergleichen, behan delt werden, um die Ketalgruppe in 3-Stellung zu hydrolysieren. Bei der Verwendung wäss riger Perchlorsäure wird die Hydrolyse ge wöhnlich ausgeführt, indem das d5-3-Äthylen- dioxy-11,
20-diketo-pregnen in einem orga- nisehen Lösungsmittel, wie Tetrahy drofuran, gelöst, der Lösung eine verdünnte wässrige Perchlorsäurelösumg zugesetzt und die Mi schung etwa drei bis vier Stunden bei Zimmer temperatur stehengelassen wird. Dann wer den die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, etwa mit Chloroform, extra hiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Chloroform im Vakuum abgedampft und aus dem Rückstand durch Kristallisation prak tisch reines 44-3,11,20-Triketo-pregnen gewon nen.
Die bei 175-176 C schmelzende stereo- isomere Form von 44-3,11,20-Triketo-pregnen weist die den natürlich vorkommenden Steroid- hormonen, etwa dem Progesteron, eigentüm liche stereoisomere Konfiguration auf.
Das 3-Äthylendioxyderiv at des dl-d4-3,11,20- Triketo-pregnens mit. dein Schmelzpunkt 175 bis 176 C liefert über die Stry ehninsalze des racemischen 21-Oxalsäurederivates ein optisch aktives 3-Äthylendiox3T-11,20-diketo-d5-preg- nen, das mit dem aus natürlich vorkommen den Rohstoffen gewonnenen identisch ist, Dieses kann durch Jodierung unter alka lischen Bedingungen, Behandlung mit Kalium acetat,
Reaktion mit Cyanwasserstoff, De hYdratisierung des gebildeten 20-Cyanhydrins mit Phosphoroxychlorid, Oxydation mit Ka liumpermanganat und saure Hydrolyse in das 3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-A4-pregnen, ein auch als Cortisonacetat bekanntes thera peutisch wirksames Produkt, übergeführt. wer den.
In gleicher Weise kann das 3-Äthyl.endi- oxyderivat von dl-3,11,20-Triketo-,4-pre;-nen auch in dl-3,11,20-Triketo-17a-21-acetoxy-J4- pregnen umgewandelt werden.
Beispiel Zu einer Lösung von 52 mg J5,16-3- Äthylendioxy-16-p-toluolsulfony loxy -11, 20 - di- keto-pregnadien in 20 cm3 Benzol wurden 2 g Palladiumkataly Bator (511/o Pd auf BaC03 11 gegeben und die Mischung bei Zimmertempe ratur im Kontakt mit Wasserstoff von etwa 2,8 Atm. Druck geschüttelt.
Naeh zwei und nach sechs Stunden wurden je 0,8 g frischen Katalysators zugesetzt. Die Mischung wurde dann im Kontakt mit dem Wasserstoff noch weitere 15 Stunden gesehüttelt, hierauf zum Entfernen des Katalvsators filtriert und die filtrierte Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und das so erhaltene kristalline Produkt aus einer Ä ther-Petroläther-Misehung zu praktisch reinem d5-3-Äthylendioxy-11.,20-diketo-preg- nen umkristallisiert.
Auf diese Weise wurde aus dem bei 199 bis 201 C schmelzenden Stereoisomer von j5.16-3-Äthylendioxy -16-p-toluolsulfoni-loxy- 11,20-diketo-pregnadien (hergestellt aus dem Stereoisomer von d5-3-Äth.#-lendioxy-11,16,20- triketo-pregnen mit dem. Schmelzpunkt 154 bis 156 C) das Stereoisomer von 45-3 -2#thylen- dioxy-11,20-diketo-pregnen mit dem Schmelz punkt 181-182 C gewonnen.
Bei Verwen dung des bei l89-190 C schmelzenden Stereo isomers von d5,16-3-Äthyleiidioxv-16-p-toluol- sulfonyioxy-l1,20-diketo-pregnadien als Aus gangsstoff wurde das Isomer von d5-3-Äthylen- dioxy-11,20-diketo-pregnadien mit dein Schmelz punkt 142-145 C erhalten.
Wenn das bei 198-200 C schmelzende Ster eoisomer von J,5,16- 3-Äthylendioxy-16-p-toluolsulfonyloxy- 11,20-diketo-pregna.dien (hergestellt aus dein Stereoisomer von 45-3 Äthylendioxy-11,16,20- triketo-pregnen mit. dem Schmelzpunkt 213 bis 215 C) als Ausgangsstoff verwendet wurde, entstand das Stereoisomer von d5-3- Äthylen-dioxy-11,20-pregnen mit dem Schmelz punkt 171-172 C.
Bei diesen drei Stereoisomeren des 45-3- :lthylendioxy-11,20-diketo-pregnens handelt es sich um R.aeemate.