JP2003514851A - 遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能な医薬品のための処方 - Google Patents

遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能な医薬品のための処方

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Abstract

(57)【要約】 本発明は，インドリノンの処方を特徴とし，この化合物は遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能である。処方は非経口または経口投与に適しており，ここで，処方は，イオン化可能な置換インドリノン，およびその薬学的に許容しうる担体を含む。"イオン化可能な置換インドリノン"との用語は，化合物のピロールおよび２−インドリノン部分の両方で任意に置換されていることに加え，ピロール成分において１またはそれ以上の炭化水素鎖で置換されており，この炭化水素はそれ自体少なくとも１つの極性基で置換されていることが必要なピロール置換２−インドリノンを含む。処方および化合物それ自体は，本明細書に記載される蛋白質キナーゼ関連疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は，米国特許出願６０／１６７，５４４（１９９９年１１月２４日出願
）に基づく優先権を主張しており，これは本明細書の一部としてここに引用する
。
【０００２】発明の分野 本発明は，化合物，例えばピロール置換２−インドリノンのための処方を提供
する。この化合物は，遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能である。本発明
の処方を製造し使用する方法もまた提供される。
【０００３】発明の背景 以下の発明の背景の記載は，本発明の理解を助けるために提供されるものであ
り，本発明に対する先行技術を記載または構成すると認めるものではない。患者
に治療剤を投与するための種々の方法が利用可能である。そのような方法には，
非経口，経口，眼，鼻，局所，および経粘膜投与が含まれる。これらの種々のタ
イプの投与の変形が存在する。例えば，非経口投与には，静脈内，皮下，腹膜内
，筋肉内，骨内および骨髄内注入が含まれる。投与のモードは，治療用化合物の
性質および治療すべき病気を考慮して選択すべきである。
【０００４】 ある種の潜在的医薬品は疎水性であり，典型的には水溶解度が非常に低く，し
たがって経口生物利用性が低い。疎水性化合物を可溶化することに関する種々の
手法には，Ｐｒａｖｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許５，３１４，６８５，およ
びＦｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許４，９９２，２７１（いずれも
，図面および表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）により
記載されるものが含まれる。
【０００５】 新規医薬品の経口処方の潜在的有用性の１つの尺度は，処方の経口投与後に観
察される生物利用性である。種々の因子が薬剤の経口での生物利用性に影響を及
ぼしうる。これらの因子には，水への溶解度，胃腸管全体での薬剤吸収，胃腸管
における薬剤の安定性，および第１経路効果が含まれる。水への溶解度は，最も
重要な因子の１つである。薬剤の水性溶液処方の経口での生物利用性は，一般に
他の経口処方がそれに対して測定される標準的または理想的生物利用性として用
いられる。水性溶液と比較して薬剤の相対的生物利用性を増加させる薬剤の処方
が，特に疎水性化合物の場合には望ましい。
【０００６】発明の概要 本発明は，化合物，例えばインドリノンの処方を特徴とし，この化合物は遊離
酸または遊離塩基としてイオン化可能である。
【０００７】 １つの観点においては，本発明は，非経口または経口投与に適した処方を特徴
とし，前記処方は，イオン化可能な置換インドリノン，およびその薬学的に許容
しうる担体を含む。
【０００８】 本明細書において用いる場合，"イオン化可能な置換インドリノン"にはピロー
ル置換２−インドリノンが含まれ，これは，化合物のピロール成分および２−イ
ンドリノン成分の両方で任意に置換されていることに加え，ピロール成分におい
て１またはそれ以上の炭化水素鎖で置換されており，この炭化水素はそれ自体少
なくとも１つの極性基で置換されていることが必要である。本発明の化合物の生
理学的に許容しうる塩およびプロドラッグもまた本発明の範囲内である。
【０００９】 "炭化水素鎖"とは，本明細書において定義されるアルキル，アルケニルまたは
アルキニル基を表す。
【００１０】 "極性"基とは，互いに共有結合してその基を形成する原子の核がこれらを結合
している共有結合の電子を等しく共有していない基を表す。すなわち，一方の原
子のまわりの電子は他方より密度が高い場合がある。この結果，共有結合の一方
の端は比較的負に，他方の端は比較的正になる。すなわち，負極および正極が存
在する。極性基の例には，限定されないが，ヒドロキシ，アルコキシ，カルボキ
シ，ニトロ，シアノ，アミノ（一級，二級および三級），アンモニウム，アミド
，ウレイド，スルホンアミド，スルフィニル，スルフヒドリル，シリル，Ｓ−ス
ルホンアミド，Ｎ−スルホンアミド，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，Ｃ−ア
ミド，Ｎ−アミド，スルホニル，ホスホノ，モルホリノ，ピペラジニル，テトラ
ゾロ等が含まれる。
【００１１】 いかなる特定の理論にも拘束されないが，本出願人は現在のところ，極性基は
蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の活性部位のアミノ酸と，電子的に，例えば
，限定されないが，水素結合，ファンデルワールス力および／またはイオン結合
により（共有結合ではない）相互作用することができると考えている。ＰＴＫ活
性部位は，細胞応答に寄与するリガンド結合（または同様の相互作用）に関与す
る。これらの相互作用は，本発明の分子が十分な強さをもって活性部位と結合し
て，天然の基質がその部位に入ることを妨害または防止することを助けるかもし
れない。極性基はまた化合物の選択性に寄与するかもしれない。すなわち，一方
の極性基はＰＴＫ結合ドメインに対して他方の極性基よりも高い親和性を有し，
したがって，一方の特定の極性基を含む化合物は他方の極性基を含む化合物より
も強力でありうる。
【００１２】 すなわち，本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−イン
ドリノン"には，以下の化学構造を有する化合物が含まれる：
【化２】
【００１３】 Ｒ1は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリー
ル，ヒドロキシ，アルコキシ，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，アセチル，Ｃ
−アミド，Ｃチオアミド，スルホニルおよびトリハロメタンスルホニルからなる
群より選択される。
【００１４】 Ｒ2は，水素，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール
およびヘテロ脂環式からなる群より選択される。
【００１５】 Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は，独立して，水素，アルキル，トリハロアルキル，
シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロ
脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ
，アリールチオ，スルフィニル，スルホニル，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホ
ンアミド，トリハロメタン−スルホンアミド，カルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ
−カルボキシ，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，シアノ，ニトロ，ハロ，Ｏ−カルバミ
ル，Ｎカルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，アミノおよび−
ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される。
【００１６】 Ｒ11およびＲ12は，独立して，水素，アルキル，シクロアルキル，アリール，
ヘテロアリール，カルボニル，アセチル，スルホニル，トリフルオロメタンスル
ホニルからなる群より選択されるか，または一緒になって５員または６員のヘテ
ロ脂環式環を形成する。
【００１７】 Ｒ3およびＲ4，Ｒ4およびＲ5，またはＲ5およびＲ6は，一緒になって，６員の
アリール環，メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成してもよい。
【００１８】 Ｒ7は，水素，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリー
ル，ヘテロアリール，ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ
，カルボニル，アセチル，Ｃ−アミド，Ｃ−チオアミド，アミジノ，Ｃ−カルボ
キシ，Ｏ−カルボキシ，スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる
群より選択される。
【００１９】 Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は，独立して，水素，アルキル，トリハロアルキル，シク
ロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロ脂環
式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ，ア
リールチオ，スルフィニル，スルホニル，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホンア
ミド，カルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，シアノ，ニトロ，ハロ，
Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，
Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される
。ただし，Ｒ8，Ｒ9またはＲ10の少なくとも１つは式−（ａｌｋ1）Ｚを有する
基である。あるいは，Ｒ8およびＲ9またはＲ9およびＲ10は，一緒になって６員
の脂環式環を形成してもよい。
【００２０】 Ａｌｋ1は，アルキル，アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され
る。
【００２１】 Ｚは極性基である。
【００２２】 油懸濁液処方の態様においては，活性化合物は式Ｉの化合物を含む：
【化３】
【００２３】 Ｒ1は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリー
ル，ヒドロキシ，アルコキシ，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，アセチル，Ｃ
−アミド，Ｃチオアミド，スルホニルおよびトリハロメタンスルホニルからなる
群より選択される。
【００２４】 Ｒ2は，水素，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール
およびヘテロ脂環式からなる群より選択される。
【００２５】 Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は，独立して，水素，アルキル，トリハロアルキル，
シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロ
脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ
，アリールチオ，スルフィニル，スルホニル，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホ
ンアミド，トリハロメタン−スルホンアミド，カルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ
−カルボキシ，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，シアノ，ニトロ，ハロ，Ｏ−カルバミ
ル，Ｎカルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，アミノおよび−
ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される。
【００２６】 Ｒ11およびＲ12は，独立して，水素，アルキル，シクロアルキル，アリール，
ヘテロアリール，カルボニル，アセチル，スルホニル，トリフルオロメタンスル
ホニルからなる群より選択されるか，または一緒になって５員または６員のヘテ
ロ脂環式環を形成する。
【００２７】 Ｒ3およびＲ4，Ｒ4およびＲ5，またはＲ5およびＲ6は，一緒になって，６員の
アリール環，メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成してもよい。
【００２８】 Ｒ7は，水素，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリー
ル，ヘテロアリール，ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ
，カルボニル，アセチル，Ｃ−アミド，Ｃ−チオアミド，アミジノ，Ｃ−カルボ
キシ，Ｏ−カルボキシ，スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる
群より選択される。
【００２９】 Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は，独立して，水素，アルキル，トリハロアルキル，シク
ロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロ脂環
式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ，ア
リールチオ，スルフィニル，スルホニル，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホンア
ミド，カルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，シアノ，ニトロ，ハロ，
Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，
Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される
。あるいは，Ｒ8およびＲ9またはＲ9およびＲ10は，一緒になって６員の脂環式
環を形成してもよい。
【００３０】 Ａｌｋ1は，アルキル，アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され
る。
【００３１】 Ｚは極性基である。
【００３２】 本明細書において用いる場合，"アルキル"との用語は，飽和脂肪族炭化水素を
表し，直鎖および分枝鎖の基が含まれる。好ましくは，アルキル基は１−２０個
の炭素原子を有する（数値範囲，例えば"１−２０"は，本明細書において記載さ
れる場合には常に，例えばこの場合にはアルキル基が１個の炭素原子，２個の炭
素原子，３個の炭素原子，以下同様にして，２０個までの炭素原子からなってい
てもよいことを意味する）。より好ましくは，これは１−１０個の炭素原子を有
する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは，これは１−４個の炭素
原子を有する低級アルキルである。アルキル基は，置換されていてもされていな
くてもよい。アルキル基が置換されている場合，置換基は，好ましくは，オキソ
，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，ア
ルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ
，ハロ，カルボニル，チオカルボニル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−
チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，Ｃ−カルボキ
シ，Ｏ−カルボキシ，ニトロ，シリル，アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11および
Ｒ12は上で定義したとおりである）から独立して選択される１またはそれ以上の
基である。
【００３３】 "シクロアルキル"基は，環の１またはそれ以上が完全に共役したパイ電子系を
有しない，全炭素の単環または縮合環（すなわち，隣接する炭素原子の対を共有
する環）基を表す。シクロアルキル基の例は，限定されないが，シクロプロパン
，シクロブタン，シクロペンタン，シクロペンテン，シクロヘキサン，アダマン
タン，シクロヘキサジエン，シクロヘプタンおよびシクロヘプタトリエンである
。シクロアルキル基は，置換されていてもされていなくてもよい。シクロアルキ
ル基が置換されている場合，置換基は，好ましくは，アルキル，アリール，ヘテ
ロアリール，ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカ
プト，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ハロ，カルボニル，チオカルボニ
ル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｃ−
アミド，Ｎ−アミド，ニトロ，アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は上
で定義したとおりである）から独立して選択される１またはそれ以上の基である
。
【００３４】 "脂環式環"基は，パイ共役系を有しない全炭素単環基を表す。
【００３５】 "アルケニル"基は，少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−
炭素二重結合から構成される，本明細書において定義されるアルキル基を表す。
【００３６】 "アルキニル"基は，少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−
炭素三重結合から構成される，本明細書において定義されるアルキル基を表す。
【００３７】 "アリール"基とは，完全に共役したパイ電子系を有する全炭素の単環または縮
合多環（すなわち，隣接する炭素原子の対を共有する環）基を表す。アリール基
の例は，限定されないが，フェニル，ナフタレニルおよびアントラセニルである
。アリール基は，置換されていてもされていなくてもよい。アリール基が置換さ
れている場合，置換基は，好ましくは，ハロ，トリハロメチル，アルキル，ヒド
ロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ，アリールチ
オ，シアノ，ニトロ，カルボニル，チオカルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カル
ボキシ，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカル
バミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，スルフィニル，スルホニル，アミノおよび−
ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は本明細書において定義されるとおりである）から
選択される１またはそれ以上の基である。
【００３８】 本明細書において用いる場合，"ヘテロアリール"基は，環中に窒素，酸素およ
びイオウからなる群より選択される１またはそれ以上の原子を含み，かつ，完全
に共役したパイ電子系を有する単環または縮合環（すなわち，隣接する原子の対
を共有する環）基を表す。ヘテロアリール基の例は，限定されないが，ピロール
，フラン，チオフェン，イミダゾール，オキサゾール，チアゾール，ピラゾール
，ピリジン，ピリミジン，キノリン，イソキノリン，プリンおよびカルバゾール
である。ヘテロアリール基は，置換されていてもされていなくてもよい。ヘテロ
アリール基が置換されている場合，置換基は，好ましくは，アルキル，シクロア
ルキル，ハロ，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メ
ルカプト，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ニトロ，カルボニル，チオカ
ルボニル，スルホンアミド，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，スルフィニル，
スルホニル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオ
カルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11および
Ｒ12は上で定義したとおりである）から選択される１またはそれ以上の基である
。
【００３９】 "ヘテロ脂環式"基は，環中に窒素，酸素およびイオウからなる群より選択され
る１またはそれ以上の原子を有する単環または縮合環基を表す。環はまた１また
はそれ以上の二重結合を有していてもよい。しかし，環は完全に共役したパイ電
子系を有しない。ヘテロ脂環式環は，置換されていてもされていなくてもよい。
ヘテロ脂環式基が置換されている場合，置換基は，好ましくは，アルキル，シク
ロアルキル，ハロ，トリハロメチル，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ
，メルカプト，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ニトロ，カルボニル，チ
オカルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバ
ミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，スルフィニル，スルホニル，
Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は上で定
義したとおりである）から選択される１またはそれ以上の基である。
【００４０】 "ヒドロキシ"基は−ＯＨ基を表す。
【００４１】 "アルコキシ"基は，本明細書において定義される−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−
シクロアルキル基の両方を表す。
【００４２】 "アリールオキシ"基は，本明細書において定義される−Ｏ−アリールおよび−
Ｏ−ヘテロアリール基の両方を表す。
【００４３】 "メルカプト"基は，−ＳＨ基を表す。
【００４４】 "アルキルチオ"基は，本明細書において定義される，Ｓ−アルキルおよび−Ｓ
−シクロアルキル基の両方を表す。
【００４５】 "アリールチオ"基は，本明細書において定義される，−Ｓ−アリールおよび−
Ｓ−ヘテロアリール基の両方を表す。
【００４６】 "カルボニル"基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ"基を表し，ここで，Ｒ"は，本明細書にお
いて定義される水素，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリールお
よびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群より選択される。
【００４７】 "アルデヒド"基は，Ｒ"が水素であるカルボニル基を表す。
【００４８】 "シリル"基はＳｉ−Ｒ3基を表し，各Ｒは，独立して，本明細書において定義
される水素，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール（環炭素を
介して結合）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群より選択さ
れる。
【００４９】 "チオカルボニル"基は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ"基を表し，Ｒ"は本明細書において定
義されるとおりである。
【００５０】 "Ｃ−チオアミド"基は−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ11Ｒ12基を表し，Ｒ11およびＲ12は
本明細書において定義されるとおりである。
【００５１】 "カルボキシ"基には，Ｃ−カルボキシおよびＯ−カルボキシの両方が含まれる
。
【００５２】 "Ｃ−カルボキシ"基は，−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ"基を表し，Ｒ"は本明細書におい
て定義されるとおりである。
【００５３】 "Ｏ−カルボキシ"基は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ"基を表し，Ｒ"は本明細書において定
義されるとおりである。
【００５４】 "エステル"基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ"基を表し，Ｒ"は本明細書において定義さ
れるとおりであるが，ただし，Ｒ"は水素ではありえない。
【００５５】 "スルフヒドリル"基は−ＳＨ基を表す。
【００５６】 "アセチル"基は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3基を表す。
【００５７】 "カルボン酸"基は，Ｒ"が水素であるＣ−カルボキシ基を表す。
【００５８】 "ハロ"基は，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素を表す。
【００５９】 "トリハロアルキル"基は−（アルキル）Ｘ3を表し，ここで，Ｘは本明細書に
おいて定義されるハロ基であり，および"トリハロメチル"基は−ＣＸ3基を表し
，ここで，Ｘは，本明細書において定義されるハロ基である。
【００６０】 "トリハロメタンスルホニル"基はＸ3ＣＳ（＝Ｏ）2−基を表し，ここでＸは上
で定義したとおりであり，および"トリハロメタン−スルホンアミド"基はＸ3Ｃ
Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ11Ｒ12基を表し，ここで，Ｘ，Ｒ11およびＲ12は本明細書に
おいて定義されるとおりである。
【００６１】 "シアノ"基は−Ｃ／Ｎ基を表す。
【００６２】 "スルフィニル"基は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ"基を表し，ここで，Ｒ"は，上で定義し
たとおりであることに加えて，ヒドロキシ基であってもよい。
【００６３】 "スルホニル"基は−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ"基を表し，ここで，Ｒ"は，上で定義した
とおりであることに加えて，ヒドロキシ基であってもよい。
【００６４】 "メチレンジオキシ"基は−ＯＣＨ2Ｏ−基を表し，ここで，２つの酸素原子は
隣接する炭素原子に結合している。
【００６５】 "エチレンジオキシ"基は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−を表し，ここで，２つの酸素原子
は隣接する炭素原子に結合している。
【００６６】 "スルホンアミド"基には，Ｓ−スルホンアミドおよびＮ−スルホンアミドの両
方が含まれる。
【００６７】 "Ｓ−スルホンアミド"基は−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12基を表し，Ｒ11およびＲ1 2 は本明細書において定義されるとおりである。
【００６８】 "Ｎ−スルホンアミド"基は−ＮＲ11（＝Ｏ）2Ｒ12基を表し，Ｒ11およびＲ12
は本明細書において定義されるとおりである。
【００６９】 "Ｏ−カルバミル"基は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基を表し，Ｒ11およびＲ12は
本明細書において定義されるとおりである。
【００７０】 "Ｎ−カルバミル"基はＲ12ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ11−基を表し，Ｒ11およびＲ12は
本明細書において定義されるとおりである。
【００７１】 "Ｏ−チオカルバミル"基は−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12基を表し，Ｒ11およびＲ 12 は本明細書において定義されるとおりである。
【００７２】 "Ｎ−チオカルバミル"基はＲ12ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ11−基を表し，Ｒ11およびＲ 12 は本明細書において定義されるとおりである。
【００７３】 "アミノ"基はＲ11およびＲ12が両方とも水素である−ＮＲ11Ｒ12基を表す。
【００７４】 "アミド"基には，Ｃ−アミドおよびＮ−アミドの両方が含まれる。
【００７５】 "Ｃ−アミド"基は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基を表し，Ｒ11およびＲ12は本明細
書において定義されるとおりである。
【００７６】 "Ｎ−アミド"基はＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11−基を表し，Ｒ11およびＲ12は本明細
書において定義されるとおりである。
【００７７】 "アンモニウム"基は−+ＮＨＲ11Ｒ12基を表し，ここで，Ｒ11およびＲ12は，
独立して，アルキル，シクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからな
る群より選択される。
【００７８】 "ウレイド"基は−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13基を表し，Ｒ11およびＲ12は本
明細書において定義されるとおりであり，およびＲ13はＲ11およびＲ12と同じく
定義される。
【００７９】 "グアニジノ"基は−Ｒ11ＮＣ（＝Ｎ）ＮＲ12Ｒ13基を表し，Ｒ11，Ｒ12および
Ｒ13は本明細書において定義されるとおりである。
【００８０】 "アミジノ"基はＲ11Ｒ12ＮＣ（＝Ｎ）−基を表し，Ｒ11およびＲ12は本明細書
において定義されるとおりである。
【００８１】 "ニトロ"基は−ＮＯ2基を表す。
【００８２】 "ホスホニル"または"ホスホノ"基は−ＯＰ（＝Ｏ）2ＯＲ"を表し，Ｒ"は本明
細書において定義されるとおりである。
【００８３】 "モルホリノ"基は以下の化学構造を有する基を表す：
【化４】
【００８４】 "ピペラジニル"基は以下の化学構造を有する基を表す：
【化５】
【００８５】 "テトラゾロ"基は以下の化学構造を有する基を表す：
【化６】
【００８６】 本発明において使用することが企図される好ましい"ピロール置換２−インド
リノン"は，以下の特徴を有する。
【００８７】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
現在好ましい特徴においては，Ｒ1は水素である。
【００８８】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
別の現在好ましい特徴においては，Ｒ2は水素である。
【００８９】 同様に，本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インド
リノン"の現在好ましい特徴においては，Ｒ7は水素である。
【００９０】 本発明において使用することが企図される”ピロール置換２−インドリノン"
の現在好ましい特徴においては，上述の３つすべての限定が同じ分子中に存在す
る。すなわち，本発明の化合物において，Ｒ1，Ｒ2およびＲ7は水素である。
【００９１】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
別の現在好ましい特徴においては，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は，水素；非置換低
級アルキル；ヒドロキシ，ハロ，水素および非置換低級アルキルからなる群より
選択される基で置換されているＣ−カルボキシ，アミノまたは−ＮＲ11Ｒ12から
なる群より選択される基で置換されている低級アルキル；非置換低級アルキルア
ルコキシ；１またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルコキシ；非置換
アリール，または非置換低級アルキル，ヒドロキシ，非置換低級アルキルアルコ
キシ，ハロ，アミノ，非置換低級アルキル，Ｓ−スルホンアミドまたは−ＮＲ11 Ｒ12からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されている
アリールからなる群より選択される基で置換されている低級アルコキシ；非置換
アリール；または，非置換低級アルキル，非置換低級アルキルアルコキシ，１ま
たはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルコキシ，非置換アリール，また
は非置換低級アルキル，ヒドロキシ，非置換低級アルキルアルコキシ，ハロ，ア
ミノ，非置換低級アルキル，Ｓ−スルホンアミドまたは−ＮＲ11Ｒ12からなる群
より独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されているアリールからな
る群より選択される基で置換されている低級アルコキシ，ヒドロキシ，アミノ，
非置換低級アルキルスルホンアミド，水素または非置換低級アルキルからなる群
より選択される基で置換されているＣ−カルボキシ，モルホリノ，−ＮＲ11Ｒ12 ，トリハロメチル，アリール，ヒドロキシ，ハロ，トリハロメチル，アミノ，−
ＮＲ11Ｒ12，スルホンアミド，水素または非置換低級アルキルからなる群より選
択される基で置換されているＣ−カルボキシ，非置換低級アルキル，または，ヒ
ドロキシ，ハロ，水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で
置換されているＣ−カルボキシ，アミノまたは−ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択
される基で置換されている低級アルキルからなる群より独立して選択される１ま
たはそれ以上の基で置換されているアリール，非置換ヘテロ脂環式，ハロ，ヒド
ロキシ，非置換低級アルキル，非置換低級アルキルカルボニル，ヒドロキシ，非
置換低級アルキルアルコキシまたは１またはそれ以上のハロ基で置換されている
アルコキシ，からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の基で置換さ
れているヘテロ脂環式，非置換アリールオキシ，非置換低級アルキル，トリハロ
メチル，ハロ，ヒドロキシ，アミノまたは−ＮＲ11Ｒ12からなる群より独立して
選択される１またはそれ以上の基で置換されているアリールオキシ，メルカプト
，非置換低級アルキルアルキルチオ，非置換アリールチオ，ハロ，ヒドロキシ，
アミノまたは−ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される１またはそれ以上の基で置
換されているアリールチオ，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択
される基で置換されているＣ−カルボキシ，非置換低級アルキルＯ−カルボキシ
，非置換低級アルキルＳ−スルホンアミド，ニトロ，非置換低級アルキルＣ−ア
ミド，非置換低級アルキルＮ−アミド，アミノおよび−Ｒ11Ｒ12からなる群より
独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されているアリールからなる群
より選択される。
【００９２】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
別の現在好ましい観点においては，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は，独立して，水素
，ハロ，非置換低級アルキル，ヒドロキシ，ハロ，水素または非置換低級アルキ
ルからなる群より選択される基で置換されているＣ−カルボキシ，アミノまたは
−ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される１またはそれ以上の基で置換されている
低級アルキル，非置換低級アルキルアルコキシ，１またはそれ以上のハロ基で置
換されている低級アルキルアルコキシ，非置換アリールオキシ，非置換低級アル
キル，１またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキル，ヒドロキシ，
非置換低級アルキルアルコキシ，ハロ，アミノまたはＮＲ11Ｒ12からなる群より
独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されているアリールオキシ，Ｓ
−スルホンアミド（式中，Ｒ11およびＲ12は，独立して，水素および非置換低級
アルキルからなる群より選択される），非置換アリール，ハロ，非置換低級
アルキル，１またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキル，非置換低
級アルキルアルコキシ，アミノまたは−ＮＲ11Ｒ12からなる群より独立して選択
される１またはそれ以上の基で置換されているアリール，非置換ヘテロアリール
，非置換低級アルキル，１またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキ
ル，非置換低級アルキルアルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，アミノまたは−ＮＲ11
Ｒ12からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されている
ヘテロアリール，非置換ヘテロ脂環式，ハロ，ヒドロキシ，非置換低級アルキル
，１またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキル，非置換低級アルキ
ルアルコキシ，アミノまたは−ＮＲ11Ｒ12からなる群より独立して選択される１
またはそれ以上の基で置換されているヘテロ脂環式，非置換低級アルキル，Ｏ−
カルボキシ，Ｃ−アミド（式中，Ｒ11およびＲ12は，独立して，水素，非置換低
級アルキルおよび非置換アリールからなる群より選択される），および，Ｎ−ア
ミド（式中，Ｒ11およびＲ12は，独立して，水素，非置換低級アルキルおよび非
置換アリールからなる群より選択される）からなる群より選択される。
【００９３】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
現在好ましい特徴においては，Ｒ8，Ｒ9およびＲ10の１つが−（ａｌｋ1）Ｚで
あり，他の２つは，独立して，水素，ヒドロキシ，非置換低級アルキル，非置換
低級アルケニル，非置換低級アルキニル，非置換低級アルキルアルコキシ，１ま
たはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルコキシ，非置換アリールアルコ
キシ，アミノ，−ＮＲ11Ｒ12，ハロ，水素または非置換低級アルキルからなる群
より選択される基で置換されているＣ−カルボキシ，非置換低級アルキルＯ−カ
ルボキシ，非置換低級アルキルＣ−アミド，非置換低級アルキルＮ−アミド，ア
セチル，非置換低級アルキルＳ−スルホンアミド，非置換アリール，またはハロ
，ヒドロキシ，非置換低級アルキルアルコキシ，１またはそれ以上のハロ基で置
換されているアルコキシ，水素または非置換低級アルキルからなる群より選択さ
れる基で置換されているＣ−カルボキシ，非置換低級アルキルＯ−カルボキシ，
アミノ，非置換低級アルキルＳスルホンアミドおよび−ＮＲ11Ｒ12からなる群よ
り選択される基で置換されているアリールからなる群より選択される。現在好ま
しい観点においては，Ｒ9は−（ａｌｋ1）Ｚである。
【００９４】 "ピロール置換２−インドリノン"の特に好ましい態様は以下のとおりである：
【化７】
【化８】
【００９５】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
現在好ましい特徴においては，Ｒ8およびＲ10は，水素および非置換低級アルキ
ルからなる群より選択される。
【００９６】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
現在好ましい特徴においては，ａｌｋ1は非置換低級アルキル基である。
【００９７】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
さらに別の現在好ましい観点においては，Ｚは，ヒドロキシ，アミノ，−ＮＲ11 Ｒ12，四級アンモニウム，水素または非置換低級アルキルからなる群より選択さ
れる基で置換されているＣ−カルボキシ，水素および非置換低級アルキルからな
る群より選択される基で置換されているＣ−アミド，モルホリノ，ピペラジニル
，テトラゾロおよびホスホニルからなる群より選択される。
【００９８】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
さらに別の現在好ましい特徴においては，ａｌｋ1が炭素数２−４の非置換低級
アルキル基であり，およびＺはカルボン酸である。
【００９９】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
現在好ましい特徴においては，Ｒ9はａｌｋ1−Ｚである。
【０１００】 同様に，本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インド
リノン"の現在好ましい特徴においては，Ｒ11およびＲ12は，独立して，水素，
非置換低級アルキル，ヒドロキシ，非置換低級アルキルアルコキシ，非置換低級
アルキルカルボニル，非置換低級アルキルＯ−カルボキシおよびアセチルからな
る群より選択される。
【０１０１】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
別の現在好ましい観点においては，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は
水素であり，Ｒ8およびＲ’はメチルであり，およびＲ9は−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨである。
【０１０２】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
別の現在好ましい観点においては，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7および
Ｒ8は水素であり，Ｒ10はメチルであり，およびＲ9は−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｈである。
【０１０３】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
さらに別の現在好ましい観点においては，Ｒ7は，水素，非置換低級アルキル，
および非置換シクロアルキル，非置換アリール，および，ヒドロキシ，非置換低
級アルキルアルコキシおよびハロから選択される基で置換されているアリールか
らなる群より選択される基で置換されている低級アルキルからなる群より選択さ
れる。
【０１０４】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
別の現在好ましい観点においては，Ｚは，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14（ここで，Ｒ 13 およびＲ14は，独立して，水素，非置換低級アルキル，アミノおよび−ＮＲ11 Ｒ12からなる群より選択される基で置換されている低級アルキル，非置換アリー
ル，ハロ，ヒドロキシ，非置換低級アルキルアルコキシおよびトリハロメチルか
らなる群より選択される１またはそれ以上の基で置換されているアリール，非置
換ヘテロアリール，非置換ヘテロ脂環式からなる群より選択されるか，または一
緒になって５員または６員の非置換ヘテロ脂環式を形成する），および，−ＮＲ 11 Ｒ12（式中，Ｒ11およびＲ12は，独立して，非置換低級アルキルからなる群よ
り選択されるか，または一緒になって，５員または６員の非置換ヘテロ脂環式環
を形成する）からなる群より選択される。
【０１０５】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インドリノン"の
さらに別の現在好ましい観点においては，Ｒ7は，非置換低級アルキル，非置換
シクロアルキル，非置換アリール，ハロおよび非置換低級アルキルからなる群よ
り独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されているアリール，からな
る群より選択される１またはそれ以上の基で置換されている低級アルキル，アル
コキシおよび非置換低級アルキルカルボキシアルキルからなる群より選択され，
および，Ｚは，非置換Ｃ−カルボキシおよび非置換低級アルキルＣ−カルボキシ
からなる群より選択される。
【０１０６】 さらに，本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インド
リノン"の現在好ましい観点においては，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，およびＲ6は，独立し
て，水素，ハロ，非置換低級アルキル，１またはそれ以上のヒドロキシ基で置換
されている低級アルキル，非置換低級アルコキシ，非置換アリール，１またはそ
れ以上の非置換低級アルコキシ基で置換されているアリール，および−Ｓ（Ｏ） 2 ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択され，Ｒ5は水素であり，Ｒ6は−ＮＲ11Ｒ12で
あり，およびＲ11およびＲ12は，独立して，水素，非置換低級アルキルからなる
群より選択されるか，または一緒になって，５員または６員の非置換ヘテロ脂環
式環を形成する。
【０１０７】 本明細書において参照される化学式は，互変異性および構造的異性の現象を示
すかもしれない。例えば，本明細書に記載される化合物は，２−インドリノン成
分をピロール成分に接続する二重結合のまわりにＥまたはＺのコンフィギュレー
ションをとることができ，またはこれらはＥおよびＺのの混合物であることがで
きる。本発明は，レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ），細胞チロシンキナー
ゼ（ＣＴＫ）および／またはセリンチロシンキナーゼ（ＳＴＫ）活性を調節する
能力を有するすべての互変異性および構造的異性体型およびその混合物を包含し
，いずれか１つの互変異性および構造的異性体型には限定されない。
【０１０８】 さらに，本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−インド
リノン"には，構造ＩＩのオキシインドールを構造ＩＩＩのアルデヒドと反応さ
せることにより形成される３−ピロリジニル−２インドリノン化合物のコンビナ
トリアルライブラリの化合物が含まれる：
【化９】 ［式中，Ｒ1−Ｒ10は上述したものと同じ意味を有する］。
【０１０９】 本明細書において用いる場合，"コンビナトリアルライブラリ"とは，化合物の
多次元アレイにおいて，１つの次元の各化合物を他の次元の各化合物と反応させ
ることにより形成されるすべての化合物を表す。本発明の文脈においては，アレ
イは２次元であり，１つの次元は本発明において使用することが企図される"ピ
ロール置換２−インドリノン"の形成において用いるのに適したすべてのオキシ
インドールであり，第２の次元は本発明において使用することが企図される"ピ
ロール置換２−インドリノン"の形成において用いるのに適したすべてのアルデ
ヒドである。３−ピロリジニル−２−インドリノン化合物を形成するために，各
オキシインドールを，それぞれのそしてすべてのアルデヒドと反応させることが
できる。このようにして形成されるすべての３−ピロリジニル−２−インドリノ
ン化合物は，本発明において使用することが企図される"ピロール置換２−イン
ドリノン"の範囲内である。
【０１１０】 上述のコンビナトリアルライブラリにおけるオキシインドールは，好ましくは
，オキシインドールそれ自体，および限定されないが以下のオキシインドール：
６−ブロモオキシインドール，５−ヒドロキシオキシインドール，５−メトキシ
オキシインドール，６−メトキシオキシインドール，５−フェニルアミノスルホ
ニルオキシインドール，４−［２−（２−イソプロピルフェノキシ）−エチル］
オキシインドール，４−［２−（３−イソプロピルフェノキシ）エチル］オキシ
インドール，４−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］オキシインド
ール，５−フルオロオキシインドール，６−フルオロオキシインドール，７−フ
ルオロオキシインドール，６−トリフルオロメチルオキシインドール，５−クロ
ロオキシインドール，６−クロロオキシインドール，インドール−４−カルボン
酸，５−ブロモオキシインドール，６−（Ｎ−アセトアミド）−オキシインドー
ル，４−メチルオキシインドール，５−メチルオキシインドール，４−メチル−
５−クロロオキシインドール，５−エチルオキシインドール，６−ヒドロキシオ
キシインドール，５−アセチルオキシインドール，オキシインドール−５−カル
ボン酸，５−メトキシオキシインドール，６−メトキシオキシインドール，５−
アミノオキシインドール，６−アミノオキシインドール，４−（２−Ｎ−モルホ
リノエチル）オキシインドール，７−アザオキシインドール，オキシインドール
−４−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，オキシインドール−６−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル，４−（２−カルボキシエチル）オキシインドール，４−ｎ
ブチルオキシインドール，４，５−ジメトキシオキシインドール，６−（メタン
スルホンアミド）オキシインドール，６−（ベンズアミド）オキシインドール，
５−エトキシオキシインドール，６−フェニルオキシインドール，６−（２−メ
トキシフェン−１−イル）オキシインドール，６−（３−メトキシフェン−１−
イル）オキシインドール，６−（４−メトキシフェン−１−イル）オキシインド
ール，５−アミノスルホニルオキシインドール，５−イソプロピルアミノスルホ
ニルオキシインドール，ジメチルアミノスルホニルオキシインドール，５−（Ｎ
−モルホリノスルホニル）オキシインドールおよび４−（２−ヒドロキシエチル
）オキシインドールからなる群より選択される。
【０１１１】 上述のコンビナトリアルライブラリにおけるアルデヒドは，好ましくは，限定
されないが，３−（５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）プロピオン酸，３−（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）プロピオン酸，３−（１−ベンジル−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸，３−（５−ホルミル−１−メトキシカ
ルボニルメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸
，３−（５−ホルミル−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）
プロピオン酸，３−［５−ホルミル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸メチルエステル，３−（
１−シクロヘキシルメチル−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−３−イル）プロピオン酸メチルエステル，３−［１−（２，２−ジメチル−プ
ロピル）−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロ
ピオン酸メチルエステル，１，３，５−トリメチル−４−（３−モルホリン−４
−イル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド，３
−（５−ホルミル−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イルエチル）プロピオンアミド，３−（５−ホルミル
−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−フェニルプロピ
オンアミド，１，３，５−トリメチル−４−（３−オキソ−３−ピペリジン−１
−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド，１，３，５−ト
リメチル−４−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−
ピロール−２−カルボアルデヒド，３−（５−ホルミル−１，２，４−トリメチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）プロピオンア
ミド，３−（５−ホルミル−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド，Ｎ−（４−フルオロ−
フェニル）−３−（５−ホルミル−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−
３−イル）プロピオンアミド，３−（５−ホルミル−１，２，４−トリメチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）プロ
ピオンアミド，３−［５−ホルミル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸，３−（１−シクロヘキ
シルメチル−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プ
ロピオン酸，３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ホルミル−２，４−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸メチルエステル，３−（１
−ベンジル−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プ
ロピオン酸，３−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ホルミル−２，４−ジ
メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸メチルエステル，３−［１−
（４−フルオロ−ベンジル）−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル］プロピオン酸，３−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−５−ホ
ルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸，３，５
−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−
２−カルボアルデヒド，４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３，５−ジメ
チル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド，５−ホルミル−２，４−ジメチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸，３，５−ジメチル−４−（４−メチル−
ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド，５−
ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチル
アミノエチル）アミドからなる群より選択される。
【０１１２】 本発明において"ピロール置換２−インドリノン"として用いるのに適した式１
の３−ピロリジニル−２−インドリノンを合成する方法は，溶媒中で，好ましく
は塩基の存在下で，式２のオキシインドールを式３のアルデヒドと反応させるこ
とを含む。
【０１１３】 反応は，塩基の存在下で行うことができる。塩基は有機塩基でも無機塩基でも
よい。有機塩基を用いる場合には，これは好ましくは窒素塩基である。有機窒素
塩基の例には，限定されないが，ジイソプロピルアミン，トリメチルアミン，ト
リエチルアミン，アニリン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］
ウンデカ−７−エン，ピロリジンおよびピペリジンが含まれる。
【０１１４】 無機塩基の例には，限定されないが，アンモニア，アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物，リン酸塩，炭酸塩，重炭酸塩，酢酸塩，重硫酸塩および
アミドが含まれる。アルカリ金属には，リチウム，ナトリウムおよびカリウムが
含まれ，アルカリ土類金属にはカルシウム，マグネシウムおよびバリウムが含ま
れる。
【０１１５】 この方法の現在好ましい態様においては，溶媒がプロトン性溶媒，例えば水ま
たはアルコールであるとき，塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類の無機塩基
，好ましくは，アルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物である。
【０１１６】 当業者には，有機合成の既知の一般原則と本明細書の記載の両方に基づいて，
意図される反応にはいずれの塩基が最も適当であるかが明らかであろう。
【０１１７】 反応を実施する溶媒は，プロトン性溶媒であっても非プロトン性溶媒であって
もよい。好ましくは，プロトン性溶媒である。"プロトン性溶媒"は，酸素または
窒素原子に共有結合した水素原子を有する溶媒であり，これは水素原子をかなり
酸性にし，このため水素結合を介して溶質と"共有"されることができる。プロト
ン性溶媒には，限定されないが，水およびアルコールが含まれる。
【０１１８】 "非プロトン性溶媒"は，極性であっても非極性であってもよいが，いずれの場
合も，酸性水素を含まず，したがって，溶質と水素結合を形成することができな
い。非極性非プロトン性溶媒には，限定されないが，ペンタン，ヘキサン，ベン
ゼン，トルエン，塩化メチレンおよび四塩化炭素が含まれる。極性非プロトン性
溶媒の例は，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシドおよび
ジメチルホルムアミドである。
【０１１９】 この方法の現在好ましい観点においては，溶媒はプロトン性溶媒，好ましくは
，水またはエタノール等のアルコールである。
【０１２０】 反応は，室温より高い温度で行う。温度は一般に約３０℃−約１５０℃，好ま
しくは，約８０℃−約１００℃，最も好ましくは約７５℃−約８５℃であり，こ
れはおよそエタノールの沸点である。"約"とは，本明細書に記載される温度範囲
が，好ましくは示される温度の１０℃以内，より好ましくは示される温度の５℃
以内，最も好ましくは示される温度の２℃以内であることを意味する。すなわち
，例えば，"約７５℃"とは，７５℃±１０℃，好ましくは７５℃±５℃，最も好
ましくは７５℃±２℃である。
【０１２１】 ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒ
ドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−６−ヒドロキシ
−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−アセチル−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル ３−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロイン
ドール−２−オン ３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデン）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデン
）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３−シクロペンチル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２−オン ３−（３−シクロペンチル−４−メトキシベンジリデン）−５−フルオロ−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３−シクロヘキシル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２−オン ５−ブロモ−３−（６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−１，３−ジ
ヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルメチレン）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−｛３−［３−シクロヘキシル−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）
−ベンジリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル｝−アセトアミド ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［３−（４−メトキシ−３−チオフェン−３−イルベンジリデン）−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−５−メチル−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−アミノ−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−６−フルオロ−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルメチレン）−５−フルオロ−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−［３，５−ジイソプロピル−４−（２−モルホリン−４−イル
エトキシ）−ベンジリデン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−７−フルオロ−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（４−メトキシ−３−チオフェン−３−イルベンジリデン）−５−（２−モ
ルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデン）−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−５−エチル−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［２’−メトキシ−５’−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３
−イリデンメチル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド ５−フルオロ−３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデ
ン）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［３−（４−メトキシ−３−チオフェン−２−イルベンジリデン）−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド ６−アミノ−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［３−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルメチレン）−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセトアミド ５−ブロモ−３−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルメチレン）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ３−（４−メトキシ−３−チオフェン−３−イルベンジリデン）−１，３−ジヒ
ドロインドール−２−オン ５−ブロモ−３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデン
）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−フルオロ−３−（６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ３−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−４−メチル−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ３−（４，５−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イルベンジリデン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−チオフェン−２
−イルベンジリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６
−イル｝−アセトアミド ３−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルメチレン）−４−メチル−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチレン）−５−フルオロ−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３−シクロヘキシル−４−メトキシベンジリデン）−５−フルオロ−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン ５−フルオロ−３−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデン）−１，３−
ジヒドロピロロ［２，３ｂ］ピリジン−２−オン ３−（３’−エトキシ−６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３−シクロペンチル−４−メトキシベンジリデン）−ｌ，３−ジヒドロピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン ３−（３−シクロペンチル−４−メトキシベンジリデン）−４−メチル−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ３−（４，５，２−’−トリメトキシビフェニル−２−イルメチレン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−チオフェン−３
−イルベンジリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６
−イル｝−アセトアミド ５−クロロ−３−（３−シクロヘキシル−４−メトキシベンジリデン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ［３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−４−メチル−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−ブロモ−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ
）−ベンジリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−
イル｝−アセトアミド ３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン ５−ブロモ−３−［３，５−ジイソプロピル−４−（２−モルホリン−４−イル
エトキシ）−ベンジリデン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３’−エトキシ−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イルメチレン）−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（４−メトキシ−３−チオフェン−２−イルベンジリデン）−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（４−メトキシ−３−ピリジン−３−イルベンジリデン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン５−クロロ−３−（４，５，３’−トリメ
トキシビフェニル−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロインドール−２−オ
ン ３−（４，５−ジメトキシ−２−ナフタレン−２−イルベンジリデン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［３−（３’−アセチルアミノ−６−メトキシビフェニル−３−イルメチレ
ン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−アセト
アミド ６−メトキシ−３−（４−メトキシ−３−チオフェン−３−イルベンジリデン）
−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロインド
ール−２−オン ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン ５−クロロ−３−（６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−１，３−ジ
ヒドロインドール−２−オン ３−（３−シクロヘキシル−４−メトキシベンジリデン）−４−メチル−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチレン）−４−メチル−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン ３−（６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−１，３−ジヒドロピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン ３−（３−シクロヘキシル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒド
ロピロロ［２，３ｂ］ピリジン−２−オン ５−ブロモ−３−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ５−ブロモ−３−（３−シクロペンチル−４−メトキシベンジリデン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（３−シクロペンチル−４−メトキシベンジリデン）−４−メ
チル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−４−メチル
−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデン
）−４−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）−４−メチ
ル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−６−トリフルオ
ロメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ６−クロロ−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−［３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−プロピオン酸 ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−６−メトキシ−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−ブチル−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸 ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−６−（３−メト
キシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ７−クロロ−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−５
−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル ５−クロロ−３−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（３−シクロペンチル−４−メトキシベンジリデン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ３−（６−メトキシビフェニル−３−イルメチレン）−４−メチル−１，３−ジ
ヒドロインドール−２−オン ３−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジリデン）−４−メチ
ル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−ブロモ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−４−メチ
ル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−４
−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−クロロ−３−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルメチレン）−４−メチ
ル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−５，６−ジメト
キシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン Ｎ−［３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド Ｎ−［３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ベンズアミド ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−６−（３−エト
キシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−６−フェニル−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ３−（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシベンジリデン）−５−フルオロ−
１，３−ジヒドロインドール−２−オン ５−フルオロ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）−１，３
−ジヒドロインドール−２−オン ３−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルメチレン）−１，３−ジヒドロイン
ドール−２−オン からなる群より選択される化合物もまた本発明の好ましい態様である。
【０１２２】 同様に， ５−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン， ３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド， ３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸メチルアミド， ３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルアミド， ３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸， ５−アセチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１
，３−ジヒドロインドール−２−オン， ５−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒド
ロインドール−２−オン， ３−（ｌＨ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド， ５−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン， ３−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸， ６−クロロ−３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン， ３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロインドール−
２−オン， ５−クロロ−３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン， ５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン， ３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−４−メチル−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン， ３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン， ５−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン， ５−ブロモ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン， ４−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，
３−ジヒドロインドール−２−オン，および ３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−５［（１Ｈ−インドール−２−
イルメチレン）アミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンから選択され
る化合物もまた，本発明において使用することが企図される現在好ましい"ピロ
ール置換−２−インドリノン"である。
【０１２３】 最後に，本発明において使用することが企図される現在好ましい"ピロール置
換−２−インドリノン"化合物は， ３−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル
）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオ
ン酸， ３−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロｌＨ−インドール−３−イル］
−プロピオン酸， ３−［２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
］−プロピオン酸， ３−［２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
］−プロピオン酸， ３−［２−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
］−プロピオン酸， ３−［２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
］−プロピオン酸， ３−［２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−
イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−プロピオン酸， Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３
−イル］−プロピオンアミド， ３−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２
−オン， ３−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル
）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオ
ンアミド， ３−［３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−４，５，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒド
ロ−インドール−２−オン， Ｎ−メチル−３−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
］−プロピオンアミド， Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−［２−（２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド， ３−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３
−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−
イル］−プロピオン酸， ３−｛２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
インドール−３−イル｝−プロピオン酸， ３−｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
インドール−３−イル｝−プロピオン酸， ３−［２−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−
イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−プロピオン酸， ３−｛２−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
インドール−３−イル｝−プロピオン酸， ３−［２−（５−イソプロピルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
インドール−３−イル］−プロピオン酸， ３−［２−（６−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イン
ドール−３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル］−プロピオン酸， ３−［２−（５−クロロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インド
ール−３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］−プロピオン酸， ３−［２−（５−ブロモ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インド
ール−３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］−プロピオン酸， ３−［２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−プロピオンアミド， ３−［２−（５−クロロ−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−プロピオンアミド，および ３−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル
）−フェニル］−プロピオン酸 からなる群より選択される化合物を含む。
【０１２４】 本発明の処方の現在好ましい態様においては，イオン化可能な置換インドリノ
ンは，Ｒ9が（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10はそれぞれ独立して，水素お
よび非置換低級アルキルからなる群より選択される，式Ｉのピロール置換２−イ
ンドリノンである。本発明の処方の現在好ましい態様においては，イオン化可能
な置換インドリノンは，３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘
導体，および類似体である。
【０１２５】 化合物ＩＶ
【化１０】
【０１２６】 いくつかの好ましい化合物のさらなる例は，以下のとおりである： 表１
【表１】
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
【表４】
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
【表８】
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
【表１０】
【０１３６】
【表１１】
【０１３７】
【表１２】
【０１３８】
【表１３】
【０１３９】
【表１４】
【０１４０】
【表１５】
【０１４１】 本発明において使用することが企図される"ピロール置換−２−インドリノン"
化合物のいくつかの代表例が表１に示される。示される化合物は例示のためのみ
であり，いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈してはなら
ない。
【０１４２】 表２
【表１６】
【０１４３】
【表１７】
【０１４４】
【表１８】
【０１４５】
【表１９】
【０１４６】
【表２０】
【０１４７】
【表２１】
【０１４８】
【表２２】
【０１４９】 上述の物質に加えて，以下の化合物が本発明において有用である。
【表２３】
【０１５０】 表３
【表２４】
【０１５１】
【表２５】
【０１５２】
【表２６】
【０１５３】
【表２７】
【０１５４】
【表２８】
【０１５５】
【表２９】
【０１５６】
【表３０】
【０１５７】 また，本発明において使用することが企図されるイオン化可能な置換インドリ
ノンは，上述したピロール置換２−インドリノンの薬学的に許容しうる塩，プロ
ドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１５８】 本明細書において用いる場合，"薬学的に許容しうる塩"との用語には，化合物
の生物学的活性および特性を排除しない化合物の処方が含まれる。薬学的に許容
しうる塩は，本発明において用いることが企図されるピロール置換２−インドリ
ノンを無機または有機酸，例えば，塩酸，シュウ酸，硫酸，硝酸，リン酸，メタ
ンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，サリチル酸等，ま
たは無機または有機塩基，例えば，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化
アンモニウム，水酸化カルシウム，コリン，ｎ−メチルグルカミン，ジエチルア
ミン，プロカイン等と反応させることにより得ることができる。本発明の化合物
が形成することができる薬学的に許容しうる塩には，負に荷電したまたは正に荷
電した種が含まれる。化合物が正に荷電した成分を形成する塩の例には，限定さ
れないが，四級アンモニウム（本明細書において定義される），四級アンモニウ
ム基の窒素原子が適切な酸と反応させた本発明の選択された化合物の窒素である
塩，例えば，塩酸，硫酸，炭酸，乳酸，酒石酸，マレイン酸，コハク酸の塩が含
まれる。本発明の化合物が負に荷電した種を形成している塩には，限定されない
が，化合物中のカルボン酸基を適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ
），水酸化カリウム（ＫＯＨ），水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2）等）と反
応させることにより形成されるナトリウム，カリウム，カルシウムおよびマグネ
シウム塩が含まれる。本明細書において用いる場合，"四級アンモニウム"には，
四級化窒素（例えば，−ＮＲＲ’Ｒ"（Ｒ，Ｒ’およびＲ"のそれぞれは，独立し
て，Ｈ，アリール，アルキル等から選択される），ヘテロ環アリールを含む四級
化窒素等が含まれる。
【０１５９】 本明細書において用いる場合，"プロドラッグ"との用語は，生物系に投与され
たときに，自発的化学反応，酵素に触媒される反応，代謝反応等の結果として，
本発明において用いることが企図される活性なイオン化可能な置換インドリノン
に変換される任意の化合物を含む。"プロドラッグ"はまた，インビボで親薬剤に
変換される薬剤を表す。プロドラッグは，場合により，親薬剤より投与が容易で
あるかもしれないため，しばしば有用である。例えば，プロドラッグは経口投与
により生物学的に利用可能であるが，親薬剤はそうではない。プロドラッグはま
た，親薬剤よりも医薬組成物中で改良された溶解性を有するかもしれない。プロ
ドラッグの例は，限定されないが，エステル（"プロドラッグ"）として投与され
て，水溶性であることが移動に不利である細胞膜の通過を容易にし，次に，水溶
性であることが有利である細胞内に入った後，代謝的に加水分解されて活性種の
カルボン酸となるような，本発明の化合物であろうプロドラッグの別の例は，カ
ルボキシ基に結合した短いポリペプチドであり，ポリペプチド基が代謝的に除去
されて活性化合物が放出される。
【０１６０】 本発明の処方の１つの観点においては，治療上有効量のイオン化可能な置換イ
ンドリノンを本発明の処方において用いる。
【０１６１】 本明細書において用いる場合，"薬学的に許容しうる担体"とは，投与された化
合物の生物学的活性および／または特性を排除せず，例えば化合物を安定化また
は可溶化させることにより投与を容易にする担体または希釈剤を表す。適切な薬
学的に許容しうる担体には，限定されないが，１またはそれ以上のポリオキシヒ
ドロカルビル化合物，１またはそれ以上の緩衝液，１またはそれ以上の薬学的に
許容しうる界面活性剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤，１また
はそれ以上の抗酸化剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコール，１
またはそれ以上の薬学的に許容しうる水性溶液，１またはそれ以上の薬学的に許
容しうる油，リポソーム，１またはそれ以上の多糖化脂質，１またはそれ以上の
薬学的に許容しうる顆粒化剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤，
１またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤，１またはそれ以上の薬学的に許
容しうる崩壊剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤，１またはそれ
以上の薬学的に許容しうる流動促進剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる
懸濁剤，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。
【０１６２】 本明細書において用いる場合，"薬学的に許容しうる"または"薬学的"との用語
は，治療用化合物が治療的効果を発揮することを妨害せず，許容しえない有害な
副作用を引き起こさない，処方の溶液または成分を表す。薬学的に許容しうる物
質の例は，Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ
Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖ
ｉｌｌｅ，ＭＤ１９９０およびＦＤＡ Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎ
ｔ Ｇｕｉｄｅ １９９０，１９９６，ｔｈｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｒ
ｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（いずれも図面を含めて本
明細書の一部としてここに引用する）に提供されている。許容しえない副作用は
，異なる疾病により様々である。一般に，疾病がより重篤であれば，耐えられる
毒性効果はより高いであろう。種々の疾病についての許容しえない副作用は当該
技術分野において知られている。
【０１６３】 本発明の処方中に含まれる特定の成分のすべての順列が本発明の範囲内に含ま
れることが意図されるが，本発明の１つの観点においては，１またはそれ以上の
特定の薬学的に許容しうる担体および特定のイオン化可能な置換インドリノンの
以下の組み合わせが好ましい。
【０１６４】 本発明の処方の１つの観点においては，処方は非経口投与に適したものである
。この観点の好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（
ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換
低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンで
ある。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［
２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），お
よびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１６５】 非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，薬学的に
許容しうる担体は，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を含む
。この観点の好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（
ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換
低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンで
ある。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［
２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），
およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１６６】 本発明の別の観点においては，処方は透過促進剤および浸透促進剤を含む。こ
れらには，イオン性化合物（例えば３，５−ジヨードサリチル酸ナトリウム），
ジメチルスルホキシドおよび関連化合物（例えばデシルメチルスルホキシド），
アゾンおよび関連化合物（例えばＮ−アルキル−ジヒドロ−１，４−オキサゼピ
ン−５，７−ジオン），溶媒および関連化合物（例えば，エタノール，ジメチル
アセトアミド，ジメチルホルムアミド），脂肪酸アルコール，脂肪酸および酵素
（例えば酸ホスファターゼおよびパパイン）が含まれる。透過促進剤および浸透
促進剤の別の例は，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｋｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａ
ｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，Ｋ．Ａ．Ｗａｌｔｅｒｓ ａｎｄ Ｊ．Ｈ
ａｄｇｒａｆｔ，Ｅｄｓ．（Ｄｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９３）に見い
だすことができる。
【０１６７】 本明細書において用いる場合，"ポリオキシヒドロカルビル化合物"との用語は
，限定されないが，水溶性炭水化物（グルコース，ショ糖，マルトトリオース等
）；水溶性炭水化物誘導体（グルコン酸およびマンニトールおよびオリゴサッカ
ライド等）；水溶性ポリペプチド；水溶性ポリマー（ポリビニルピロリドン，ポ
リ（ビニルアルコール等），特に，他のポリオキシアルキレン等のポリエーテル
，例えば，ポリ（エチレングリコール）等）；水溶性混合オキシアルキレンポリ
マー；およびポリマー型のエチレングリコール等；およびこれらの２またはそれ
以上の適切な組み合わせを含む。ポリオキシヒドロカルビル化合物は好ましくは
２以上の炭素，酸素，および水素原子を含むが，ある種の分子，例えばポリ（エ
チレンイミン）もまた含まれる。
【０１６８】 可溶化ポリオキシヒドロカルビル化合物の特に好ましい群は，ポリ（エチレン
グリコール）（ＰＥＧ）およびＰＥＧ誘導体，例えばＰＥＧモノメチルエーテル
を含む。他の適当なＰＥＧ誘導体には，ＰＥＧ−シリコン誘導化エーテルが含ま
れる。これらのポリマーの多くは種々の分子量で市販されている。他のものは，
市販の物質から，例えばアミノ−ＰＥＧ成分をハロアルキルシリルまたはシラン
成分とカップリングさせることにより，便利に製造することができる。
【０１６９】 適当なＰＥＧは，約２００ｇ／ｍｏｌ−約２０，０００ｇ／ｍｏｌまたはそれ
以上の種々の分子量であることができ，より好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ−５，
０００ｇ／ｍｏｌ，さらにより好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ−１，０００ｇ／ｍ
ｏｌ，最も好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ−５００ｇ／ｍｏｌである。特定の分子
量の選択は，選択された特定のイオン化可能な置換インドリノンおよびその分子
量，および疎水性の程度，ならびに処方を用いるべき特定の用途に依存するであ
ろう。
【０１７０】 すなわち，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は，ポリエチ
レングリコール３００，ポリエチレングリコール４００，プロピレングリコール
，およびグリセリン等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせか
らなる群より選択することができる。好ましくは，１またはそれ以上のポリオキ
シヒドロカルビル化合物のそれぞれはポリエチレングリコール３００である。
【０１７１】 非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，イオン化
可能な置換インドリノンは，１モル当量の塩基溶液または酸溶液と組み合わせる
ことにより可溶化する。この観点の好ましい態様は，イオン化可能な置換インド
リノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して
，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換
２−インドリノンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換イ
ンドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸（化合物ＩＩＩ），およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，お
よび類似体である。
【０１７２】 本明細書において用いる場合，"可溶化された"との用語は，物質を液体中に溶
解すること，および／または液体分子を物質の表面に吸着させてそのような溶解
を助けることを表す。１つの観点においては，"可溶化された"とは，物質を水中
で水和させることを表す。
【０１７３】 本明細書において用いる場合，"モル当量"との用語は，参照物質と比較して等
しいかまたは類似するモル量の試験物質を表す。
【０１７４】 本明細書において用いる場合，"塩基溶液"との用語は，塩基性溶液，典型的に
は７より高いｐＨを有し，酸性溶液と反応させることができるものを表す。好ま
しくは，塩基溶液中の塩基は，水酸化ナトリウム，水酸化アンモニウム，トリエ
チルアミン，エチレンジアミン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，コリン，トリエ
タノールアミン等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせからな
る群より選択される
【０１７５】 本明細書において用いる場合，"酸溶液"との用語は，酸性溶液，典型的には７
より低いｐＨを有し，塩基性溶液と反応させることができるものを表す。好まし
くは，酸性溶液中の酸は，塩酸，硫酸，ギ酸，乳酸，リンゴ酸，コハク酸，酢酸
，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，リン酸等，およびこれらの２または
それ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。
【０１７６】 非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，薬学的に
許容しうる担体は，さらに１またはそれ以上の緩衝液を含む。この観点の好まし
い態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり
，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルからな
る群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好ましい
観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−
５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１
Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬学的に
活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１７７】 本明細書において用いる場合，"緩衝液"との用語は，質の変化に耐える物質，
好ましくは溶液を表す。好ましくは，緩衝液はｐＨの変化に耐える溶液，例えば
，酸および塩基の両方を中和することができ，したがって溶液の基の酸性度また
は塩基性度を維持することができる溶液中の物質である。適切な緩衝液には，酢
酸塩，クエン酸塩，リン酸塩緩衝液，アスコルビン酸塩，塩酸緩衝液，Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ緩衝液，リン酸ナトリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，グル
タミン酸塩，グリシン，Ｔｒｉｓ塩基緩衝液等，およびこれらの２またはそれ以
上の適切な組み合わせが含まれる。最も好ましくは，緩衝液はリン酸ナトリウム
緩衝液である。
【０１７８】 １つの態様においては，緩衝液のｐＨはイオン化可能な置換インドリノンのｐ
ｋａより３ｐＨ単位高いか，イオン化可能な置換インドリノンのｐｋｂより３ｐ
Ｈ単位低い。好ましくは，緩衝液は０．０１Ｍ−０．１Ｍのモル濃度（すなわち
１リットルあたりのモル数（Ｍ）で測定されるモル濃度）を有する。
【０１７９】 本明細書において用いる場合，"ｐｋａ"との用語は酸度定数の負の対数を表し
，酸度定数とは，水素イオンの濃度と共役塩基の濃度の積を酸の濃度で割ったも
のである（酸度定数は，平衡定数とも称される）。
【０１８０】 本明細書において用いる場合，"ｐｋｂ"との用語は塩基性度定数の負の対数を
表し，塩基性度定数は，水酸イオンの濃度と共役酸の濃度の積を塩基の濃度で割
ったものである（塩基性度定数は平衡定数とも称される）。
【０１８１】 非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，薬学的に
許容しうる担体はさらに１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含
む。この観点の好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−
（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置
換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノン
である。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−
［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−
イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ）
，およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１８２】 本明細書において用いる場合，経口および非経口処方の両方に関して，"薬学
的に許容しうる界面活性剤"との用語は，疎水性化合物を水性溶液中に可溶化す
ることができる化合物を表す。適当な界面活性剤には，非イオン性界面活性剤，
アニオン性界面活性剤等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせ
が含まれる。
【０１８３】 非経口処方について好ましくは，界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤の例には，限定されないが，ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリソルベート８０（登録商標）
等），モノオレイン酸グリセリル，ソルビタンモノオレエート，レシチン，ポリ
ビニルアルコール，エチレンオキシドコポリマー（プルロニック（登録商標）（
ポリエーテル），ＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等），ポリオール
成分，ソルビタンエステル等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合
わせが含まれる。好ましくは，疎水性医薬品，例えば本発明において使用するこ
とが企図されるイオン化可能な置換インドリノンの処方には，エトキシ化ひまし
油，例えばクレモフォアＥＬ（登録商標）を用いる。本明細書において用いる場
合，"エトキシ化ひまし油"との用語は，少なくとも１つの酸素含有成分で修飾さ
れたひまし油を表す。特に，この用語は，少なくとも１つのエトキシル成分を含
むひまし油を表す。
【０１８４】 さらに，本明細書において用いる場合，経口処方に関して"薬学的に許容しうる
界面活性剤"との用語は，薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤，例えばエ
チレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー（例えば，ポリオキシエ
チレンポリプロピレングリコール（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）６８（ＢＡ
ＳＦＣｏｒｐ．））等），またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオ
レエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０），ポリオキシエチレン（２０）ソルビ
タンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０），ポリオキシエチレン（
２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０），ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノラウリレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０
）等）のモノ脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンひまし油誘導体（例えば，ポ
リオキシエチレングリセロール−トリリシノレート，ポリオキシル３５ひまし油
（クレモフォア（登録商標）ＥＬ，ＢＡＳＦＣｏｒｐ．）等）；オキシステアリ
ン酸ポリオキシエチレングリセロール（クレモフォア（登録商標）ＲＨ４０（ポ
リエチレングリコール４０水素化ひまし油），クレモフォア（登録商標）ＲＨ６
０（ポリエチレングリコール６０水素化ひまし油），ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）等
）等）；薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤，例えばラウリル硫酸ナトリ
ウム（ＳＬＳ）等；およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせを含む
。
【０１８５】 非経口または経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては，薬
学的に許容しうる担体はさらに１またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤を
含む。この観点の好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が
−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非
置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノ
ンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３
−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３
−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ
），およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である
。
【０１８６】 好ましくは，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤のそれぞれは，ベ
ンジルアルコール，メチルパラベン，エチルパラベン，プロピルパラバン，フェ
ノール等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より
選択される。最も好ましい保存剤はベンジルアルコールである。
【０１８７】 非経口または経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては，薬
学的に許容しうる担体はさらに１またはそれ以上の抗酸化剤を含む。この観点の
好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1
であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキル
からなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好
ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメ
チル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）
−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬学
的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１８８】 本明細書において用いる場合，"抗酸化剤"との用語は，酸化，または例えば酸
素または過酸化物により促進される反応を阻害する物質を表す。適切な抗酸化剤
には，メタ重亜硫酸ナトリウム，ＥＤＴＡ，アスコルビン酸ナトリウム，アスコ
ルビン酸，パルミチン酸アスコルビン酸，ベンジルアルコール，アルファトコフ
ェロール等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。
好ましくは，抗酸化剤はアルファトコフェロールである。
【０１８９】 非経口または経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては，薬
学的に許容しうる担体はさらに１またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコー
ルを含む。この観点の好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ 9 が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および
非置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリ
ノンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは
３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物Ｉ
Ｖ），およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体であ
る。
【０１９０】 本明細書において用いる場合，"薬学的に許容しうるアルコール"との用語は，
ほぼ室温（約２０℃）で液体であるアルコールを表す。これには，プロピレング
リコール，エタノール，２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（ＴＲＡＮＳ
ＣＵＴＯＬ（登録商標），Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ）
），ベンジルアルコール，グリセロール等，およびこれらの２またはそれ以上の
適切な組み合わせが含まれる。好ましくは，１またはそれ以上の薬学的に許容し
うるアルコールはそれぞれ，独立して，エタノール，ベンジルアルコール，プロ
ピレングリコール，２−（２−エトキシエトキシ）エタノール，およびグリセロ
ールからなる群より選択される。最も好ましくは，薬学的に許容しうるアルコー
ルのそれぞれは，エタノールまたはポリエチレングリコールである。
【０１９１】 １またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコールを含む処方は，患者に投与
する前に，十分な量の薬学的に許容しうる水性溶液に溶解して，アルコール成分
に起因する毒性効果を回避しなければならない。薬学的に許容しうる水性溶液を
加える量は，溶血を回避するのに十分でなければならない。適当な薬学的に許容
しうる水性溶液の例，例えばＷＦＩ（注射用水）および等張食塩水を含む溶液は
当該技術分野において知られている。薬学的に許容しうる水性溶液は，０．４５
％Ｎ食塩水，ＷＦＩ（注射用水），Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース），Ｄ５Ｗ
０．４５％Ｎ食塩水等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせを
含む。
【０１９２】 本発明の別の観点は，非経口（特に皮下または筋肉内）または経口投与に適し
た処方であり，薬学的に許容しうる担体はさらに１またはそれ以上の薬学的に許
容しうる油を含む。この観点の好ましい態様においては，イオン化可能な置換イ
ンドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立
して，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール
置換２−インドリノンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置
換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピ
オン酸（化合物ＩＶ），およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，
および類似体である。
【０１９３】 適切な薬学的に許容しうる油には，鉱物油，植物油（例えば，ひまわり油，ピ
ーナッツ油，オリーブ油，ゴマ油，ココヤシ油等，およびこれらの２またはそれ
以上の適切な組み合わせ），分画ココヤシ油，モノラウリル酸プロピレングリコ
ール，およびカプリル酸およびカプリン酸の混合トリグリセリド等，およびこれ
らの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。好ましい態様においては
，油はＭｉｇｌｙｏｌ８１２（グリセリンとカプリル酸およびカプリン酸のトリ
エステルの混合物−カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド）である。別の好ま
しい態様においては，油はゴマ油である。
【０１９４】 特に好ましい観点においては，本発明は，非経口投与に適した処方を特徴とす
る。処方は，（ａ）３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロ
ピオン酸；（ｂ）ポリエチレングリコール３００；および（ｃ）リン酸ナトリウ
ム緩衝液を含む。好ましい態様においては，非経口処方はまたベンジルアルコー
ルを含み，３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イ
ンドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸
は水酸化ナトリウムで可溶化される。
【０１９５】 本発明の処方の別の観点においては，処方はイオン化可能な置換インドリノン
を含み，薬学的に許容しうる担体は経口投与に適したものである。この観点の好
ましい態様においては，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1 ）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10がそれぞれ独立して，水素および非置換低級アルキ
ルからなる群より選択される，式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現
在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−
ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチ
ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその
薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１９６】 経口投与に適した本発明の処方の１つの観点においては，薬学的に許容しうる
担体は１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を含む。この観点の
好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1
であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキル
からなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好
ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメ
チル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル
）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬
学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０１９７】 経口投与に適した本発明の処方のこの観点の好ましい態様においては，１また
はそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は，独立して，水溶性炭水化物，
水溶性炭水化物誘導体，ポリペプチド，水溶性ポリマー，水溶性混合オキシアル
キレンポリマー，およびポリマー型のエチレングリコールからなる群より選択さ
れる。好ましくは，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリ
（エチレングリコール）（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体である。より好ましくは
，ＰＥＧの分子量は，約２００ダルトンから約２０，０００ダルトンまでで変化
してもよい。
【０１９８】 経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，薬学的に許容しうる担
体は１またはそれ以上の多糖化脂質を含む。この観点の好ましい態様は，イオン
化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が
，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される
式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好ましい観点においては，イ
オン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬学的に活性な塩，プロドラ
ッグ，誘導体，および類似体である。
【０１９９】 本明細書において用いる場合，"多糖化脂質"との用語は，モノグリセリド，ジ
グリセリド，またはトリグリセリドと，２００ｇ／ｍｏｌ−２，０００ｇ／ｍｏ
ｌのＰＥＧを用いる植物油の部分的アルコール分解，または２００ｇ／ｍｏｌ−
２，０００ｇ／ｍｏｌのＰＥＧおよびグリセロールを用いる脂肪酸のエステル化
により形成されるポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルとの混
合物を表す。好ましくは，これらには，ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３５／１
０，ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４，ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）
４６／０７，ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３，ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登
録商標）５３／１０，およびＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）が含まれる。
【０２００】 経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，薬学的に許容しうる担
体は１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む。この観点の好ま
しい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であ
り，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルから
なる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好まし
い観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル
−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１
Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬学的に
活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０２０１】 経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては，薬学的に許容し
うる担体は１またはそれ以上の薬学的に許容しうる顆粒化剤を含む。この観点の
好ましい態様は，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1
であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキル
からなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好
ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメ
チル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル
）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬
学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。適当な顆粒化剤
には，限定されないが，二酸化ケイ素，微晶質セルロース，デンプン，炭酸カル
シウム，ペクチン，クロスポビドン，ポリプラスドン等，およびこれらの２また
はそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。
【０２０２】 経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては，薬学的に許容し
うる担体は，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物，１またはそ
れ以上の多糖化脂質，１またはそれ以上の界面活性剤，および１またはそれ以上
の顆粒化剤を含む群の２またはそれ以上のメンバーの適切な組み合わせを含む。
好ましくは，薬学的に許容しうる担体は，１またはそれ以上のポリオキシヒドロ
カルビル化合物，１またはそれ以上の多糖化脂質，および１またはそれ以上の界
面活性剤を含む。これらの経口処方は，有利な溶解度特性および経口生物利用性
を有し，イオン化可能な置換インドリノンを試験のために経口投与することを可
能とする。
【０２０３】 別の観点においては，本発明は，イオン化可能な置換インドリノンを含む薬学
的に許容しうる組成物を提供する。本発明の好ましい薬学的に許容しうる組成物
は，経口投与に適した本発明の処方，経口投与に適した本発明の処方を充填した
硬ゼラチンカプセル，経口投与に適した本発明の処方を充填した軟ゼラチンカプ
セル，および顆粒化剤と混合して乾燥固体組成物を形成した経口投与に適した本
発明の処方を充填した硬ゼラチンカプセルを含む群から選択される。好ましい態
様においては，経口投与に適した本発明の処方を含む溶液を軟弾力性ゼラチンカ
プセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入する。
【０２０４】 処方の固体組成物は，液体状態の本発明の処方を薬学的に許容しうる顆粒化剤
または薬学的に許容しうる顆粒化剤の混合物と混合することにより製造すること
ができる。
【０２０５】 経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては，処方は固体であ
り，薬学的に許容しうる担体は，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤
，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤，１またはそれ以上の薬学的に
許容しうる崩壊剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤，１また
はそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤および１またはそれ以上の薬学的に許容
しうる流動促進剤を含む。好ましくは，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ 9 が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および
非置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリ
ノンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは
３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸（化合物ＩＶ
），およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である
。
【０２０６】 適切な薬学的に許容しうる希釈剤には，限定されないが，予めゼラチン化した
デンプン，ラクトース一水和物または無水ラクトース，マンニトール，微晶質セ
ルロース等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。
適切な薬学的に許容しうる結合剤には，限定されないが，ポリビニルピロリドン
，ヒドロキシルプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，デ
ンプン等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適
切な薬学的に許容しうる崩壊剤には，限定されないが，ナトリウムデンプングリ
コーレート，クロスカルメロース，クロスポビドン，ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース，カルシウムカルボキシメチルセルロース，デンプン等，およびこ
れらの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容し
うる界面活性剤は，本明細書に記載されるとおりであり，さらに，限定されない
が，ラウリル硫酸ナトリウム，塩化セチルピリジニウム，ポリソルベート８０，
ステアリン酸ポリオキシエチレン等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な
組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容しうる潤滑剤には，限定されないが
，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸，ステアリン酸フマル酸ナトリウム
，ＰＥＧ（３，０００−１０，０００），ベヘン酸グリセリル等，およびこれら
の任意の２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容
しうる流動促進剤には，限定されないが，コロイド二酸化ケイ素，タルク等，お
よびこれらの任意の２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。
【０２０７】 経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，処方は溶液であり，薬
学的に許容しうる担体は１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物，
１またはそれ以上の界面活性剤および１またはそれ以上の緩衝液を含む。好まし
くは，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8 およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルからなる群よ
り選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好ましい観点に
おいては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル］−プロピオン酸，およびその薬学的に活性な塩，プロドラッ
グ，誘導体，および類似体である。
【０２０８】 経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては，処方は懸濁液であり，
薬学的に許容しうる担体は，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる懸濁剤，１
またはそれ以上の薬学的に許容しうる塩溶液および１またはそれ以上の薬学的に
許容しうる界面活性剤を含む。好ましくは，イオン化可能な置換インドリノンは
，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素お
よび非置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−イン
ドリノンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノ
ンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドー
ル−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，およ
びその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０２０９】 適切な薬学的に許容しうる懸濁剤には，限定されないが，ポビドン，カルボキ
シルメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＨＰＭＣ）が含まれる。
【０２１０】 本発明の経口投与に適した処方のさらに別の観点においては，処方は溶液であ
り，薬学的に許容しうる担体は，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる油，お
よび１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む。好ましくは，イ
オン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ 10 が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択さ
れる式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好ましい観点においては
，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−
３−イル］−プロピオン酸，およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導
体，および類似体である。別の好ましい態様においては，１またはそれ以上の薬
学的に許容しうる油のそれぞれはゴマ油であり，１またはそれ以上の薬学的に許
容しうる界面活性剤のそれぞれはエチレンオキシドコポリマー（例えば，上述さ
れるようなプルロニック（登録商標）Ｆ６８等）である。
【０２１１】 経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては，薬学的に許容し
うる担体は１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤および１またはそ
れ以上の薬学的に許容しうる油を含む。好ましくは，イオン化可能な置換インド
リノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して
，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換
２−インドリノンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換イ
ンドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸（化合物ＩＶ），およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，およ
び類似体である。好ましい態様においては，薬学的に許容しうる界面活性剤はエ
チレンオキシドコポリマー（例えばプルロニック（登録商標）Ｆ６８等）を含み
，薬学的に許容しうる油はゴマ油を含む。
【０２１２】 別の観点においては，本発明は，非経口または経口投与用の処方を製造する方
法を特徴とする。該方法は，１モル当量の塩基溶液または酸溶液をイオン化可能
な置換インドリノンと混合することによりインシトゥーで形成した塩溶液に，１
またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物および／または１またはそれ
以上の緩衝液を加えることを含む。好ましい態様においては，１またはそれ以上
のポリオキシヒドロカルビル化合物および１またはそれ以上の緩衝液を両方とも
塩溶液に加える。好ましくは，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（
ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換
低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンで
ある。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［
２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，およびその薬学
的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。
【０２１３】 処方を製造する方法の好ましい態様においては，酸溶液は，塩酸，硫酸，ギ酸
，乳酸，リンゴ酸等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせから
なる群より選択され，塩基溶液は，水酸化ナトリウム，水酸化アンモニウム，メ
グルミン，トリエチルアミン，トリエタノールアミン等，およびこれらの２また
はそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。好ましくは，塩基溶
液は水酸化ナトリウムである。処方を製造する方法の別の好ましい態様において
は，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は，ポリエチレングリ
コール３００，ポリエチレングリコール４００，プロピレングリコール，グリセ
リン等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選
択されるが，場合によっては先に記載したポリオキシヒドロカルビル化合物を用
いることもできる。好ましくは，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル
化合物はポリエチレングリコール３００である。
【０２１４】 処方を製造する方法の別の好ましい態様においては，緩衝液のｐＨは前記イオ
ン化可能な置換インドリノンのｐｋａより３ｐＨ単位高く，または前記イオン化
可能な置換インドリノンのｐｋｂより３ｐＨ単位低く，緩衝液は０．０１Ｍ−０
．１Ｍのモル濃度を有する。好ましくは，緩衝液は，酢酸塩，クエン酸塩，リン
酸緩衝液，アスコルビン酸塩，塩酸緩衝液，およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液等，
およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される
。あるいは，緩衝液は，リン酸ナトリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム
，グルタミン酸塩，グリシン，Ｔｒｉｓ塩基緩衝液等，およびこれらの２または
それ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。
【０２１５】 処方を製造する方法の別の好ましい態様においては，方法はまた，溶液を滅菌
することを含む。好ましくは，滅菌は濾過により行う。
【０２１６】 すなわち，本発明の処方を製造する方法の観点の好ましい態様は，処方を製造
する方法を特徴とし，該方法は，１モル当量の水酸化ナトリウムを３−［２，４
−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸に加えることによりイン
シトゥーで形成された塩溶液に，ポリエチレングリコール３００およびリン酸ナ
トリウム緩衝液を加えることを含む。処方を製造するこの方法の好ましい態様に
おいては，方法はまた，ベンジルアルコールを塩溶液に加えること，および／ま
たは得られた処方を濾過により滅菌することを含む。
【０２１７】 別の観点においては，本発明は，経口投与に適した処方を製造する方法を特徴
とする。該方法は，イオン化可能な置換インドリノン，１またはそれ以上の薬学
的に許容しうる界面活性剤，および１またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を
混合することを含む。好ましくは，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が
−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10が，それぞれ独立して，水素および非
置換低級アルキルからなる群より選択される式Ｉのピロール置換２−インドリノ
ンである。現在好ましい観点においては，イオン化可能な置換インドリノンは３
−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３
−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，およびその
薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体，および類似体である。別の好ましい
態様においては，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる油のそれぞれは植物油
（例えば上述したようなゴマ油等）であり，および／または１またはそれ以上の
薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれはエチレンオキシドコポリマー（例え
ば上述したようなプルロニック（登録商標）Ｆ６８等）である。
【０２１８】 他の成分を本発明の処方に加えて，その治療効果を増強させることもできる。
例えば，イオン化可能な置換インドリノンを上述の成分とともにリポソーム中で
製剤することができる。リポソームは，化合物の細胞内への輸送を促進すること
が示されている。しかし，処方は本明細書に記載される成分のみとともに治療効
果を有することが示されているため，本発明の処方はまた，これらの成分"から
本質的になる"かまたは"からなる"ものであってもよい。
【０２１９】 本発明の好ましい態様においては，処方は，治療を必要とする患者において異
常な状態を治療または予防するのに有効である。患者は好ましくは哺乳動物であ
り，より好ましくはヒトである。非常に好ましい態様においては，処方は非経口
である。非経口投与には，静脈内，皮下，腹膜内，筋肉内，骨内，および骨髄内
注射等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。
【０２２０】 本明細書において用いる場合，"予防する"との用語は，異常な状態がその患者
に現れる前に処方を患者に投与することを表す。
【０２２１】 本明細書において用いる場合，"治療する"との用語は，治療効果を有し，生物
（例えば患者）において異常な状態を少なくとも部分的には緩和または排除する
本発明の方法を表す。
【０２２２】 本明細書において用いる場合，"治療効果"との用語は，異常な状態の阻害を表
す。"治療効果"との用語はまた，異常な状態を引き起こすかまたはこれに寄与す
る因子の阻害を表す。治療効果は，異常な状態の症状の１またはそれ以上をある
程度軽減させる。
【０２２３】 本明細書において用いる場合，"哺乳動物"との用語は，好ましくは，"哺乳類
綱"として知られる類の生物，例えば，マウス，ラット，ウサギ，モルモット，
ヤギ，ヒツジ，ウマ，ウシ，イヌ，ネコ，有尾サル，無尾サル，ヒト等であり，
より好ましくは，イヌ，ネコ，有尾サル，無尾サル，ヒト等を表し，最も好まし
くはヒトである。
【０２２４】 "異常な状態"との用語は，患者の細胞または組織における，その患者における
正常な機能からはずれた機能を表す。異常な状態は，本明細書に記載される細胞
増殖と関連していてもよい（例えば，細胞増殖疾患である）。
【０２２５】 本明細書において用いる場合，"細胞増殖疾患"との用語は，多細胞生物におい
て１またはそれ以上の細胞のサブセットの過剰な細胞増殖が生じ，多細胞生物に
障害をもたらす疾患（例えば，不快または予期寿命の減少）を表す。過剰な細胞
増殖は，一般集団を参照して，および／または特定の患者を参照して（例えば，
患者の人生の早い時点において）決定することができる。過増殖細胞疾患は，種
々のタイプの動物およびヒトにおいて生ずる可能性があり，影響を受けた細胞に
依存して，種々の物理学的顕現を生ずる。過増殖細胞疾患には，限定されないが
，癌，血管増殖疾患，繊維性疾患，自己免疫疾患等が含まれる。本発明にしたが
って治療するのに適した細胞増殖疾患には，限定されないが，癌（例えば，赤芽
球腫，神経膠芽細胞腫，髄膜腫，星状細胞腫，黒色腫，筋原細胞腫，乳癌，胃癌
，卵巣癌，腎臓癌，肝臓癌，膵臓癌，膀胱癌，甲状腺癌，前立腺癌，結腸直腸癌
，固体腫瘍癌，結腸癌，脳癌，血液癌，骨癌，肝臓癌，腎臓癌，胃癌，肺癌，カ
ポジ肉腫，非小細胞肺癌，皮膚癌等，非小細胞肺癌等）が含まれる。
【０２２６】 全部または一部が細胞増殖疾患により引き起こされる異常な状態の治療に関し
て，治療効果とは，以下の１またはそれ以上を表す：（ａ）腫瘍の大きさを減少
させる，（ｂ）腫瘍の転移を阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好まし
くは停止する），（ｃ）腫瘍の成長を阻害する，および（ｄ）異常な状態に関連
した１またはそれ以上の症状をある程度緩和する。
【０２２７】 すなわち，本発明は，治療を必要とする患者において異常な状態を予防または
治療する方法と特徴とする。該方法は，（ａ）非経口処方を薬学的に許容しうる
溶液中で希釈し，前記非経口処方はイオン化可能な置換インドリノン，１または
それ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物，および緩衝液を含み；そして（ｂ
）前記希釈された処方を前記患者に非経口的に投与することを含む。好ましくは
，イオン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およ
びＲ10が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルからなる群より選
択される式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好ましい観点におい
ては，イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル］−プロピオン酸，およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，
誘導体，および類似体である。
【０２２８】 治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療
する方法の好ましい態様においては，イオン化可能な置換インドリノンは，１モ
ル当量の塩基溶液または酸溶液と混合することにより可溶化する。好ましくは，
塩基溶液は，水酸化ナトリウム，水酸化アンモニウム，トリエチルアミン，エチ
レンジアミン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，コリン，トリエタノールアミン等
，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択され
，酸溶液は，塩酸，硫酸，ギ酸，乳酸，リンゴ酸，コハク酸，酢酸，メタンスル
ホン酸，ベンゼンスルホン酸，リン酸等，およびこれらの２またはそれ以上の適
切な組み合わせからなる群より選択される。
【０２２９】 治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療
する方法のさらに別の好ましい態様においては，１またはそれ以上のポリオキシ
ヒドロカルビル化合物は，ポリエチレングリコール３００，ポリエチレングリコ
ール４００，プロピレングリコール，グリセリン等，およびこれらの２またはそ
れ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。好ましくは，１またはそ
れ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリエチレングリコール３００であ
る。
【０２３０】 治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療
する方法の別の好ましい態様においては，緩衝液のｐＨは前記イオン化可能な置
換インドリノンのｐｋａより３ｐＨ単位高く，または前記イオン化可能な置換イ
ンドリノンのｐｋｂより３ｐＨ単位低い。好ましくは，緩衝液は０．０１Ｍ−０
．１Ｍのモル濃度を有し，酢酸塩，クエン酸塩，リン酸緩衝液，アスコルビン酸
塩，塩酸緩衝液，Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液等，およびこれらの２またはそれ以上
の適切な組み合わせからなる群より選択される。あるいは，緩衝液は，リン酸ナ
トリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，グルタミン酸塩，グリシン，Ｔ
ｒｉｓ塩基緩衝液等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わせから
なる群より選択される。好ましくは，緩衝液はリン酸ナトリウム緩衝液である。
【０２３１】 治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療
する方法の別の好ましい態様においては，処方はまた１またはそれ以上の薬学的
に許容しうる界面活性剤を含む。好ましくは，薬学的に許容しうる界面活性剤に
は，限定されないが，ポリソルベート８０および他のポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル，モノオレイン酸グリセリル，ソルビタンモノオレエート，
プルロニックＦ６８，レシチン，ポリビニルアルコール，プルロニック（登録商
標）（ポリエーテル）およびＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等のエ
チレンオキシドコポリマー，ポリオール成分，ソルビタンエステル等，およびこ
れらの２またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。好ましくは，疎水性医
薬品の処方用にはエトキシ化ひまし油，例えばクレモフォアＥＬ（登録商標）を
用いる。治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防また
は治療する方法の別の好ましい態様においては，処方はまた薬学的に許容しうる
保存剤を含む。好ましくは，保存剤は，ベンジルアルコール，メチルパラベン，
エチルパラベン，フェノール等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み
合わせからなる群より選択される。最も好ましくは，保存剤はベンジルアルコー
ルである。
【０２３２】 別の好ましい態様においては，治療を必要とする患者において非経口処方を用
いて異常な状態を予防または治療する方法において，処方はまた抗酸化剤を含む
。好ましくは，抗酸化剤は，メタ重亜硫酸ナトリウム，ＥＤＴＡ，アスコルビン
酸，ベンジルアルコール等，およびこれらの２またはそれ以上の適切な組み合わ
せからなる群より選択され，好ましくはベンジルアルコールである。
【０２３３】 治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療
する方法のさらに別の好ましい態様においては，患者は哺乳動物であり，好まし
くはヒトである。
【０２３４】 さらに，本発明は，治療を必要とする患者において異常な状態を予防または治
療する方法を特徴とする。該方法は，イオン化可能な置換インドリノン，１また
はそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤，および１またはそれ以上の薬学的
に許容しうる油を含む処方を患者に経口投与することを含む。好ましくは，イオ
ン化可能な置換インドリノンは，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10 が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択され
る式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好ましい観点においては，
イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３
−イル］−プロピオン酸，およびその薬学的に活性な塩，プロドラッグ，誘導体
，および類似体である。別の好ましい態様においては，１またはそれ以上の薬学
的に許容しうる油のそれぞれは植物油（例えば上述したようなゴマ油等）であり
，および／または１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれ
はエチレンオキシドコポリマー（例えば，上述したようなプルロニック（登録商
標）Ｆ６８等）である。
【０２３５】 好ましくは，疎水性医薬品は，Ｒ9が−（ａｌｋ1）Ｚ1であり，Ｒ8およびＲ10 が，それぞれ独立して，水素および非置換低級アルキルからなる群より選択され
る式Ｉのピロール置換２−インドリノンである。現在好ましい観点においては，
イオン化可能な置換インドリノンは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３
−イル］−プロピオン酸（化合物ＩＶ），およびその薬学的に活性な塩，プロド
ラッグ，誘導体，および類似体である。
【０２３６】 本発明の他の特徴および利点は，以下の好ましい態様の説明および特許請求の
範囲から明らかであろう。
【０２３７】好ましい態様の詳細な説明 本発明は，遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能なインドリノン化合物の
非経口および経口処方を特徴とする。特に，処方は，治療を必要とする患者に，
遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能なインドリノンを投与することを助け
る。
【０２３８】１． ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インド ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸の特 性 ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール
−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸は，Ｆｌ
ｋ−１／ＫＤＲ，ＰＤＧＦレセプター，およびＦＧＦレセプターを解するシグナ
ル伝達の強力な阻害剤であるインドリノン化合物である。これはまた，多数の腫
瘍タイプの皮下成長の阻害および確立された腫瘍の成長の阻害に有効である。こ
の化合物は本発明の処方において用いるのに好ましい化合物である。この化合物
を含む処方の特性は，以下の実験材料に記載される。
【０２３９】２．医薬組成物および用途 本発明の化合物または組み合わせ，そのプロドラッグ，または化合物またはそ
のプロドラッグの生理学的に許容しうる塩は，そのままヒト患者に投与してもよ
く，または上述した物質が適当な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物
または処方中で投与してもよい。薬剤の処方および投与の手法は，"Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，"Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，の最新版に見いだす
ことができる。
【０２４０】Ａ．投与の経路 一般 投与の適当な経路には，限定されないが，経口，直腸，経粘膜または腸投与ま
たは筋肉内，皮下，骨髄内，鞘内，直接心室内，静脈内，腹膜内，鼻腔内，また
は眼内注射が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０２４１】 あるいは，化合物を全身ではなく局所的に投与してもよく，これには，例えば
，化合物をしばしばデポ製剤または徐放製剤として直接固体腫瘍に注射すること
が含まれる。
【０２４２】 さらに，薬物はターゲティングされたドラッグデリバリーシステムにおいて，
例えば腫瘍特異的抗体により被覆されたリポソーム中で投与してもよい。リポソ
ームは腫瘍にターゲティングされ，選択的に取り込まれるであろう。
【０２４３】Ｂ．組成物／処方 一般 本発明の医薬組成物および処方は，当該技術分野においてよく知られる方法，
例えば，限定されないが，慣用の混合，溶解，顆粒化，糖衣作成，研和，乳化，
カプセル封入，捕捉，または凍結乾燥により製造することができる。
【０２４４】 本発明にしたがって使用するための医薬組成物および処方は，活性化合物を薬
剤として使用することができる製品に加工することを容易にする賦形剤および補
助剤を含む，１またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体を用いて，慣用の方
法で製剤することができる。適切な処方は，選択される投与経路に依存する。
【０２４５】 注射用には，本発明の薬剤を水性溶液，好ましくはハンクス溶液，リンゲル溶
液，または生理的食塩緩衝液等の生理学的に適合性の緩衝液中で処方することが
できる。経粘膜投与用には，浸透すべき障壁に適した浸透剤が処方に用いられる
。そのような浸透剤は当該技術分野において一般に知られている。
【０２４６】 経口投与用には，活性化合物を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許
容しうる担体と混合することにより，化合物を処方することができる。そのよう
な担体は，本発明の化合物を，患者による経口摂取のための錠剤，丸薬，トロー
チ剤，糖衣剤，カプセル，液体，ゲル，シロップ，スラリー，懸濁液等として処
方することを可能とする。経口で使用するための医薬製剤および処方は，固体賦
形剤を用いて製造することができ，得られた混合物を任意にすりつぶし，所望の
場合には適当な助剤を加えた後に，顆粒の混合物を加工して，錠剤または糖衣錠
コアを得ることができる。有用な賦形剤は，特に，ラクトース，ショ糖，マンニ
トール，またはソルビトール等の増量剤；トウモロコシデンプン，小麦デンプン
，米デンプン，およびジャガイモデンプン等のセルロース製品，ゼラチン，トラ
ガカントゴム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カル
ボキシメチルセルロースナトリウム，および／またはポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ）等の他の物質である。所望の場合には，架橋されたポリビニルピロリドン
，寒天，またはアルギン酸等の崩壊剤を加えてもよい。アルギン酸ナトリウム等
の塩を用いてもよい。
【０２４７】 糖衣剤のコアは，適当なコーティングとともに供給される。この目的のために
は，濃縮された糖溶液を用いることができる。これは，アラビアゴム，タルク，
ポリビニルピロリドン，カルボポールゲル，ポリエチレングリコール，および／
または二酸化チタン，ラッカー溶液，および適当な有機溶媒または溶媒混合物を
任意に含むことができる。識別のため，あるいは活性化合物の用量の異なる組合
せを特徴づけるため，染料または色素を錠剤または糖衣剤コーティングに添加し
てもよい。
【０２４８】 経口で使用することができる医薬組成物および処方は，ゼラチンから作成され
るプッシュフィットカプセル，ならびにゼラチンおよびグリセロール，ソルビト
ール等の可塑剤から作成される密封軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセ
ルは，活性成分を，ラクトース等の増量剤，デンプン等の結合剤，および／また
はタルクおよびステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤，さらに任意に安定剤との
混合物中に含むことができる。軟カプセルにおいては，活性化合物は脂肪油，流
動パラフィン，または液体ポリエチレングリコール等の適当な液体中に溶解また
は懸濁することができる。さらに安定剤を添加してもよい。
【０２４９】 口内投与のためには，組成物および処方は，慣用的な方法で錠剤またはトロー
チ剤の形にすることができる。吸入による投与用には，本発明に従って用いられ
る化合物は，噴射剤，例えば，ジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロ
メタン，ジクロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素または他の適当な気体を用
いて，加圧されたパックまたはネブライザーからエアーゾルスプレイの形状で便
利に輸送される。加圧されたエアーゾルの場合，用量単位は計量された量を送達
するべく備えられたバルブにより調節することができる。例えば吸入器または注
入器において使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは，化合
物の粉末混合物と，ラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤とを含むよう
処方することができる。
【０２５０】 化合物は，例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方する
ことができる。注射用の処方は，単位用量にて，例えばアンプルにて，あるいは
添加された保存料と共に多用量容器中で提供することができる。組成物は油性ま
たは水性のベヒクル中で，懸濁液，溶液，または乳濁液等の形状をとることがで
き，懸濁剤，安定剤および／または分散剤等の製剤物質を含んでいてもよい。
【０２５１】 非経口投与用の医薬組成物および処方は，水溶性の形態の活性化合物の水性溶
液，例えば，限定されないが，活性化合物の塩を含む。さらに，活性化合物の懸
濁液は，適当な油性の注入用懸濁液として調製することができる。適切な親油性
溶媒またはベヒクルには，ゴマ油等の脂肪油，オレイン酸エチルまたはトリグリ
セリド等の合成脂肪酸エステル，またはリポソーム等を含む。水性の注射用懸濁
液は，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ソルビトール，またはデキスト
ラン等の，懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでいてもよい。任意に，懸濁液
はまた，高度に濃縮された溶液の調製を可能にする，当該化合物の溶解性を増加
させる適当な安定剤または薬剤を含んでいてもよい。
【０２５２】 あるいは，活性成分は粉体の形態であって，使用前に適当なベヒクル，例えば
発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成することができる。
【０２５３】 化合物はまた，例えばカカオバターまたは他のグリセリド等の慣用の坐剤基剤
を用いて，坐剤または停留浣腸等の直腸用組成物に処方することができる。
【０２５４】 上述した処方に加えて，化合物はまたデポ製剤として処方することができる。
そのような長時間作用性の処方は，埋込み（例えば皮下または筋肉内への）によ
るか，または筋肉内注射により投与することができる。本発明の化合物は，適当
な高分子性または疎水性物質と共に（例えば薬学的に許容しうる油との乳濁液と
して），イオン交換樹脂と共に，または，限定されないが，溶けにくい塩等の溶
けにくい誘導体として，この投与経路用に処方することができる。
【０２５５】 本発明の疎水性化合物のための薬学的担体の非制限的例は，ベンジルアルコー
ル，非極性界面活性剤，水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む共溶媒系，例
えばＶＰＤ共溶媒系である。ＶＰＤは，３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール，８
％（ｗ／ｖ）非極性界面活性剤ポリソルベート８０（登録商標），および６５％
（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００を純粋エタノール中に作成した溶液で
ある。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は，ＶＰＤを５％デキストロースの水
溶液中に１：１で希釈したものである。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解
し，それ自体，全身投与に際して低い毒性を示す。そのような共溶媒系の比率は
，その溶解性および毒性特性を破壊することなく相当変化させることができる。
さらに，共溶媒成分の同一性も変化させることができる。例えば，他の低毒性非
極性界面活性剤をポリソルベート８０（登録商標）の代わりに用いることができ
，ポリエチレングリコールの分画サイズは様々でありうる。他の生体適合性ポリ
マー，例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いる
ことができ，他の糖または多糖類をデキストロースの代わりに用いることができ
る。
【０２５６】 あるいは，疎水的医薬化合物のための他の輸送系を用いてもよい。リポソーム
および乳剤は，疎水的薬剤のための輸送用ベヒクルまたは担体の例としてよく知
られている。さらに，ある種の有機溶媒，例えばジメチルスルホキシドもまた用
いることができるが，しばしば毒性がより高くなる。さらに，化合物および処方
は，持続放出系，例えば治療薬剤を含む固体疎水性ポリマーの準透過性マトリッ
クスを用いて輸送することができる。種々の持続放出材料が確立されており，当
業者にはよく知られている。
【０２５７】 医薬組成物および処方はまた，適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を
含んでいてもよい。そのような担体または賦形剤の例には，限定されないが，炭
酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖，デンプン，セルロース誘導体，ゼ
ラチン，およびポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。
【０２５８】 本発明の化合物の多くは，薬学的に適合性のカウンターイオンとの塩として提
供される。上で議論したように，薬学的に適合性の塩は，多くの酸，例えば，限
定されないが，塩酸，硫酸，酢酸，乳酸，酒石酸，リンゴ酸，クエン酸等を用い
て形成することができる。塩は，水性または他のプロトン性溶媒において，対応
する遊離塩基の形よりもより溶解性である傾向にある。
【０２５９】３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１２−ジヒドロ−インドール−３ −イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸組成物 この化合物は，上述の組成物および処方の任意のものとして製剤することがで
きる。しかし，現在好ましい処方は，３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−
３−イル］−プロピオン酸組成物を十分な滅菌非経口溶液中に約１０ｍｇ／ｍｌ
の最終濃度で含む。
【０２６０】３．投与量 Ａ．一般 本発明において用いるのに適した化合物，組み合わせ，および医薬組成物およ
び処方には，意図される目的，すなわち，蛋白質キナーゼ（ＰＫ）活性の調節ま
たはＰＫ−関連疾患の治療または予防を達成するのに十分な量で含まれる組成物
が含まれる。
【０２６１】 上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は，ＥＧＦＲ関連疾患，ＰＤＧＦＲ関連疾患，
ＩＧＦＲ関連疾患およびｆｌｋ関連疾患からなる群より選択される。
【０２６２】 本発明の別の観点においては，上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は，扁平上皮癌
，肉腫，例えばカポジ肉腫，星状細胞腫，神経膠芽細胞腫，肺癌，膀胱癌，結腸
直腸癌，胃腸癌，頭頚部癌，黒色腫，卵巣癌，前立腺癌，乳癌，小細胞肺癌およ
び神経膠腫からなる群より選択される癌である。
【０２６３】 本発明のさらに別の観点においては，上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は，糖尿
病，過増殖疾患，フォン・ヒッペル・リンダウ症，再狭窄，繊維症，乾癬，変形
性関節症，慢性関節リウマチ，炎症性疾患および新脈管形成からなる群より選択
される。
【０２６４】 本発明の化合物を用いて治療又は予防することができる別の疾患は，免疫学的
疾患，例えば自己免疫疾患（ＡＩＤＳ）および心臓血管疾患，例えばアテローム
性動脈硬化症である。
【０２６５】 より詳細には，治療上有効量とは，疾病の症状を予防，緩和または改善するか
，または治療対象の生存を長くするのに有効な化合物の量を意味する。
【０２６６】 治療上有効量の決定は，特に本明細書に提供される詳細な開示に鑑みて，十分
に当業者の能力の範囲内である。
【０２６７】 本発明の方法において用いられる任意の化合物について，治療上有効な量また
は用量は，最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。次に，動物モデ
ルにおいて，培養細胞において決定されたＩＣ50（すなわちＰＫ活性の最大阻害
の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するような用量
を処方することができる。次に，そのような情報を，ヒトにおける有用な用量を
さらに正確に決定するために用いることができる。
【０２６８】 本明細書に記載される化合物の毒性および治療上有効性は，培養細胞または実
験動物における標準的な薬理学的方法，例えば，目的とする化合物のＬＤ50およ
びＥＤ50（いずれも本明細書中で説明される）を決定することにより，決定する
ことができる。これらの培養細胞アッセイおよび動物研究から得られるデータは
，ヒトにおいて用いるための投与量の範囲を定式化するために用いることができ
る。投与量は，用いる投与形態および用いる投与経路により様々であろう。正確
な処方，投与経路，および投与量は，個々の医師が，患者の状態を考慮して選択
することができる（例えば，Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．１９７５，"Ｔｈｅ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
"，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照）。
【０２６９】 治療用化合物は，細胞毒性効果の発揮よりレセプターチロシンキナーゼ活性の
阻害においてより強力でなければならない。化合物の有効性および細胞毒性の尺
度は，治療指数，すなわち，ＩＣ50／ＬＤ50を決定することにより得ることがで
きる。ＩＣ50（５０％阻害を達成するのに必要な用量）は，標準的な手法，例え
ば本明細書に記載される方法を用いて測定することができる。ＬＤ50（５０％の
毒性をもたらす投与量）もまた，標準的な手法により（Ｍｏｓｓｍａｎ，１９８
３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５：５５−６３），放出されるＬ
ＤＨの量を測定することにより（Ｋｏｒｚｅｎｉｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ｃａｌｌ
ｅｗａｅｒｔ，１９８３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６４：３１３
；Ｄｅｃｋｅｒ ａｎｄ Ｌｏｈｍａｎｎ−Ｍａｔｔｈｅｓ，１９８８，Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１１５：６１），または動物モデルにおける致
死用量を測定することにより，測定することができる。高い治療指数を有する化
合物が好ましい。すなわち，本発明の１つの観点においては，本発明において使
用することが企図される化合物，薬剤，組み合わせ，および医薬組成物の好まし
い投与量は，各活性成分の治療指数が２より高い，好ましくは少なくとも１０，
より好ましくは少なくとも５０であることを必要とする。
【０２７０】 投与量および間隔は，個々に，活性成分がキナーゼ調節効果を維持するのに十
分な血漿レベルを与えるよう調節することができる。これらの血漿レベルは最小
有効濃度（ＭＥＣ）と称される。ＭＥＣは，各化合物について異なるが，インビ
トロのデータ，例えば，限定されないが，本明細書に記載されるアッセイを用い
て，キナーゼの５０−９０％の阻害を達成するのに必要な濃度から確かめること
ができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は，個々の特性および投与経路に
依存するであろう。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を
決定することができる。
【０２７１】 投与間隔もまた，ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は，１０−
９０％の時間，好ましくは３０−９０％の時間，最も好ましくは５０−９０％の
時間，ＭＥＣより高い血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与すべきである
。
【０２７２】 局所投与または選択的取り込みの場合には，薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度
とは関係なく，当該技術分野において知られる他の方法を用いて，正確な投与量
および間隔を決定することができる。
【０２７３】 投与される特定の組成物の量は，もちろん，治療中の患者，苦痛の激しさ，投
与方法，および担当医師の判断に依存するであろう。
【０２７４】Ｂ．３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドー ル−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 治療上有効量 一般に，"治療上有効量"とは，疾病および／または別の薬剤またはその代謝産
物による疾病の治療に起因する望ましくない副作用の症状を予防，緩和，減少ま
たは改善するのに，または治療中の患者の生存を長くするのに有効な，薬剤また
はその代謝産物の量を表す。より詳細には，癌の治療に関しては，治療上有効量
は，（１）腫瘍の大きさを減少させる（または好ましくは排除する），（２）腫
瘍の転移を阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好ましくは停止する），
（３）腫瘍の成長をある程度阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好まし
くは停止する），および／または（４）癌に関連した１またはそれ以上の症状，
および／または別の薬剤またはその代謝産物による癌の治療に起因する１または
それ以上の望ましくない副作用をある程度緩和する（または，好ましくは除去す
る）という効果を有する量を表す。本発明において使用することが企図される特
定の薬剤および化合物の治療上有効量の非限定的例は以下にさらに記載される。
【０２７５】 上述の一般的定義に加え，薬剤の"治療上有効量"とは，医学の技術分野におい
て現在認識されているような，またはこれらの薬剤の使用に関する将来の開発の
結果として実現するような，任意の様式でおよび任意の治療計画で投与される任
意の量を意味する。
【０２７６】 "治療計画"とは，確立された期間にわたり設定された時間に設定された様式で
投与される，本発明において使用することが企図されるイオン化可能な置換イン
ドリノンの特定の量を表す。
【０２７７】 治療計画中の投与の"設定時間"に関する場合，"連続する・・日"とは，連続す
るカレンダー日，すなわち，月曜日，火曜日，水曜日等を意味する。"交替"日と
は，その間に別のカレンダー日を有するカレンダー日，すなわち，例えば，限定
されないが，月曜日，水曜日，土曜日等を意味する。
【０２７８】 さらに，イオン化可能な置換インドリノンの"治療上有効量"に関して，この句
は，"回復"期，すなわち，治療計画中の，他の化学療法剤が患者に投与されてい
ない期間に，腫瘍の成長，サイズおよび血管新生（すなわち，新脈管形成および
／または脈管形成）を阻害するのに十分な化合物の量を表す。
【０２７９】特定の量 ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール
−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸組成物（
上述）に関して得られた薬理学的データに基づいて，この化合物は，約１ｍｇ／
ｍ２−約３０００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で投与することができる。現在好まし
い態様においては，投与量は約５０ｍｇ／ｍ2−約２４００ｍｇ／ｍ2の範囲であ
る。別の好ましい態様においては，治療上有効量の３−［２，４−ジメチル−５
−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ
−ピロール−３−イル］−プロピオン酸組成物は，約５０−約８００ｍｇ／ｍ2
を含む。もちろん，用量は多数の因子，例えば，患者に特有の因子（例えば，体
重，投与計画（例えば，頻度，投与の経路，食物の影響）によって異なるであろ
う。
【０２８０】 上述の組成物の節に記載される処方を，約０．１−約２００ｃｃ／時間の速度
で患者に投与することができる。特定の患者についての投与の速度は，特定の適
応症についての治療上適切な血漿レベルに達するかどうかに依存する。処方医は
そのような決定をする能力を有する。
【０２８１】 本明細書において用いる場合，"約"とは±１０％であることを意味する。すな
わち，約１７５ｃｃ／時間とは，１５７．５ｃｃ／時間から１９２．５ｃｃ／時
間を意味する。
【０２８２】 現在好ましい態様においては，３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−プロピオン酸組成物の用量を他の薬剤が患者に投与されていない休止期
間の間に投与する。
【０２８３】Ｂ．薬学的に許容しうる担体 以下の表は，本発明の処方において有用な成分の範囲を記載する。 全処方成分：
【表３１】
【０２８４】 インドリノン＋ポリオキシヒドロカルビル化合物：
【表３２】
【０２８５】 インドリノン＋緩衝液：
【表３３】
【０２８６】 インドリノン＋保存剤：
【表３４】
【０２８７】 インドリノン＋抗酸化剤：
【表３５】
【０２８８】 インドリノン＋アルコール：
【表３６】
【０２８９】 インドリノン＋油：
【表３７】
【０２９０】 インドリノン＋界面活性剤：
【表３８】
【０２９１】 インドリノン＋顆粒化剤：
【表３９】
【０２９２】 インドリノン＋ポリオキシヒドロカルビル化合物＋界面活性剤＋多糖化脂質：
【表４０】
【０２９３】 インドリノン＋界面活性剤＋希釈剤＋結合剤＋崩壊剤＋潤滑剤＋流動促進剤：
【表４１】
【０２９４】 インドリノン＋ポリオキシヒドロカルビル化合物＋緩衝液＋界面活性剤：
【表４２】
【０２９５】 インドリノン＋界面活性剤＋塩溶液＋懸濁剤：
【表４３】
【０２９６】 インドリノン＋界面活性剤＋油：
【表４４】
【０２９７】 インドリノン＋ポリオキシヒドロカルビル化合物＋緩衝液を含む処方を製造する
方法：
【表４５】
【０２９８】 インドリノン＋界面活性剤＋油を含む処方を製造する方法：
【表４６】
【０２９９】４．包装 組成物は，所望の場合には，活性成分を含む１またはそれ以上の単位用量形を
含んでいてもよいパックまたはディスペンサー装置，例えばＦＤＡに認可された
キット中で提供することができる。パックは，例えば，ブリスターパックなどの
金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサー装
置には，投与の指示が添付されていてもよい。パックまたはディスペンサー装置
はまた，薬剤の製造，使用，または販売を規制する政府機関によって規定された
形式の，容器に付随した注意書が添付されていてもよく，その注意書は当該組成
物の形状について，あるいはヒトまたは獣医学的投与についての当該機関による
承認を反映するものである。そのような注意書は，例えば米国食品医薬品局によ
り処方箋調剤薬として承認されたラベルによるものか，または承認された製品に
差込まれたものでもよい。適合した薬学的担体中に処方された，本発明の化合物
を含む組成物もまた製造され，適当な容器内に配置され，さらに指示された条件
による処置のためにラベルを付すことができる。ラベル上に示される適切な状態
としては，腫瘍の治療，新脈管形成の阻害，線維症，糖尿病等の治療が挙げられ
る。
【０３００】 化合物の医薬処方を製造する別の方法，患者に投与すべき化合物の量を決定す
る方法，および化合物を生物に投与するモードは，米国特許出願０８／７０２，
２３２（Ｔａｎｇ， ｅｔ ａｌ．，"Ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ Ｃｏｍｂｉｎａ
ｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ，"１９９６年８月２３日出願）および国際公開ＷＯ９６／２２９
７６（Ｂｕｚｚｅｔｔｉ， ｅｔ ａｌ．，"Ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｌｅ ３−
Ａｒｙｌｉｄｅｎｅ−２−Ｏｘｙｉｎｄｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ
Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，１９９６年８月１
日公開）に開示されており，これらはいずれも図面を含めその全体を本明細書の
一部としてここに引用する。当業者は，そのような記載を本発明に適用すること
ができ，容易に適合させることができることを理解するであろう。
【０３０１】合成例 本発明の化合物，ならびに前駆体２−オキシインドールおよびアルデヒドは，
化学の技術分野でよく知られる手法を用いて容易に合成することができる。当業
者には，本発明の化合物を形成するために他の合成経路を利用することができ，
以下は例示のために提供され，限定ではないことが理解されるであろう。
【０３０２】Ａ．一般的合成方法 以下の一般的方法論を用いて，本発明の化合物を製造することができる。 適切に置換された２−オキシインドール（１当量），適切に置換されたアルデ
ヒド（１．２当量）および塩基（０．１当量）を溶媒（１−２ｍｌ／ｍｍｏｌの
２−オキシインドール）中で混合し，次に混合物を約２−約１２時間加熱する。
冷却した後，形成した沈殿物を濾過し，冷エタノールまたはエーテルで洗浄し，
真空乾燥して，固体生成物を得る。沈殿物が形成されない場合には，反応混合物
を濃縮し，残渣をジクロロメタン／エーテル中で砕き，得られた固体を濾過によ
り回収し，次に乾燥する。生成物は，任意に，クロマトグラフィーによりさらに
精製してもよい。
【０３０３】 塩基は有機塩基でも無機塩基でもよい。有機塩基を用いる場合には，これは好
ましくは窒素塩基である。有機窒素塩基の例には，限定されないが，ジイソプロ
ピルアミン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，アニリン，ピリジン，１，
８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エン，ピロリジンおよびピペ
リジンが含まれる。
【０３０４】 無機塩基の例は，限定されないが，アンモニア，アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物，リン酸塩，炭酸塩，重炭酸塩，酢酸塩，重硫酸塩およびア
ミドである。アルカリ金属には，リチウム，ナトリウムおよびカリウムが含まれ
，アルカリ土類金属にはカルシウム，マグネシウムおよびバリウムが含まれる。
【０３０５】 本発明の現在好ましい態様においては，溶媒がプロトン性溶媒，例えば水また
はアルコールであるとき，塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類の無機塩基，
好ましくは，アルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物である。
【０３０６】 当業者には，有機合成の既知の一般原則と本明細書の記載の両方に基づいて，
意図される反応にはいずれの塩基が最も適当であるかが明らかであろう。
【０３０７】 反応を実施する溶媒は，プロトン性溶媒であっても非プロトン性溶媒であって
もよい。好ましくは，プロトン性溶媒である。"プロトン性溶媒"は，酸素または
窒素原子に共有結合した水素原子を有する溶媒であり，これは水素原子をかなり
酸性にし，このため水素結合を介して溶質と"共有"されることができる。プロト
ン性溶媒の例には，限定されないが，水およびアルコールが含まれる。
【０３０８】 "非プロトン性溶媒"は，極性であっても非極性であってもよいが，いずれの場
合も，酸性水素を含まず，したがって，溶質と水素結合を形成することができな
い。非極性非プロトン性溶媒の例は，限定されないが，ペンタン，ヘキサン，ベ
ンゼン，トルエン，塩化メチレンおよび四塩化炭素である。極性非プロトン性溶
媒の例は，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシドおよびジ
メチルホルムアミドである。
【０３０９】 本発明の現在好ましい観点においては，溶媒はプロトン性溶媒，好ましくは，
水またはエタノール等のアルコールである。
【０３１０】 反応は，室温より高い温度で行う。温度は一般に約３０℃−約１５０℃，好ま
しくは，約８０℃−約１００℃，最も好ましくは約７５℃−約８５℃であり，こ
れはおよそエタノールの沸点である。"約"とは，本明細書に記載される温度範囲
が，好ましくは示される温度の１０℃以内，より好ましくは示される温度の５℃
以内，最も好ましくは示される温度の２℃以内であることを意味する。すなわち
，例えば，"約７５℃"とは，７５℃±１０℃，好ましくは７５℃±５℃，最も好
ましくは７５℃±２℃である。
【０３１１】Ｂ．以下の実施例において用いた合成方法 方法Ａ：ピロールのホルミル化 ＰＯＣ１３（１．１当量）を１０℃でジメチルホルムアミド（３当量）に滴加
し，次にジメチルホルムアミドに溶解した適当なピロールを加える。２時間撹拌
した後，反応混合物をＨ２Ｏで希釈し，１０ＮＫＯＨで塩基性にしてｐＨ１１と
する。形成した沈殿物を濾過により回収し，Ｈ２Ｏで洗浄し，真空オーブン中で
乾燥して，所望のアルデヒドを得る。
【０３１２】方法Ｂ：ピロールカルボン酸エステルのケン化 ＥｔＯＨ中のピロールカルボン酸エステルおよびＫＯＨ（２−４当量）の混合
物を，薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応完了が示されるまで還流す
る。冷却した反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ３とする。形成した沈殿
物を濾過により回収し，Ｈ２Ｏで洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，所望のピ
ロールカルボン酸を得る。
【０３１３】方法Ｃ：アミド化 ジメチルホルムアミド（０．３Ｍ）に溶解したピロールカルボン酸の撹拌溶液
に，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド（１．
２当量），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量），およびトリエチ
ルアミン（２当量）を加える。適当なアミンを加え（１当量），ＴＬＣにより反
応完了が示されるまで反応液を撹拌する。次に酢酸エチルを反応混合物に加え，
溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（追加の塩を含む）で洗浄し，無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し，濃縮して，所望のアミドを得る。
【０３１４】方法Ｄ：アルデヒドとカルボン酸置換基を含むオキシインドールとの縮合 エタノール（０．４Ｍ）中のオキシインドール（１当量），１当量のアルデヒ
ドおよび１−３当量のピペリジン（またはピロリジン）の混合物を９０−１００
℃で，ＴＬＣにより反応完了が示されるまで撹拌する。次に混合物を濃縮し，残
渣を２ＮＨＣｌで酸性にする。形成した沈殿物をＨ２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄し
，次に真空オーブン中で乾燥して，生成物を得る。
【０３１５】方法Ｅ：アルデヒドとカルボン酸置換基を含まないオキシインドールとの縮合 エタノール（０．４Ｍ）中のオキシインドール（１当量），１当量のアルデヒ
ドおよび１−３当量のピペリジン（またはピロリジン）の混合物を９０−１００
℃で，ＴＬＣにより反応完了が示されるまで撹拌する。混合物を室温に冷却し，
形成した固体を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄し，乾燥して，生成物
を得る。反応混合物を冷却した際に沈殿物が形成しない場合は，混合物を濃縮し
，カラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０３１６】Ｃ．オキシインドール合成の例 代表的なオキシインドールの合成の以下の例は，いかなる意味においても本発
明の範囲を限定するものと解釈してはならない。示されるオキシインドールの別
の合成経路，ならびに本発明の化合物を製造するために用いるべき他のオキシイ
ンドールは，以下の開示に基づいて当業者には明らかとなるであろう。そのよう
な合成およびオキシインドールは本発明の範囲および精神の範囲内である。
【０３１７】 ５−アミノ−２−オキシインドール ５−ニトロ−２−オキシインドール（６．３ｇ）をメタノール中で１０％パラ
ジウム担持炭素で水素化して，３．０ｇ（６０％収率）の表題化合物を白色固体
として得た。
【０３１８】 ５−ブロモ−２−オキシインドール ２０ｍＬアセトニトリル中の２−オキシインドール（１．３ｇ）を−１０℃に
冷却し，２．０ｇＮ−ブロモスクシンイミドを撹拌しながらゆっくり加えた。反
応液を−１０℃で１時間，０℃で２時間撹拌した。沈殿物を回収し，水で洗浄し
，乾燥して，１．９ｇ（９０％収率）の表題化合物を得た。
【０３１９】 ４−メチル−２−オキシインドール ２０ｍＬの乾燥エーテル中のシュウ酸ジエチル（３０ｍＬ）を５０ｍＬの乾燥
エーテルに懸濁した１９ｇのカリウムエトキシドに撹拌しながら加えた。混合物
を氷浴中で冷却し，２０ｍＬの乾燥エーテル中の２０ｍＬの３−ニトロ−ｏ−キ
シレンをゆっくり加えた。粘稠な暗赤色混合物を０．５時間加熱還流し，濃縮し
て暗赤色固体を得，これを１０％水酸化ナトリウムでほぼすべての固体が溶解す
るまで処理した。暗赤色混合物を３０％過酸化水素で赤色が黄色になるまで処理
した。暗赤色が存在しなくなるまで混合物を１０％水酸化ナトリウムと３０％過
酸化水素で交互に処理した。固体を濾別し，濾液を６Ｎ塩酸で酸性にした。得ら
れた沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，真空下で乾燥して，９．８ｇ
（４５％収率）の２−メチル−６−ニトロフェニル酢酸を灰白色固体として得た
。メタノール中で１０％パラジウム担持炭素で固体を水素化して，９．０４ｇの
表題化合物を白色固体として得た。
【０３２０】 ７−ブロモ−５−クロロ−２−オキシインドール ５−クロロ−２−オキシインドール（１６．８ｇ）および１９．６ｇのＮ−ブ
ロモスクシンイミドを１４０ｍＬのアセトニトリルに懸濁し，３時間還流した。
２時間の還流で薄層クロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル）は，５−クロロ
−２−オキシインドールまたはＮ−ブロモスクシンイミド（Ｒｆ０．８），生成
物（Ｒｆ０．８５）および第２生成物（Ｒｆ０．９）を示し，この比率はさらに
１時間の還流後でも変化しなかった。混合物を１０℃に冷却し，沈殿物を真空濾
過により回収し，２５ｍＬのエタノールで洗浄し，漏斗中で２０分間吸引乾燥し
て，１４．１ｇの湿潤生成物（５６％収率）を得た。固体を２００ｍＬの変性エ
タノールに懸濁し，撹拌することによりスラリー洗浄し，１０分間還流した。混
合物を氷浴中で１０℃に冷却した。固体生成物を真空濾過により回収し，２５ｍ
Ｌのエタノールで洗浄し，真空下で４０℃で乾燥して，１２．７ｇ（５１％収率
）の７−ブロモ−５−クロロ−２−オキシインドールを得た。
【０３２１】 ５−フルオロ−２−オキシインドール ５−フルオロイサチン（８．２ｇ）を５０ｍＬのヒドラジン水和物に溶解し，
１．０時間還流した。次に反応混合物を氷水に注加した。次に沈殿物を濾過し，
水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，表題化合物を得た。
【０３２２】 ５−ニトロ−２−オキシインドール ２−オキシインドール（６．５ｇ）を２５ｍＬ濃硫酸に溶解し，混合物を−１
０から−１５℃に保持しながら２．１ｍＬの発煙硝酸を滴加した。硝酸を加えた
後，反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し，氷水に注加した。沈殿物を濾過によ
り回収し，水で洗浄し，５０％酢酸から再結晶した。次に結晶生成物を濾過し，
水で洗浄し，真空下で乾燥して，６．３ｇ（７０％）の５−ニトロ−２−オキシ
インドールを得た。
【０３２３】 ５−ヨード−２−オキシインドール ２−オキシインドール（８２．９ｇ）を機械的撹拌により６３０ｍＬの酢酸に
懸濁し，混合物を氷水浴中で１０℃に冷却した。固体Ｎヨードスクシンイミド（
１７５ｇ）を１０分間かけて少しずつ加えた。添加が完了した後，混合物を１０
℃で１．０時間撹拌した。常に存在した懸濁した固体はこの時点で非常に粘稠に
なった。固体を真空濾過により回収し，１００ｍＬの水中５０％酢酸で洗浄し，
次に２００ｍＬの水で洗浄し，漏斗中で２０分間吸引乾燥した。生成物を真空下
で乾燥して，プロトンＮＭＲにより約５％の２−オキシインドールを含む９３．
５ｇ（３６％）の５−ヨード−２−オキシインドールを得た。
【０３２４】 ５−メチル−２−オキシインドール ５−メチルイサチン（１５．０ｇ）および６０ｍＬのヒドラジン水和物を１４
０−１６０℃で４時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン１：２，シリカゲル）は，出発物質が残存していないことを示した。反応混合
物を室温に冷却し，３００ｍＬの氷水に注加し，６Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２と
した。室温で２日間放置した後，沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，
真空下で乾燥して，６．５ｇ（４７％収率）の５−メチル−２−オキシインドー
ルを得た。
【０３２５】 ５−ブロモ−４−メチルオキシインドールおよび５，７−ジブロモ−４−メチル
オキシインドール ４０ｍＬのアセトニトリル中の４−メチル−２−オキシインドール（５ｇ）を
７．２６ｇのＮ−ブロモスクシンイミドで処理し，室温で４時間撹拌した。薄層
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２，シリカゲル）は，５−ブロ
モ（Ｒｆ０．３）および５，７−ジブロモ（Ｒｆ０．５）生成物の混合物を示し
た。さらに７．２６ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加え，混合物をさらに４時
間撹拌した。固体を真空濾過により回収し，２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し
，乾燥して，モノおよびジブロモ化合物の１：１混合物を得た。濾液を濃縮し，
シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン（１：２））でクロマトグラフィーを行い，
１．６７ｇの５−ブロモ−４−メチル−２−オキシインドールをベージュ色固体
として得た。残りの固体の１：１混合物を氷酢酸から２回再結晶して，３．２ｇ
の５，７−ジブロモ−４−メチル−２−オキシインドールを淡橙色固体として得
た。この物質からの濾液を上述のようにクロマトグラフィーを行い，０．６ｇの
５−ブロモ−４−メチル−２−オキシインドールおよび０．５ｇの５，７−ジブ
ロモ−４−メチル−２−オキシインドールを得た。
【０３２６】 ６−フルオロ−２−オキシインドール 水素化ナトリウム（２．６ｇ）および１４．５ｇのジメチルマロネートを１６
０ｍＬジメチルスルホキシド中で撹拌し，１００℃で１．０時間加熱した。混合
物を室温に冷却し，７．９５ｇの２，５−ジフルオロニトロベンゼンを加え，混
合物を３０分間撹拌した。次に，混合物を１００℃で１．０時間加熱し，室温に
冷却し，４００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注加した。混合物を２００ｍ
Ｌの酢酸エチルで抽出し，有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾
燥し，真空下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して，２４．４ｇ（８０
％収率）のジメチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルマロネートを白色固体と
して得た。Ｒｆ０．２，薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：６
，シリカゲル）。濾液を濃縮し，シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン１：８）の
カラムでクロマトグラフィーを行い，さらに５．０３ｇのジメチル４−フルオロ
−２−ニトロフェニルマロネートを得た。合計２９．５ｇ（９６％収率）。
【０３２７】 ジメチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルマロネート（５．０ｇ）を２０ｍ
Ｌの６Ｎ塩酸中で２４時間還流した。反応液を冷却し，白色固体を真空濾過によ
り回収し，水で洗浄し，乾燥して，３．３ｇ（８７％収率）の４−フルオロ−２
ニトロフェニル酢酸を得た。Ｒｆ０．６，薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン１：２，シリカゲル）。
【０３２８】 １５ｍＬの酢酸に溶解した４−フルオロ−２−ニトロフェニル酢酸（３．３ｇ
）を０．４５ｇの１０％パラジウム担持炭素で６０ｐｓｉのＨ２で２時間水素化
した。触媒を濾過により除去し，１５ｍＬのメタノールで洗浄した。合わせた濾
液を濃縮し，水で希釈した。沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥
して，１．６ｇ（７０％収率）の６−フルオロ−２−オキシインドールを得た。
Ｒｆ０．２４，薄層クロマトグラフィー。濾液を濃縮して，１回目の生成物と類
似のＮＮＭスペクトルを示す紫色固体を得た。紫色固体をクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ヘキサン１：２，シリカゲル）を行い，２回目の６−フルオロ−２
−オキシインドールを白色固体として得た。
【０３２９】 ５−アミノスルホニル−２−オキシインドール ２７ｍＬのクロロスルホン酸を入れた１００ｍＬフラスコに１３．３ｇの２−
オキシインドールをゆっくり加えた。添加の間，反応温度を３０℃以下に維持し
た。添加後，反応混合物を室温で１．５時間撹拌し，６８℃で１時間加熱し，冷
却し，水に注加した。沈殿物を水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，１１．
０ｇの５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（５０％収率）を得，これ
をさらに精製することなく用いた。
【０３３０】 ５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（２．１ｇ）を１０ｍＬのエタ
ノール中の１０ｍＬの水酸化アンモニウムに加え，室温で一夜撹拌した。混合物
を濃縮し，固体を真空濾過により回収して，０．４ｇ（２０％収率）の表題化合
物を灰白色固体として得た。
【０３３１】 ５−メチルアミノスルホニル−２−オキシインドール テトラヒドロフラン中の１０ｍＬ２Ｍメチルアミン中の３．３８ｇの５−クロ
ロスルホニル−２−オキシインドールの懸濁液を室温で４時間撹拌し，この間に
白色固体が形成した。沈殿物を真空濾過により回収し，５ｍＬの水で２回洗浄し
，真空下で４０℃で一夜乾燥して，３．０ｇ（８８％収率）の５−メチルアミノ
スルホニル−２−オキシインドールを得た。
【０３３２】 ５−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノスルホニル）−２−オキシインド
ール ２０ｍＬのジクロロメタン中の２．１ｇの５−クロロスルホニル−２−オキシ
インドール，１．６ｇの４−トリフルオロメチルアニリンおよび１．４ｇのピリ
ジンの懸濁液を室温で４時間撹拌した。形成した沈殿物を真空濾過により回収し
，５ｍＬの水で２回洗浄し，真空下で４０℃で一夜乾燥して，薄層クロマトグラ
フィーによれば不純物を含む２．４ｇの粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル
でクロマトグラフィーを行い，酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出して，１
．２ｇ（３７％収率）の５−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノスルホニ
ル）−２−オキシインドールを得た。
【０３３３】 ５−（モルホリノスルホニル）−２−オキシインドール ５０ｍＬのジクロロメタン中の２．３ｇの５−クロロスルホニル−２−オキシ
インドールおよび２．２ｇのモルホリンの懸濁液を室温で３時間撹拌した。白色
沈殿物を真空濾過により回収し，酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し，真空下で
４０℃で一夜乾燥して，２．１ｇ（７４％収率）の５−（モルホリノスルホニル
）−２−オキシインドールを得た。
【０３３４】 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドール ジメチルスルホキシド（３３０ｍＬ）を７．９ｇの水素化ナトリウムに加え，
次に４３．６ｇシュウ酸ジエチルを滴加した。混合物を１００℃で１．０時間加
熱し，室温に冷却した。２−ニトロ−４−トリフルオロメチルトルエン（３１．
３ｇ）を加え，反応液を室温で３０分間撹拌し，次に１００℃で１時間加熱した
。反応液を冷却し，飽和水性塩化アンモニウム，酢酸エチルおよびヘキサンの混
合物に注加した。有機層を飽和塩化アンモニウム，水およびブラインで洗浄し，
乾燥し，濃縮して，ジメチル２−（２ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル
）マロネートを得た。
【０３３５】 ジエステルを１００ｍＬのジメチルスルホキシド中の６．４ｇの塩化リチウム
および２．７ｍＬの水の混合物に溶解し，１００℃で３時間加熱した。反応液を
冷却し，酢酸エチルおよびブラインの混合物に注加した。有機相をブラインで洗
浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲル（１０％酢酸エチル，ヘキ
サン中）でクロマトグラフィーを行った。生成物を含む画分を蒸発させて，２５
．７ｇのメチル２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルアセテートを得た
。
【０３３６】 メチル２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルアセテート（２６ｍｇ）
を１０％パラジウム担持炭素で水素化し，次に１００℃で３時間加熱した。触媒
を濾過により除去し，溶媒を蒸発させて，表題化合物を得た。
【０３３７】 ５−（２−クロロエチル）オキシインドール ３０ｍＬのトリフルオロ酢酸中の５−クロロアセチル−２−オキシインドール
（４．１８ｇ）を氷浴中で４．６５ｇのトリエチルシランで処理し，室温で３時
間撹拌した。混合物を１５０ｍＬの水に注加し，沈殿物を真空濾過により回収し
，５０ｍＬの水で洗浄し，乾燥して，２．５３ｇ（６５％収率）の５−（２−ク
ロロエチル）−２−オキシインドールを赤みがかった褐色固体として得た。
【０３３８】 ５−メトキシカルボニル−２−オキシインドール ５−ヨード−２−オキシインドール（１７ｇ）を２ｇのパラジウムジアセテー
ト，１８．２ｇのトリエチルアミン，１５０ｍＬのメタノール，１５ｍＬのジメ
チルスルホキシドおよび２．６ｇのＤＰＰＰとともに，一酸化炭素飽和雰囲気下
で還流した。２４時間後，反応液を濾過して触媒を除去し，濾液を濃縮した。濃
縮液をシリカゲル（３０％酢酸エチル，ヘキサン中）でクロマトグラフィーを行
った。生成物を含む画分を濃縮し，放置した。沈殿物した生成物を真空濾過によ
り回収して，０．８ｇ（７％）の表題化合物を灰白色固体として得た。
【０３３９】 ４−カルボキシ−２−オキシインドール ヘキサン（２Ｍ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を２０ｍＬメタノ
ール中の２．０１ｇの２−クロロ−３−カルボキシ−ニトロベンゼンの溶液に室
温でガスの発生がなくなるまで滴加した。過剰のトリメチルシリルジアゾメタン
を酢酸で急冷した。反応混合物を回転ポンプにより乾燥し，残渣をさらに真空オ
ーブン中で一夜乾燥した。生成物（２−クロロ−３−メトキシカルボニル−ニト
ロベンゼン）は以下の反応のために十分に純粋であった。
【０３４０】 ジメチルマロネート（６．０ｍＬ）を１５ｍＬのＤＭＳＯ中の２．１ｇの水素
化ナトリウムの氷冷懸濁液に加えた。次に反応混合物を１００℃で１．０時間撹
拌し，次に室温に冷却した。２−クロロ−３−メトキシカルボニルニトロベンゼ
ン（２．１５ｇ）を上述の混合物に一度に加え，混合物を１００℃で１．５時間
加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し，氷水に注加し，酸性にしてｐＨ５と
し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで
乾燥し，濃縮して，３．０ｇのジメチル２−メトキシカルボニル−６ニトロフェ
ニルマロネートを得た。
【０３４１】 ジメチル２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニルマロネート（３．０ｇ
）を５０ｍＬの６Ｎ塩酸中で一夜還流した。混合物を濃縮乾固し，２０ｍＬのエ
タノール中の１．１ｇの塩化スズ（ＩＩ）とともに２時間還流した。混合物をセ
ライトを通して濾過し，濃縮し，シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸）で
クロマトグラフィーを行い，０．６５ｇ（３７％収率）の４−カルボキシ−２−
オキシインドールを白色固体として得た。
【０３４２】 ５−カルボキシ−２−オキシインドール ２−オキシインドール（６．７ｇ）を氷浴中の３０ｍＬのジクロロエタン中の
２３ｇの塩化アルミニウムの撹拌懸濁液に加えた。塩化クロロアセチル（１１．
３ｇ）をゆっくり加え，塩化水素ガスが発生した。１０分間撹拌した後，反応液
を４０−５０℃で１．５時間暖めた。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル，シ
リカゲル）は出発物質が残存してないことを示した。混合物を室温に冷却し，氷
水に注加した。沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，真空下で乾燥して
，１０．３ｇ（９８％）の５−クロロアセチル−２−オキシインドールを灰白色
固体として得た。
【０３４３】 ９．３ｇの５−クロロアセチル−２−オキシインドールの懸濁液を９０ｍＬピ
リジン中で８０−９０℃で３時間撹拌し，次に室温に冷却した。沈殿物を真空濾
過により回収し，２０ｍＬエタノールで洗浄した。固体を９０ｍＬの２．５Ｎ水
酸化ナトリウムに溶解し，７０−８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却
し，０．５Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２とした。沈殿物を真空濾過により回収し，
水でよく洗浄して，粗５−カルボキシ−２−オキシインドールを暗褐色固体とし
て得た。濾液を一夜放置した後，２ｇの５−カルボキシ−２−オキシインドール
を黄色固体として得た。粗暗褐色生成物を熱メタノールに溶解し，不溶性物質を
濾過により除去し，濾液を濃縮して，５．６ｇの５−カルボキシ−２−オキシイ
ンドールを褐色固体として得た。合計収率は９７％であった。
【０３４４】 ５−カルボキシエチル−２−オキシインドール ２５ｍＬの濃塩酸を含む１０ｍＬの水中の５−シアノエチル−２−オキシイン
ドール（４．０２ｇ）を４時間還流した。混合物を冷却し，水を加え，得られた
固体を真空濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥して，１．９ｇ（４４％収率）
の表題化合物を黄色固体として得た。
【０３４５】 ５−ヨード−４−メチル−２−オキシインドール ４０ｍＬの氷酢酸中の２ｇの４−メチル−２−オキシインドールに氷浴中で３
．６７ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを加えた。混合物を１時間撹拌し，１００
ｍＬの水中５０％酢酸で希釈し，濾過した。得られた白色固体を高真空下で乾燥
して，３．２７ｇ（８８％収率）の表題化合物を灰白色固体として得た。
【０３４６】 ５−クロロ−４−メチル−２−オキシインドール ３．０ｇの４−メチル−２−オキシインドールの懸濁液を５０ｍＬのアセトニ
トリル中で室温で撹拌し，その間に３．３ｇのＮ−クロロスクシンイミドを少し
ずつ加えた。次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で３日間
撹拌し，その間に常に固体が存在していた。白色固体を真空濾過により回収し，
少量の冷アセトンで洗浄し，真空オーブン中で４０℃で一夜乾燥して，２．５ｇ
（６８％）の５−クロロ−４−メチル−２−オキシインドールを得た。
【０３４７】 ５−ブチル−２−オキシインドール トリエチルシラン（２．３ｇ）を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸中の２ｇの４−
ブタノイル−２−オキシインドールに室温で加え，溶液を３時間撹拌した。反応
液を氷水に注加して，赤色油状物を得，これは放置した後に固化した。固体を真
空濾過により回収し，水およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，１．７ｇ（９１％
収率）の表題化合物を灰白色固体として得た。
【０３４８】 ５−エチル−２−オキシインドール １５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の５−アセチル−２−オキシインドール（２ｇ
）に氷浴中で１．８ｇのトリエチルシランをゆっくり加えた。次に反応液を室温
で５時間撹拌した。１ｍＬのトリエチルシランを加え，一夜撹拌を続けた。反応
混合物を氷水に注加し，得られた沈殿物を真空濾過により回収し，大量の水で洗
浄し，真空下で乾燥して，１．３ｇ（７１％収率）の表題化合物を黄色固体とし
て得た。
【０３４９】 ５−（モルホリン−４−エチル）−２−オキシインドール ５−クロロエチル−２−オキシインドール（２．３ｇ），１．２ｍＬのモルホ
リンおよび１．２ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを１０ｍＬのジメチルスル
ホキシド中で１００℃で一夜加熱した。混合物を冷却し，水に注加し，酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，乾燥し，蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィー（５％メタノール，クロロホルム中）を行って，０．
９ｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０３５０】 ５−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）−２−オキシインドール ピリジン中の８２．０ｍｇ５−アミノ−２−オキシインドールおよび１３１．
０ｍｇ塩化４−メトキシカルボニルベンゾイルの混合物を室温で３時間撹拌し，
氷水に注加した。沈殿物を濾過し，水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，１
３８．０ｍｇの５−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）−２−オキシイン
ドール（８１％収率）を得た。
【０３５１】 ５−（４−カルボキシベンズアミド）−２−オキシインドール ２５ｍＬのメタノール中の５−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）−２
−オキシインドール（０．９ｇ）および０．４ｇの水酸化ナトリウムを３時間還
流した。混合物を濃縮し，水を加え，混合物を６Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿物を
真空濾過により回収して，０．７５ｇ（８７％）の表題化合物を白色固体として
得た。
【０３５２】 ５−メトキシ−２−オキシインドール 抱水クロラール（９．６ｇ）を８３ｇの硫酸ナトリウムを含む２００ｍＬの水
に溶解した。溶液を６０℃に暖め，５０ｍＬの水中の１１．４ｇのヒドロキシル
アミン塩酸塩の溶液を加え，混合物を６０℃に保持した。別のフラスコにおいて
，８０ｍＬの水中の６．４ｇの４−アニシジンおよび４．３ｍＬの濃塩酸を８０
℃に暖めた。第１の溶液を第２の溶液に加え，混合物を２分間還流し，その後，
これをゆっくり室温に冷却し，次に氷浴中で冷却した。褐色沈殿物を真空濾過に
より回収し，水で洗浄し，真空下で乾燥して，８．６ｇ（８５％収率）のＮ−（
２−ヒドロキシイミノ−アセチル）アニシジンを得た。
【０３５３】 ５ｍＬの水を含む濃硫酸（４５ｍＬ）を６０℃に加え，８．６ｇのＮ−（２−
ヒドロキシイミノアセチル）アニシジンを一度に加えた。撹拌混合物を９３℃で
１０分間加熱し，次に室温まで冷却させた。混合物を５００ｇの氷に注加し，酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮
して，５．１ｇ（６５％収率）の５−メトキシイサチンを暗赤色固体として得た
。５−メトキシイサチン（５．０ｇ）および３０ｍＬのヒドラジン水和物を１５
分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し，５０ｍＬの水を加えた。混合物
をそれぞれ２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し，有機層を合わせ，無水硫酸ナト
リウムで乾燥し，濃縮して，黄色固体を得た。固体を酢酸エチル中で撹拌し，１
．１ｇの不溶性物質を真空濾過により除去し，保存した。この物質は２−ヒドラ
ジノカルボニルメチル−４−アニシジンであると考えられた。濾液を濃縮し，シ
リカゲルでクロマトグラフィーを行い，酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出
して，０．７ｇの５−メトキシ−２−オキシインドールを黄色固体として得た。
１．１ｇの２−ヒドラジノカルボニルメチル−４−アニシジンを２０ｍＬの１Ｎ
水酸化ナトリウム中で１時間還流した。混合物を冷却し，濃塩酸で酸性にしてｐ
Ｈ２とし，それぞれ２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ
，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，０．８ｇの５−
メトキシ−２−オキシインドールを黄色固体として得た。合わせた収率は１．５
ｇ，すなわち３３％であった。
【０３５４】 ７−アザオキシインドール ３，３−ジブロモ−７−アザオキシインドール（２．９ｇ）を２０ｍＬの酢酸
および３０ｍＬのアセトニトリルの混合物に溶解した。この溶液に６．５ｇの亜
鉛粉を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。固体を混合物から濾過し，溶媒
を蒸発させた。残渣を酢酸エチルでスラリー化した。不溶性固体を含む酢酸エチ
ル溶液をシリカゲルの短いカラムに通した。回収した酢酸エチル溶液を蒸発させ
，残渣を真空下で乾燥して，１．８ｇ（９１％収率）の７−アザオキシインドー
ル酢酸塩を得た。
【０３５５】 ５−ジメチルアミノスルホニル−２−オキシインドール １０ｍＬのメタノール中２Ｍジメチルアミン中の２．３ｇ５−クロロスルホニ
ル−２−オキシインドールの懸濁液を室温で４時間撹拌し，このとき白色固体が
形成した。沈殿物を真空濾過により回収し，５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムおよ
び５ｍＬの１Ｎ塩酸で洗浄し，真空下で４０℃で一夜乾燥して，１．９ｇ（７９
％収率）の５−ジメチルアミノ−スルホニル−２−オキシインドールを得た。
【０３５６】 ６−フェニル−２−オキシインドール ２５ｍＬのジメチルスルホキシド中のジメチルマロネート（１０ｍＬ）を２５
ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁した３．５ｇ水素化ナトリウムに滴加し，混合
物を１００℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し，２５ｍＬジメチルス
ルホキシド中の４．７ｇの４−フルオロ−３−ニトロビフェニルを加えた。混合
物を１００℃で２時間加熱し，冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液
で急冷した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し，合わせた有機層を水およびブラ
インで洗浄し，蒸発させて，粗ジメチル−３−ニトロビフェニル−４−マロネー
トを黄色油状物として得た。
【０３５７】 粗ジメチル−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを３０ｍＬの６Ｎ塩酸中
で２４時間還流した。沈殿物を濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥して，４．
５ｇの３−ニトロビフェニル−４−酢酸をクリーム色固体として得た。
【０３５８】 鉄粉（２．６ｇ）を４０ｍＬの酢酸中の４．５ｇの３−ニトロビフェニル−４
−酢酸に一度に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮乾固し，酢酸エチル中に取
り出した。固体を濾過により除去し，濾液を１Ｎ塩酸およびブラインで２回洗浄
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮して，３．４ｇ（９３％収率）
の６−フェニル−２−オキシインドールを淡褐色固体として得た。
【０３５９】 ６−（２−メトキシフェニル）−２−オキシインドール テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ）を５０ｍＬのトル
エンおよび５０ｍＬのエタノール中の５ｇ２−メトキシフェニルボロン酸，６．
６ｇ５−ブロモ２−フルオロニトロベンゼンおよび３０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウ
ム溶液の混合物に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮し，残渣を酢酸エチルで
２回抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し，次に乾燥し，濃縮し
て，暗緑色油状物を得，これは放置すると固化して，粗４−フルオロ−２’−メ
トキシ−３−ニトロビフェニルを得た。
【０３６０】 ジメチルマロネート（１４ｍＬ）を５０ｍＬのジメチルスルホキシドに懸濁し
た２．９ｇの水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１５分間加熱し
，室温に冷却した。６０ｍＬのジメチルスルホキシド中の粗４−フルオロ−２’
−メトキシ−３−ニトロビフェニルを加え，混合物を１００℃で２時間加熱した
。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で急冷し，酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出物を合わせ，飽和塩化アンモニウム，水およびブライ
ンで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル２’−メトキ
シ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを黄色油状物として得た。
【０３６１】 粗ジメチル２’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを５０ｍ
Ｌの６Ｎ塩酸中で１００℃で２４時間加熱し，冷却した。沈殿物を濾過により回
収し，水およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，９．８ｇの２’−メトキシ−２−
ニトロビフェニル−４酢酸を淡褐色固体として得た。
【０３６２】 鉄粉（５ｇ）を５０ｍＬの氷酢酸中の９．８ｇの２’−メトキシ−３−ニトロ
ビフェニル−４−酢酸に一度に加え，１００℃で３時間加熱した。反応混合物を
濃縮乾固し，酢酸エチル中で超音波処理し，濾過して不溶性物質を除去した。濾
液を１Ｎ塩酸で２回，水および次にブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾
燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルで酢酸エチル：ヘキサン（１：２）でクロマ
トグラフィーを行い，５．４ｇの６−（２−メトキシフェニル）−２−オキシイ
ンドールをバラ色固体として得た。
【０３６３】 ６−（３−メトキシフェニル）−２−オキシインドール テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｇ）を，１００ｍ
Ｌのトルエン中の５ｇ３−メトキシフェニルボロン酸，５ｇ５−ブロモ−２−フ
ルオロ−ニトロベンゼンおよび１１ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液の混合物に加
えた。混合物を２時間還流し，水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，次に乾燥し，濃縮して油状
固体を得た。固体をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン（１：６））でクロマト
グラフィーを行い，４．３ｇ（７７％収率）の４−フルオロ−３’−メトキシ−
３ニトロビフェニルを得た。
【０３６４】 ジメチルマロネート（９．７ｍＬ）を５０ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁し
た２．０ｇ水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で３５分間加熱し，
室温に冷却した。５０ｍＬジメチルスルホキシド中の４−フルオロ−２’−メト
キシ−３−ニトロビフェニル（４．２ｇ）を加え，混合物を１００℃で１時間加
熱した。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し
，酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル３’−メトキシ−３−ニトロビフェニ
ル−４−マロネートを淡黄色固体として得た。
【０３６５】 粗ジメチル３’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを４５ｍ
Ｌ６Ｎ塩酸中で１１０℃で４日間加熱し，次に冷却した。沈殿物を濾過により回
収し，水およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，５．３ｇの３’−メトキシ−２−
ニトロビフェニル−４−酢酸を淡褐色固体として得た。
【０３６６】 ３’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−酢酸（５．２ｇ）をメタノール
に溶解し，０．８ｇの１０％パラジウム担持炭素で室温で３時間水素化した。触
媒を濾過により除去し，メタノールで洗浄し，濾液を合わせ，濃縮して，褐色固
体を得た。固体をシリカゲルで酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（３３：６６：１）
でクロマトグラフィーを行い，３．０ｇの６−（３−メトキシフェニル）−２−
オキシインドールをピンク色固体として得た。
【０３６７】 ６−（４−メトキシフェニル）−２−オキシインドール テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ）を５０ｍＬのトル
エンおよび５０ｍＬのエタノール中の５ｇの４−メトキシフェニルボロン酸，６
．６ｇの５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンおよび３０ｍＬの２Ｍ炭酸ナ
トリウム溶液の混合物に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮し，残渣を酢酸エ
チルで２回抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮
して，褐色油状固体を得た。固体をシリカゲル（５％酢酸エチル，ヘキサン中）
でクロマトグラフィーを行い，粗４−フルオロ−４’−メトキシ−３−ニトロビ
フェニルを淡黄色固体として得た。
【０３６８】 ジメチルマロネート（１０ｍＬ）を６０ｍＬのジメチルスルホキシドに懸濁し
た２．０ｇの水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１０分間加熱し
，室温に冷却した。５０ｍＬジメチルスルホキシド中の粗４−フルオロ−２’−
メトキシ−３−ニトロビフェニル（５．２ｇ）を加え，混合物を１００℃で２時
間加熱した。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で急冷
し，酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ，飽和塩化アンモニウム，水お
よびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル４
’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４マロネートを黄色油状物として得た。
【０３６９】 粗ジメチル４’−メトキシ−３−ニトロ−ビフェニル−４−マロネートを６０
ｍＬの６Ｎ塩酸中で１００℃で１５時間加熱し，冷却した。沈殿物を濾過により
回収し，水およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，７．２ｇの粗４’−メトキシ−
３−ニトロビフェニル−４−酢酸を淡褐色固体として得た。
【０３７０】 鉄粉（３．６ｇ）を５０ｍＬの氷酢酸中の７．２ｇの４’−メトキシ−３−ニ
トロビフェニル−４−酢酸に一度に加え，１００℃で一夜加熱した。反応混合物
を濃縮乾固し，酢酸エチル中で超音波処理し，濾過して不溶性物質を除去した。
濾液を１Ｎ塩酸およびブラインで２回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃
縮して，２．７ｇの６−（４−メトキシフェニル）−２−オキシインドールをバ
ラ色固体として得た。
【０３７１】 ６−（３−エトキシフェニル）−２−オキシインドール テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｇ）を５０ｍＬのト
ルエンおよび５０ｍＬのエタノール中の４．２ｇの３−エトキシフェニルボロン
酸，５．０ｇの５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンおよび２２ｍＬの２Ｍ
炭酸ナトリウム溶液の混合物に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮し，水を加
え，混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗
浄し，次に乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲル（５％酢酸エチル，ヘキサン中
）でクロマトグラフィーを行い，５．３ｇ（９０％収率）の粗４−フルオロ−３
’エトキシ−３−ニトロビフェニルを黄色油状物として得た。
【０３７２】 ジメチルマロネート（１１．４ｍＬ）を２０ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁
した４．０ｇの水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１０分間加熱
し，次に室温に冷却した。２５ｍＬのジメチルスルホキシド中の粗４−フルオロ
−３’−エトキシ−３ニトロビフェニル（５．３ｇ）を加え，混合物を１００℃
で２時間加熱した。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶
液で急冷し，酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ，水およびブラインで
洗浄し，次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル３’−エトキ
シ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを黄色油状物として得た。
【０３７３】 粗ジメチル３’−エトキシ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを６０ｍ
Ｌの６Ｎ塩酸中で１００℃で４日間加熱し，次に冷却した。沈殿物を濾過により
回収し，水およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，４．７ｇの粗３’−エトキシ−
３−ニトロビフェニル−４−酢酸を淡褐色固体として得た。
【０３７４】 鉄粉（２．４ｇ）を４０ｍＬの氷酢酸中の４．６ｇの３’−エトキシ−３ニト
ロビフェニル−４−酢酸に一度に加え，２時間還流した。反応混合物を濃縮乾固
し，酢酸エチルで繰り返し処理し，濾過して不溶性物質を除去した。濾液を１Ｎ
塩酸およびブラインで２回洗浄し，次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して
，３．５ｇ（９１％収率）の６−（３−エトキシフェニル）−２−オキシインド
ールを淡褐色固体として得た。
【０３７５】 ６−ブロモ−２−オキシインドール ジメチルマロネート（１３ｍＬ）を２０ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁した
２．７ｇの水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１０分間加熱し，
次に室温に冷却した。２５ｍＬのジメチルスルホキシド中の５−ブロモ−２−フ
ルオロニトロベンゼン（５．０ｇ）を加え，混合物を１００℃で２時間加熱した
。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し，酢酸
エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ，飽和塩化アンモニウム，水およびブラ
インで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル４−ブロモ
−２−ニトロフェニルマロネートを淡黄色油状物として得た。
【０３７６】 粗ジメチル４−ブロモ−２−ニトロフェニルマロネートを４０ｍＬの６Ｎ塩酸
中で１１０℃で２４時間加熱し，次に冷却した。沈殿物を濾過により回収し，水
で洗浄し，乾燥して，５．３ｇ（８９％収率）の４−ブロモ−２−ニトロ−フェ
ニル酢酸を灰白色固体として得た。
【０３７７】 ５ｍＬのエタノール中の４−ブロモ−２−ニトロフェニル酢酸（０．２６ｇ）
，０．２６ｇ亜鉛粉および３ｍＬ５０％硫酸を１００℃で一夜加熱した。反応混
合物を濾過し，少量の酢酸で希釈し，濃縮してエタノールを除去し，水で希釈し
，酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し，無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し，濃縮して，０．１９ｇ（９０％収率）の６−ブロモ−２−オ
キシインドールを黄色固体として得た。
【０３７８】 ５−アセチル−２−オキシインドール ２−オキシインドール（３ｇ）を１，２−ジクロロエタンに懸濁し，３．２ｍ
Ｌ塩化アセチルをゆっくり加えた。得られた懸濁液を５０℃で５時間加熱し，冷
却し，水に注加した。得られた沈殿物を真空濾過により回収し，大量の水で洗浄
し，真空下で乾燥して，２．９ｇ（７３％収率）の表題化合物を褐色固体として
得た。
【０３７９】 ５−ブタノイル−２−オキシインドール ３０ｍＬの１，２−ジクロロ−エタンに懸濁した１５ｇ塩化アルミニウムに氷
浴中で７．５ｇの２−オキシインドールを加え，次に１２ｇの塩化ブタノイルを
加えた。得られた懸濁液を５０℃で一夜加熱した。混合物を氷水に注加し，酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリ
ウムで乾燥し，濃縮乾固して，褐色固体を得た。固体をシリカゲル（５０％酢酸
エチル，ヘキサン中）でクロマトグラフィーを行い，３ｇ（２５％）の表題化合
物を黄色固体として得た。
【０３８０】 ５−シアノエチル−２−オキシインドール シアン化カリウム（２．０ｇ）を１５ｍＬのジメチル−スルホキシドに加え，
９０℃に加熱した。５ｍＬジメチルスルホキシドに溶解した５−クロロエチル−
２−オキシインドール（３．０ｇ）を撹拌しながらゆっくり加え，反応液を１５
０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，氷水に注加し，沈殿物を真空濾過によ
り回収し，水で洗浄し，乾燥し，次にシリカゲル（５％メタノール，クロロホル
ム中）でクロマトグラフィーを行い，１．２ｇ（４２％収率）の表題化合物を得
た。
【０３８１】 ６−モルホリン−４−イル−２−オキシインドール ６−アミノ−２−オキシインドール（２．２ｇ），４．０ｇ２，２’−ジブロ
モエチルエーテルおよび７．９ｇ炭酸ナトリウムを２０ｍｌエタノール中で一夜
還流し，濃縮し，５０ｍｌの水で希釈した。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで３
回抽出し，有機抽出物を合わせ，２０ｍｌのブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し，濃縮乾固した。固体をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン（１：
１），０．７％酢酸含有）のカラムでクロマトグラフィーを行い，１．２ｇ（３
７％収率）の表題化合物をベージュ色固体として得た。
【０３８２】 ６−（３−トリフルオロアセチルフェニル）−２−オキシインドール ３−アミノフェニルボロン酸（３．９ｇ），５ｇ５−ブロモ−２−フルオロ−
ニトロベンゼン，５０ｍＬのトルエン中の０．８ｇテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムおよび２３ｍＬの２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液を窒素雰囲
気下で２．５時間還流した。反応混合物を２００ｍＬの氷水に注加し，混合物を
５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水および２
０ｍＬのブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して９．７ｇ（
９２％収率）の２−フルオロ−５−（３−アミノフェニル）ニトロベンゼンを暗
褐色油状物として得た。
【０３８３】 無水トリフルオロ酢酸（５．４ｍＬ）を５０ｍＬのジクロロメタン中の９．７
ｇの２−フルオロ−５−（３−アミノフェニル）−ニトロベンゼンおよび５．３
ｍＬのトリエチルアミンの撹拌溶液に０℃でゆっくり加え，混合物をさらに２０
分間撹拌した。混合物を濃縮し，残渣をシリカゲル（１０％酢酸エチル，ヘキサ
ン中）のカラムでクロマトグラフィーを行い，８．６ｇ（６５％収率）の２−フ
ルオロ−５−（３トリフルオロアセトアミドフェニル）ニトロベンゼンを淡橙色
油状物として得，これは放置すると固化した。
【０３８４】 ジメチルマロネート（９．６ｍＬ）を４０ｍＬ無水ジメチルスルホキシド中の
ミネラルオイル中の３．２ｇの６０％水素化ナトリウムの撹拌懸濁液に窒素雰囲
気下で滴加した。混合物を１０分間撹拌し，２０ｍＬジメチルスルホキシド中の
２−フルオロ−５−（３−トリフルオロアセトアミド−フェニル）ニトロベンゼ
ンを加えた。得られた暗赤色混合物を１００℃で２時間加熱した。反応液を１０
０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注加することにより急冷し，５０ｍＬの酢
酸エチルで２回抽出した。有機相をそれぞれ５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶
液，水，およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，黄
色油状物を得た。油状物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン（１：４））のカ
ラムでクロマトグラフィーを行い，４．４ｇ（５０％収率）のジメチル２−［２
−ニトロ−４−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）フェニル］−マロネ
ートを淡黄色固体として得た。
【０３８５】 ジメチル２−［２−ニトロ−４−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）
−フェニル］マロネート（４．４ｇ）を５０ｍＬの６Ｎ塩酸中で一夜還流した。
反応混合物を室温に冷却し，固体を真空濾過により回収し，水で洗浄し，真空下
で乾燥して，２．７ｇ（７３％収率）の２−［２−ニトロ−４−（３−トリフル
オロアセトアミドフェニル）フェニル］酢酸を得た。３ｍＬ酢酸中の２−［２−
ニトロ−４−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）フェニル］酢酸（１０
０ｍｇ）および５０ｍｇ鉄粉を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し
，残渣を５ｍＬ酢酸エチル中で超音波処理した。不溶性固体を真空濾過により除
去し，濾液を１Ｎ塩酸，水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥
し，濃縮して，１０ｍｇ（１４％収率）の表題化合物をバラ色固体として得た。
【０３８６】 ５−イソプロピルアミノスルホニル−２−オキシインドール ２７ｍＬクロロスルホン酸を入れた１００ｍＬフラスコに１３．３ｇ２−オキシ
インドールをゆっくり加えた。添加の間，反応温度を３０℃以下に維持した。反
応混合物を室温で１．５時間撹拌し，６８℃で１時間加熱し，冷却し，水に注加
した。形成した沈殿物を濾過し，水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，１１
．０ｇ（５０％）の５−クロロスルホニル−２−オキシインドールを得，これを
さらに精製することなく用いた。
【０３８７】 ３ｇ５−クロロスルホニル−２−オキシインドール，１．１５ｇイソプロピル
アミンおよび１．２ｍＬピリジンの５０ｍＬジクロロメタン中の懸濁液を室温で
４時間撹拌し，その間に白色固体が形成した。固体を真空濾過により回収し，ス
ラリーを熱エタノールで洗浄し，冷却し，真空濾過により回収し，真空下で４０
℃で一夜乾燥して，１．５ｇ（４５％）の５−イソプロピルアミノスルホニル−
２−オキシインドールを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−ＳＯ2−），６．
９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．２３（
ｍ，１Ｈ，ＣＨ−（ＣＨ3）2），０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3
）．
【０３８８】 ５−フェニルアミノスルホニル−２−オキシインドール ５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（１．６２ｇ，７ｍｍｏｌ），ア
ニリン（０．７８２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）のジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（３００ｍＬ）で希釈し，１Ｎ塩酸（１６ｍＬ）で酸性にした。有機層を炭
酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をエタノー
ル（３ｍＬ）で洗浄し，次にシリカゲルでクロマトグラフィーを行い，メタノー
ル／ジクロロメタン１：９で溶出して，５−フェニルアミノスルホニル−２−オ
キシインドールを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７−７．６１（ｍ，
２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），
６．９７−７．０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
５２（ｓ，２Ｈ）．
【０３８９】 ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン−
３−イルアミド ５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（３ｇ）および３−アミノピリジ
ン（１．４６ｇ）のピリジン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で一夜撹拌し，その間
に褐色固体が存在していた。固体を濾過し，エタノールで洗浄し，真空下で乾燥
して，１．４ｇ（３８％）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−５−スルホン酸ピリジン−３−イルアミドを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＳＯ2ＮＨ），８．２７−８．２８（ｄ，１Ｈ）
，８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４
４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７
１（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９０．２．
【０３９０】 ５−フェニルオキシインドール ５−ブロモ−２−オキシインドール（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬト
ルエンおよび１１０ｍＬエタノールに，撹拌しわずかに加熱しながら溶解した。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ，１．６ｍ
ｍｏｌ）を加え，次に４０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）２Ｍ水性炭酸ナトリウムを加え
た。この混合物にベンゼンボロン酸（３．７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加え，混
合物を１００℃油浴中で１２時間加熱した。反応液を冷却し，酢酸エチル（５０
０ｍＬ）で希釈し，飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ），水（２００ｍＬ）
，１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮して，褐色固体を得た。ジクロロメタン中で
砕いて，３．８ｇ（７７％）の５−フェニル−２−オキシインドールを褐色固体
として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８および７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５から７
．３５（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，−Ｊ＝８．２Ｈｚ
，ＩＨ），３．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）． ＭＳｍ／ｚ２０９［Ｍ＋］．
【０３９１】 同様にして，以下のオキシインドールを製造することができる： ６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２
７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ）
． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２７７／２７９［Ｍ］＋．
【０３９２】 ６−（４−ブチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ
），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．６０（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），１．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），１．
３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０３９３】 ６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドー
ル−２−オン1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ
），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．
８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２８１［Ｍ］＋．
【０３９４】 ６−（４−エチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１
．６＆７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3
），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２３７［Ｍ］＋．
【０３９５】 ６−（３−イソプロピルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７
．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．２４（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２５１［Ｍ］＋．
【０３９６】 ６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆７．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＣＯ）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２６９［Ｍ］＋．
【０３９７】 ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８およ
び５．７Ｈｚ，１Ｈ），８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７および９
．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ
，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）． ＭＳｍ／ｚ２１０［Ｍ］＋．
【０３９８】 ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３−クロ
ロ−４−エトキシフェニル）アミド ４−カルボキシ−２−オキシインドール（２００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およ
び３−クロロ−４−メトキシフェニルアミン（１７８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に，室温でベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（ＢＯＰ試薬，９９７ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え，次に４−ジメチル
アミノピリジン（２０６ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７
２時間撹拌した。次に，反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し，飽和炭酸
水素ナトリウム（１００ｍＬ），水，２Ｎ塩酸（１００ｍＬ），水（３ｘ２００
ｍＬ）およびブラインで洗浄した。次にこれを硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮
した。残渣を酢酸エチル中で砕いて，２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−アミドをピ
ンク色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｓ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，ＩＨ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９Ｈｚ，ＩＨ），７．３８（ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７．１３（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ），３．８３（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3），３．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３１６［Ｍ］＋．
【０３９９】Ｄ．アルデヒド ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 ｔ−ブチル−３−オキソブチレート（１５８ｇ，１ｍｏｌ）を，温度計，滴加漏
斗および機械的撹拌を備えた５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中で２００ｍＬの
酢酸に溶解した。混合物を氷浴中で約１０℃に冷却した。温度を１５℃以下に維
持しながら硝酸ナトリウム（６９ｇ，１ｍｏｌ）を７５分間かけて加えた。冷浴
をはずし，混合物を３０分間撹拌し，次に３．５時間放置して，ｔ−ブチル−２
−ヒドロキシイミノ−３−オキソブチレートを得た。
【０４００】 エチル−３−オキソブチレート（１３０ｇ，１ｍｏｌ）を，温度計，滴加漏斗
，機械的撹拌を備えた２Ｌの３ツ口丸底フラスコ中で４００ｍＬの酢酸に溶解し
，油浴中に置いた。亜鉛粉（５０ｇ，０．７６ｍｏｌ）を加え，混合物を撹拌し
ながら６０℃に加熱した。上述のように製造したｔ−ブチル−２−ヒドロキシイ
ミノ−３−オキソブチレート溶液をゆっくり加え，反応混合物の温度を約６５℃
に維持した。次に，さらに亜鉛粉を加え（４ｘ５０ｇ，３．０６ｍｏｌ），最後
の部分はすべてのｔ−ブチルエステルを加えた後に加えた。添加終了時，温度は
６４℃であった。温度を７０−７５℃に上昇させ，１時間撹拌し，次に５Ｌの水
に注加した。灰色の浮遊沈殿物を真空濾過により回収し，２Ｌの水で洗浄して，
３５４ｇの湿潤粗生成物を得た。粗生成物を１Ｌの熱メタノールに溶解し，熱濾
過して亜鉛を除去した。濾液を冷却し，その際に沈殿物が形成された。沈殿物を
真空濾過により回収し，乾燥して，１１８ｇの生成物を得た。濾液を冷蔵庫に一
夜放置し，その際に追加の生成物が沈澱した。合計で１７３．２ｇの３，５−ジ
メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−エチルエステルを得た。
【０４０１】 ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル４−エチルエステル（８０．１ｇ，０．３ｍｏｌ）および４００ｍ
Ｌトリフルオロ酢酸を機械的撹拌を備えた２Ｌ３ツ口丸底フラスコ中で５分間撹
拌し，油浴中で４０℃に暖めた。次に，混合物を−５℃に冷却し，トリエチルオ
ルトホルメート（６７．０ｇ，０．４５ｍｏｌ）を一度に加えた。温度は１５℃
に上昇した。混合物を約１分間撹拌し，冷浴からはずし，次に１時間撹拌した。
トリフルオロ酢酸を回転蒸発により除去し，残渣を冷蔵庫に放置し，ここで固化
させた。暖めることにより固体を溶解し，５００ｇの氷に注加した。混合物を８
００ｍＬのジクロロメタンで抽出して，赤色溶液および褐色沈殿物を得て，これ
を両方とも保存した。沈殿物を単離し，１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄した。ジクロロメタン相もまた１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウムで洗浄
した。次にジクロロメタン溶液を１００ｍＬの水でさらに３回洗浄した。ジクロ
ロメタン溶液を蒸発乾固させた。残留した暗色残渣をダルコ（Ｄａｒｃｏ）カー
ボンブラックを含む酢酸エチルから２回再結晶させて，金黄色針状物を得た。褐
色沈殿物を同様にダルコを含む３５０ｍＬの酢酸エチルから再結晶させて，黄赤
色固体を得た。すべての再結晶固体を合わせ，５００ｍＬのエタノールから再結
晶させて，３７．４ｇ（６３．９％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色針状物として得た（ｍｐ１６
５．６−１６６．３℃，ｌｉｔ．１６３−１６４℃）。酢酸エチルおよびエタノ
ール簿液を蒸発させた後に得られた残渣を合わせ，５００ｍＬのエタノールから
再結晶して，２回目（１０．１ｇ）の生成物を濁った黄色針状物として得た。
【０４０２】 ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステル（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に
溶解した水酸化カリウム（３ｇ，５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３時
間還流し，室温に冷却し，６Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ３とした。形成した固体を
濾過により回収し，水で洗浄し，真空オーブン中で一夜乾燥して，１．６ｇ（９
３％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０９（ｓ，ｂｒ，
２Ｈ，ＮＨ＆ＣＯＯＨ），９．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ
，ＣＨ3），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０４０３】 ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメ
チルアミノエチル）アミド ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．６７
ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物にベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬，６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え，次に３ｍ
Ｌのジイソプロピルエチルアミンを加えた。５分間撹拌した後，１ｍＬのＮ，Ｎ
−ジメチルエチレンジアミンを加え，混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混
合物に２５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび２５ｍＬのブラインを加えた。３
０分間撹拌した後，反応混合物を水（１００ｍＬ）に注加し，ジクロロメタン中
１０％メタノール（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ，無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し，回転蒸発器を用いて蒸発させた。残った残渣をクロマトグラ
フィー（シリカゲルカラム，５％−１０％メタノール，ジクロロメタン中）で精
製して，１ｇ（４２％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミドを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７７（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ），９．５３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ
，ＣＯＮＨ），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＣＨＣＨｚ），２．３７（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＮＣＨ2ＣＨ2），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．
３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２３８．３［Ｍ＋１］＋．
【０４０４】 ３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−
ピロール−２−カルボキシアルデヒド ５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．６７
ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物に，ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬，６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え，次に３
ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを加えた。５分間撹拌した後，２ｍＬの１−
メチルピペラジンを加え，混合物を室温で２４時間撹拌した。次に，反応液に２
５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび２５ｍＬのブラインを加えた。３０分間撹
拌した後，反応混合物を水（１００ｍＬ）に注加し，ジクロロメタン中１０％メ
タノール（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウム
で乾燥し，回転蒸発器で蒸発させた。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカ
ゲルカラム，５％−１０％メタノール，ジクロロメタン中）で精製して，１ｇ（
４０％）の３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１カルボニル）
−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒドを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），３．１４（ｂｒｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）
，２．２９（ｂｒｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．
１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳＥＩ２４９［Ｍ］＋．
【０４０５】Ｅ．ピロール置換２−インドリノンの合成 実施例１（表１より） ４−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−メチル−２−ピロールカルボン酸エチルエステル（市販）を方法Ａを用いて
ホルミル化して，（７３％）の５−ホルミル−４−メチル−２−ピロールカルボ
ン酸エチルエステルを得た。次にこれを方法Ｂを用いて加水分解して，５−ホル
ミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５８％）を得た。
【０４０６】 オキシインドール（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を方法Ｄを用いて５−ホルミル
−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５３ｍｇ）と縮合させて，
２６８ｍｇ（１００％）の表題化合物を橙赤色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１２．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．９８（ｓ，ｂｒ
，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ
，Ｈ−ビニル），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ（ネガティブモード）２６６．８［Ｍ−１］＋．
【０４０７】 実施例２（表１より） ４−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３
−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 １−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１４７ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を方法Ｄを用いて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸（１５３ｍｇ）と縮合させて，２５０ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１２．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２８３．０［Ｍ＋１］＋．
【０４０８】 実施例３（表１より） ４−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル オキシインドール（１０５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を方法Ｅを用いて５−ホル
ミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍ
ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と縮合させて，１５３．２ｍｇ（８１％）の表題化合物
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２（ｄｔ，Ｊ＝１．２
＆７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６
．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋＋１］．
【０４０９】 実施例４（表１より） ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル ５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２．２２ｇ，１３．２ｍ
ｍｏｌ）を方法Ｅを用いて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボン酸エチルエステル（２．４３ｇ）と縮合させて，４．１ｇ（９４％）の表
題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７８（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６
），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ3），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，
ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３３０［Ｍ＋］．
【０４１０】 実施例５（表１より） ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．３
ｇ，４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムのメタノール（２５ｍＬ）およびエタノ
ール（２５ｍＬ）中の混合物を一夜加熱還流した。不溶性物質を濾過により除去
し，混合物を６Ｎ塩酸で中和して，０．８７６ｇ（７０％）の表題化合物を得た
。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１２．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ
，１Ｈ，ＮＨ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．８１（
ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−６），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．７２（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３０２［Ｍ＋］．
【０４１１】 実施例６（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ピロリジン−１−
イル−プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１６ｇ，０．７６ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ピロリジン−１−イルプロピル）アミド（０．２ｇ，方法Ｃにより製造）と縮合
させて，６０ｍｇ（１７％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．４２（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．４
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．
７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ2），２．３８−２．４３（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．３５（ｓ，３Ｈ
，ＣＨ3），１．６２−１．７１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６および４５８［Ｍ＋−１およびＭ＋＋２］．
【０４１２】 実施例７（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−
プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１６ｇ，０．７５ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ジエチルアミノプロピル）アミド（０．２ｇ，方法Ｃにより製造）と縮合させて
，３０ｍｇ（８％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨＣＨ2），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７８（ｓ
，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
６），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．７８（ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３８−２．
４５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（
ＣＨ2ＣＨ3ｊ２）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８および４６０［Ｍ＋−ｌおよびＭ＋＋２］．
【０４１３】 実施例８（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド
５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチ
ル）アミド（エチルピロール−２−カルボキシレートから方法Ａ，Ｂおよび次に
Ｃにより製造）と縮合させて，１６２ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５３（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｔ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨＣＨ2），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），２．４５−２．５５（ｍ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2＆ＣＨ2），
０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４３０および４３２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４１４】 実施例９（表１より） ５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミ
ド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２０９ｍｇ，１ｍｍｏ
ｌ）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエ
チル）アミドと縮合させて，１８２ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６（ｔ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨＣＨ2），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ）
，７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．
８０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４６−２．
５３（ｍ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2＆ＣＨ2），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４２８［Ｍ＋］．
【０４１５】 実施例１０（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−メチ
ル−アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチ
ル）メチルアミドと縮合させて，２４６ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５４（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７
．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，３
Ｈ），３．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2），３．２５（ｓ，ｂｒ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ3），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４５（ｍ，４Ｈ，
Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），０．９１（ｍ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４４および４４６［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４１６】 実施例１１（表１より） ５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）メチ
ルアミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２０９ｍｇ，１ｍｍｏ
ｌ）を５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジエチルアミノエ
チル）メチルアミドと縮合させて，２７７ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
ビニル），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５（
ｓ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2），３．２５（ｓ，ｂｒ，３Ｈ，ＮＣＨ3），２．５８（
ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４４（ｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），０．９２（ｍ
，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）．
【０４１７】 実施例１２（表１より） ３−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミ
ド オキシインドール（６６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−３−メチ
ル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（
３−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルか
ら方法Ｂ，次にＣにより製造）と縮合させて，３９ｍｇ（２１％）の表題化合物
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．６２−７．６７（ｍ，
３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．３２（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４１−２．４８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3） 2 ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３８０［Ｍ＋］．
【０４１８】 実施例１３（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−
プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１０６ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジ
エチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，３５ｍｇ（１５％）の表題化合物
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７４（ｔ，Ｊ
＝５：３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．４
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．
６３（ｓ，ｌＨ，Ｈ−３’），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４１−２．
４８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，１．６３（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｕ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（
ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８および４６０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４１９】 実施例１４（表１より） ３−メチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ
プロピル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１０５ｍｇ，０．５ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ジエチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，６７．８（３０％）の表題化合
物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．２３−７．７３（ｍ，
１１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．４１−２．４８（ｍ，６Ｈ，
ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６４（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６［Ｍ＋］．
【０４２０】 実施例１５（表１より） ５−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ
−プロピル）アミド ５−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８２．５ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ジエチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，８０ｍｇ（３９％）の表題化
合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．６８−７．７０（ｍ，
２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，２
Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．２８（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ2），２．４１−２．４８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2
），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋］．
【０４２１】 実施例１６（表１より） ５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノ
−プロピル）アミド ６−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８２．５ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ジエチルアミノプロピル）アミドと縮合させて，６３ｍｇ（３１％）の表題化
合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９−７．６３および
６．３７−６．５５（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３（
ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．４５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２
．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｍ，６
Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ４１０［Ｍ＋］．
【０４２２】 実施例１７（表１より） ３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン
酸（２−ジエチルアミノ−エチル）アミド ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸エチル
エステル（Ｍａｙ，ＤｏｎａｌｄＡ．；Ｌａｓｈ，ＴｉｍｏｔｈｙＤ．；Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７：１８，４８２０−４８２８）を，方法Ａ，
次にＢを用いてホルミル化して，３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−イソインドール−１カルボン酸を得た。
【０４２３】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．４３ｇ，６．８ｍ
ｍｏｌ）を３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル−１−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１．９７ｇ）と縮合
させて，２．２ｇ（６７％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．７０（ｓ
，１Ｈ，ＣＨ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
，７．１６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ
），３．３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ），２．５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．
７８（ｂｒｍ，２Ｈ，ピロールＣｈｅｚ），２．７２（ｂｒｍ，２Ｈ，ピロール
ＣＨ2），１．７（ｂｒｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．７４（ｂｒｓ，４
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ 2 ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８４および４８６［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４２４】 実施例１８（表１より） ３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン
酸（３−ジエチルアミノ−プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）を３−ホルミル−４，．５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール
−１−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（３０ｍｇ）と縮合さ
せて，３３ｍｇ（４６％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），８．０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．６８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４（ｍ，
１Ｈ，ＡｒＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
，６．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．７（ｂｒｍ，４Ｈ，２ｘＮＣ
Ｈ2），２．４（ｍ，８Ｈ，４ｘＮＣＨ2），１．７（ｂｒｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2
ＣＨ3）2），１．６（ｂｒｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９９および５０１［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０４２５】 実施例１９（表１より） ３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン
酸（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏ
ｌ）を３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
１−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド（１２０ｍｇ）と
縮合させて，４３ｍｇ（２２％）の表題化合物を褐橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．６９（ｍ，
１Ｈ，９，７．４９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ−１．７および７
．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．３
（ｂｒｍ，２Ｈ，２ｘＮＣＨ2），２．８（ｍ，４Ｈ，２ｘピロールＣＨ2），２
．５（ｂｒｍ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），１．６（ｂｒｍ，８Ｈ，２ｘピロ
ールＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2およびＣＯＮＨＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９７および４９９［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０４２６】 実施例２０（表１より） ３−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロインドール−３
−イリデンメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６０ｍｇ，
０．４ｍｍｏｌ）を３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソ
インドール−１−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（８０ｍｇ）
と縮合させて，５０ｍｇ（３８％）の表題化合物を赤みがかった固体として得た
。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），８．７（ｄｄ，１Ｈ
，ＡｒＨ），８．１（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒｈ７），７．９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．５（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒｔ），７．３（ｄｄ，１
Ｈ，ＡｒＨ），７．１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣ
Ｈ2），２．８（ｍ，４Ｈ，２ｘピロールＣＨ2），２．５（ｂｒｍ，６Ｈ，Ｎ（
ＣＨ2ＣＨ3）2およびＮＣＨ2），１．７５（ｂｒｓ，４Ｈ，２ｘピロールＣＨ2
ＣＨ2），０．９（ｔ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８４［Ｍ＋］．
【０４２７】 実施例２１（表１より） ４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ジエチルアミノプロピル）アミド 塩化ベンゾイル（１当量）および塩化アルミニウム（１当量）のジクロロエタン
中の混合物に０℃で，エチル３，５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート
（１当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）およびＨ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素
ナトリウムおよびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，（５１％）の４−ベン
ゾイル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を得た。
【０４２８】 ４−ベンゾイル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
エステル（４．１３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニウム（
３３ｇ，４当量）の５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：酢酸（ＨＯＡｃ
）：Ｈ２Ｏ（１：１：１）中の混合物を一夜還流した。次に反応混合物を冷却し
，ＥｔＯＡｃで抽出し，次に炭酸ナトリウムでｐＨ９に塩基性にした。次に有機
層をブラインで洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し，濃縮し，次にカラムクロマトグ
ラフィーを行って，３．２５ｇ（７５％）の４−ベンゾイル−５−ホルミル−３
−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得
た。
【０４２９】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを方法Ｄを用いて４−
ベンゾイル−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸と縮
合させて，４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸を得た。
【０４３０】 次に上述のカルボン酸を方法Ｃを用いてＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパン
ジアミンとカップリングさせて，表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨＣＨ2），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ）
，７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆
８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），
３．３３（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．４２−２．４６（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2
），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６５（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），０．９
４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ電子衝突ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋＋１］．
【０４３１】 実施例２２（表１より） ４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
モルホリン−４−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2
），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７
．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６
），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５６（ｍ，４Ｈ，２
ｘＣＨ2），３．３３（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．３５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2 ），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）．
【０４３２】 実施例２３（表１より） ４−ベンゾイル−３−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ピロリジン−
１−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2
），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７
．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ）
，３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４４（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６５−１．７５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝突ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋］．
【０４３３】 実施例２４（表１より） ４−ベンゾイル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−
ピロリジン−１−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１８ｂｒＳ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）
，７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．
４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
，６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ），２．４２−２．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ），１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）．
【０４３４】 実施例２５（表１より） ４−ベンゾイル−３−メチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2
），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３
−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２
Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ，Ｃ
ｈｕ），２．４３２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），１．７４（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）．
ＭＳ電子衝突ｍ／ｚ５５８［Ｍ＋］．
【０４３５】 実施例２６（表１より） ４−ベンゾイル−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2
），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７
．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．４４（ｄ
，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３
５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４２−２．４６（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１
０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６５（ｍ，４Ｈ，
２ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝突ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋］．
【０４３６】 実施例２７（表１より） ４−ベンゾイル−５−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2
），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５６
（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），６．７９（ｍ，２Ｈ），６
．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３４（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2），２．４３−２．４８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．１４（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3），１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）．
ＭＳ電子衝突ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋］．
【０４３７】 実施例２８（表１より） ４−ベンゾイル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３
−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2
），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７
．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ）
，６．８７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４２−２．４８
（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７０（ｍ，２Ｈ
，Ｃｈｕ），１．６５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ電子衝突ｍ／ｚ５００［Ｍ＋］．
【０４３８】 実施例２９ｃ（表１より） ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジ
エチルアミノプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを４−アセチル−５−ホ
ルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジエチルアミノプ
ロピル）アミド（４−アセチル−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸エチルエステルから方法Ｂ，次にＣにより製造）と縮合させて，
表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１９（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ 2 ），８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−４），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６
．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
，２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４６（ｍ，９Ｈ，ＣＨ3＆３ｘＣＨ2
），１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ
（ＣＨ2ＣＨ3）2）．
【０４３９】 実施例３０（表１より） ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ピ
ロリジン−１−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮ
ＨＣＨ2），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）
，７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８５（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．５７
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３５−２．４８
（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ3），１．６５−１．７１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2）． ＭＳｍ／ｚ４９９＆５０１［Ｍ＋］＆［Ｍ＋＋２］．
【０４４０】 実施例３１（表１より） ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−モ
ルホリン−４−イルプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ビニル＆Ｃ
ＯＮＨＣＨ2），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３８（
ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．２６（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，２．３５（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ3），１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１４＆５１６［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０４４１】 実施例３２（表１より） ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ヒ
ドロキシプロピル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），
８．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ−４），
７．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．５１（ｂｒｓ
，２Ｈ，ＣＨ2），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
ＣＯ），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４５＆４４７［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０４４２】 実施例３４（表１より） ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−モ
ルホリン−４−イルエチル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），
７．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−４），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．
８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2
），３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４
９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４５（ｍ，ＣＨ3＆ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５００＆５０２［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０４４３】 実施例３５（表１より） ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピ
ロリジン−１−イルエチル）アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
９１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−４），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８８
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．
６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．４９（ｍ，
４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘ
ＣＨ2）．
【０４４４】 実施例３６（表１より） ４−アセチル−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（
４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０６−
８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ，
Ｃｈｅｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ）
，２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５０７＆５０９［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０４４５】 実施例３７（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−ジエチルアミノプロピル）アミド ２−アミノアセトフェノン塩酸（１当量），エチルイソブチリルアセテート（１
．２当量）および酢酸ナトリウム（２．４当量）のＨ２Ｏ中の混合物を１００℃
で１８時間撹拌し，次に室温に冷却した。水性層をデカントし，油状物を酢酸エ
チルに溶解した。次にこれを水およびブラインで洗浄し，次に乾燥して，（９３
％）の２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチ
ルエステルを赤色褐色油状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），７．１４−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ
，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．６５（
ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２５７［Ｍ＋］．
【０４４６】 上述のピロールを方法Ａを用いてホルミル化して，（４１％）の５−ホルミル−
２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエス
テルを赤みがかった固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），９．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．３６（ｓ，５Ｈ），３．９６
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），０．９０
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２８５［Ｍ＋］．
【０４４７】 ピロールカルボン酸エステルを方法Ｂを用いて加水分解して，（５７％）の５−
ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
をベージュ色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＣＯＯＨ），１２．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），９．１０（ｓ，１Ｈ，
ＣＨＯ），７．３５（ｓ，５Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１
．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ２５７［Ｍ＋］．
【０４４８】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１２０ｍｇ，０．３１ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（方法Ｃにより製造）と
縮合させて，１２０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２３（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８−７．５５（ｍ，
７Ｈ，Ａｒ−Ｈ＆ＣＯＮＨＣＨ2），７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2），２．２２（
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３１
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2） ＭＳｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋＋１］．
【０４４９】 実施例３８（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
１２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン
（４３ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）と縮合させて，１４０ｍｇ（６６％）の表題
化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．４０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），７．３８−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ
），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ 3 ）2），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２
．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃｈｕ），１．６２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ 2 ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５６０および５６２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４５０】 実施例３９（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（
２−ジエチルアミノエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５７，ｇ．０．２７ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１２０ｍｇ）と縮合させて
，７８ｍｇ（５３％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２３（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８−７．５１（ｍ，
６Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ 2 ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2），３．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２８−２．３９（ｍ，６Ｈ，Ｎ
（ＣＨ2ＣＨ3）2＆ＣＨ2，１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ3）2），
０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2− ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５４８および５５０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４５１】 実施例４０（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５３ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミド（３
００ｍｇ）と縮合させて，６５ｍｇの表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．２３−７．５０（ｍ，
９Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（
ＣＨ3）2），３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２４（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ2）
，２．１１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2＆ＣＨ3），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．
３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５８９および５９１［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４５２】 実施例４１（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１７０ｍｇ，０．８ｍｍ
ｏｌ）を方法Ｄを用いて５−ホルミル−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸（２０５ｍｇ）と縮合させて，２１０ｍｇ（５８％
）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．３１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．２６−７．４４（ｍ，
７Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５２［Ｍ＋＋１］．
【０４５３】 実施例４２（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピ
ロリジン−１−イルエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４４ｍｇ，０．２１ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（７０ｍｇ，イソプロピル類
似体（上述）と同様にして製造）と縮合させて，０．０３ｇ（２７％）の表題化
合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８７（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３６−７．５１（ｍ，
６Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ
，Ｈ−ビニル），７．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），６．８３（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４８（ｍ，ＣＨ3）
，２．２９−２．３５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．５９（ｍ，４Ｈ，２ｘ
ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１８および５２０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１
【０４５４】 実施例４３（表１より） ５−［６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５０
ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−
ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（７０ｍ
ｇ）と縮合させて，０．０４ｇ（３５％）の表題化合物を黄橙色固体として得た
。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７
．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４
（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０８（ｍ，２Ｈ），７
．０３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），
３．１９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４９（ｍ，ＣＨ3），２．３２−２．３８
（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．５９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５４６［Ｍ＋］．
【０４５５】 実施例４４（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジ
メチルアミノエチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４６ｍｇ，０．２２ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（６５ｍｇ）と縮合させて，６０ｍ
ｇ（５５％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．４７−７．４９（ｍ，
２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ
ＯＮＨＣＨ2），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ
，ＮＣＨ2），２．４８（ｍ，ＣＨ3），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，
３ｘＮＣＨ2），２．０２（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ４９３および４９４．８［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０４５６】 実施例４５（表１より） ５−［６−（２−メトキシフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド ６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５３
ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−
ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（６５ｍｇ）と
縮合させて，０．０５ｇ（４４％）の表題化合物を橙色ガムとして得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．３７−７．５２（ｍ，
５Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（
ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ
），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４
９（ｍ，ＣＨ3），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．０２
（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ５２１［Ｍ＋＋１］．
【０４５７】 実施例４６（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステル ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６０ｍｇ，０．２９ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸エチルエステル（７５ｍｇ）と縮合させて，７８ｍｇ（６０％）の表題化
合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．４２−７．４６（ｍ，
３Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８４（
ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3），２．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ，
ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５０および４５２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋ｌ］．
【０４５８】 実施例４７（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジ
エチルアミノプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．４７ｇ，２．２ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（０．７５ｇ）と縮合させて，０
．１１ｇ（４２％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），７．４２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，７Ｈ
），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
，３．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3），２．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），０．８７（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５３５．０および５３７［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０４５９】 実施例４８（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルア
ミノ−エチル）アミド ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソブチレートおよび硝酸ナトリウム（１当量）の酢酸
中の混合物を室温で撹拌して，ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソブチレートを得た。エチル−３−オキソブチレート（１当量），亜鉛粉（
３．８当量）および粗ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブ
チレートの酢酸中の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注
加し，濾液を回収して，（６５％）の２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−
３，５−ジメチル−４−エトキシカルボニルピロールを得た。
【０４６０】 ２−ｔｅｒｔ−ブチルおよびカルボニル−３，５−ジメチル−４−エトキシカ
ルボニルピロールおよびトリエチルオルトホルメート（１．５当量）のトリフル
オロ酢酸中の混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し，残渣を精製し
て，（６４％）の２，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５−ホルミルピ
ロールを黄色針状物として得た。
【０４６１】 ２，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５−ホルミルピロールを方法Ｂ
を用いて加水分解して，（９０％）の５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−
ピロール−３−カルボン酸を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ
およびＣＯ２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２６７［Ｍ＋］．
【０４６２】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１７ｇ，０．８ｍｍ
ｏｌ）を方法Ｂを用いて５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（０．２ｇ，方法Ｃにより製
造）と縮合させて，０．３ｇ（８３％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ，ＩＨ，Ｈ−４），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４４（ｔ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．４
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．
２６−３．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４
１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２
．１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４３０および４３２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４６３】 実施例４９（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチル
アミノエチル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１７ｇ，０．８ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジメチルアミノエチル）アミド（０．２ｇ）と縮合させて，０．１３ｇ（
３６％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９３（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９２
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７
（ｍ，３Ｈ，），７．３２７．３６（ｍ，ＩＨ，Ａｒ−Ｈ），７．３０（ｄｄ，
Ｊ＝１．６＆７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１１（ｄ，Ｊ１．６Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−７），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ
，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ，ＮＣＨ2），２．１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４２８［Ｍ＋］．
【０４６４】 実施例５０（表１より） ５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルア
ミノ−エチル）アミド ５−クロロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１ｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２
−ジメチルアミノエチル）アミド（０．１５ｇ）と縮合させて，０．２２ｇ（９
０％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９８（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５０（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２
６−３．３１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０
（ｓ，３Ｈ，Ｃｈｕ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２
．１７（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３８６［Ｍ＋］．
【０４６５】 実施例５１（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルア
ミノ−エチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１７ｇ，０．８ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
２−ジエチルアミノエチル）アミド（０．２ｇ）と縮合させて，０．０９ｇ（２
６％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９８（，ｂｒ，Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−４），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４２（ｔ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），６．８２（ｄ，Ｉ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２３
−３．３２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４６−２．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣ
Ｈ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９
６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８および４６０［Ｍ＋−ｌおよびＭ＋＋ｌ］．
【０４６６】 実施例５２（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン
−１−イル−エチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０９ｇ，０．４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，０．１４
ｇ（８１％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９８（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５３（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．２
９−３．３５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，
ＮＣＨ2），２．４７（ｍ，ＤＭＳＯ下），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．
４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６６−１．６９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６および４５８［Ｍ＋−ｌおよびＭ＋＋ｌ］．
【０４６７】 実施例５３（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−イミダゾー
ル−１−イル−プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０９ｇ，０．４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，０．
１ｇ（５９％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７１（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．
２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．２０（ｓ，１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−７），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），３．１
８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２
．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．９３（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６７および４６９［Ｍ＋−ｌおよびＭ＋＋ｌ］．
【０４６８】 実施例５４（表１より） ５−［６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド ６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３０
ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（３０ｍｇ）と縮合させ
て，０．０６ｇ（１００％）の表題化合物を黄橙色ガムとして得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．８９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９９−
７．１１（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．２７−３．３１
（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３９（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3），２．３７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2 ）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８［Ｍ＋］．
【０４６９】 実施例５５（表１より） ５−［６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド ６−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３０
ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（３０ｍｇ）と縮合させ
て，８ｍｇ（１４％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨＣＨ2），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝
１．６＆７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１
４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．８＆７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ），３．２１−３．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３６２．４０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），
２．１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５８［Ｍ＋］．
【０４７０】 実施例５６（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル
アミノエチル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８０ｍｇ，０．４ｍｍ
ｏｌ）を方法Ｂを用いて５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，
７９ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９５（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４０７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２−３．３１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２
．４６２．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．４４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）
，０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６［Ｍ＋］．
【０４７１】 実施例５７（表１より） ２，４−ジメチル（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１
−イルエチル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０４ｇ，０．２ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（０．０４ｇ）と縮合させて，表題
化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，ｂｒ，Ｉ
Ｈ，ＮＨ），１０．９６（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．４
１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ2），３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ2），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４７（ｍ，ｕ
ｎｄｅｒＤＭＳＯ），２．４３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．６６（ｍ，４Ｈ
，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５４［Ｍ＋］．
【０４７２】 実施例５８（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−イミダゾ
ール−１−イルプロピル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８ｍｇ，０．０４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド（１０ｍｇ）と縮合させて，１０
ｍｇ（５９％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９６（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，ＩＨ，Ｈ−ビニル），７．６５−７．７２（ｍ，４
Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，ＩＨ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．２
１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）
，３．１９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），２．４４（ｓ，６
Ｈ，２ｘＣＨ3），１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2） ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６５［Ｍ＋］．
【０４７３】 実施例５９（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル
アミノエチル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．０８ｇ，０．４ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジエチルアミノエチル）アミド（０．１ｇ）と縮合させて，６５ｍｇ（３
８％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ
），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
，３．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４６−２．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣ
Ｈ2），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９
７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５６［Ｍ＋］．
【０４７４】 実施例６０（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジ
ン−１−イルエチル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３０ｍｇ，０．１５ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（４０ｍｇ）と縮合させて，５．９
ｍｇ（８．５％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ
ＣＨ2），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１０
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．５
５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２
．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５４［Ｍ＋］．
【０４７５】 実施例６１（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−イミダゾ
ール−１−イルプロピル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８ｍｇ，０．０４ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド（１０ｍｇ）と縮合させて，７．
３ｍｇ（４３％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９９（，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３
５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．４＆８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）
，４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），３．１９（ｍ，２Ｈ，ＮＣ
Ｈ2（ＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ， ＣＨ3），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６５［Ｍ＋］．
【０４７６】 実施例６２（表１より） ５−［６−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイン
ドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−ｌＨ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド ６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（
６４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（６０ｍｇ）と縮合
させて，５３ｍｇ（４４％）の表題化合物を淡褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−４），７．６９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨＣＨ2），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−７），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４８−２．５８（ｍ，６Ｈ，
３ｘＮＣＨ2），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，０．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，３ＸＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ５２６．９［Ｍ＋＋１］．
【０４７７】 実施例６３（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２
−ジエチルアミノエチル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４０ｍｇ，
０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（５０ｍｇ）と縮合させて，２
９ｍｇ（３３％）の表題化合物を淡橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ
），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４０
−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（
ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４８−２．５５（ｍ，３ｘ
ＮＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０
．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５７［Ｍ＋］．
【０４７８】 実施例６４（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２
−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６０ｍｇ，
０．２８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（７５ｍｇ）と縮合させ
て，９０ｍｇ（７１％）の表題化合物を淡橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（
ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ
−ビニル），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆
８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，
２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４７−２．５７（ｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），２．４３（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘ
ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５５［Ｍ＋］．
【０４７９】 実施例６５（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３
−ジメチルアミノプロピル）アミド ６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４２ｍｇ，
０．２ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボン酸（３−ジメチルアミノプロピル）アミド（５０ｍｇ）と縮合させて，６
７ｍｇ（７５％）の表題化合物を黄褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１１．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ
），８．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．６３（ｍ，１Ｈ
），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ
，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ），２．２８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．１４（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3），
１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４３［Ｍ＋］．
【０４８０】 実施例６６（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチル
アミノプロピル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（６７ｍｇ，０．３２ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（３−ジメチルアミノプロピル）アミド（８１ｍｇ）と縮合させて，４０ｍｇ（
２８％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），１０．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７
．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４
（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，
２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．２７（ｍ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ2），２．１３（ｓ，６Ｈ，２ｘＮＣＨ3），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４２［Ｍ＋］．
【０４８１】 実施例６７（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチル
アミノプロピル）アミド ５−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．５ｇ，７．１６ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（２ｇ）と縮合させて，１．３ｇ（４０
％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１４（ｄ，Ｉ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，
ＡｒＨ），７．８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝１．２および８．
５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2
），７．４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ
），６．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮ
ＨＣＨ），２．５（ｍ，１２Ｈ，３ｘＮＣＨ2および２ｘＣＨ3），１．６１（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ，ＮＣＨ2Ｃ
Ｈ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４７０［Ｍ＋］．
【０４８２】 実施例６８（表１より） ２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチル
アミノプロピル）アミド ６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．５ｇ，７．１６ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（２ｇ）と縮合させて，１．９ｇ（５７
％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ），７．６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａ
ｒＨ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），２．５（ｍ，１２Ｈ，３ｘＮＣＨ2および
２ｘＣＨ3），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９３（ｔ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ，６Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４７０［Ｍ＋］．
【０４８３】 実施例６９（表１より） ３−［４−（３−ジエチルアミノプロピルカルバモイル）−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３−クロ
ロ−４−メトキシフェニル）アミド（１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を５−ホルミル
−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルアミノプ
ロピル）アミド（１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）と縮合させて，１．７ｇ（８５％）
の表題化合物を黄橙色固体として得た。 ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５７８．２［Ｍ＋］．
【０４８４】 実施例７０（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエチルア
ミノ−プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．５ｇ，２．３６ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
３−ジエチルアミノプロピル）アミド（０．５１ｇ）と縮合させて，０．８４ｇ
の表題化合物を赤橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，
ＡｒＨ），７．７（ｍ，４Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．３Ｈｚ，
２Ｈ，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．３（ｂｒ
ｓ，４Ｈ，２ｘＮＣＨ2），３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），２．６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2および２ｘＣＨ3），２．４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．
６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，
ＮＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４７２および４７４［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４８５】 実施例７１（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエ
チルアミノ−エチル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１００ｍｇ，０．４７ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１５０ｍｇ）と縮合させて，０．
１５ｇ（６２％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，
ＡｒＨ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ
＝１．３および８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ，ＡｒＨ），３．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３（ｍ，３Ｈ，ＣＨおよびＮＨ
ＣＨ2），２．５（ｂｒｍ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），
０．９６（ｍ，６Ｈ，２ｘＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１４および５１６［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４８６】 実施例７２（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジエ
チルアミノ−プロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（９０ｍｇ，０．４２ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボ
ン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド（１４０ｍｇ）と縮合させて，５４
ｍｇ（２５％）の表題化合物を赤褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）
，７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．
１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３
．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），３．１５（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ），２．７（ｂｒｓ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．７（ｂｒｍ，２Ｈ
，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１
．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．０６（ｍ，６Ｈ，２ｘ
ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５２８および５３０［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４８７】 実施例７３（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリ
ジン−１−イルプロピル）アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１３０ｍｇ，０．６ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボ
ン酸（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍ
ｏｌ）と縮合させて，３６ｍｇ（１５％）の表題化合物を黄褐色−橙色固体とし
て得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）
，７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６および７．
６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８２（ｄ，ｌ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３
．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），３．１５（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ），２．７（ｂｒｓ，６Ｈ，３ｘＮＣＨ2），１．７（ｂｒｍ，６Ｈ
，３ｘＮＣＨ2ＣＨ2），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），
１．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５２６および５２８［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４８８】 実施例７４（表１より） ５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ピリジン−４−
イルメチル）−アミド ５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１７０ｍｇ，０．８ｍｍ
ｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（
ピリジン−４−イルメチル）アミド（２００ｍｇ）と縮合させて，１４ｍｇ（４
％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆４
．３Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），
８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），
７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆８．１
Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．４６（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４５０および４５２［Ｍ＋−１およびＭ＋＋１］．
【０４８９】 実施例７５（表１より） ５−［６−（４−ブチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチルアミド ５−［６−（４−ブチルフェニル）］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ
）と縮合させて，７４ｍｇ（７６％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０９（
ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．５２−２．６３（ｍ，４Ｈ
，２ｘＣＨ2），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．
５８（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），１．３４（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），０．９１（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１０［Ｍ＋］．
【０４９０】 実施例７６（表１より） ５−［６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２
−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドー
ル−２−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチ
ル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ア
ミド（４５ｍｇ）と縮合させて，６７ｍｇ（７５％）の表題化合物を橙色固体と
して得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）
，７．０−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），２．５６（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ2），２．４８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１
．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋＋１］．
【０４９１】 実施例７７（表１より） ５−［６−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（４−エチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４５ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ）と縮合
させて，６０ｍｇ（６５％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ）
，７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），３．
３１（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｕ），２．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．５５（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ2），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１
．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８２［Ｍ＋］．
【０４９２】 実施例７８（表１より） ５−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ンドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（５１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ）
と縮合させて，３０ｍｇ（３１％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７４９（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），
７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ
，１Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）
，３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５５（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４２（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）．
ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１４［Ｍ＋］．
【０４９３】 実施例７９（表１より） ５−［６−（３−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイン
ドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ６−（３−イソプロピルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（
４８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸（２−ピロリジン１−イルエチル）アミド（５０ｍｇ）と
縮合させて，５９ｍｇ（６３％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２４−７．５５（ｍ，６Ｈ）
，７．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．３０（ｍ，１Ｈ
，ＣＨ（ＣＨ3）2），２．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｕ），２．５０（ｍ，４Ｈ，２
ｘＣＨ2），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１
．７０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ
（ＣＨ3）2）−ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９６［Ｍ＋］．
【０４９４】 実施例８０（表１より） ５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチル
アミノ−エチル）アミド ５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．５４ｇ，３．８ｍ
ｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジエチルアミノエチル）アミドと縮合させて，０．８３ｇ（５５％）の表
題化合物を黄緑色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３７（ｔ，１Ｈ，
ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ
），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．４
３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９６（ｔ，Ｊ＝６
．９Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３９８［Ｍ＋］．
【０４９５】 実施例８１（表１より） ３−［４−（２−ジエチルアミノエチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−６−カルボン酸 ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｍｇ
，０．４５ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミドと縮合させて，２１０ｍｇ（
９２％）の表題化合物を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル
），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４２（
ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８８（ｍ，Ｈ−ピペリジン）
，２．５４（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．５６（ｍ，Ｈ−ピペリジン），０．９７（ｔ，Ｊ＝
６．９８Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ４２４［Ｍ＋］．
【０４９６】 実施例８２（表１より） ５−（５−ジメチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルア
ミド（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド（１０
０ｍｇ）と縮合させて，１００ｍｇ（５４％）の表題化合物を黄色固体として得
た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６１（ｓ，６Ｈ
，Ｎ（ＣＨ3）2），２．５６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘ
ＣＨ2），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．
６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８５［Ｍ＋］．
【０４９７】 実施例８３（表１より） ５−［５−（３−クロロフェニルスルファモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（３−クロ
ロ−フェニル）アミド（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，
４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエ
チル）アミド（１００ｍｇ）と縮合させて，１５０ｍｇ（６９％）の表題化合物
を黄橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３０（ｂｒｓ，ｌＨ，ＮＨ）
，８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５１−７．
５７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１
Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．４９（ｍ，４Ｈ
，２ｘＣＨ2），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳｍ／ｚ５６８［Ｍ＋］．
【０４９８】 実施例８４（表１より） ２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルスルファモイ
ル）−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ピリジン−
３−イルアミド（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジ
メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）
アミド（１００ｍｇ）と縮合させて，１５０ｍｇ（７４％）の表題化合物を橙色
固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７
６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ
，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３
．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃｈｅ
ｚ），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．４３（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），
１．６８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳｍ／ｚ５３５［Ｍ＋］．
【０４９９】 実施例８５（表１より） ３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１
Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−
ジヒドロインドール−２−オン ４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（７１
ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−
１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドと縮合させて，９０
ｍｇ（５５％）の表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７
．０３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ，
ＯＨ），３．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４
８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２．２８（ｂｒｓ，７Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ
，ＣＨ3），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ（＋ｖｅ）４．０９．３［Ｍ＋］．
【０５００】 実施例８６（表１より） ３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１
Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−５−スルホン酸フェニルアミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸フェニルア
ミド（１１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−（４−メチルピ
ペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１００
ｍｇ）と縮合させて，５０ｍｇ（２４％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２
１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５
０（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０
（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），２
．２８（ｍ，１０Ｈ，２ｘＣＨ3＆２ｘＣＨ2），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
． ＭＳ−ＥＩ５１９［Ｍ］．
【０５０１】 実施例８７（表１より） ５−（５−ジメチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（２−ジエチルアミノエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルア
ミド（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド（１００ｍｇ
）と縮合させて，８０ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニ
ル），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ
，ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６０（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2），２．５３（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），２．４５−２．５０（ｍ，１０Ｈ，２ｘＣＨ3＆Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3） 2 ，０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８７［Ｍ＋］．
【０５０２】 実施例８８（表１より） ５−［５−（３−クロロフェニルスルファモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロインドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−
３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（３−クロ
ロ−フェニル）アミド（１２０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を５−ホルミル−２，４
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）ア
ミド（１００ｍｇ）と縮合させて，８０ｍｇ（３７％）の表題化合物を黄色固体
として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２
５（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８７＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮ
ＨＣＨ2ＣＨ2），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ2），２．４８−２．５７（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．４５（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）． ＭＳｍ／ｚ５７０．１［Ｍ＋］．
【０５０３】 実施例９５（表１より） ３−（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデン
メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボ
ン酸エチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），
７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），２．７９（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ2），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）
，１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４１２［Ｍ＋］．
【０５０４】 実施例９９（表１より） ３−（２−オキソ−５−フェニルスルファモイル−１，２−ジヒドロインドール
−３−イリデンメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル−１−カルボン酸エチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２４
（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５７
（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７３（ｍ，
２Ｈ，Ｃｈｅｚ），１．７３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．３０（ｔ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４９１［Ｍ＋］．
【０５０５】 実施例１０９（表１より） ３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−イソインドール−１−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），
７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．４＆７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），３．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘ
ＣＨ2），２．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５４（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ）．１
．７３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４２１［Ｍ＋］．
【０５０６】 実施例１１２（表１より） ５−ブロモ−３−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イルメチレン］−１，３−ジヒドロ−
インドール−２−オン1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．３＆８．３Ｈｚ
，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ，２ｘ
ＣＨ2），２．７９（ｍ，２Ｈ，Ｃｈｅｚ），２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１
．８８（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．７１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４３９＆４４１［Ｍ＋−１］＆［Ｍ＋＋１］．
【０５０７】 実施例１１４（表１より） ３−（３−ジメチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソ
インドール−１−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボン酸1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），
７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．３＆７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３
Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2），２．８１（ｍ，２Ｈ，Ｃ
ｈｅｚ），２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７３（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）．
ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３７９［Ｍ＋］．
【０５０８】 実施例１１５（表１より） ４−メチル−５−（５−メチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニ
ル），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５
＆８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），７．０３（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３６１［Ｍ＋］．
【０５０９】 実施例１１６（表１より） ｛［４−メチル−５−（４−メチル−５−メチルスルファモイル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−
カルボニル］−アミノ−酢酸エチルエステル ４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（ｌｉｔ．ｒｅｆ
．Ｄ．Ｏ．Ｃｈｅｎｇ，Ｔ．Ｌ．Ｂｏｗｍａｎ ａｎｄ Ｅ．ＬｅＧｏｆｆ；Ｊ
．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．；１９７６；１３；１１４５−１１４７
）を方法Ａを用いてホルミル化し，方法Ｂを用いて加水分解し，次にアミド化（
方法Ｃ）して，［（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニ
ル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。
【０５１０】 ４−メチル−５−メチルアミノスルホニル−２−オキシインドール（５０ｍｇ
，０．２１ｍｍｏｌ）を［（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−
カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ
）およびエタノール（２ｍＬ）中ピペリジン（０．１ｍＬ）と縮合さえて，５０
ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．２９（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），
７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．３４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ
），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．９２（ｄ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＧｌｙＣＨ2），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，３Ｈ，ＨＮＣＨ3），
１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６０［Ｍ＋］．
【０５１１】 実施例１１７（表１より） ｛［４−メチル−５−（５−メチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］
−アミノ｝−酢酸エチルエステル ５−メチルアミノスルホニル−２−オキシインドール（０．０６ｇ，０．２２ｍ
ｍｏｌ），［（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）
−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．０７５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびピ
ペリジン（２滴）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を密封管中で９０℃で１２
時間加熱した。冷却した後，沈殿物を真空濾過により回収し，エタノールで洗浄
し，ジクロロメタン／エーテル中で砕き，乾燥して，０．０３５ｇ（３６％）の
表題化合物を黄色味を帯びた褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（
ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．９＆８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3）
，７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２
Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＧｌｙＣＨ2），
２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ3），１．２０（ｔ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ４４６［Ｍ＋］．
【０５１２】 実施例１１８（表１より） ｛［４−メチル−５−（５−メチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］
−アミノ｝−酢酸 ［（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］
−酢酸エチルエステル（０．１４２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および１ＮＮａＯＨ
（１．２ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し，残渣を５−メチルアミノスルホニル−２−オキシインドール（
０．１３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１２ｍＬ）中ピペリジン（
０．１２ｍＬ）と縮合させて，０．１１ｇ（５２％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ
，ＮＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝
３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２＆８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｍｏｎｂｒｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（
ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＮＨ），２．５４（ｓ，３Ｈ，ピロールＣＨ3 ），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ４１７［Ｍ−１］＋．
【０５１３】 実施例１２０（表１より） ５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＮＨ），１２．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
８．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ
，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．
５３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１４】 実施例１２１（表１より） ５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
４５（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ
），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３２（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１５】 実施例１２２（表１より） ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１１．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．０５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），
２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ2ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ３７５＆３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１６】 実施例１２３（表１より） ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１２．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．
３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
３４（ｄｄ，Ｊ＝１．４＆８．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１７
Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3）． ＭＳｍｌｚ３４７＆３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１７】 実施例１２４（表１より） ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−
イルエチル）−アミド ２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ，１
．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に，１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３７６ｍｇ，１．２当量
），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６５ｍｇ，１．２当量），トリエチ
ルアミン（０．４５ｍＬ，２当量）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン
（０．２３ｍＬ．１．１当量）を加えた。室温で一夜撹拌した後，反応液を飽和
炭酸水素ナトリウムおよびブライン（過剰の塩）で希釈し，ジクロロメタン中１
０％メタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナト
リウムで乾燥し，濃縮して，１３０ｍｇの２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミドを得た
。
【０５１８】 ５−ブロモ−２−オキシインドール（１０６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），２−ホ
ルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−
イル−エチル）−アミド（１２５ｍｇ，１当量）およびピペリジン（０．２ｍＬ
）のエタノール（２ｍＬ）中の混合物を密封管中で８０℃で１時間加熱し，次に
冷却した。形成した沈殿物を真空濾過により回収し，エタノールおよび酢酸エチ
ルで洗浄し，乾燥して，表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル）
，８．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，
２Ｈ，ＨＮＣＨ2ＣＨ2），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ，ＨＮＣＨ2
ＣＨ2），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６７（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ2）．
ＭＳｍ／ｚ４４３／４４５［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０５１９】 実施例１２５（表１より） ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメ
チル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエ
チル）−アミド ２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３２０ｍｇ，２
．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に，１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４８３ｍｇ，１．２当量）
，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４０ｍｇ，１．２当量），トリエチル
アミン（０．５９ｍＬ，２当量）およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０
．３２ｍＬ，１．１当量）を加えた。室温で一夜撹拌した後，反応液を飽和炭酸
水素ナトリウムおよびブライン（過剰の塩）で希釈し，ジクロロメタン中１０％
メタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し，濃縮して，２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミドを得た。
【０５２０】 ５−ブロモ−２−オキシインドール（１０６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），２−ホ
ルミル−５−メチル−１Ｈピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エ
チル）−アミド（１２６ｍｇ，１当量）およびピペリジン（０．２ｍＬ）のエタ
ノール（２ｍＬ）中の混合物を密封管中で８０℃で１時間加熱し，次に冷却した
。沈殿物を真空濾過により回収し，エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し，乾燥
して，表題化合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル）
，８．１（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，
２Ｈ，ＨＮＣＨ2ＣＨ2），２．５９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ2），２．３６（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ， Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2）− ＭＳｍ／ｚ４４５／４４７［Ｍ＋およびＭ＋＋２］．
【０５２１】 実施例１（表３より） ３−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ５０ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（４．５ｇ），４．２ｇの５−クロロ−２−オキシインドール，
および２．９ｍＬのピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し
，濃縮した。残渣をアセトンに懸濁し，黄色沈殿物を濾過し，冷エタノール，２
Ｎ水性塩酸および水で洗浄してｐＨ６とし，次に真空オーブン中で一夜乾燥して
，７．２ｇの表題化合物（８８％）を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３１（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８８（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−２’），７．１（ｄｄ，ｂ，Ｊ＝１．８８，８．４０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
，６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．
４４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０５２２】 実施例２（表３より） ３−［５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イ
リデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（１９０ｍｇ），１６３ｍｇの６−メトキシ−２−オキシインドー
ル，および２滴のピペリジンを９０で３時間加熱した。反応混合物を冷却し，濃
縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６
とし，真空オーブン中で乾燥して，１４０ｍｇの表題化合物（４３％）を褐色固
体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７６（ｓ
，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）
，７．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−２’），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），
６．４３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．
４５（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３２７（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５２３】 実施例３（表３より） ３−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸
２ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（２２０ｍｇ），１４７ｍｇ５−クロロ−２−オキシインド
ール，および２滴のピペリジンを９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し
，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐ
Ｈ６とし，真空オーブン中で乾燥して，１７２ｍｇの表題化合物（５０％）を褐
色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４２（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８０（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０６，８．３
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．
６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３４（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２
．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３４５（［Ｍ＋１］
＋，６４）．
【０５２４】 実施例４（表３より） ３−［４−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 金属ナトリウム（１．５ｇ）を温度計，還流冷却器および機械的撹拌器を備えた
３Ｌの３ツ口丸底フラスコに入れ，油浴中に置いた。純粋エタノール（１Ｌ）を
撹拌しながら加えた。ナトリウムが溶解したとき，３５０ｇのペンタン−２，４
−ジオンを一度に加え，次に３１０ｇのアクリル酸エチルを３０分間かけて加え
た。混合物を２．５時間還流し，次に一夜で室温に冷却させた。氷酢酸（３ｍＬ
）を加え，溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を珪藻土のパッドを通して濾過
し，ワイプフィルム中で０．１ｍｍで蒸留した。蒸留物を１０インチ真空冷却筒
付きビグルーカラムを用いて再蒸留して，５１８ｇのエチル５−アセチル−４−
オキソヘキサノエートを得た。ＢＰ８４−９２℃，０．２−０．７ｍｍ．
【０５２５】 温度計および機械的撹拌器を備え，蒸気浴中で加熱した５Ｌの３ツ口フラスコ
に，３５０ｇのエチル５−アセチル−４−オキソヘキサノエート，３２９ｇのエ
チルアミノマロネート塩酸，１３３ｇの酢酸ナトリウムおよび１．２Ｌの酢酸を
加えた。混合物を３７分間かけて９９℃に加熱した。６２℃までには，二酸化炭
素の発生はすでに速かった。９９℃で合計３５分間の後，ガスＣＯ２の発生は非
常に遅くなった。さらに１時間後，混合物を冷却し，塩化ナトリウムを真空濾過
により除去し，溶媒を蒸発させた。残渣を１Ｌの冷水と混合した。沈殿物を真空
濾過により回収し，４００ｍＬの水で洗浄し，１Ｌの熱９５％エタノールに溶解
した。溶液を２０ｇのダルコＧ−６０で処理し，熱濾過し，室温に冷却した。結
晶固体を真空濾過により回収し，フィルター上で２００ｍＬの５０％エタノール
で２回洗浄し，真空下で７０℃で乾燥して，２８５ｇ（６４％収率）の２−エト
キシカルボニル−４−（２−エトキシカルボニルエチル）−３，５−ジメチルピ
ロールを得た。濾液を一夜冷蔵して，さらに５３．１ｇ（１１．９％収率）の生
成物を得た。合計収率は７５．９％であった。
【０５２６】 ２−エトキシカルボニル−４−（２−エトキシカルボニルエチル）−３，５−
ジメチルピロール（２８５ｇ）および３５００ｍＬのエチルエーテルを機械的撹
拌器，還流冷却器および滴加漏斗を備えた５Ｌの３ツ口フラスコに入れ，氷浴中
で冷却した。塩化イオウ（４３５ｇ）を１４５分間かけて滴加した。添加が進む
につれて，混合物は濁り緑色に変化し，次に透明になった。添加の終了時，混合
物は透明でありかすかに黄色であった。混合物をさらに１時間撹拌し，次に１時
間加熱還流した。混合物を冷却し，回転蒸発させ，１５００ｍＬのエーテルで希
釈し，再び回転蒸発させた。希釈および回転蒸発を再び繰り返した。残渣を８０
２ｇの酢酸および５３５ｇの水酸化ナトリウムを含む８Ｌの水に加えた。混合物
を一時的に８５℃に加熱し，次に撹拌しながら一夜冷却させた。固体を含む水性
層を分離し，８００ｍＬのエーテルで抽出した。固体およびエーテル層を３００
ｇの炭酸ナトリウムを含む２．５Ｌの水に加え，１時間撹拌し，濾過して少量（
約７ｇ）の固体を分離した。亜硫酸（１３７ｇ）を混合物に加え，得られた沈殿
物を２５０ｍＬの水で２回洗浄し，真空下で乾燥して，５６．４ｇの生成物を得
た。亜硫酸（９２ｇ）を濾液に加え，得られた沈殿物を０．５Ｌの水で２回洗浄
し，真空下で乾燥して，２２０ｇの生成物を得，合計して２７６．４ｇ（８６．
８％収率）の２−カルボキシ−５−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−４−メチルピロールを得た。
【０５２７】 ２−カルボキシ−５−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−４−メチルピロール（５０．５ｇ）および４００ｍｌ１０％水酸化ナト
リウム溶液をパーオートクレーブで１８０℃で９０分間加熱した。この工程をさ
らに４回繰り返して，合計２５２．５ｇの２−カルボキシ−５−エトキシカルボ
ニル−３−（２−エトキシカルボニルエチル）−４−メチルピロールを処理した
。５つの溶液を合わせ，回転蒸発させて，容量約１．８Ｌの粘稠な黒色残渣を得
た。混合物を水浴中で１０℃に冷却し，５０％硫酸をｐＨが２となるまで，温度
が２０℃以下を保つようにゆっくり加えた。エチルエーテル（１４００ｍＬ）を
加え，混合物を濾過し，沈殿物を回収した。沈殿物をゾーレット（Ｓｏｘｈｌｅ
ｔ）抽出器で５００ｍＬのエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を２５０ｍ
Ｌの水で，次に１５０ｍＬの水で洗浄した。合わせた水層を１５０ｍＬのエーテ
ルで逆抽出した。すべてのエーテル層を回転蒸発させ，残渣を乾燥して，１２３
．５ｇの３−（２−カルボキシエチル）−４−メチルピロールを得た。
【０５２８】 ３−（２−カルボキシエチル）−４−メチルピロール（１２３ｇ）を磁気撹拌
した受器フラスコ中で１５００ｍＬのエチルエーテルおよび２５０ｍＬのメタノ
ールと混合した。別の３Ｌの３ツ口丸底フラスコに磁気撹拌器，蒸留ヘッドおよ
び受器フラスコにつながる冷却器を備え，水浴中で加熱した。３Ｌフラスコに１
８００ｍＬのエチルエーテル中に溶解した２４０ｇのＤｉａｚａｌｄ，および３
６０ｍＬの９５％エタノールおよび１１２ｍＬの水に溶解した７３ｇの水酸化カ
リウムの溶液を入れた。３Ｌフラスコを撹拌し，水浴中で６５−７５℃に加熱し
，ジアゾメタン−エーテル混合物を約２．５時間かけて蒸留して撹拌した受器フ
ラスコ中に入れた。エチルエーテル（２００ｍＬ）を３Ｌフラスコに加え，完了
するまで蒸留を続けた。受器フラスコをさらに３０分間撹拌し，次に１０ｍＬの
酢酸を加えた。混合物を５００ｍＬの水で２回，次に２００ｍＬの飽和炭酸水素
ナトリウムで２回抽出した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，蒸留し
て，暗色液体残渣を得た。残渣を４インチビグルーカラムを通して２回，１０イ
ンチ真空冷却筒ビグルーカラムで１回蒸留して，１０８ｇ（８０．６％収率）の
３（２−エトキシカルボニルエチル）−４−メチルピロールを得た。ＢＰ１０８
−１１３℃，０．５ｍｍ．
【０５２９】 ジメチルホルムアミドを機械的撹拌器，温度計および滴加漏斗を備えた５００
ｍＬの３ツ口丸底フラスコに入れ，窒素雰囲気下に維持した。フラスコを０℃に
冷却し，５８．４ｍＬのオキシ塩化リンを８０分間かけて滴加した。ジクロロエ
タン（２８０ｍＬ）を加え，混合物を室温まで暖まらせ，次に−１０℃に冷却し
た。８０ｍＬジクロロエタンに溶解した３−（２−メトキシカルボニル−エチル
）−４−メチルピロール（５５．７ｇ）を１時間かけて滴加し，混合物をさらに
３５分間撹拌した。混合物を３０℃以下で回転蒸発させた。液体残渣を２７００
ｍＬの氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注加した。得られた溶液を２０分間かけ
て８８℃に加熱し，次にこの温度でさらに３０分間保持した。溶液を周囲温度ま
で冷却し，２００ｍＬのエチルエーテルで抽出した。水性溶液を０℃に冷却し，
約１３５０ｍＬの５Ｎ塩酸をゆっくり加えることにより酸性にしてｐＨ３．５と
した。黄色沈殿物を真空濾過により回収し，１００ｍＬの水で４回洗浄し，真空
オーブン中で周囲温度で乾燥して，５４．４ｇ（９０．２％収率）の粗４−（２
−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メチルピロールを得た。
【０５３０】 粗物質を４２５ｍＬのエタノールおよび７００ｍＬのエチルエーテルの還流混
合物中に入れ，熱濾過して不溶性残渣を助し，これは保存した。濾液を冷凍庫に
入れ，得られた沈殿物を真空濾過により回収し，５０ｍＬのエーテルで洗浄した
。濾液を用いて不溶性残渣を再び抽出し，熱濾過し，冷凍庫に入れた。得られた
沈殿物および最初の沈殿物を合わせて，２６．１ｇの４−（２−カルボキシエチ
ル）−２−ホルミル−３−メチルピロールを褐色粉体として得た。ＭＰ１４９．
０−１５０．３℃。濾液を先の調製物からの濾液と合わせ，濃縮して，４３ｇの
褐色固体を得た。固体を５００ｍｌエーテルおよび１００ｍＬエタノールの還流
混合物に入れ，濾過した。濾液をノリット（Ｎｏｒｉｔ）で還流温度で処理し，
再び熱濾過した。濾液を冷凍庫に入れて，追加の３回分の４−（２−カルボキシ
エチル）−２−ホルミル−３−エチルピロールを得た。７．７ｇ，ＭＰ１４８−
１５１℃，３．２ｇＭＰ１２８−１３４℃および４．１ｇ，ＭＰ１４８．２−１
５０．０℃。
【０５３１】 ５０ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３
−メチルピロール（９．０ｇ）および６．０ｇの２−オキシインドールを温度計
，還流冷却器，および磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中で
７０℃に加熱した。ほとんどの固体が溶解したとき，４．５ｇのピペリジンをゆ
っくり加え，混合物を４時間還流した。酢酸（１２ｍＬ）をゆっくり加えると，
大量の沈殿物が生じた。混合物を５分間還流し，室温に冷却し，沈殿物を真空濾
過により回収し，３０ｍＬのエタノールで洗浄した。沈殿物を３０ｍＬのエタノ
ール中で還流温度でスラリー洗浄し，室温に冷却し，真空濾過により回収し，２
０ｍＬのエタノールで洗浄し，真空下で乾燥して，１１．９ｇ（８０％収率）の
３−［４−（２−カルボキシエチル）−３−メチルピロール−２−メチリデニル
］−２−インドリノン（ＳＵ６６６３）を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−Ｉ’），１２．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７８（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−２’），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．９７（
ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−７），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）
，２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２５（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）２９７（［Ｍ＋１］＋，１０
０）．
【０５３２】 実施例５（表３より） ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３
−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸 ２，４−ジメチル−５−エトキシカルボニル−３−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−ピロール（１．０７ｋｇ）および３．２Ｌの５Ｎ水酸化ナトリウムを還
流冷却器および滴加漏斗を備えた１２Ｌ３ツ口丸底フラスコ中で機械的に撹拌し
，油浴中で加熱した。混合物を３時間還流し，その時内部温度は９６℃であった
。すべての固体が溶解し，薄層クロマトグラフィーは加水分解が完了したことを
示した。加熱浴をはずし，混合物を水浴中で５０℃に冷却した。１２Ｎ塩酸（約
１．３Ｌ）をゆっくり加えた。約５０％の酸を加えた後，ガスの発生が始まり，
温度は６０℃に達した。さらに酸を加え，ガスの発生が増加し，黄色沈殿物が形
成された。塩酸で最終ｐＨを３．５に調節した。混合物を氷浴中で８℃に冷却し
た。固体を真空濾過により回収し，０．５Ｌの蒸留水で２回洗浄し，真空オーブ
ン中で５５−６０℃で４８時間乾燥して，６７７ｇ（１０１％収率）の３−（２
−カルボキシエチル）−２，４−ジメチルピロールを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），９．９
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．２（ｓ，１Ｈ，芳香族性），２．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2 ），２．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．９（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＰ１３４−１３６℃．
【０５３３】 ２５０ｍＬのジクロロメタン中のジメチルホルムアミド（２８．５ｇ）を，磁
気撹拌器，温度計および滴加漏斗を備えた１Ｌ３ツ口丸底フラスコ中で，氷塩浴
中で−１℃に冷却した。オキシ塩化リン（５９．３ｇ）を滴加漏斗に入れ，反応
混合物にゆっくり加えた。漏斗を２５ｍＬのジクロロメタンですすいでオキシ塩
化リンの添加を確実にした。混合物が達した最高温度は５℃であった。混合物を
１５分間撹拌し，このとき温度は−３℃であった。固体３−（２−カルボキシエ
チル）−２，４−ジメチルピロール（３２．６ｇ）を１５分間かけてすこしずつ
加えた。混合物が達した最高温度は７℃であった。赤みがかった黒色混合物をさ
らに３０分間撹拌し，次に１時間加熱還流した。混合物を１５℃に冷却し，３０
０ｍＬの水を加えると，激しい反応が生じ，この間に温度は上昇した。混合物を
撹拌し，２２℃に冷却し，層を分離して回収した。有機層を１００ｍＬの水で抽
出し，水性層を合わせ，５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を廃棄し
た。水性層を約１８０ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調節した。温
度は４０℃に上昇した。混合物を３０分間撹拌し，このとき温度は２７℃であっ
た。混合物を約１２０ｍＬの１０Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２とし，このことによ
り温度は３０℃に上昇した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え，混合物を撹拌し
て，生成物を抽出した。撹拌の間，水層の上部に大量の黒色固体が現れた。酢酸
エチル層を分離し，水性層および固体を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した
。依然として存在する固体を真空濾過により回収し，水でよく洗浄し，真空下で
４０℃で乾燥して，１２ｇ（３１％収率）の３−（２−カルボキシエチル）−２
，４−ジメチル−５−ホルミルピロールを褐色がかった黒色固体として得た。薄
層クロマトグラフィー（ジクロロ−メタン：酢酸，９５：５，シリカゲル）は，
Ｒｆ０．７にスポットを示し，原点に着色スポットを示した。酢酸エチル層を合
わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，蒸発させて，褐色がかった黒色固体を得，
これを真空下で４０℃で乾燥して，２１ｇ（５５％収率，合計収率８６％）の３
−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５−ホルミルピロールを得た
。これは薄層クロマトグラフィーにより見かけ上先の固体と同一であった。
【０５３４】 あるいは，７５０ｍＬのジクロロメタン中のジメチルホルムアミド（１２４ｍ
Ｌ）を機械的撹拌器，温度計および滴加漏斗を備えた５Ｌの３ツ口丸底フラスコ
中で氷塩浴で−９℃に冷却した。オキシ塩化リン（１１４ｍＬ）を滴加漏斗を通
して速やかに加え，漏斗を５０ｍＬのジクロロメタンですすいで反応混合物中に
加えた。混合物の達した最高温度は−４℃であった。固体３−（２−カルボキシ
エチル）２，４−ジメチルピロール（１３３．６ｇ）を２０分間かけて少しずつ
加えた。混合物が達した最高温度は３℃であった。暗色の赤みがかった混合物を
１分間加熱還流し，次に−１℃に冷却した。混合物を１℃に冷却し，８００ｍＬ
の氷水を速やかに加えた。達した最高温度は１５℃であった。有機層を分離し，
廃棄した。温度を調節するために氷を加えながら，水性層を８００ｍＬの１０Ｎ
水酸化カリウムでゆっくりｐＨ１２−１３に調節した。温度は３７℃に上昇した
。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し，このとき，薄層クロマトグラフィーは，
痕跡量の薄く着色した物質が原点に存在し，生成物がＲｆ０．３に存在すること
を示した。混合物を０℃に冷却した。温度を調節するために氷を加えながら混合
物を６００ｍＬの１０Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ３とした。達した最高温度は１０
℃であった。混合物を冷却しながら１時間撹拌した。固体を真空濾過により回収
し，１００ｍＬの水で４回洗浄し，真空下で５０−６０℃で乾燥して，１４０．
６ｇ（９０％収率）の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５−
ホルミルピロールを褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１
．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），２．６（ｔ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），２．３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3）．ＭＰ１４５−１４７℃．
【０５３５】 ３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５−ホルミルピロール（
１８．２ｇ）および１１．７ｇの２−オキシインドールを磁気撹拌器および還流
冷却器を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中で油浴中で加熱することにより１００
ｍＬのエタノールに溶解した。ピロリジン（７．０ｇ）を加え，反応混合物を２
時間還流し，このとき，大量の褐色−黒色固体が存在した。薄層クロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：エタノール：酢酸９６：２：２，シリカゲル）は，オキシイ
ンドール出発物質が存在しないことを示した。８ｍＬの酢酸を加え，混合物を１
５分間還流した。粘稠な混合物を５０ｍＬのエタノールで希釈し，１０℃に冷却
した。固体を真空濾過により回収し，５０ｍＬのエタノールで洗浄した。固体を
１２５ｍｌのエタノール中で還流温度で１０分間撹拌し，１０℃に冷却し，真空
濾過により回収し，５０ｍＬのエタノールで洗浄した。生成物を真空下で４５℃
で一夜乾燥して，２５．５ｇ（８８％収率）の３−［２，４−ジメチル−３−（
２−カルボキシエチル）ピロール−５−メチリデニル］−２−インドリノンを橙
色固体として得た。
【０５３６】 あるいは，５０ｍｌの水に溶解した３−（５−ホルミル−２，４−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸（１０ｇ，５１ｍｍｏｌ），２−オ
キシインドール（６．５ｇ，４９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４０ｇ，
５８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し
，濾過し，濾液を１２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ３とした。沈澱した固体を真空濾
過により回収し，１０ｍｌの水で洗浄し，真空下で一夜乾燥した。粗固体スラリ
ーを熱エタノールで２回洗浄した。次に固体を真空濾過により回収し，１０ｍｌ
のエタノールで洗浄し，真空下で乾燥して，１３．８ｇ（９１％）の３−［２，
４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデ
ンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７０（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−６），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．８５（ｄ
，Ｖ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ
，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2 ＣＯＯＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；Ｍ
Ｓｍ／ｚ（相対強度，％）３１１（［Ｍ＋ｌ］＋１００）．
【０５３７】 実施例６（表３より） ３−［５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ２−オキシインドール（５３．３ｇ）を６４０ｍＬのアセトニトリルに懸濁し，
混合物を機械的に撹拌しながら氷浴中で７℃に冷却した。固体Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（７４．８ｇ）を２０分間かけて少しずつ加えた。約１／３のＮブロモ
スクシンイミドを加えた後（５分間かけて），温度は１２℃に上昇した。混合物
の温度が１０℃に低下するまで添加を休止した。温度を１２℃以下に保持しなが
ら添加を再会した。添加が完了した後，混合物を１０℃で１時間撹拌し，次にさ
らに１時間かけて，混合物を周囲温度まで暖めた。沈殿物を真空濾過により回収
し，８０ｍＬのエタノールで洗浄し，濾過漏斗で２０分間吸引乾燥して，ＨＰＬ
Ｃにより６．４％の２−オキシインドールを含む生成物を得た。固体を１４４０
ｍＬの変性エタノールに懸濁し，５分間撹拌および還流することによりスラリー
洗浄し，このとき，ほとんどの固体が溶解した。混合物を氷浴中で１３℃に冷却
した。固体生成物を真空濾過により回収し，８０ｍＬのエタノールで洗浄し，真
空下で乾燥して，ＨＰＬＣにより１３％の１．２−オキシインドールを含む５７
．７ｇ（６８．０％）の５−ブロモ−２−オキシインドールを得た。３０％少な
いエタノールでスラリー洗浄すると，より高い収率（８８％）が得られたが，よ
り多い２−オキシインドール（１．７６％）が含まれた。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．
５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；ＭＳｍ／ｚ２１２．
１／２１４．１（Ｍ＋／［Ｍ＋２］＋）．
【０５３８】 ２ｍＬエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（９０ｍｇ），１０６ｍｇ５−ブロモ−２−オキシインドール，お
よび７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し，濃縮
した。残渣を２Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６と
し，真空オーブン中で乾燥して，１２０ｍｇ（６４％）の表題化合物を褐色固体
として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３１（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．９０（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７５
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２３（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−６），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），６．８０（ｄ，
ｂｒ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，
２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ３７５．１／３７
７．２（Ｍ＋／［Ｍ＋２］＋）．
【０５３９】 実施例７（表３より） ３−［５−（５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ２−オキシインドール（８２．９ｇ）を６３０ｍＬ酢酸に懸濁し，混合物を機械
的に撹拌し，氷水中で１０℃に冷却した。固体Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７
５ｇ）を１０分間かけて少しずつ加えた。添加が完了した後，混合物を１０℃で
１時間撹拌した。常に存在した懸濁した固体はこの時点で非常に粘稠になった。
固体を真空濾過により回収し，１００ｍＬの水中５０％酢酸で，次に２００ｍＬ
の水で洗浄し，濾過漏斗で２０分間吸引乾燥した。生成物を真空下で乾燥して，
プロトンＮＭＲにより約５％の２−オキシインドールを含む９３．５ｇ（３６％
）の５−ヨード−２−オキシインドールを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ−１），７．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），および
３．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2３）；ＭＳｍ／ｚ２５８［Ｍ−１］＋．
【０５４０】 ２ｍＬエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（９０ｍｇ），１３０ｍｇ５−ヨード−２−オキシインドール，お
よび７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し，濃縮
した。残渣を２Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６と
し，真空オーブン中で乾燥して，１６２ｍｇ（７７％）の表題化合物を褐色固体
として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８８（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７３
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４０（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−６），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），６．６９（ｄ，
ｂｒ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，
２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ４２３［Ｍ＋ｌ］
＋．
【０５４１】 実施例８（表３より） ３−［４−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ２０ｍＬの乾燥エーテル中のシュウ酸ジエチル（３０ｍＬ）を５０ｍＬの乾燥エ
ーテル中に懸濁した１９ｇのカリウムエトキシドに撹拌しながら加えた。混合物
を氷浴中で冷却し，２０ｍＬの乾燥エーテル中の２０ｍＬの３−ニトロ−ｏ−キ
シレンをゆっくり加えた。粘稠な暗赤色混合物を０．５時間加熱還流し，濃縮し
て暗赤色固体とし，これを１０％水酸化ナトリウムでほぼすべての固体が溶解す
るまで処理した。暗赤色混合物を３０％過酸化水素で赤色が黄色になるまで処理
した。暗赤色が存在しなくなるまで，混合物を１０％水酸化ナトリウムと３０％
過酸化水素で交互に処理した。固体を濾過し，濾液を６Ｎ塩酸で酸性にした。得
られた沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，真空下で乾燥して，９．８
ｇ（４５％収率）の２−メチル−６−ニトロフェニル酢酸を灰白色固体として得
た。固体をメタノール中で１０％パラジウム担持炭素で水素化して，９．０４ｇ
の４−メチル−２−オキシインドールを白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７
４（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，Ｈ−５），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−７），３．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０５４２】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０ｍｇ），７４ｍｇ４−メチル−２−オキシインドール，お
よび７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し，濃縮
した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６と
し，真空オーブン中で乾燥して，８０ｍｇ（５２％）の表題化合物を褐色固体と
して得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３３（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１０．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．５４（ｓ
，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），７
．０１（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，ＩＨ，Ｈ−６），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７５
Ｈｚ，Ｈ−５），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６４
（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．５７（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２
．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３１１（［Ｍ＋１］
＋，１００）．
【０５４３】 実施例９（表３より） ３−［４−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ５−メチルイサチン（１５．０ｇ）および６０ｍＬヒドラジン水和物を１４０−
１６０℃で４時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１
：２，シリカゲル）は，出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を室
温に冷却し，３００ｍＬの氷水に注加し，６Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２とした。
室温で２日間放置した後，沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，真空下
で乾燥して，６．５ｇ（４７％収率）の５−メチル−２−オキシインドールを得
た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１），６．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１
１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），
３．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−３），および２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５）．
【０５４４】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０ｍｇ），７４ｍｇ５−メチル−２−オキシインドール，お
よび７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し，濃縮
した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６と
し，真空オーブン中で乾燥して，６５ｍｇ（４２％）の表題化合物を褐色固体と
して得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．６７（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．５７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ビニル，Ｈ−４），７
．１２（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８
２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），
２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ
，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｒａ／ｚ（相対強度，％）３１１（＋
，１００）．
【０５４５】 実施例１０（表３より） ３−［５−（５，６−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−
３−イリデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（９０ｍｇ），９７ｍｇ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドー
ル，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し
，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐ
Ｈ６とし，真空オーブン中で乾燥して，１０４ｍｇ（５８％）の表題化合物を褐
色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１９（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．５３（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），
７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ
，ＯＣＨ3），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ３５７［Ｍ＋
１］＋．
【０５４６】 実施例１１（表３より） ３−［５−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（２００ｍｇ），１６７．６ｍｇ６−クロロ−２−オキシインドー
ル，および１６６μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却
し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄して
ｐＨ６とし，真空オーブン中で乾燥して，２４６ｍｇ（７４％）の表題化合物を
褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２２（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．９５（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−２’），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，７．９５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）
，６．８６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．
１４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０５４７】 実施例１２（表３より） ３−［４−（２−カルボキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル
メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン
酸メチルエステル ５−ヨード−２−オキシインドール（１７ｇ）を２ｇパラジウムジアセテート，
１８．２トリエチルアミン，１５０ｍＬメタノール，１５ｍＬジメチルスルホキ
シドおよび２．６ｇＤＰＰＰとともに，一酸化炭素飽和雰囲気下で還流した。２
４時間後，反応混合物を濾過して触媒を除去し，濾液を濃縮した。濃縮液をヘキ
サン中３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。生
成物を含む画分を濃縮し，放置した。沈澱した生成物を真空濾過により回収して
，０．８ｇ（７％）の５−メトキシカルボニル−２−オキシインドールを灰白色
固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ−１），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６
），７．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−４），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２９（Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−７），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3−５），３．５１（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2−３）．
【０５４８】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０．６ｍｇ），８８．６ｍｇ５−メトキシカルボニル−２−
オキシインドール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応
混合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，
水で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で乾燥して，１２３ｍｇ（６９％）の
表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２７（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．１６（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−４），７．８０
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，８．１４Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−６），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．９１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），６．９６
（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3
），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４６
（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３５５（［Ｍ＋ｌ］＋１００）．
【０５４９】 実施例１３（表３より） ３−［４−（２−カルボキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル
メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン
酸 ２−オキシインドール（６．７ｇ）を，氷浴中で３０ｍＬジクロロエタン中の２
３ｇ塩化アルミニウムの撹拌懸濁液に加えた。塩化クロロアセチル（１１．３ｇ
）をゆっくり加え，塩化水素ガスが発生した。１０分間撹拌した後，反応液を４
０−５０℃に１．５時間暖めた。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル，シリカ
ゲル）は出発物質が残存していないことを示した。混合物を室温に冷却し，氷水
に注加した。沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗浄し，真空下で乾燥して，
１０．３ｇ（９８％）の５−クロロアセチル−２−オキシインドールを灰白色固
体として得た。
【０５５０】 ９．３ｇの５−クロロアセチル−２−オキシインドールの懸濁液を９０ｍＬピ
リジン中で８０−９０℃で３時間撹拌し，次に室温に冷却した。沈殿物を真空濾
過により回収し，２０ｍＬのエタノールで洗浄した。固体を９０ｍＬの２．５Ｎ
水酸化ナトリウムに溶解し，７０−８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷
却し，５Ｎ塩酸でｐＨ２０に酸性にした。沈殿物を真空濾過により回収し，水で
よく洗浄して，粗５−カルボキシ−２−オキシインドールを暗褐色固体として得
た。一夜放置した後，濾液から２ｇの５−カルボキシ−２−オキシインドールを
黄色固体として得た。粗暗褐色生成物を熱メタノールに溶解し，不溶性物質を濾
過により除去し，濾液を濃縮して，５．６ｇの５−カルボキシ−２−オキシイン
ドールを褐色固体として得た。合わせた収率は９７％であった。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＣＯＯＨ−５），１０．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．８２（ｄｄ，Ｊ
＝１．５７，７．７９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．７４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−
４），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），および３．５３（ｓ
，２Ｈ，ＣＨ2−３）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）１７８（［Ｍ＋１］＋，１
００）．
【０５５１】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０．６ｍｇ），８８．６ｍｇ５−カルボキシ−２−オキシイ
ンドール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を
冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄
してｐＨ６とし，真空オーブン中で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムで酢
酸エチル−ヘキサン−酢酸を溶出剤として用いてクロマトグラフィーにより精製
して，５１ｍｇ（３０％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２７（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１），１２．２８（ｓ，ｖｂｒ，２Ｈ，２ｘＣＯＯＨ），１１．１
１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−４），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．３６，８
．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５
’），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６５（ｔ，Ｊ＝
７．５６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ
，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ３
４１．０［Ｍ＋１］＋．
【０５５２】 実施例１４（表３より） ３−［４−メチル−５−（２−オキソ−５−スルファモイル−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデン−メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオ
ン酸 ２７ｍＬのクロロスルホン酸を入れた１００ｍＬフラスコに１３．３ｇ２−オキ
シインドールをゆっくり加えた。添加の間，反応温度を３０℃以下に維持した。
添加後，反応混合物を室温で１．５時間撹拌し，６８℃に１時間加熱し，冷却し
，水に注加した。沈殿物を水で洗浄し，真空オーブン中で乾燥して，１１．０ｇ
の５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（５０％収率）を得，これをさ
らに精製することなく用いた。
【０５５３】 ５−クロロスルホニル−２−オキシインドール（２．１ｇ）を１０ｍＬエタノ
ール中の１０ｍＬ水酸化アンモニウムに加え，室温で一夜撹拌した。混合物を濃
縮し，固体を真空濾過により回収して，０．４ｇ（２０％収率）の５−アミノス
ルホニル−２−オキシインドールを灰白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．６７（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ−１），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，６），７．１３（ｓ，２
Ｈ，５−ＳＯ2ＮＨ2），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），お
よび３．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−３）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）２１１（
［Ｍ−Ｉ］＋，１００）．
【０５５４】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０．６ｍｇ），１０６ｍｇ５−アミノスルホニル−２−オキ
シインドール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合
物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で
洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で乾燥して，１３２ｍｇ（７０％）の表題
化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．２８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．１５（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．１
７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’）
，７．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−７），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．
４６（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），および２．２９（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０５５５】 実施例１５（表３より） ３−［４−メチル−５−（５−メチルスルファモイル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロ
ピオン酸 １０ｍＬのテトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン中の３．３８ｇの５−クロロ
スルホニル−２−オキシインドールの懸濁液を室温で４時間撹拌し，この間に白
色固体が存在した。沈殿物を真空濾過により回収し，５ｍＬの水で２回洗浄し，
真空下で４０℃で一夜乾燥して，３．０ｇ（８８％収率）の５−メチルアミノス
ルホニル−２−オキシインドールを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８７（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１），７．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，５−ＳＯ2ＮＨＣＨ3），７．６
１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ１Ｈ，Ｈ−６），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−４），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．５３
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−３），および２．３６（ｓ，３Ｈ，５−ＳＯ2ＮＨＣＨ3）
；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）２２６（Ｍ＋，１００）．
【０５５６】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０．６ｍｇ），１１３ｍｇ５−メチルアミノスルホニル−２
−オキシインドール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反
応混合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し
，水で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で乾燥して，１６３ｍｇ（８３％）
の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．１９（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，８．１
７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’）
，７．１３（ｑ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），７．０２（ｄ，Ｊ＝
８．１７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3），２．６
６（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４７（ｔ，Ｊ＝
７．５４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ
，３Ｈ，ＮＣＨ3），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍｌｚ３９０［Ｍ＋１
］＋．
【０５５７】 実施例１６（表３より） ３−｛３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−
イル｝−プロピオン酸 ３０ｍＬトリフルオロ酢酸中の５−クロロアセチル−２−オキシインドール（４
．１８ｇ）を氷浴中で４．６５ｇトリエチルシランで処理し，室温で３時間撹拌
した。混合物を１５０ｍＬの水に注加し，沈殿物を真空濾過により回収し，５０
ｍＬの水で洗浄し，乾燥して，２．５３ｇ（６５％収率）の５−（２−クロロエ
チル）−２−オキシインドールを赤みがかった褐色固体として得た。
【０５５８】 シアン化カリウム（２．０ｇ）を１５ｍＬのジメチルスルホキシドに加え，９
０℃に加熱した。５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した５−クロロエチル−
２−オキシインドール（３．０ｇ）を撹拌しながらゆっくり加え，反応液を１５
０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，氷水に注加し，沈殿物を真空濾過によ
り回収し，水で洗浄し，乾燥して，粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでク
ロロホルム中５％メタノールでクロマトグラフィーを行い，１．２ｇ（４２％収
率）の表題化合物を得た。
【０５５９】 ２５ｍＬの濃塩酸を含む１０ｍＬの水中の５−シアノエチル−２−オキシイン
ドール（４．０２ｇ）を４時間仮した。混合物を冷却し，水を加え，得られた固
体を真空濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥して，１．９ｇ（４４％収率）の
５−カルボキシエチル−２−オキシインドールを黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．００（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，５−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），１０．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．０
５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），
６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 −３），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ，５−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）
，および２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）．
【０５６０】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０．６ｍｇ），１０２．６ｍｇ５−カルボキシエチル−２−
オキシインドールおよび７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混
合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水
で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥した。粗固体をシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン酢酸で溶出して精製して
，１２１ｍｇ（６６％）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｄ，Ｊ＝２
．３８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０３（ｓ，ｖｂｒ，２Ｈ，２ｘＣＯＯ
Ｈ），１０．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−２’），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．９３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
，６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．
７５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），お
よび２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０５６１】 実施例１７（表３より） ３−［５−（５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イ
リデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ２−オキシインドール（３ｇ）を１，２−ジクロロエタン中に懸濁し，３．２ｍ
Ｌ塩化アセチルでゆっくり処理した。得られた懸濁液を５０℃で５時間加熱し，
冷却し，水に注加した。得られた沈殿物を真空濾過により回収し，大量の水で洗
浄し，真空下で乾燥して，２．９ｇ（７３％収率）の５−アセチル−２−オキシ
インドールを褐色固体として得た。
【０５６２】 １５ｍＬトリフルオロ酢酸中の５−アセチル−２−オキシインドール（２ｇ）
を氷浴中で１．８ｇトリエチルシランでゆっくり処理し，次に室温で５時間撹拌
した。１ｍＬのメチルシランを加え，一夜撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注
加し，得られた沈殿物を真空濾過により回収し，大量の水で洗浄し，真空下で乾
燥して，１．３ｇ（７１％収率）の表題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，ｂｒ，
ＮＨ−１），７．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．４
０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−３），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ
Ｈ3−５），および１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3−５）
．
【０５６３】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０．６ｍｇ），８０．５ｍｇ５−エチル−２−オキシインド
ール，および７５μｌのピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷
却し，濃縮した。残渣を６Ｎの水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄
してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥した。粗固体をシリカゲルカラムで
クロマトグラフィーにより酢酸エチルヘキサン−酢酸で溶出して精製して，５２
ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３１（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０４（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．６６
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．５９（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４およびＨ−ビニル），７
．１１（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８
５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），
２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．５７（ｑ
，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨｚ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ
，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．８３，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），
２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ３２５［Ｍ＋１］＋．
【０５６４】 実施例１８（表３より） ３−［５−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イ
リデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 抱水クロラール（９．６ｇ）を８３ｇ硫酸ナトリウムを含む２００ｍＬの水に溶
解した。溶液を６０℃に暖め，５０ｍＬの水中の１１．４ｇヒドロキシルアミン
塩酸塩の溶液を加え，混合物を６０℃に保持した。別のフラスコ中で，８０ｍＬ
の水中の６．４ｇ４−アニシジンおよび４．３ｍＬ濃塩酸を８０℃に暖めた。第
１の溶液を第２の溶液に加え，得られた混合物を２分間還流し，室温までゆっく
り冷却し，次に氷浴中で冷却した。褐色沈殿物を真空濾過により回収し，水で洗
浄し，真空下で乾燥して，８．６ｇ（８５％収率）のＮ−（２−ヒドロキシイミ
ノアセチル）アニシジンを得た。
【０５６５】 ５ｍＬの水を含有する濃硫酸（４５ｍＬ）を６０℃に暖め，８．６ｇのＮ−（
２−ヒドロキシイミノアセチル）アニシジンを一度に加えた。撹拌混合物を９３
℃で１０分間加熱し，次に室温まで冷却させた。混合物を５００ｇの氷に注加し
，酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，
濃縮して，５．１ｇ（６５％収率）の５−メトキシイサチンを暗赤色固体として
得た。
【０５６６】 ５−メトキシイサチン（５．０ｇ）および３０ｍＬヒドラジン水和物を１５分
間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し，５０ｍＬの水を加えた。混合物を
２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し，有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾
燥し，濃縮して，黄色固体を得た。固体を酢酸エチル中で撹拌し，１．１ｇの不
溶性物質を真空濾過により除去し，保存した。この物質は２−ヒドラジノ−カル
ボニルメチル−４−アニシジンであると考えられた。濾液を濃縮し，シリカゲル
でクロマトグラフィーを行い，酢酸エチル：ヘキサン１：１で溶出して，０．７
ｇの５−メトキシ−２−オキシインドールを濁った黄色固体として得た。１．１
ｇの２−ヒドラジノカルボニルメチル−４−アニシジンを２０ｍＬの１Ｎ水酸化
ナトリウム中で１時間還流した。混合物を冷却し，濃塩酸で酸性にしてｐＨ２と
し，２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ，ブラインで洗
浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，０．８ｇの５−メトキシ−２−
オキシインドールを濁った黄色固体として得た。合わせた収率は１．５ｇ，すな
わち３３％であった。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ−１），６．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．６
８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3５），３．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−３）．ＭＳｍ／ｚ（
相対強度，％）１６３（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５６７】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０ｍｇ），８２ｍｇ５−メトキシ２−オキシインドール，お
よび２滴のピペリジンを９５℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し，濃縮した
。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６とし，
真空オーブン中で一夜乾燥して，１１０ｍｇ（６７％）の表題化合物を褐色固体
として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０３（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．５７
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４２（ｄ，
Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−２’），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４６，８．２６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．
４６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２７（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３２７（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５６８】 実施例１９（表３より） ３−［５−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸
３ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９７．５ｍｇ），１０６ｍｇ５−ブロモ−２−オキシイン
ドール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷
却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄し
てｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１７１ｍｇ（８８％）の表題化
合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｓ，ｖｂｒ
，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．０（ｄ，
Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０６，８．４０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７９（ｄ，Ｊ
＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ
ＯＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ
／ｚ（相対強度，％）３８９（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５６９】 ３−［５−（５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イ
リデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸 ３ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９７．５ｍｇ），１３０ｍｇ５−ヨード−２−オキシイン
ドール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷
却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄し
てｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１５５ｍｇ（７１％）の表題化
合物を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７９（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，７．
９３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）
，２．６４（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３４（
ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４３７（［
Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５７０】 実施例２０（表３より） ３−［５−（５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸
３ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９７．５ｍｇ），１３０ｍｇ５−ヨード−２−オキシイン
ドール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷
却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄し
てｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１５５ｍｇの表題化合物（７１
％）を橙色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７９（ｓ
，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）
，７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，７．９３
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２
．６４（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３４（ｔ，
Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）． ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４３７（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５７１】 実施例２１（表３より） ３−［２，４−ジメチル−５−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ンドール−３−イリデン−メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸 ３ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９７．５ｍｇ），７４ｍｇ４−メチル−２−オキシインド
ール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却
し，濃縮した。残渣を６Ｎの水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄し
てｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，６０ｍｇ（３７％）の表題化合
物を緑色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７２（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０１（
ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，Ｈ−
５），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６４（ｔ，Ｊ＝
７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），
２．３４（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２９（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）
３２５（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５７２】 実施例２２（表３より） ３−［２，４−ジメチル−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインド
ール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ３ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９７．５ｍｇ），７４ｍｇ５−メチル−２−オキシインド
ール，および７５μｌピペリジンを９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却
し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄して
ｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１０４ｍｇ（６４％）の表題化合
物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．５７（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５０
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
，６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．
４９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２８（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3），および２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％
）３２５（［Ｍ＋１］＋，６６）．
【０５７３】 実施例２３（表３より） ３−［５−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−
イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオ
ン酸 ６０ｍＬジクロロメタン中の３．２６ｇ６−メトキシ−２−オキシインドールを
−２℃に冷却し，４０ｍＬのジクロロメタン中１Ｍボロン三シュウ酸溶液を滴加
した。反応混合物を氷浴中で１時間，次に室温で１時間撹拌した。次にこれを氷
水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し，無水
硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，形成した沈殿物を濾過し，次に真空オーブン
中で一夜乾燥して，２．５６ｇの６−ヒドロキシ−２−オキシインドール（８６
％収率）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ−１），９．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．２７−６．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，７），および３
．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−３）； ＭＳｍ／ｚ１５０［Ｍ＋１］＋．
【０５７４】 ２ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−
５−ホルミルピロール（８２ｍｇ），６３ｍｇ６−ヒドロキシ−２−オキシイン
ドール，および４８μｌピペリジンを９０℃で２日間加熱した。反応混合物を冷
却し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，酢酸エチル
−ヘキサン−酢酸で溶出して，５５ｍｇ（４０％）の表題化合物を暗褐色固体と
して得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．５１（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），９．４１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．４４（ｄ，Ｊ
＝７．８３，１Ｈ，Ｈ−４），７．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），６．３７（
ｄｄ，Ｊ＝２．１６，７．８３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．
１６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2 ＣＯＯＨ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），
２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ３２
５［Ｍ＋１］＋．
【０５７５】 実施例２４（表３より） ３−［５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イ
リデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸 ２ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９７．５ｍｇ），８２ｍｇ６−メトキシ−２−オキシイン
ドールおよび２滴のピペリジンを９５℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し，
濃縮した。残渣を２Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ
６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１３０ｍｇ（７６％）の表題化合物を
黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１５（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１１．７５（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．６５
（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２７，１Ｈ，Ｈ−４）
，７．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．２７
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３
．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），および２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；Ｍ
Ｓｍ／ｚ（相対強度，％）３４１（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５７６】 実施例２５（表３より） ３−［５−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−
イリデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 １０ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（５４３ｍｇ），４５０ｍｇ６−ヒドロキシ−２−オキシインド
ール，および４５０μｌピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却
し，濃縮した。残渣を２Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄して
ｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，褐色固体を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１０．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），９．４（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８，１Ｈ，Ｈ−４），７．３５（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），６
．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２８，８．０８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．３２（ｄ，
Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ，
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＯＯＨ），および２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）
３１３（［Ｍ＋１］＋，６０）．
【０５７７】 実施例２６（表３より） ３−［５−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−
イリデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸３
，５−ジメトキシ−ベンジルエステル ２ｍＬ無水ジメチルホルムアミド中の３−［５−（６−ヒドロキシ−２−オキソ
−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル］−プロピオン酸（１００ｍｇ），５６ｍｇ塩化３，５−ジメ
トキシ−ベンジルおよび２０７ｍｇ炭酸カリウムを９０℃で一夜加熱した。反応
混合物を冷却し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブライ
ンで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフィーにより精製し，酢酸エチル−ヘキサン−酢酸で溶出し
て，３９ｍｇの表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１０．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），９．４（ｓ，
ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０３，１Ｈ，Ｈ−４），７．３５
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’
），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族性），６．４２（ｔ，Ｊ＝
２．２９Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．
０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ3），２．５
９−２．７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），および２．２０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3）．
【０５７８】 実施例２７（表３より） ３−｛５−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
イル｝−プロピオン酸 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ）を１００ｍＬト
ルエン中の５ｇ−メトキシフェニルボロン酸，３．８ｇ５−ブロモ−２−フルオ
ロニトロベンゼンおよび１１ｍＬ２Ｍ炭酸ナトリウム溶液の混合物に加えた。混
合物を２時間還流し，水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを飽和炭
酸水素ナトリウムで，次にブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，油状固体を得
た。固体をシリカゲルで酢酸エチル：ヘキサン（１：６）を用いてクロマトグラ
フィーを行い，４．３ｇ（７７％収率）の４−フルオロ−３’−メトキシ−３−
ニトロビフェニルを得た。
【０５７９】 ジメチルマロネート（９．７ｍＬ）を５０ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁し
た２．０ｇ水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で３５分間加熱し，
次に室温に冷却した。５０ｍＬジメチルスルホキシド中の４−フルオロ−２’−
メトキシ−３−ニトロビフェニル（４．２ｇ）を加え，混合物を１００℃で１時
間加熱した。反応混合物を冷却し，３００ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液で急冷
し，酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ，ブラインで洗浄し，無水硫酸
ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル３’−メトキシ−３−ニトロビフェ
ニル−４−マロネートを淡黄色固体として得た。
【０５８０】 粗３’−メトキシ−３−ニトロ−ビフェニル−４−マロネートを４５ｍＬの６
Ｎ塩酸中で４日間１１０℃に加熱し，冷却した。沈殿物を濾過により回収し，水
およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，５．３ｇの３’−メトキシ−２−ニトロビ
フェニル−４−酢酸を淡褐色固体として得た。
【０５８１】 ３’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−酢酸（５．２ｇ）をメタノール
に溶解し，０．８ｇの１０％パラジウム担持炭素で室温で３時間水素化した。触
媒を濾過により除去し，メタノールで洗浄し，濾液を合わせ，濃縮して，褐色固
体を得た。固体をシリカゲルで酢酸エチル：ヘキサン：酢酸３３：６６：１中で
クロマトグラフィーを行い，３．０ｇ（４−フルオロ−３’−メトキシ−３−ニ
トロビフェニルに基づいて収率７５％）の６−（３−メトキシフェニル）−２−
オキシインドールをピンク色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝
７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．８ＨＺ，１Ｈ），
７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１（ｍ，１Ｈ），７．０１（
ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ
，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％
）２４０．０（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５８２】 ３ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−
５−ホルミルピロール（１１７ｍｇ），１２０ｍｇ６−（３−メトキシフェニル
）−２−オキシインドールおよび３滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反
応混合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し
，水で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１９０ｍｇ（９１
％）の表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７９（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０５，１Ｈ，Ｈ−４），
７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．４９，８．０５
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６
．８９−７．５９（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６５（
ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．
６２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），およ
び２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４１７（［Ｍ＋
１］＋，７５）．
【０５８３】 実施例２８（表３より） ３−［５−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリ
デンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸 ジメチルマロネート（１３ｍＬ）を２０ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁した２
．７ｇ水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１０分間加熱し，室温
に冷却した。２５ｍＬジメチルスルホキシド中の５−ブロモ−２−フルオロニト
ロベンゼン（５．０ｇ）を加え，混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合
物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し，酢酸エチルで３
回抽出した。抽出物を合わせ，飽和塩化アンモニウム，水およびブラインで洗浄
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル４−ブロモ−２−ニト
ロフェニルマロネートを淡黄色油状物として得た。
【０５８４】 粗ジメチル４−ブロモ−２−ニトロフェニルマロネートを４０ｍＬの６Ｎ塩酸
中で１１０℃で２４時間加熱し，冷却した。沈殿物を濾過により回収し，水で洗
浄し，乾燥して，５．３ｇ（８９％収率）の４−ブロモ−２ニトロフェニル酢酸
を灰白色固体として得た。
【０５８５】 ５ｍＬエタノール中の４−ブロモ−２−ニトロフェニル酢酸０．２６ｇ），０
．２６ｇ亜鉛粉体および３ｍＬ５０％硫酸を１００℃で一夜加熱した。反応混合
物を濾過し，少量の酢酸で希釈し，濃縮してエタノールを除去し，水で希釈し，
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し，無水硫酸ナト
リウムで乾燥し，濃縮して，０．１９ｇ（９０％収率）の６−ブロモ−２−オキ
シインドールを黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．０
９（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．８９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．９３（ｄ，Ｊ＝
１．５３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），および３．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−３）；Ｍ
Ｓｍ／ｚ（相対強度，％）２１０（［Ｍ−２］＋，１００）および２１２（Ｍ＋
，１００）．
【０５８６】 ３ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０ｍｇ），１０６ｍｇ６−ブロモ−２−オキシインドール，
および３滴のピペリジンを９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し，濃縮
した，残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６と
し，真空オーブン中で一夜乾燥して，１７２ｍｇ（９２％）の表題化合物を黄色
固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２２（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．９２（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３７，１Ｈ，Ｈ−４），
７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．１８（ｄ，Ｊ＋３．２２Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−２’），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３３，８．３７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），
６．９９（ｄ，Ｊ＝１．３３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３
９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ
，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ
／ｚ３７５．０［Ｍ＋１］＋．
【０５８７】 実施例２９（表３より） ３−｛５−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝
−プロピオン酸 ３ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（９０．５ｍｇ），１２０ｍｇ６−（３−メトキシフェニル）−２
−オキシインドール，および３滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混
合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水
で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１９５ｍｇ（９７％）
の表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８８（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７７，１Ｈ，Ｈ−４），
７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，７．７７
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６
．８９−７．３６（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６５（
ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．
５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ
（ＡＰＣＩ）／４０１［Ｍ−１］＋．
【０５８８】 実施例３０（表３より） ３−｛５−［６−（３−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
イル｝−プロピオン酸 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｇ）を，５０ｍＬト
ルエンおよび５０ｍＬエタノール中の４．２ｇ３−エトキシフェニルボロン酸，
５．０ｇ５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンおよび２２ｍＬ２Ｍ炭酸ナト
リウム溶液の混合物に加えた。混合物を２時間還流し，次に濃縮した。水を加え
，混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水およびブライ
ンで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルでヘキサン中５％酢酸エチル
を用いてクロマトグラフィーを行い，５．３ｇ（９０％収率）の粗４−フルオロ
−３’−エトキシ−３−ニトロビフェニルを黄色油状物として得た。
【０５８９】 ジメチルマロネート（１１．４ｍＬ）を，２０ｍＬジメチルスルホキシドに懸
濁した４．０ｇ水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１０分間加熱
し，室温に冷却した。２５ｍＬジメチルスルホキシド中の粗４−フルオロ−３’
−エトキシ−３−ニトロビフェニル（５．３ｇ）を加え，混合物を１００℃で２
時間加熱した。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で
急冷し，酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ，水およびブラインで洗浄
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル３’−エトキシ−３−
ニトロビフェニル−４−マロネートを黄色油状物として得た。
【０５９０】 粗ジメチル３’−エトキシ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを６０ｍ
Ｌ６Ｎ塩酸中で１００℃で合計４日間加熱し，冷却した。沈殿物を濾過により回
収し，水およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，４．７ｇ（５−ブロモ−２−フル
オロニトロベンゼンに基づいて収率７７％）の粗３’−エトキシ−３−ニトロビ
フェニル−４酢酸を淡褐色固体として得た。
【０５９１】 鉄チップ（２．４ｇ）を，４０ｍＬ氷酢酸中の４．６ｇ３’−エトキシ−３−
ニトロビフェニル−４−酢酸に一度に加え，混合物を２時間還流した。反応混合
物を濃縮乾固し，酢酸エチルで繰り返し処理し，濾過して不溶性物質を除去した
。濾液を１Ｎ塩酸で２回，次にブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し
，濃縮して，３．５ｇ（９１％収率）の６−（３−エトキシフェニル）−２−オ
キシインドールを淡褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．３５（ｄ
，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．６６ＨＺ，１
Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，１
Ｈ），７．０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，８．０８Ｈｚ
，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），３．４９（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ2），１．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度
，％）２５４．２（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５９２】 ２ｍＬエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９７．６ｍｇ），１２７ｍｇ６−（３−エトキシフェニル
）−２−オキシインドール，および２滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。
反応混合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過
し，水で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，２２７ｍｇの表
題化合物（＃１００％）を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８１（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９７，１Ｈ，Ｈ−４），
７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．３５，７．９７Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．
８７７．３６（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2 ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４７
（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ
，ＣＨ3ＣＨ2）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４３１（［Ｍ＋１］＋，２１）．
【０５９３】 実施例３１（表３より） ３−｛５−［６−（３−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝
−プロピオン酸 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（９０．５ｍｇ），１２７ｍｇ６−（３−エトキシフェニル）−２
−オキシインドールおよび２滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混合
物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で
洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，２００ｍｇ（９６％）の
表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０７（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８８
（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９７，１Ｈ，Ｈ−４）
，７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，７．９７
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６
．８７７．３６（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ3
ＣＨ2），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２
．４７（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２７（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2）．
【０５９４】 実施例３２（表３より） ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｇ）を５０ｍＬトル
エンおよび５０ｍＬエタノール中の３．１ｇベンゼンボロン酸，５ｇ５−ブロモ
−２−フルオロニトロベンゼンおよび２２ｍＬ２Ｍ炭酸ナトリウム溶液の混合物
に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮し，残渣を酢酸エチルで２回抽出した。
酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，黄色油状物を得
た。油状物をシリカゲルでヘキサン中５％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーを行い，４．７５ｇ（９６％収率）の４−フルオロ−３−ニトロビフェニルを
黄色油状物として得た。
【０５９５】 ２５ｍＬのジメチルスルホキシド中のジメチルマロネート（１０ｍＬ）を２５
ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁した３．５ｇ水素化ナトリウムに滴加し，混合
物を１００℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し，２５ｍＬジメチルス
ルホキシド中の４．７ｇ４−フルオロ−３−ニトロビフェニルを加えた。混合物
を１００℃で２時間加熱し，冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で
急冷した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し，合わせた有機層を水およびブライ
ンで洗浄し，蒸発させて，粗ジメチル−３−ニトロビフェニル−４−マロネート
を黄色油状物として得た。
【０５９６】 粗ジメチル−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを３０ｍＬの６Ｎ塩酸中
で２４時間還流した。沈殿物を濾過により回収し，水で洗浄し，乾燥して，４．
５ｇ（４−フルオロ−３−ニトロビフェニルに基づいて８０％）の３−ニトロビ
フェニル−４−酢酸をクリーム色固体として得た。
【０５９７】 鉄チップ（２．６ｇ）を４０ｍＬ酢酸中の４．５ｇ３−ニトロビフェニル−４
−酢酸に一度に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮乾固し，酢酸エチル中に取
り出した。固体を濾過により除去し，濾液を１Ｎ塩酸で２回およびブラインで洗
浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮して，３．４ｇ（９３％収率
）の６−フェニル−２−オキシインドールを淡褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ−１），７．５７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２
Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ，Ｈ
−４），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０１
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；ＭＳ
ｍ／ｚ（相対強度，％）２１０（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５９８】 ２ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−
５−ホルミルピロール（９７．６ｍｇ），１０５ｍｇ６フェニル−２−オキシイ
ンドールおよび２滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し
，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐ
Ｈ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１３８ｍｇ（７１％）の表題化合物
を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８１（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８４，１Ｈ，Ｈ−４），
７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２５−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．０
９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−７），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），および２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）； ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３８７（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０５９９】 実施例３３（表３より） ３−［４−メチル−５−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−イン
ドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（９０．５ｍｇ），１０５ｍｇ６−フェニル−２−オキシインドー
ルおよび２滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し，濃縮
した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐＨ６と
し，真空オーブン中で一夜乾燥して，１４６ｍｇ（７８％）の表題化合物を褐色
固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０１（ｓ，ｖｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８９
（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９２，１Ｈ，Ｈ−４）
，７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．３０−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．１
６（ｄ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．５８
，７．９２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−７），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．
４５（ｔ，Ｉ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），および２．２７（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３７３（［Ｍ＋１］＋，１０
０）．
【０６００】 実施例３４（表３より） ３−｛５［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ンドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プ
ロピオン酸 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ）を，５０ｍＬトルエ
ンおよび５０ｍＬエタノール中の５ｇ４−メトキシフェニルボロン酸，６．６ｇ
５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンおよび３０ｍＬ２Ｍ炭酸ナトリウム溶
液の混合物に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮し，残渣を酢酸エチルで２回
抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，褐色
油状固体を得た。固体をシリカゲルでヘキサン中５％酢酸エチルを用いてクロマ
トグラフィーを行い，粗４−フルオロ−４’−メトキシ−３−ニトロビフェニル
を淡黄色固体として得た。
【０６０１】 ジメチルマロネート（１０ｍＬ）を，６０ｍＬジメチルスルホキシドに懸濁し
た２．０ｇの水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１０分間加熱し
，室温に冷却した。５０ｍＬジメチルスルホキシド中の粗４−フルオロ−２’−
メトキシ−３−ニトロビフェニル（５．２ｇ）を加え，混合物を１００℃で２時
間加熱した。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で急
冷し，酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ，飽和塩化アンモニウム，水
およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル
−４’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを黄色油状物として
得た。
【０６０２】 粗４’−メトキシ−３−ニトロ−ビフェニル−４−マロネートを６０ｍＬ６Ｎ
塩酸中で１００℃で１５時間加熱し，冷却した。形成された沈殿物を濾過により
回収し，水およびヘキサンで洗浄し，乾燥して，７．２ｇの粗４’−メトキシ−
３−ニトロビフェニル−４−酢酸を淡褐色固体として得た。
【０６０３】 鉄チップ（３．６ｇ）を５０ｍＬ氷酢酸中の７．２ｇ４’−メトキシ−３ニト
ロビフェニル−４−酢酸に一度に加え，１００℃で一夜加熱した。反応混合物を
濃縮乾固し，酢酸エチル中で超音波処理し，濾過して不溶性物質を除去した。濾
液を１Ｎ塩酸で２回，次にブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃
縮して，２．７ｇ（５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンに基づいて収率５
４％）の６（４−メトキシフェニル）−２−オキシインドールをバラ色固体とし
て得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，），７．２３（ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．１４（ｄ，ｄ，Ｊ＝１．３８，７．３Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−５），７．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．３
８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．４７（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2）； ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）２１４．０（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６０４】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（９０．５ｍｇ），１２０ｍｇ６−（４−メトキシフェニル）−
２−オキシインドールおよび３滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混
合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水
で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１１８ｍｇ（５９％）
の表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２６（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７８（ｄ
，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７
．５６（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．４４，８．
０７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’
），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．０（ｄ，Ｊ＝８．
９７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．
５４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），および２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ
（相対強度，％）４０４（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６０５】 実施例３５（表３より） ３−｛５−［６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ンドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル］−プロピオン酸 ２ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（９８ｍｇ），１２０ｍｇ６−（４−メトキシフェニル）−
２−オキシインドールおよび３滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混
合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水
で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１１８ｍｇ（５７％）
の表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７５（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．ＯｌＨｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニ
ル），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，６．７５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０
４（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ
，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ
，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），および２．２６（ｓ，３Ｈ
，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４１７（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６０６】 実施例３６（表３より） ３−｛５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝
−プロピオン酸 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ）を，５０ｍＬトルエ
ンおよび５０ｍＬエタノール中の５ｇ２−メトキシフェニルボロン酸，６．６ｇ
５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンおよび３０ｍＬ２Ｍ炭酸ナトリウム溶
液の混合物に加えた。混合物を２時間還流し，濃縮し，残渣を酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮し
て，暗緑色油状物を得，これは放置すると固化して，粗４フルオロ−２’−メト
キシ−３−ニトロビフェニルを得た。
【０６０７】 ジメチルマロネート（１４ｍＬ）を，５０ｍＬジメチルスルホキシド中に懸濁
した２．９ｇ水素化ナトリウムに滴加した。混合物を１００℃で１５分間加熱し
，室温に冷却した。６０ｍＬのジメチルスルホキシド中の粗４−フルオロ−２’
−メトキシ−３−ニトロビフェニルを加え，混合物を１００℃で２時間加熱した
。反応混合物を冷却し，３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し，酢酸
エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ，飽和塩化アンモニウム，水，およびブ
ラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗ジメチル−２’−
メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを黄色油状物として得た。
【０６０８】 粗２’−メトキシ−３−ニトロビフェニル−４−マロネートを５０ｍＬ６Ｎ塩
酸中で１００℃で２４時間加熱し，冷却した。沈殿物を濾過により回収し，水お
よびヘキサンで洗浄し，乾燥して，９．８の２’−メトキシ−２−ニトロビフェ
ニル−４−酢酸を淡褐色固体として得た。
【０６０９】 鉄チップ（５ｇ）を５０ｍＬの氷酢酸中の９．８ｇ２’−メトキシ−３−ニト
ロビフェニル−４−酢酸に一度に加え，混合物を１００℃で３時間加熱した。反
応混合物を濃縮乾固し，酢酸エチル中で超音波処理し，濾過して不溶性物質を除
去した。濾液を１Ｎ塩酸で２回，水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルで酢酸エチル：ヘキサン１：２を用い
てクロマトグラフィーを行い，５．４ｇ（５−ブロモ−２フルオロニトロベンゼ
ンに基づいて収率６９％）の６−（２−メトキシフェニル）−２−オキシインド
ールをバラ色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９７−７．０２（ｍ，
２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．０５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．８（ｓ，３Ｈ
，ＯＣＨ3），３．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）２
３９．８（１００，［Ｍ＋１］＋）．
【０６１０】 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−
メチルピロール（２１７ｍｇ），２３９ｍｇ６−（２−メトキシフェニル）−２
−オキシインドールおよび３滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応混合
物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で
洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，３４８ｍｇ（８６％）の
表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１１．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７８（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．０−７．３４（ｍ，７Ｈ），３．７
６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ 2 ＣＯＯＨ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）
，および２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）； ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４０１（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６１１】 実施例３７（表３より） ３−｛５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−
イル｝プロピオン酸 ２ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−５
−ホルミルピロール（２３４ｍｇ），２３９ｍｇ６−（２−メトキシフェニル）
−２−オキシインドールおよび３滴のピペリジンを９０℃で一夜加熱した。反応
混合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，
水で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥した。粗固体をシリカゲル
カラムでクロマトグラフィーにより精製し，０．１％酢酸を含む酢酸エチル：ヘ
キサン１：１で溶出して，１８２ｍｇ（４４％）の表題化合物を褐色固体として
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．７（ｓ，
ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），
７．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），−７．０−７．３３（ｍ，６Ｈ），３．７６
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＯＯＨ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．
３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），および２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ（ＡＰＣＩ
ｎｅｇ）ｍ／ｚ（相対強度，％）４１５（［Ｍ−１］，１００）．
【０６１２】 実施例３８（表３より） ３−［２，４−ジメチル−５−（６−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−プロピオン酸 塩化スズ二水和物（２２５ｇ）をエタノール（４５０ｍＬ）中２，４−ジニトロ
フェニル酢酸（２２．６ｇ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で１０時間加熱し
た。反応混合物を冷却し，１２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にしてｐＨ１１
とした。固体を濾過により除去し，濾液を濃縮した。残渣をエタノール（３００
ｍＬ）で処理した。不溶性物質を濾過し，エタノール（５ｘ６０ｍＬ）で洗浄し
た。合わせたエタノール洗浄液を蒸発させ，真空下で乾燥して，１５ｇの６−ア
ミノ−２−オキシインドールを褐色粉体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｓ，ｂｒ，
ＮＨ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．０９−６．１
１（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ2），３．２２（ｓ，２Ｈ，
Ｈ−３）；ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ（相対強度，％）１４７（［Ｍ−１］＋，１００）．
【０６１３】 ６−アミノ−２−オキシインドール（２．２ｇ），４．０ｇ２，２’−ジブロ
モエチルエーテルおよび７．９ｇ炭酸ナトリウムを２０ｍｌのエタノール中で一
夜還流し，濃縮し，５０ｍｌの水で希釈した。混合物を５０ｍｌ酢酸エチルで３
回抽出し，有機抽出物を合わせ，２０ｍｌのブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し，濃縮乾固した。固体をシリカゲルのカラムで０．７％酢酸を含む
酢酸エチル：ヘキサン１：１で溶出して，１．２ｇ（３７％収率）の６−（モル
ホリン−４−イル）−２−オキシインドールをベージュ色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ−１），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．４７
（ｄｄ，Ｊ＝２．１１，７．８７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．３７（ｄ，Ｊ＝２
．１ｌＨｚ，１Ｈ，Ｈ７），３．６９−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2），３．０１−３．０４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％
）２１９（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６１４】 ６０ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル
−５−ホルミルピロール（３．３ｇ），４ｇ６−（モルホリン−４−イル）−２
−オキシインドールおよび１．８ｍＬピペリジンを９０℃で７時間加熱した。反
応混合物を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し
，水で洗浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥した。得られた固体をシ
リカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製し，酢酸エチルヘキサン−酢酸
で溶出して，２．７８ｇ（３８％収率）の表題化合物を褐色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１３（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．５７（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．９９，８．
４６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）
，３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６
２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３３（ｔ，Ｊ＝
７．５７Ｈｚ，２Ｈ，−２０６−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２６（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3），および２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３
９６（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６１５】 実施例３９（表３より） ３−［５−（５−クロロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プ
ロピオン酸 ３．０ｇの４−メチル−２−オキシインドールの懸濁液を５０ｍＬアセトニトリ
ル中で室温で撹拌し，これに３．３ｇのＮ−クロロ−スクシンイミドを少しずつ
加えた。次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で３日間撹拌
し，その間に常に固体が存在していた。白色固体を真空濾過により回収し，少量
の冷アセトンで洗浄し，真空オーブン中で４０℃で一夜乾燥して，２．５ｇ（６
８％）の５−クロロ−４−メチル−２−オキシインドールを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性），６．６４（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性），３．４６（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３），２．１９（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3）．
【０６１６】 ２ｍＬのエタノール中の３−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジメチル−
５−ホルミルピロール（９８ｍｇ），９１ｍｇ５−クロロ−４−メチル−２−オ
キシインドールおよび２滴のピペリジンを９０℃で４時間加熱した。反応混合物
を冷却し，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗
浄してｐＨ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，１００ｍｇの表題化合物を
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４７（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１２．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．８３（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．１４（
ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，
１Ｈ，芳香族性），２．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６
２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ
，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），および２．２０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3）．
【０６１７】 実施例４０（表３より） ３−［５−（５−クロロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドー
ル−３−イリデンメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピ
オン酸 ２ｍＬのエタノール中の４−（２−カルボキシエチル）−２−ホルミル−３−メ
チルピロール（９１ｍｇ），９１ｍｇ５−クロロ−４−メチル−２−オキシイン
ドールおよび２滴のピペリジンを９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し
，濃縮した。残渣を６Ｎ水性塩酸に懸濁した。沈殿物を濾過し，水で洗浄してｐ
Ｈ６とし，真空オーブン中で一夜乾燥して，９５ｍｇの表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１１．９８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．９２（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．
１４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．
１４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性），２．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−４），２．６６（
ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．４５（ｔ，ｌ＝７．
５１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；ＭＳ
ｍ／ｚ（相対強度，％）３４５（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６１８】 実施例４１（表３より） ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３
−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸ナトリウム塩
６０ｍＬの水中の８ｇの３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロ
ピオン酸の懸濁液を１０ｍｌの水中の０．９８ｇの水酸化ナトリウムに加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し，濾過した。濾液を凍結し，凍結乾燥して８ｇの
表題化合物を得た。
【０６１９】 あるいは，４７０ｍＬの水中の１１７ｇの３１８−００５の懸濁液を７４ｍＬ
の水中の１６．４７ｇの水酸化ナトリウムに加えた。混合物を室温で１５分間撹
拌し，濾過した。濾液を２１０ｍＬのエタノールに加え，その結果形成された沈
殿物を吸引濾過により回収した。乾燥後，合計１０６ｇの表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３４（ｓ，ｂｒ，
１Ｈ，ＮＨ−１’），１０．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６５（ｄ
，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
０４（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．
５５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．２８（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），および１．９９（ｔ，Ｊ＝６．９
５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）．
【０６２０】 実施例４２（表３より） ３−［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−
ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン 工程１：６０ｍｌのジクロロメタン中の３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−プロピオン酸（１０ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に，１，
１’−カルボニルジイミダゾール（１１．６ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）を加え，次
にモルホリン（５．５ｍｌ，６０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ヒューニック塩基，１０ｍｌ，６０．８ｍｍｏｌ）を加えた。暗
赤色反応混合物を室温で一夜撹拌し，氷水に注加した。有機層をブラインで洗浄
液が約６のｐＨを有するまで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムで精製しジクロロメタン−メタノール（９８：２）
で溶出して，１３．８４ｇ（９６％）の３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンを得た。
【０６２１】 工程２：テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム
（２．６７ｇ，７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に，テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中
の３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−モルホリン−４
−イル−プロパン−１−オン（１３．８４ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した
。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し，氷浴中で冷却した。氷を反応混合物にガ
スの発生が停止するまでゆっくり加えた。数滴の２Ｎ水酸化ナトリウムを加え，
反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出し，
無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，１０．３７ｇ（７９％）の４−［３−
（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピル］−モルホリンを
淡褐色油状物として得，これをさらに精製することなく用いた。
【０６２２】 工程３：ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
．５ｍｌ，７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に，オキシ塩化リン（６．５ｍｌ，７０ｍ
ｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したとき，反応混合物を室温で１５分間撹拌し
，その後ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３，５−ジメチル−４−（３−モルホ
リン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（１
０．３７ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。最終反応混合物を６
０℃で４時間還流し，次に氷浴中で冷却した。氷を反応混合物にゆっくり加え，
次に２Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨが１２となるまで加えた。反応混合物を室温で
３０分間撹拌し，次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水
硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗生成物を得，これをシリカゲルカラムで
精製し，ジクロロメタン−メタノール水酸化アンモニウム（９．５：０．５）で
溶出して，４．５７ｇ（３９％）の３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−
４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを暗赤色油状物
として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（ｓ
，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），９．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ２），３．５５（ｔ，
Ｊ＝４．６８Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４），２．
２８−２．３４（ｍ，６Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−４），２．
２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−４）ＣＨ3−３），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５），２．１４（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3−３），１．５１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）２５１（［Ｍ＋１１＋−，１００）．
【０６２３】 工程４：２．０ｍｌのエタノール中の１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（１３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−
４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（２５０ｍ
ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および３滴のピロリジンの混合物を９０℃で４時間還流し
，次に室温に冷却した。沈殿物を濾過し，冷エタノールおよびヘキサンで洗浄し
，真空オーブン中で一夜乾燥して，３０８．９ｍｇ（８５％）の３−［３，５−
ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２
−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを黄色固体として得
た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ−１’），１０．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４
７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０６（ｄｔ
，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−５），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５５（
ｔ，Ｊ＝４．３７Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）
，２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−４’），２．３１（ｔ，Ｊ＝４．３７Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２Ｎ
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２３（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），１．５６（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３１Ｈ
ｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｅ（相対強度，％）３６５（Ｍ＋，１００）．
【０６２４】 実施例４３（表３より） ５−ブロモ−３−［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロ
ピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−
２−オン ２．０ｍｌのエタノール中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オ
ン（２１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン
−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（２５０ｍｇ
，１．０ｍｍｏｌ）および３滴のピロリジンの混合物を９０℃で４時間還流し，
次に室温に冷却した。沈殿物を濾過し，冷エタノールおよびヘキサンで洗浄し，
真空オーブン中で一夜乾燥して，３９９．８ｍｇ（９０％）の５−ブロモ−３−
［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピ
ロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを赤色固
体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（
ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１’），１０．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．９９（ｄ，
Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．
１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，７．５８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７９（ｄ，Ｊ
＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ
（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．３１（ｔ，Ｊ
＝４．３９Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．
２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．２
３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４
’），１．５６（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２
ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），ＭＳｍ／ｅ（相対強度，％）４４３（Ｍ＋，１０
０），４４５（［Ｍ＋２］＋，１００）．
【０６２５】 実施例４４（表３より） ３−［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ
−ピロール−２−イルメチレン］−６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール
−２−オン 実施例２に記載の方法を用いて，収率８８％の表題化合物を黄色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２０
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２"，６"
），７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ
，Ｈ−３"，５"），７．３２（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４"）
，７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．４９，８．２９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０９（
ｄ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，４
Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．
１８Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．３１（
ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）
，２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），
２．２４（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 −４’），１．５６（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ 2 ）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｅ（相対強度，％）４４１（Ｍ＋，１００）．
【０６２６】 実施例４５（表３より） ３−［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ
−ピロール−２−イルメチレン］−６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジ
ヒドロインドール−２−オン 実施例２に記載の方法を用いて，収率８６％の表題化合物を黄色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７９
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２７−７．３
４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3−２"），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２１−２．３１（ｍ，６Ｈ，Ｏ（ＣＨ 2 ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），
２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），１．５７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１２
Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｅ（相対強度，％）４７１（Ｍ＋，１００）．
【０６２７】 実施例４６（表３より） ３−［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ
−ピロール−２−イルメチレン］−６−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジ
ヒドロインドール−２−オン 実施例２に記載の方法を用いて，収率８７％の表題化合物を黄色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９３
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３５（ｔ，Ｊ
＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５"），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．７３，７．９３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４"
），７．１３（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２"），７．０８（ｄ
，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９４，８．０
８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６"），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3−３"），３．５６（
ｔ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）
，２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−４’），２．３１（ｔ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２Ｎ
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２６（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），１．５６（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１９Ｈ
ｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｅ（相対強度，％）４７１（Ｍ＋，１００）．
【０６２８】 実施例４７（表３より） ３−［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ
−ピロール−２−イルメチレン］−６−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ
ヒドロインドール−２−オン 実施例２の方法を用いて，収率５２％の表題化合物を黄色固体として得た：1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１
’），１０．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−４），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２"，６"），７
．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．３５，７．９７Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−５），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．９
９（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３"，５"），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3−４"），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，４Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．３０（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，４Ｈ，
Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−４’），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−
３’），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈ
ｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），１．５５（ｑｕｉ
ｎｔ．，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2）２ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４
’）， ＭＳｍ／ｅ（相対強度，％）４７１（Ｍ＋，１００）．
【０６２９】 実施例４８（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン 実施例１の工程１，２および３を用いて，収率６３％の４−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド
を暗赤色油状物として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ
，ＮＨ−１），９．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ−２），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４
２Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3−３），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2−４），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５），２．１０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ 3 ）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４），１．４７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，
２Ｈ，（ＣＨ3）ＺＮＣＨＺＣＨＣＨＺ−４）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）２０８（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６３０】 実施例１の工程４を用いて，収率５２％の表題化合物を黄色固体として得た：1
Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−
１’），１０．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−４），７．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０６（ｔ，Ｊ＝７
．５４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５
），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．３８（ｔ，Ｊ＝７
．２５Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２７（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．１７（ｔ，Ｊ＝
７．２５Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．１１（ｓ，
６Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），１．５２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝
７．２５Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３２３（Ｍ＋，１００）．
【０６３１】 実施例４９（表３より） ５−ブロモ−３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
実施例２に記載の方法を用いて，収率７１％の表題化合物を赤色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．８９
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．１７（ｄｄ，
Ｊ＝１．８９，８．２３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２５（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2Ｎ
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．１０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −４’），１．５１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４０１（［Ｍ−１］＋，
１００）および４０３（［Ｍ＋１］＋，１００）．
【０６３２】 実施例５０（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−６−フェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オ
ン 実施例２に記載の方法を用いて，収率８３％の表題化合物を橙色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７７（ｄ，Ｊ−７．８２
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２"，６"
），７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ
，Ｈ−３"，５"），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４"），７．
２７（ｄｄ，Ｊ＝１．１１，７．８２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０９（ｄ，Ｊ
−１．１１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ，（
ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２
．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ，
（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．１１（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），１．５３（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ，
（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３９９（Ｍ＋，１００）．
【０６３３】 実施例５１（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−６−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２−オン 実施例２に記載の方法を用いて，収率８３％の表題化合物を黄色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０６
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．２８−７．３
６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４"，５"），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
６"），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２１，８．０６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），６．
９９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３"），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２１
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3−２"），２．３９（ｔ，Ｊ
＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２８（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．１８（ｔ，
Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．１１（
ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），１．５３（ｑｕｉｎｔ．，
Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４２９（Ｍ＋，１００）．
【０６３４】 実施例５２（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−６−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２−オン 実施例２に記載の方法を用いて，収率８３％の表題化合物を赤色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０６
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．３５（ｔ，Ｊ
＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５"），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．３９，８．０６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１９（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，Ｈ−６"），７
．１３（ｍ，ＩＨ，Ｈ−２"），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
７），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４"），３．
８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3−３"），２．３９（ｔ，Ｉ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ，（
ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２
．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ，
（ＣＨ3）2ＮＣ〜２ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．１１（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），１．５３（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ，
（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４２９（Ｍ＋，１００）．
【０６３５】 実施例５３（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−６−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２−オン 実施例２に記載の方法を用いて，収率８３％の表題化合物を褐色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８２
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２"，６"
），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，７．８
２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，Ｈ−７），７．０
０（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３"，５），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3−４"），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2−４’），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3−５’），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ 2 ＣＨ2−４’），２．１１（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’）
，１．５２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2−４’）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）４２９（Ｍ＋，１００）．
【０６３６】 実施例５４（表３より） ５−クロロ−３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
実施例２に記載の方法を用いて，収率５３％の表題化合物を褐色固体として得た
：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ−１’），１０．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８５
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．０５（ｄｄ，
Ｊ＝１．８５，８．１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．３６−２．４５（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2４’），２．３０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２
．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3５’），１．５
８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ７ＣＨ2−
４）， ＭＳｍ／ｚ（相対強度，％）３５７（［Ｍ−１］＋，１００）．
【０６３７】 実施例５５（表３より） ６−クロロ−３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
実施例２に記載の方法を用いて，収率７７％の表題化合物を得た： ＭＳＥＩ３５７［Ｍ−１］＋．
【０６３８】 実施例５６（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−５−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オ
ン 実施例２に記載の方法を用いて，収率７７％の表題化合物を得た： ＭＳＥＩ３５３［Ｍ］＋．
【０６３９】 実施例５７（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オ
ン 実施例２に記載の方法を用いて，収率７４％の表題化合物を得た。
【０６４０】 実施例５８（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−５−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
実施例２に記載の方法を用いて，収率４５％の表題化合物を得た： ＭＳＥＩ３３７［Ｍ］＋．
【０６４１】 実施例５９（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−４−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
実施例２に記載の方法を用いて，収率９９％の表題化合物を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ
，ＮＨ），１０．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビ
ニル），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７６（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−５＆Ｈ−７），２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６
４（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１９（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）， ＭＳＥＩ３３７［Ｍ］＋．
【０６４２】 実施例６０（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ
インドール−２−オン 実施例２の方法を用いて，収率９８％の表題化合物を得た。
【０６４３】 実施例６１（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピルｌ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
５−スルホン酸アミド 実施例２に記載の方法を用いて，収率５９％の表題化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１’），１
１．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−４），７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，
８．１８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．１１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，Ｈ２ＮＳ０２−５
），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．４７−２．５０（
ｍ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．３
７Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．３６（ｓ，６Ｈ，
（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−４’），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−３’），
２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−５’），１．６１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３７
Ｈｚ，２Ｈ，（ＣＨ3）ＺＮＣＨｚＣＨＣＨＺ−４’）．
【０６４４】 実施例６２（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
５−スルホン酸イソプロピルアミド 実施例２の方法を用いて，収率６４％の表題化合物を得た： ＭＳＥＩ４４４［Ｍ］＋．
【０６４５】 実施例６３（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−５−（モルホリン−４−スルホニル）−１，３−ジヒ
ドロインドール−２−オン 実施例２に記載の方法を用いて，収率９０％の表題化合物を得た： ＭＳＥＩ４７２［Ｍ］＋．
【０６４６】 実施例６４（表３より） ３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
５−スルホン酸ジメチルアミド 実施例２の方法を用いて，収率９２％の表題化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１２．２１
（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），
７．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ビニル），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ６），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），２．５９（
ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．５９−２．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４４（
ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３１（
ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）， ＭＳＥＩ４３０［Ｍ］＋．
【０６４７】生物学的評価の例 以下に記載される例は限定的なものではなく，本発明の種々の観点および特徴
の代表的なものにすぎない。この例は，非経口および経口処方，そのような処方
を製造する方法および処方の使用を示す。イオン化可能な遊離酸である３−［２
，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデ
ンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸を，イオン化可能な遊
離酸および遊離塩基の属の代表的な例として用いる。
【０６４８】実施例１：３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロイン ドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸の インビボ効力 ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸が無胸腺マ
ウスにおいて多数の腫瘍タイプの皮下（ＳＣ）成長を阻害する能力を評価した。
【０６４９】実験方法 腫瘍細胞株 Ｃ６，ＳＫＯＶ３およびＡ４３１細胞株は，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃ
ｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入し
た。ＳＦ７６３およびＳＦ７６７細胞はＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂｅｒｅｎｓ（
Ｂａｒｒｏｗ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）から入手した
。ＳＦ７６３Ｔ，ＳＦ７６７Ｔ，およびＳＫＯＶ３ＴＰ５は，それぞれＳＦ７６
３，ＳＦ７６７，およびＳＫＯＶ３細胞の腫瘍由来サブラインである。
【０６５０】 ＳＦ７６３Ｔ，ＳＦ７６７Ｔ，およびＳＫＯＶ３ＴＰ５は，親細胞をＳＣでＢ
ＡＬＢ／ｃｎｕ／ｎｕマウスに移植することにより誘導した。望ましい成長特性
を示した腫瘍を切除し，滅菌ペトリ皿中で細かく切り刻んだ。
【０６５１】 ＳＦ７６３ＴおよびＳＦ７６７Ｔ細胞株については，２−５ｍＬの適当な培地
をスラリーに加え，腫瘍断片をさらに機械的に細かく裂いた。得られた懸濁液を
組織培養フラスコ中に入れ，１００ユニット／ｍＬペニシリンＧナトリウムおよ
び１００ｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａ
ｎｄ，ＮＹ）を補充した適当な培地でインキュベートした。２−３日ごとに培地
を交換した。３−５代の継代後，補充抗生物質を除き，細胞を無抗生物質培地で
維持した。
【０６５２】 ＳＫＯＶ３ＴＰ５細胞については，インビボ継代用に，切除した腫瘍の断片を
マウスに皮下注射した。この方法を５回繰り返した後，細胞を上述したような培
養に戻した。
【０６５３】細胞培養 細胞培養用のすべての試薬および培地はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から入手した。Ｃ６細胞は５％
ＦＢＳおよび２ｍＭＬ−グルタミンを補充したハムＦ−１０中で培養した。Ａ３
７５，Ａ４３１およびＥｐＨ４−ＶＥＧＦ１細胞は，１０％ＦＢＳおよび２ｍＭ
のＬ−グルタミンを補充したＤＭＥＭ中で培養した。ＳＫＯＶ３ＴＰ５細胞は，
１０％ＦＢＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを補充したマッコイ５Ａ培地中で培
養した。Ｃａｌｕ−６，ＳＦ７６３ＴおよびＳＦ７６７Ｔ細胞は，１０％ＦＢＳ
，２ｍＭのＬ−グルタミン，１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび０．１ｍＭのＭ
ＥＭ非必須アミノ酸を補充したＭＥＭ中で培養した。すべての細胞培養は，５−
１０％ＣＯ２の湿潤雰囲気中で３７℃で維持した。
【０６５４】無胸腺マウスにおける皮下移植片モデル 実験は，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕ
ｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）ガイドラインのプロトコルＳＡＦ０２
９にしたがって行った。腫瘍細胞株（０．６−１０ｘ１０6細胞／動物；ｎ＝８
−２０動物／群）を８−１２週齢のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕ雌マウスの後部側
腹領域の皮下に移植した，確立された腫瘍に及ぼす３−［２，４−ジメチル−５
−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ
−ピロール−３−イル］−プロピオン酸の効力を評価する実験を除き，３−［２
，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデ
ンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸またはベヒクルのいず
れかによる処置は移植後第１日に開始した。
【０６５５】 非経口投与については，動物にＤＭＳＯ中の３−［２，４−ジメチル−５−（
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル］−プロピオン酸またはＤＭＳＯ単独のいずれかの５０μｌの
腹腔内ボーラス注射を示された日数行った。ほとんどの実験においては，化合物
を毎日投与した。投与計画実験においては，表２にその概要が示されるスケジュ
ールにしたがって化合物を投与した。
【０６５６】 経口投与については，ラブラゾール（登録商標）含有ベヒクル中の２００ｍｇ
／ｋｇの３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イン
ドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸を
経口胃管栄養（ＰＯ）により輸送した。
【０６５７】 腫瘍成長はベニエカリパスを用いて測定した。腫瘍体積は長さｘ幅ｘ高さの積
として計算した。統計学的分析はスチューデントｔ−テストを用いて行った。
【０６５８】結果 ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール
−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸を７５お
よび１００ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内投与した後，ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウ
スにおいてＣａｌｕ−６（ヒト肺癌腫）細胞の皮下腫瘍成長の顕著な阻害が観察
された。この実験の終了時（第２５日），ベヒクル処置対照動物と比較して，腫
瘍成長の阻害は７９−８６％であり，死亡率はいずれの用量でも１２．５％であ
った。
【０６５９】 次の実験においては，３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
プロピオン酸を，いくつかの異なる組織に由来する腫瘍移植片が移植されている
マウスに腹腔内投与した。これらの実験の結果は表１にまとめられている。
【０６６０】 表１ ＩＰ投与した３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン
酸がＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスにおける腫瘍移植片のパネルの皮下成長に
及ぼす影響
【表４７】 表１．毎日投与（＊により示される週３回の場合を除く）は，ＤＭＳＯ中の示さ
れる用量（ｍｇ／ｋｇ／日）で移植後第１日に開始した。ベヒクル処置対照群に
対する阻害パーセントは，移植後の示される日に計算した。Ｐ値は，スチューデ
ントｔ−試験を用いて処置群の平均腫瘍サイズをベヒクル対照群の平均腫瘍サイ
ズと比較することにより計算した。ｎｓ＝有意ではない（Ｐ＞０．０５）
【０６６１】 表１のＣａｌｕ−６のデータに示されるように，３−［２，４−ジメチル−５
−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ
−ピロール−３−イル］−プロピオン酸は，試験した皮膚，脳および肺起源の６
−７腫瘍細胞株の腫瘍の皮下成長を有意に阻害した。これらの結果は，３−［２
，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリ
デンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸が，毎日投与計画で
全身投与したときに，多数の腫瘍タイプのインビボ成長を阻害することを示唆す
る
【０６６２】 上述の実験は３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオ
ン酸が，移植後第１日に薬剤投与を開始した場合，いくつかの腫瘍タイプの成長
をインビボで阻害するのに有効であったことを示す。臨床現場においては，これ
は，外科的切除または化学療法により腫瘍が縮小した後，または癌の転移の後の
，腫瘍の再成長に対する療法を模倣するであろう。
【０６６３】 第１の療法としての３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プ
ロピオン酸の効力，すなわち既に確立された腫瘍に及ぼす影響を評価するために
，腫瘍を移植し，測定可能なサイズ（約１００ｍｍ3）まで成長させた後に，薬
剤投与を開始した。
【０６６４】 第０日にＣ６細胞を無胸腺マウスに皮下移植した。動物の大部分に測定可能な
腫瘍が発達したとき（第７日），動物を３群に分けた：群１には化合物（７５ｍ
ｇ／ｋｇ／日）を第７日から第１６日まで毎日腹腔内投与し，群２には，化合物
（７５ｍｇ／ｋｇ／日）第７日から第２２日まで毎日腹腔内投与し，群３にはＤ
ＭＳＯを第７日から第１６日まで毎日腹腔内投与した。第１６日に，腫瘍負荷の
ため群３のすべての動物を無痛屠殺し（平均腫瘍直径は約１３００ｍｍ3），群
１および２における腫瘍の成長を，各群の平均腫瘍負荷が１３００ｍｍ3に達す
るまでモニターした。
【０６６５】 結果は，測定可能な腫瘍が存在するまで投与の開始を遅らせた場合であっても
，３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール
−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸が有効で
あったことを示す。さらに，効力の有限のウインドウ（第７日から第２１日，群
１）が存在し，これは第１６日（群２）までの連続投与によって有意に長くなら
なかった。
【０６６６】 臨床投与計画の開発を助けるため，投与計画実験を行って，毎日より少ない頻
度の投与により腫瘍成長が阻害されるか否かを判定した。結果は表２にまとめら
れる。比較のために，毎日投与により得られた結果も示されている。
【０６６７】 表２ 腹腔内投与した３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオ
ン酸によるインビボ投与計画実験
【表４８】 表２．Ｃ６細胞をＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植した。移植後第１
日から始めて，示される用量の化合物を示されるスケジュールにしたがって動物
に腹腔内投与した。対照動物には同じスケジュールにしたがってベヒクル（ＤＭ
ＳＯ）を投与した。腫瘍体積を測定し，図１の凡例に記載されるようにして阻害
パーセントを計算した。ｎ＝８−１６動物／群。ｎｓ＝有意ではない（Ｐ＞０．
０５）。
【０６６８】 これらのデータは，３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プ
ロピオン酸を毎日投与より低い頻度の投与計画を用いて輸送することができるこ
とを示唆する。例えば，５０−７５ｍｇ／ｋｇの用量を５日間毎日輸送すると，
１００ｍｇ／ｋｇを７日間毎日輸送したときと類似の有効性が得られた。また，
１００ｍｇ／ｋｇの用量を週２回または週３回投与すると，統計学的に有意な約
４０％の腫瘍成長阻害が得られた。すなわち，前臨床モデルにおいては，有意な
効力を達成するためには３−［２，４−ジメチル−５（２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プ
ロピオン酸の毎日投与は必要ではない。
【０６６９】 経口経路の投与による３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）ｌＨ−ピロール−３−イル］−プ
ロピオン酸の効力を無胸腺マウスのＣ６（ラット神経膠腫）皮下移植片モデルに
おいて調べた。移植後第１日から始めて，化合物（ラブラゾール（登録商標）含
有ベヒクル中，溶液中２００ｍｇ／ｋｇ／日）をマウスに経口投与した。腫瘍成
長はベニエカリパスを用いて測定し，腫瘍体積は長さｘ幅ｘ高さの積として計算
した。
【０６７０】 この皮下移植片モデルにおいては，マウスを２００ｍｇ／ｋｇ／日の３−［２
，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリ
デンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸で経口で処置した後
に腫瘍成長の有意な阻害が生じた。移植後第１８日に，腫瘍成長はベヒクル処置
動物と比較して８２％阻害され，死亡率はわずか１０％であった。これらのデー
タは３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドー
ル−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸を経口
投与したとき，腫瘍成長が有効に阻害されたことを示す。
【０６７１】実施例２：処方前実験 処方前実験は，化合物の物理化学的特性を評価して，化合物の処方開発を可能
とする。
【０６７２】溶解度プロファイル 溶解度は，過剰量の３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プ
ロピオン酸を溶媒中で室温で２４時間撹拌することにより決定した。溶液を濾過
し，適当に希釈し，上清中の化合物の濃度を逆相ＨＰＬＣ法により分析した。結
果は表３に示される。
【０６７３】 表３ ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イルｌ−プロピオン酸の溶解度
【表４９】 ＊３ロットの平均溶解度 ＊＊２ロットの平均 緩衝液ｐＨ６−８．２は０．１Ｍリン酸緩衝液であり，緩衝液ｐＨ９は０．１Ｍ
ホウ酸緩衝液である。
【０６７４】ｐＨ溶解度プロファイル ２つのロットの３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピ
オン酸の溶解度を，ｐＨ６．０，６．５，７．０，７．５および８．０のリン酸
緩衝液およびｐＨ９のホウ酸緩衝液で決定した。結果は表４に示され，溶解度が
ｐＨとともに増加することを示す。溶液のイオン強度および一般的なイオンの効
果は溶解度に影響を及ぼしうる
【０６７５】 表４ ｐＨの関数としての３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロ
ピオン酸の溶解度
【表５０】 緩衝液ｐＨ６−８．２は０．１Ｍリン酸緩衝液であり，緩衝液ｐＨ９は０．１Ｍ
ホウ酸緩衝液であった。"平衡でのｐＨ"は，２４時間の平衡の後，分析の直前に
測定した。ｎ／ｔ＝試験せず
【０６７６】イオン化定数，ｐＫａ，および分配係数，ＬｏｇＰ ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール
−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸は疎水的
なイオン化可能な弱酸である。ｐＫａは５．０２である。ＬｏｇＰおよびＬｏｇ
Ｄ（ｐＨ７．４）はそれぞれ３．８５および１．５である。ｐＫａ，ＬｏｇＰ，
およびＬｏｇＤの値は，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙにおいてポテンシオメトリック滴定により
決定した。ｐＫａはＳｅｉｌｅｒの方法を用いて計算した。
【０６７７】 表５ ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸のインシト
ゥー塩形成の溶解度
【表５１】
【０６７８】 処方前実験は，インシトゥー塩形成により化合物の水性溶解度を約１０００倍
高めることができたことを示した（例えば，ナトリウム塩は約２５ｍｇ／ｍｌの
溶解度を有し，これに対し，遊離酸は約３０μｇ／ｍｌである）。この戦略を処
方開発において用いた。
【０６７９】実施例３：イオン化可能な置換インドリノン化合物の非経口処方 非経口処方として，特に静脈内処方として用いるためには，薬剤候補が高い水
溶解度を有することが望ましい。塩形成により，３−［２，４−ジメチル−５−
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−
ピロール−３−イル］−プロピオン酸の溶解度が数倍高くなった。３−［２，４
−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン
メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸のナトリウム塩は，遊離
酸の０．１ｍｇ／ｍＬ未満と比較して，２０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。３−
［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−
イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル−１−プロピオン酸の溶解度は，
３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸のナトリウ
ム塩を用いることにより，または処方の製造の間に水酸化ナトリウムの酸同等物
を用いるインシトゥー塩形成により高まった。
【０６８０】 塩形成の後，種々の溶液，例えば，グルタミン酸塩，グリシン，ｔｒｉｓリン
酸および水酸化ナトリウム溶液を用いて，８−９の範囲のｐＨで，種々の緩衝液
強度（０．０１，０．０５，および０．１Ｍ）で処方を緩衝化した。ＰＥＧ−３
００等のいくつかの水混和性共溶媒を種々の量（０％−４０％）で用いて，溶解
度を高め，処方を安定化させた。他の溶解剤，例えばポリソルベート８０の添加
も試験した。
【０６８１】 例示的処方の組成は以下の表６に示される。処方は，クレモフォア（登録商標
）またはポリソルベート−８０のいずれも含まない場合は，投与前に，静脈内液
，例えば０．４５％塩化ナトリウムを含む注射用滅菌水で１：１（処方１部対Ｉ
Ｖ液１部）に希釈しなければならない。ポリエトキシ化３５ひまし油（クレモフ
ォア（登録商標）ＥＬ）およびポリソルベート−８０の濃度に依存して，希釈は
かなり高い（１：１−１：５０）。これらの非経口処方はまた経口により投与す
ることもできる。
【０６８２】 表６ 非経口処方組成物
【表５２】 ＊＊薬剤濃度は，１２ｍｇ／ｍＬの３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３
−イル］−プロピオン酸と同等。 ＊処方を製造するのに遊離酸を用いる場合，１：１モル当量の水酸化ナトリウム
を加えてインシトゥー塩形成させる。括弧の第１レベルの値は本発明の好ましい
態様にしたがう濃度範囲である。括弧の第２レベルは本発明の最も好ましい態様
である。
【０６８３】実施例４：非経口処方の方法 バッチサイズ１００ｍＬ リン酸ナトリウム一塩基（一水和物）およびリン酸ナトリウム二塩基（無水）
を用いて，１００ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ８．０−９．０，好まし
くはｐＨ８．２を作成する ３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−
３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸のナトリウ
ム塩を秤量する。遊離酸（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−プロピオン酸）を用いる場合には，１モル当量の水酸化ナトリウムを加える。
５０−６０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液を加える。 磁気撹拌器で溶解するまで撹拌する。 この混合物にＰＥＧ−３００を加える。処方がクレモフォアまたは界面活性剤を
含む場合には，ＰＥＧ−３００の後にこれを加える。 均一になるまで撹拌する。 ベンジルアルコールを加える。 均一になるまで撹拌する。 リン酸緩衝液，ｐＨ８−９．０，好ましくはｐＨ８．２で所定の容量にする。 ０．２μｍのナイロンフィルター（ディスポーザブルＮａｌｇｅｎｅフィルター
ユニット）を通して濾過する。
【０６８４】 ０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ８．２の調製： ０．０５Ｍリン酸ナトリウム一塩基（一水和物）溶液を調製して溶液１を得る。 ０．０５Ｍリン酸ナトリウム二塩基（無水）溶液を調製して溶液２を得る。 溶液１：溶液２（０．０３４：１）を混合して，ｐＨ８．２のリン酸緩衝液とす
る。ｐＨを調べ，溶液１または溶液２のいずれかで８．２に調節する。
【０６８５】実施例５：経口投与油懸濁液 以下に記載される処方は，ビーグル犬の前臨床吸収モデルにおいて化合物ＩＶ
の経口生物利用性を増強する。ビーグル犬での生物利用性実験は，絶食条件下で
の高い投与量において，化合物ＩＶがその低い溶解度のために低い生物利用性を
有していることを示した。
【０６８６】 化合物ＩＶの２つの経口油懸濁液処方（５０ｍｇ／ｇｍ処方Ｆ３および２５０
ｍｇ／ｇｍ）を開発し，経口生物利用性についてイヌで評価した。いずれの処方
も５０ｍｇ／ｇｍのプルロニックＦ−６８を含んでいた。５０ｍｇ／ｇｍの化合
物ＩＶの処方は９００ｍｇのゴマ油を含み，２５０ｍｇ／ｇｍの化合物ＩＶを含
む処方は７００ｍｇのゴマ油を含んでいた。
【０６８７】 湿潤顆粒化を用いて，７５０ｍｇ／ｇｍ程度の高い濃度の化合物ＩＶ（処方Ｆ
４）の薬剤負荷から構成される別の処方を開発した。処方は２００ｍｇのゴマ油
を含む。乳化剤として５０ｍｇ／ｇｍプルロニック（登録商標）Ｆ６８を用いて
水中油の乳剤を製造し，これを顆粒化液体として用いた。
【０６８８】 組成物の例（５０ｍｇ／ｇｍから７５０ｍｇ／ｇｍ）
【表５３】
【表５４】
【０６８９】 ＡＵＣは血漿濃度の時間曲線の曲線の下の面積を表し，経口生物利用性（ＢＡ
）を示す。ＡＵＣがより高いことはＢＡがより高いことを示す。表は，油懸濁液
が慣用の湿潤顆粒化錠剤より高いＢＡを与えることを示す。
【０６９０】実施例６：好ましい処方の開発 以下の処方スクリーニング実験により好ましい処方を同定した。 実験は，種々の比率の成分および活性医薬成分を用いて３−［２，４−ジメチ
ル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）
−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸の種々の顆粒を作成し，カプセル
投与形態としてのそのインビトロ溶解特性をスクリーニングするよう設計した。
全部で１６種類の処方を各１０ｇスケールで製造した。これらは表９に示される
。各処方を４５分間試験した。
【０６９１】 表９ 顆粒の組成（処方）
【表５５】 表９（続き） 顆粒の組成（処方）
【表５６】
【０６９２】 これらの顆粒のインビトロ溶解特性に基づいて，好ましい４種類を同定し，こ
れを表１１に示す。表１１に挙げられる４種類の好ましい処方を安定性について
評価した。これらの処方は，異なるサイズのカプセル（例えば０，１，２，３ま
たは４）中に封入するか，異なる強度で錠剤を作成することができる。
【０６９３】 表１１ 臨床カプセル処方候補
【表５７】 注：（１）活性成分；（２）希釈剤；（３）結合剤；（４）崩壊剤；（５）湿潤
化剤；（６）潤滑剤；（７）流動促進剤
【０６９４】 データは，本発明にしたがう処方が改良された安定性を有し，増加した生物利
用性を有することを示唆する。インビボデータは，処方がＰＫ関連疾患，例えば
腫瘍成長の治療に有効であることを示唆する。
【０６９５】 当業者は，本発明は，その目的を実施し，記載される結果および利点，ならび
に本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであ
ろう。本明細書に記載される分子複合体および方法，手順，処理，分子，特定の
化合物は，現在のところ好ましい態様の代表的なものであり，例示的なものであ
って，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者がなすであ
ろう，本発明の精神の範囲内に含まれる変更および他の用途は，特許請求の範囲
により定義されている。
【０６９６】 当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示さ
れる本発明に対して置換基の変更および改変をなすことができることを容易に理
解するであろう。
【０６９７】 本明細書において言及されるすべての特許および刊行物は，本発明の属する技
術分野の技術者のレベルを示す。すべての特許および刊行物は，それぞれの刊行
物が特定的に個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，
本明細書の一部として引用される。
【０６９８】 本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されてい
ない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。すなわち，例
えば，本明細書における各例において，"・・・を含む"，"・・・から本質的に
なる"および"・・・からなる"との用語は，他の２つのいずれかと置き換えるこ
とができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用い
るものであり，限定ではない。そのような用語および表現の使用においては，示
されかつ記載されている特徴またはその一部の等価物を排除することを意図する
ものではない。特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能
であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発
明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更およ
び変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される
本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０６９９】 さらに，発明の特徴および観点がマーカッシュグループの用語で記載されてい
る場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループのメンバーの個々のメンバ
ーまたはサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
例えば，Ｘが，臭素，塩素およびヨウ素からなる群より選択されるとして記載さ
れている場合，Ｘが臭素である特許請求の範囲およびＸが臭素および塩素である
特許請求の範囲も完全に記載されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 47/02 47/02 47/04 47/04 47/06 47/06 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/18 47/18 47/20 47/20 47/24 47/24 47/26 47/26 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ // Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/06 403/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シェノイ，ナーマダ アメリカ合衆国 94087 カリフォルニア 州 サニーベイル，セイムドラ ストリー ト 1520 (72)発明者 ソレイシュチャート，ワラナッシュ タイ国 10400 バンコック ラージタビ 19 ロード，ペッチブリー 19／251 (72)発明者 コパールカー，アラン アメリカ合衆国 95120 カリフォルニア 州，サ ン ホセ，マウンテン クウェイ ル サークル 1296 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC06 CC12 DD04 DD06 EE01 4C076 AA54 AA56 BB01 CC04 CC07 CC11 CC20 CC21 CC27 CC29 DD02 DD04 DD07 DD18 DD22 DD24S DD26 DD27 DD30 DD31 DD37 DD38 DD41 DD42 DD43 DD46 DD49 DD50 DD51 DD57 DD59 DD66 EE01 EE06 EE16 EE30 EE31 EE32 EE38 EE41 EE53 EE55 FF05 FF09 FF16 FF39 FF61 4C086 AA01 AA02 BC13 BC17 BC21 BC50 BC73 GA07 MA03 MA05 MA07 MA08 MA09 MA37 MA52 MA55 NA02 NA03 NA05 NA10 NA11 ZA36 ZA45 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZC02 ZC19 ZC35

Claims (84)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非経口または経口投与に適した処方であって，前記処方は，
    イオン化可能な置換インドリノン，およびそのための薬学的に許容しうる担体を
    含み，ここで，前記イオン化可能な置換インドリノンは少なくとも１つの極性基
    で置換された少なくとも１またはそれ以上の炭化水素鎖を含むことを特徴とする
    処方。
  2. 【請求項２】 前記薬学的に許容しうる担体が，１またはそれ以上のポリオ
    キシヒドロカルビル化合物，１またはそれ以上の緩衝液，１またはそれ以上の薬
    学的に許容しうる界面活性剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤，
    １またはそれ以上の抗酸化剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコー
    ル，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる水性溶液，１またはそれ以上の薬学
    的に許容しうる油，リポソーム，１またはそれ以上の多糖化脂質，１またはそれ
    以上の薬学的に許容しうる顆粒化剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる希
    釈剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤，１またはそれ以上の薬学
    的に許容しうる崩壊剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤，１また
    はそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤，１またはそれ以上の薬学的に許容
    しうる懸濁剤，およびこれらの組み合わせからなる群より選択され，および前記
    イオン化可能な置換インドリノンが以下の化学構造： 【化１】 ［式中， Ｒ1は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリール
    ，ヒドロキシ，アルコキシ，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，アセチル，Ｃ−
    アミド，Ｃチオアミド，スルホニルおよびトリハロメタンスルホニルからなる群
    より選択され； Ｒ2は，水素，ハロ，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリールお
    よびヘテロ脂環式からなる群より選択され； Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は，独立して，水素，アルキル，トリハロアルキル，シ
    クロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロ脂
    環式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ，
    アリールチオ，スルフィニル，スルホニル，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホン
    アミド，トリハロメタンスルホンアミド，カルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カ
    ルボキシ，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，シアノ，ニトロ，ハロ，Ｏ−カルバミル，
    Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，アミノおよび−Ｎ
    Ｒ11Ｒ12からなる群より選択され； Ｒ11およびＲ12は，独立して，水素，アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘ
    テロアリール，カルボニル，アセチル，スルホニル，トリフルオロメタンスルホ
    ニルからなる群より選択され，または一緒になって５員または６員のヘテロ脂環
    式環を形成し； Ｒ3およびＲ4，Ｒ4およびＲ5，またはＲ5およびＲ6は一緒になって６員のアリー
    ル環，メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成してもよく； Ｒ7は，水素，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリール
    ，ヘテロアリール，ヘテロ脂環式，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，
    カルボニル，アセチル，Ｃ−アミド，Ｃ−チオアミド，アミジノ，Ｃ−カルボキ
    シ，Ｏ−カルボキシ，スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群
    より選択され； Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は，独立して，水素，アルキル，トリハロアルキル，シクロ
    アルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロ脂環式
    ，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ，アリ
    ールチオ，スルフィニル，スルホニル，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホンアミ
    ド，カルボニル，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，シアノ，ニトロ，ハロ，Ｏ
    −カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ
    −アミド，Ｎ−アミド，アミノおよび−ＮＲ11Ｒ12からなる群より選択され，た
    だし，Ｒ8，Ｒ9またはＲ10の少なくとも１つは式−（ａｌｋ1）Ｚを有する基で
    あり，ここで，Ａｌｋ1は，アルキル，アルケニルまたはアルキニルからなる群
    より選択され，およびＺは極性基であり，またはＲ8およびＲ9またはＲ9および
    Ｒ10は一緒になって６員の脂環式環を形成してもよい］ を有する化合物である，請求項１記載の処方。
  3. 【請求項３】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項２記載の処方。
  4. 【請求項４】 前記処方が非経口投与に適したものである，請求項２記載の
    処方。
  5. 【請求項５】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジメ
    チル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル
    ）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容しう
    る塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項４記載の処方。
  6. 【請求項６】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上のポリオキ
    シヒドロカルビル化合物を含む，請求項４記載の処方。
  7. 【請求項７】 前記１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物の
    それぞれが，独立して，水溶性炭水化物，水溶性炭水化物誘導体，水溶性ポリペ
    プチド，水溶性ポリマー，水溶性混合オキシアルキレンポリマー，ポリマー型の
    エチレングリコール，およびこれらの組み合わせからなる群より選択される，請
    求項６記載の処方。
  8. 【請求項８】 前記１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物の
    それぞれが，独立して，ポリエチレングリコール３００，ポリエチレングリコー
    ル４００，プロピレングリコール，グリセリン，およびこれらの組み合わせから
    なる群より選択される，請求項６記載の処方。
  9. 【請求項９】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，１モル当量の塩基
    溶液または酸溶液と組み合わせることにより可溶化される，請求項４記載の処方
    。
  10. 【請求項１０】 前記塩基溶液が，水酸化ナトリウム，水酸化アンモニウム
    ，トリエチルアミン，エチレンジアミン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，コリン
    ，およびトリエタノールアミンからなる群より選択される，請求項９記載の処方
    。
  11. 【請求項１１】 前記酸溶液が，塩酸，硫酸，ギ酸，乳酸，リンゴ酸，コハ
    ク酸，酢酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，およびリン酸からなる群
    より選択される，請求項９記載の処方。
  12. 【請求項１２】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，３−［２，４−
    ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメ
    チル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容
    しうる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項６記載の処方。
  13. 【請求項１３】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上の緩衝液
    をさらに含む，請求項６記載の処方。
  14. 【請求項１４】 前記１またはそれ以上の緩衝液のそれぞれが，独立して，
    酢酸塩，クエン酸塩，リン酸緩衝液，アスコルビン酸塩，塩酸緩衝液，Ｔｒｉｓ
    −ＨＣｌ緩衝液，リン酸ナトリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，グル
    タミン酸塩，グリシン，およびＴｒｉｓ塩基緩衝液からなる群より選択される，
    請求項１３記載の処方。
  15. 【請求項１５】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，３−［２，４−
    ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメ
    チル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容
    しうる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項１３記載の処方
    。
  16. 【請求項１６】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上の薬学的
    に許容しうる界面活性剤をさらに含む，請求項６記載の処方。
  17. 【請求項１７】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤の
    それぞれが，独立して薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤および薬学的に
    許容しうるアニオン性界面活性剤からなる群より選択される，請求項１６記載の
    処方。
  18. 【請求項１８】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤の
    それぞれが，ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール，ポリオキシエチレ
    ンひまし油誘導体，オキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロールからな
    る群より独立して選択される非イオン性界面活性剤である，請求項１６記載の処
    方。
  19. 【請求項１９】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，３−［２，４−
    ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメ
    チル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容
    しうる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項１６記載の処方
    。
  20. 【請求項２０】 前記薬学的に許容しうる担体が，１またはそれ以上の薬学
    的に許容しうる保存剤をさらに含む，請求項６記載の処方。
  21. 【請求項２１】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤のそれ
    ぞれが，独立して，ベンジルアルコール，メチルパラベン，エチルパラベン，お
    よびフェノールからなる群より選択される，請求項２０記載の処方。
  22. 【請求項２２】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項２０記載の処方。
  23. 【請求項２３】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上の抗酸化
    剤をさらに含む，請求項６記載の処方。
  24. 【請求項２４】 前記１またはそれ以上の抗酸化剤がそれぞれ，独立して，
    メタ重亜硫酸ナトリウム，ＥＤＴＡ，アスコルビン酸，およびベンジルアルコー
    ルからなる群より選択される，請求項２３記載の処方。
  25. 【請求項２５】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項２３記載の処方。
  26. 【請求項２６】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上の薬学的
    に許容しうるアルコールをさらに含む，請求項６記載の処方。
  27. 【請求項２７】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコールの
    それぞれが，独立して，エタノール，ベンジルアルコール，プロピレングリコー
    ル，２−（２−エトキシエトキシ）エタノール，およびグリセロールからなる群
    より選択される，請求項２６記載の処方。
  28. 【請求項２８】 前記薬学的に許容しうる担体が，これを必要とする患者に
    非経口投与した際に溶血を予防するのに有効な量の薬学的に許容しうる水性溶液
    をさらに含む，請求項２６記載の処方。
  29. 【請求項２９】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項２６記載の処方。
  30. 【請求項３０】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上の薬学的
    に許容しうる油をさらに含む，請求項６記載の処方。
  31. 【請求項３１】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる油が，独立し
    て，鉱物油，植物油，分画ココヤシ油，ゴマ油，モノラウリル酸プロピレングリ
    コール，およびカプリル酸およびカプリン酸を有する混合トリグリセリドからな
    る群より選択される，請求項３０記載の処方。
  32. 【請求項３２】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項３０記載の処方。
  33. 【請求項３３】 前記処方が経口投与に適したものである，請求項２記載の
    処方。
  34. 【請求項３４】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項３３記載の処方。
  35. 【請求項３５】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上のポリオ
    キシヒドロカルビル化合物を含む，請求項３３記載の処方。
  36. 【請求項３６】 前記１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物
    のそれぞれが，独立して，水溶性炭水化物，水溶性炭水化物誘導体，水溶性ポリ
    ペプチド，水溶性ポリマー，水溶性混合オキシアルキレンポリマー，およびポリ
    マー型のエチレングリコールからなる群より選択される，請求項３５記載の処方
    。
  37. 【請求項３７】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項３５記載の処方。
  38. 【請求項３８】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上の多糖化
    脂質を含む，請求項３３記載の処方。
  39. 【請求項３９】 前記１またはそれ以上の多糖化脂質のそれぞれが，独立し
    て，モノグリセリド，ジグリセリド，トリグリセリド，ポリエチレングリコール
    モノエステル，およびポリエチレングリコールジエステルからなる群より選択さ
    れる，請求項３８記載の処方。
  40. 【請求項４０】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項３８記載の処方。
  41. 【請求項４１】 前記薬学的に許容しうる担体が１またはそれ以上の薬学的
    に許容しうる界面活性剤を含む，請求項３３記載の処方。
  42. 【請求項４２】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤の
    それぞれが，独立して，非イオン性界面活性剤および薬学的に許容しうるアニオ
    ン性界面活性剤からなる群より選択される，請求項４１記載の処方。
  43. 【請求項４３】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項４１記載の処方。
  44. 【請求項４４】 前記薬学的に許容しうる担体が，１またはそれ以上の薬学
    的に許容しうる顆粒化剤を含む，請求項３３記載の処方。
  45. 【請求項４５】 前記薬学的に許容しうる顆粒化剤のそれぞれが，二酸化ケ
    イ素，微晶質セルロース，デンプン，炭酸カルシウム，ペクチン，クロスポビド
    ン，水，アルコールおよびポリプラスドンまたは上述のいずれかの組み合わせか
    らなる群より選択される，請求項４４記載の処方。
  46. 【請求項４６】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項４４記載の処方。
  47. 【請求項４７】 前記薬学的に許容しうる担体が，１またはそれ以上のポリ
    オキシヒドロカルビル化合物，１またはそれ以上の多糖化脂質，１またはそれ以
    上の界面活性剤，および１またはそれ以上の顆粒化剤からなる群の２またはそれ
    以上のメンバーを含む，請求項３３記載の処方。
  48. 【請求項４８】 前記薬学的に許容しうる担体が，１またはそれ以上のポリ
    オキシヒドロカルビル化合物，１またはそれ以上の多糖化脂質，および１または
    それ以上の界面活性剤を含む，請求項４７記載の処方。
  49. 【請求項４９】 薬学的に許容しうる組成物であって，その充填物が請求項
    ３３記載の処方を含む硬ゼラチンカプセル，その充填物が請求項３３記載の処方
    を含む軟ゼラチンカプセル，およびその充填物が請求項４４記載の処方を含む硬
    ゼラチンカプセルからなる群より選択される組成物。
  50. 【請求項５０】 前記処方が固体であり，および前記薬学的に許容しうる担
    体が１またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤，１またはそれ以上の薬学的
    に許容しうる結合剤，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる崩壊剤，１または
    それ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤，１またはそれ以上の薬学的に許容し
    うる潤滑剤，および１またはそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤を含む，
    請求項３３記載の処方。
  51. 【請求項５１】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項５０記載の処方。
  52. 【請求項５２】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤のそれ
    ぞれが，予めゼラチン化したデンプン，ラクトース一水和物，ラクトース，一水
    和物通常等級，マンニトール，リン酸カルシウムおよび微晶質セルロースからな
    る群より選択される，請求項５０記載の処方。
  53. 【請求項５３】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤のそれ
    ぞれが，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロ
    キシプロピルセルロースおよびデンプンからなる群より選択される，請求項５０
    記載の処方。
  54. 【請求項５４】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる崩壊剤のそれ
    ぞれが，ナトリウムクロスカルメロース，デンプングリコール酸ナトリウム，ゴ
    スポビドン，およびデンプンからなる群より選択される，請求項５０記載の処方
    。
  55. 【請求項５５】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤の
    それぞれが，ラウリル硫酸ナトリウム，ポリソルベートおよび塩化セチルピリジ
    ンからなる群より選択される，請求項５０記載の処方。
  56. 【請求項５６】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤のそれ
    ぞれが，ステアリン酸マグネシウム，ステアリルフマル酸ナトリウム，ベヘン酸
    グリセリルおよびステアリン酸からなる群より選択される，請求項５０記載の処
    方。
  57. 【請求項５７】 前記１またはそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤の
    それぞれが，コロイド二酸化ケイ素およびタルクからなる群より選択される，請
    求項５０記載の処方。
  58. 【請求項５８】 前記処方が溶液であり，および前記薬学的に許容しうる担
    体が１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物，１またはそれ以上の
    界面活性剤，および１またはそれ以上の緩衝液を含む，請求項３３記載の処方。
  59. 【請求項５９】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項５８記載の処方。
  60. 【請求項６０】 前記ポリオキシヒドロカルビル化合物が，水溶性炭水化物
    ，水溶性炭水化物誘導体，水溶性ポリペプチド，水溶性ポリマー，水溶性混合オ
    キシアルキレンポリマー，ポリマー型エチレングリコール，およびこれらの組み
    合わせからなる群より選択される，請求項５８記載の処方。
  61. 【請求項６１】 前記界面活性剤が，薬学的に許容しうる非イオン性界面活
    性剤および薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤からなる群より選択される
    ，請求項５８記載の処方。
  62. 【請求項６２】 前記緩衝液が，酢酸塩，クエン酸塩，リン酸緩衝液，アス
    コルビン酸塩，塩酸緩衝液，Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，リン酸ナトリウム，炭酸
    ナトリウム，水酸化ナトリウム，グルタミン酸塩，グリシン，およびＴｒｉｓ塩
    基緩衝液からなる群より選択される，請求項５８記載の処方。
  63. 【請求項６３】 前記処方が水性懸濁液であり，および前記薬学的に許容し
    うる担体が懸濁剤および界面活性剤を含む，請求項３３記載の処方。
  64. 【請求項６４】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項６３記載の処方。
  65. 【請求項６５】 前記懸濁剤が，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース，ポビドンおよびデンプンからなる群より選択される
    ，請求項６３記載の処方。
  66. 【請求項６６】 前記界面活性剤が，薬学的に許容しうる非イオン性界面活
    性剤および薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤からなる群より選択される
    ，請求項６３記載の処方。
  67. 【請求項６７】 前記薬学的に許容しうる担体が，１またはそれ以上の薬学
    的に許容しうる界面活性剤および１またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を含
    む，請求項３３記載の処方。
  68. 【請求項６８】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸またはその類似体である，請
    求項６７記載の処方。
  69. 【請求項６９】 前記薬学的に許容しうる界面活性剤が，エチレンオキシド
    コポリマーを含み，および前記薬学的に許容しうる油がゴマ油を含む，請求項６
    ８記載の処方。
  70. 【請求項７０】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，約５０ｍｇ／ｇ
    ｍ−約７５０ｍｇ／ｇｍの範囲から選択される濃度で存在する，請求項６９記載
    の処方。
  71. 【請求項７１】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，約５０ｍｇ／ｇ
    ｍ−約５００ｍｇ／ｇｍの範囲から選択される濃度で存在する，請求項６９記載
    の処方。
  72. 【請求項７２】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，約５０ｍｇ／ｇ
    ｍ−約２００ｍｇ／ｇｍの範囲から選択される濃度で存在する，請求項６９記載
    の処方。
  73. 【請求項７３】 処方を製造する方法であって，１モル当量の塩基溶液また
    は酸溶液をイオン化可能な置換インドリノンと混合することによりインシトゥー
    形成された塩溶液に，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物およ
    び／または１またはそれ以上の緩衝液を加えることを含む方法。
  74. 【請求項７４】 前記１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物
    および前記１またはそれ以上の緩衝液の両方を前記塩溶液に加える，請求項７３
    記載の方法。
  75. 【請求項７５】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項７３記載の方法。
  76. 【請求項７６】 経口投与に適した処方を製造する方法であって，イオン化
    可能な置換インドリノン，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤，
    および１またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を混合することを含む方法。
  77. 【請求項７７】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項７６記載の方法。
  78. 【請求項７８】 治療を必要とする患者において蛋白質キナーゼ関連疾患を
    予防または治療する方法であって， （ａ）非経口処方を薬学的に許容しうる溶液中で希釈し，前記非経口処方はイオ
    ン化可能な置換インドリノン，１またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化
    合物，および緩衝液を含み；そして （ｂ）前記希釈された処方を前記患者に非経口的に投与することを含む方法。
  79. 【請求項７９】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，３−［２，４−
    ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメ
    チル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容
    しうる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項７８記載の方法
    。
  80. 【請求項８０】 治療を必要とする患者において蛋白質キナーゼ関連疾患を
    予防または治療する方法であって，前記患者に，イオン化可能な置換インドリノ
    ン，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤，および１またはそれ以
    上の薬学的に許容しうる油を含む処方を経口投与することを含む方法。
  81. 【請求項８１】 前記イオン化可能な置換インドリノンが３−［２，４−ジ
    メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチ
    ル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸，またはその薬学的に許容し
    うる塩，プロドラッグ，誘導体，または類似体である，請求項８０記載の方法。
  82. 【請求項８２】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，約５０ｍｇ／ｇ
    ｍ−約７５０ｍｇ／ｇｍの範囲の濃度で存在する，請求項８１記載の方法。
  83. 【請求項８３】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，約５０ｍｇ／ｇ
    ｍ−約５００ｍｇ／ｇｍの範囲の濃度で存在する，請求項８１記載の方法。
  84. 【請求項８４】 前記イオン化可能な置換インドリノンが，約５０ｍｇ／ｇ
    ｍ−約２５０ｍｇ／ｇｍの範囲の濃度で存在する，請求項８１記載の方法。
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