JP2003508606A - 均一分子量ポリマー - Google Patents
均一分子量ポリマーInfo
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Abstract
(57)【要約】
単位（Ｉ）［ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸、カルボキシ−Ｃ 1-6アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、炭素骨格内でまたはそれへ付加されて、ヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールのいずれか１つであり；Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｘはアシル化剤であり、そしてここで、該ポリマーが、１．４未満、好ましくは１．２未満の多分散性および１００，０００未満の分子量（Ｍｗ）を有する］を含むポリマー、該ポリマーは、好ましくは制御ラジカル重合によって作製され、そして所望の生物学的プロフィールを有するポリマー薬物複合体の製造に有用である。
Description
【０００１】 発明の分野
本発明は、狭い分子量分布のポリマー前駆体のクラス並びに、すべて類似の分
子量特性及び狭い分子量分布を有する、生理学的に可溶なポリマー治療剤、機能
化ポリマー、薬学的組成物及び材料の、それからの生成に関する。発明の背景 ポリマー療法(Duncan R., Polymer therapeutics for tumour specific deliv
ery Chem & Ind 1997, 7, 262-264)は、生理的に可溶なポリマーを要求する生物
医学的な応用のために発達したものであり、生物学的に活性なポリマー、ポリマ
ー−薬物複合体、ポリマー−蛋白質複合体、及びポリマーと生物活性分子の他の
共有結合構築物を含む。ポリマー−薬物複合体の典型的な種類は、ヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）のコポリマーから誘導されるものであり、
ガン化学療法に用いる細胞毒性薬物との結合について、盛んに研究が行われてい
る(Duncan R: Drug- polymer conjugates: potential for improved chemothera
py. Anti-Cancer Drugs, 1992, 3, 175-210. Putnam D, Kopecek J: Polymer c
onjugates with anticancer activity. Adv.Polym.Sci., 1995,122,55-123. Dun
can R, Dimitrijevic S, Evagorou E: The role of polymer conjugates in the
diagnosis and treatment of cancer. STP Pharma, 1996, 6, 237-263)。
子量特性及び狭い分子量分布を有する、生理学的に可溶なポリマー治療剤、機能
化ポリマー、薬学的組成物及び材料の、それからの生成に関する。発明の背景 ポリマー療法(Duncan R., Polymer therapeutics for tumour specific deliv
ery Chem & Ind 1997, 7, 262-264)は、生理的に可溶なポリマーを要求する生物
医学的な応用のために発達したものであり、生物学的に活性なポリマー、ポリマ
ー−薬物複合体、ポリマー−蛋白質複合体、及びポリマーと生物活性分子の他の
共有結合構築物を含む。ポリマー−薬物複合体の典型的な種類は、ヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）のコポリマーから誘導されるものであり、
ガン化学療法に用いる細胞毒性薬物との結合について、盛んに研究が行われてい
る(Duncan R: Drug- polymer conjugates: potential for improved chemothera
py. Anti-Cancer Drugs, 1992, 3, 175-210. Putnam D, Kopecek J: Polymer c
onjugates with anticancer activity. Adv.Polym.Sci., 1995,122,55-123. Dun
can R, Dimitrijevic S, Evagorou E: The role of polymer conjugates in the
diagnosis and treatment of cancer. STP Pharma, 1996, 6, 237-263)。
【０００２】
ＰＫ−１として知られている、ドキソルビシン（doxorubicin）に結合したＨ
ＰＭＡ共重合体は、英国で、現在、フェーズII評価を受けている。ＰＫ−１は、
フェーズＩ研究において、遊離のドキソルビシンと比べて毒性が減少しているこ
とが示された(Vasey P, Twelves C, Kaye S, Wilson P, Morrison R, Duncan R,
Thomson A, Hilditch T, Murray T, Burtles S, Cassidy J: Phase I clinical
and pharmacokinetic study of PKI (HPMA copolymer doxorubicin): first me
mber of a new class of chemotherapeutic agents: drug-polymer conjugates.
Clin. Cancer Res., 1999, 5, 83-94)。ＰＫ−１の最大耐量は、320mg/m2であ
って、遊離のドキソルビシンの通常の臨床量よりも４−５倍高い。
ＰＭＡ共重合体は、英国で、現在、フェーズII評価を受けている。ＰＫ−１は、
フェーズＩ研究において、遊離のドキソルビシンと比べて毒性が減少しているこ
とが示された(Vasey P, Twelves C, Kaye S, Wilson P, Morrison R, Duncan R,
Thomson A, Hilditch T, Murray T, Burtles S, Cassidy J: Phase I clinical
and pharmacokinetic study of PKI (HPMA copolymer doxorubicin): first me
mber of a new class of chemotherapeutic agents: drug-polymer conjugates.
Clin. Cancer Res., 1999, 5, 83-94)。ＰＫ−１の最大耐量は、320mg/m2であ
って、遊離のドキソルビシンの通常の臨床量よりも４−５倍高い。
【０００３】
ポリマー療法を発達するために使用されるポリマーはまた、ポリマーがポリマ
ー性のミセルやコンプレックスのような凝集体を形成し得る他の生物医学的応用
のために、別個に発達するかもしれない(Kataoka K, Kwon G, Yokoyama M, Okan
o T, Sakurai Y- Block copolymer micelles as vehicles for drug delivery.
J. Cont.Rel., 1993,24,119-132. Inoue T, Chen G, Nakamae K, Hoffman A: An
AB block copolymer of oligo(methyl methacrylate) and poly(acrylic acid)
for micellar delivery of hydrophobic drugs. J. Cont. Rel., 1998, 51, 22
1-229. Kwon G, Okano T: Polymeric micelles as new drug carriers. Adv. Dr
ug DeL Rev., 1996, 21, 107-116.)。ポリマー療法の発達のために使用されるポ
リマーはまた、ポリマーが生理学的に可溶な分子としてよりもむしろ材料として
使用されることを要求する他の生物医学的用途のために別個に開発されるかもし
れない。従って、薬物放出マトリックス（ミクロスフェア（microspheres）及び
ナノ粒子（nanoparticles）を含む）、ヒドロゲル（注射可能なゲル及び粘性溶
液を含む）、ハイブリッドシステム（例えば、外表面にポリ（エチレングリコー
ル）（PEG）が結合したリポソーム）及びデバイス（ロッド、ペレット、カプセ
ル、フィルム及びゲルを含む）が、組織又は部位特異的な薬物送達のために、組
立てられ得る。ポリマーはまた、薬物処方における賦形剤として、臨床的に広く
使用されている。これらの３つの広い応用分野、即ち、（１）生理学的に可溶な
分子、（２）材料及び（３）賦形剤において、生物医学的ポリマーは、治療のた
めの生物活性剤の効力を最適化するための、広い技術的土台を提供する。
ー性のミセルやコンプレックスのような凝集体を形成し得る他の生物医学的応用
のために、別個に発達するかもしれない(Kataoka K, Kwon G, Yokoyama M, Okan
o T, Sakurai Y- Block copolymer micelles as vehicles for drug delivery.
J. Cont.Rel., 1993,24,119-132. Inoue T, Chen G, Nakamae K, Hoffman A: An
AB block copolymer of oligo(methyl methacrylate) and poly(acrylic acid)
for micellar delivery of hydrophobic drugs. J. Cont. Rel., 1998, 51, 22
1-229. Kwon G, Okano T: Polymeric micelles as new drug carriers. Adv. Dr
ug DeL Rev., 1996, 21, 107-116.)。ポリマー療法の発達のために使用されるポ
リマーはまた、ポリマーが生理学的に可溶な分子としてよりもむしろ材料として
使用されることを要求する他の生物医学的用途のために別個に開発されるかもし
れない。従って、薬物放出マトリックス（ミクロスフェア（microspheres）及び
ナノ粒子（nanoparticles）を含む）、ヒドロゲル（注射可能なゲル及び粘性溶
液を含む）、ハイブリッドシステム（例えば、外表面にポリ（エチレングリコー
ル）（PEG）が結合したリポソーム）及びデバイス（ロッド、ペレット、カプセ
ル、フィルム及びゲルを含む）が、組織又は部位特異的な薬物送達のために、組
立てられ得る。ポリマーはまた、薬物処方における賦形剤として、臨床的に広く
使用されている。これらの３つの広い応用分野、即ち、（１）生理学的に可溶な
分子、（２）材料及び（３）賦形剤において、生物医学的ポリマーは、治療のた
めの生物活性剤の効力を最適化するための、広い技術的土台を提供する。
【０００４】
ポリマーと共有結合できる治療のための生物活性剤は、薬物、ペプチド及び蛋
白を含む。可溶で生物適合性のあるポリマーへのこのような結合により、治療剤
の効力の改善をもたらすことができる。遊離の、結合していない生理活性物質と
比較して、治療のためのポリマー複合体は、以下の主な理由、即ち、（１）生体
分布の変化、（２）循環の延長、（３）ピノサイトーシスにより細胞が複合体を
取り込んだ後の二次リソゾームの蛋白質分解性及び酸性環境下における生物活性
剤の放出、及び（４）巨大分子の特徴により薬物に与えられたより好ましい物理
化学的性質（例えば、生物学的液体中の増大した薬物溶解度）によって、この効
力の改善を発揮する（Brocchini S and Duncan R. Polymer drug conjugates: :
drug release from pendent linkersの参考文献に留意されたい。The Encyclop
edia of Controlled Drug Delivery, Wiley, New York, 1999, 786-816）。
白を含む。可溶で生物適合性のあるポリマーへのこのような結合により、治療剤
の効力の改善をもたらすことができる。遊離の、結合していない生理活性物質と
比較して、治療のためのポリマー複合体は、以下の主な理由、即ち、（１）生体
分布の変化、（２）循環の延長、（３）ピノサイトーシスにより細胞が複合体を
取り込んだ後の二次リソゾームの蛋白質分解性及び酸性環境下における生物活性
剤の放出、及び（４）巨大分子の特徴により薬物に与えられたより好ましい物理
化学的性質（例えば、生物学的液体中の増大した薬物溶解度）によって、この効
力の改善を発揮する（Brocchini S and Duncan R. Polymer drug conjugates: :
drug release from pendent linkersの参考文献に留意されたい。The Encyclop
edia of Controlled Drug Delivery, Wiley, New York, 1999, 786-816）。
【０００５】
さらに、生物活性剤のポリマーへの共有結合は、１以上の生物学的標的と結合
した１以上の生物活性剤の複数の相互作用による改良された効力をもたらす。複
数の蛋白と配位子とのこのような多価の相互作用は、生物系では一般的であり（
例えば、インフルエンザウイルスの付着）、細胞表面で起こる相互作用（例えば
、レセプターとレセプタークラスター）を含み得る(Mammen M, Choi S, Whitesi
des GM: Polyvalent interactions in biological systems: Implications for
design and use of multivalent ligands and inhibitors. Angew. Chem. Int.
Ed. 1998, 37, 2754-2794. Whitesides G, Tananbaum JB. Griffin J, Mammen M
: Molecules presenting a multitude of active moieties. PCT Int. Appl. WO
9846270)。ポリマー生物活性複合体の複数の同時に起こる相互作用は、一価の
相互作用による複合体の，別々の、個々の結合していない生物活性成分により示
される特性とは異なる、独特の共通した性質を有しているであろう。
した１以上の生物活性剤の複数の相互作用による改良された効力をもたらす。複
数の蛋白と配位子とのこのような多価の相互作用は、生物系では一般的であり（
例えば、インフルエンザウイルスの付着）、細胞表面で起こる相互作用（例えば
、レセプターとレセプタークラスター）を含み得る(Mammen M, Choi S, Whitesi
des GM: Polyvalent interactions in biological systems: Implications for
design and use of multivalent ligands and inhibitors. Angew. Chem. Int.
Ed. 1998, 37, 2754-2794. Whitesides G, Tananbaum JB. Griffin J, Mammen M
: Molecules presenting a multitude of active moieties. PCT Int. Appl. WO
9846270)。ポリマー生物活性複合体の複数の同時に起こる相互作用は、一価の
相互作用による複合体の，別々の、個々の結合していない生物活性成分により示
される特性とは異なる、独特の共通した性質を有しているであろう。
【０００６】
さらに、適切に機能性を付与されたポリマーは、多価の相互作用により粘膜（
例えば、胃腸管、気道又は膣道）と相互作用を起こし得る。このような性質は、
生物活性剤の部位特異的送達又は最適には生物分布を変えるために用いられる機
能化ポリマー賦形剤の長期の及び／又は優先的局在化のために有益である。
例えば、胃腸管、気道又は膣道）と相互作用を起こし得る。このような性質は、
生物活性剤の部位特異的送達又は最適には生物分布を変えるために用いられる機
能化ポリマー賦形剤の長期の及び／又は優先的局在化のために有益である。
【０００７】
さらに、ポリマー生物活性剤複合体及び／又は凝集体は、刺激応答となるよう
に、例えば、エンドサイトーシスにより細胞に取り込まれた後の膜分解のために
設計することができる(Hoffman A, Stayton PS: Interactive molecular conjug
ates. US 5,998,588)。これらポリマーの構築物は、天然のマクロ分子（毒素及
び輸送蛋白質）並びにウイルス類に見られる膜透過特性を組み込まなければなら
ない。サイトゾルのアクセスは、ポリマー仲介トランスフェクリョンの間が律速
であると証明されている(Kichler A, Mechtler A, Mechtler K, Behr JP, Wagne
r E: Influence of membrane-active peptides on lipospermine/DNA complex m
ediated gene transfer, Bioconjugate Chem., 1997, 8(2), 213-221.)。in vit
roでのトランスフェクションの研究に用いられてきた多くのカチオン性ポリマー
（例えば、（ポリ−Ｌ−リシン）（ＰＬＬ）及びポリ（エチレンイミン）（ＰＥ
Ｉ）、キトサン並びにカチオン性ＰＡＭＡＭデンドリマー）は、細胞毒性（IC50 値＜５０μｇ/ｍｌ）であるか、i.v. での注射後に肝親和性である。このような
分子は、in vivo／臨床の発展に全体として適していない。代わりとなるエンド
ソーム溶解性分子が提案されているが、いずれも極めて有毒であるか（即ち、ポ
リ（エチレンイミン））又は免疫原性である可能性がある（例えば、融合誘導ペ
プチド、(Plank C, Zauner W, Wagner E: Application of membrane-active pep
tides for drug and gene delivery across cellular membranes, Advanced Dru
g Delivery Reviews, 1998, 34, 21 - 35. Wagner E, Effects of membrane-act
ive agents in gene delivery, J. Cont. Release, 1998, 53, 155-158.に概説
されている。)。両性イオンの特徴を有するいくつかのポリマー(Richardson S,
Kolbe H, Duncan R: Potential of low molecular mass chitosan as a DNA del
ivery system: Biocompatibility, body distribution and ability to complex
and protect DNA Int. J. Pharm., 1999 178, 231-243. Richardson S, Ferrut
i P, Duncan R- Poly(amidoamine)s as potential endosomolytic polymers: Ev
aluation of body distribution in normal and tumour baring animals, J. Dr
ug Targeting, 1999)は、細胞のサイトゾルの環境にアクセスするためにエンド
ソームを破裂させることができるpHの関数として、膜溶解活性の相当な可能性を
有していることが証明されている。
に、例えば、エンドサイトーシスにより細胞に取り込まれた後の膜分解のために
設計することができる(Hoffman A, Stayton PS: Interactive molecular conjug
ates. US 5,998,588)。これらポリマーの構築物は、天然のマクロ分子（毒素及
び輸送蛋白質）並びにウイルス類に見られる膜透過特性を組み込まなければなら
ない。サイトゾルのアクセスは、ポリマー仲介トランスフェクリョンの間が律速
であると証明されている(Kichler A, Mechtler A, Mechtler K, Behr JP, Wagne
r E: Influence of membrane-active peptides on lipospermine/DNA complex m
ediated gene transfer, Bioconjugate Chem., 1997, 8(2), 213-221.)。in vit
roでのトランスフェクションの研究に用いられてきた多くのカチオン性ポリマー
（例えば、（ポリ−Ｌ−リシン）（ＰＬＬ）及びポリ（エチレンイミン）（ＰＥ
Ｉ）、キトサン並びにカチオン性ＰＡＭＡＭデンドリマー）は、細胞毒性（IC50 値＜５０μｇ/ｍｌ）であるか、i.v. での注射後に肝親和性である。このような
分子は、in vivo／臨床の発展に全体として適していない。代わりとなるエンド
ソーム溶解性分子が提案されているが、いずれも極めて有毒であるか（即ち、ポ
リ（エチレンイミン））又は免疫原性である可能性がある（例えば、融合誘導ペ
プチド、(Plank C, Zauner W, Wagner E: Application of membrane-active pep
tides for drug and gene delivery across cellular membranes, Advanced Dru
g Delivery Reviews, 1998, 34, 21 - 35. Wagner E, Effects of membrane-act
ive agents in gene delivery, J. Cont. Release, 1998, 53, 155-158.に概説
されている。)。両性イオンの特徴を有するいくつかのポリマー(Richardson S,
Kolbe H, Duncan R: Potential of low molecular mass chitosan as a DNA del
ivery system: Biocompatibility, body distribution and ability to complex
and protect DNA Int. J. Pharm., 1999 178, 231-243. Richardson S, Ferrut
i P, Duncan R- Poly(amidoamine)s as potential endosomolytic polymers: Ev
aluation of body distribution in normal and tumour baring animals, J. Dr
ug Targeting, 1999)は、細胞のサイトゾルの環境にアクセスするためにエンド
ソームを破裂させることができるpHの関数として、膜溶解活性の相当な可能性を
有していることが証明されている。
【０００８】
ガンの治療において、高められた透過性及び保持（ＥＰＲ）効果により、治療
有効性及び部位特異的受動取り込みに著しい改善があった (Matsumura Y, Maeda
H: A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy
; mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumour
agent SMANCS. Cancer Res., 1986, 6, 6387-6392.)。ＥＰＲ効果は、不連続な
内皮細胞の漏れのために腫瘍新生血管形成（tumour neovasculature）内でのマ
クロ分子又は小粒子の透過性が高められた結果である。腫瘍の新脈管形成（血管
過形成(hypervasculature)）並びに脈管ネットワークの不規則性及び不完全性に
加えて、リンパ液の排出の付随的な欠乏が、管外に遊出するマクロ分子の蓄積を
促進する。この効果は、マクロ分子物質及び脂質に対する多くの固形腫瘍におい
て観察されている。高められた血管透過性は、腫瘍の無秩序な成長のための栄養
及び酸素の要求をサポートするであろう。レセプター仲介エンドサイトーシスに
より取り込まれた腫瘍細胞を特に扱わない限り、腫瘍内の環境に入るポリマーは
流動相のピノサイトーシスにより比較的緩やかに取り込まれる。一方、低分子量
分子の細胞の取り込みは、通常、迅速なトランスメンブラン輸送により起こり、
生理学的に可溶なポリマーの取り込みはエンドサイトーシスによりほとんど独占
的におこる(Mellman 1: Endocytosis and molecular sorting. Ann. Rev. Cell
Develop. Biol., 1996, 12, 575-625. Duncan R, Pratten M: Pinocytosis: Mec
hanism and Regulation. In: Dean R, Jessup W, eds. Mononuclear Phagocytes
: Physiology and Pathology. Amsterdam: Elsevier Biomedical Press, 1985-
27-51.)。
有効性及び部位特異的受動取り込みに著しい改善があった (Matsumura Y, Maeda
H: A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy
; mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumour
agent SMANCS. Cancer Res., 1986, 6, 6387-6392.)。ＥＰＲ効果は、不連続な
内皮細胞の漏れのために腫瘍新生血管形成（tumour neovasculature）内でのマ
クロ分子又は小粒子の透過性が高められた結果である。腫瘍の新脈管形成（血管
過形成(hypervasculature)）並びに脈管ネットワークの不規則性及び不完全性に
加えて、リンパ液の排出の付随的な欠乏が、管外に遊出するマクロ分子の蓄積を
促進する。この効果は、マクロ分子物質及び脂質に対する多くの固形腫瘍におい
て観察されている。高められた血管透過性は、腫瘍の無秩序な成長のための栄養
及び酸素の要求をサポートするであろう。レセプター仲介エンドサイトーシスに
より取り込まれた腫瘍細胞を特に扱わない限り、腫瘍内の環境に入るポリマーは
流動相のピノサイトーシスにより比較的緩やかに取り込まれる。一方、低分子量
分子の細胞の取り込みは、通常、迅速なトランスメンブラン輸送により起こり、
生理学的に可溶なポリマーの取り込みはエンドサイトーシスによりほとんど独占
的におこる(Mellman 1: Endocytosis and molecular sorting. Ann. Rev. Cell
Develop. Biol., 1996, 12, 575-625. Duncan R, Pratten M: Pinocytosis: Mec
hanism and Regulation. In: Dean R, Jessup W, eds. Mononuclear Phagocytes
: Physiology and Pathology. Amsterdam: Elsevier Biomedical Press, 1985-
27-51.)。
【０００９】
ポリマー生物活性複合体は、レセプター仲介エンドサイトーシスを誘発するで
あろう結合した生物活性剤をさらに含み得る(Putnam D, Kopecek J: Polymer co
njugates with anticancer activity. Adv.Polym.Sci., 1995, 122, 55-123. Du
ncan R- Drug-polymer conjugates: potential for improved chemotherapy. An
ti-Cancer Drugs, 1992, 3, 175-210.)。例えば、さらにガラクトサミンを含む
ＨＰＭＡコポリマー−ドキソルビシンは、肝細胞アシアログリコプロテインレセ
プターにより取り込まれるため、肝臓に選択的に集まる(Duncan R, Seymour L,
Scarlett L, Lloyd J, Rejmanova P, Kopecek J: N-(2-Hydroxypropyl)methacry
lamide copolymers with pendant galactosamine residues. Fate after intrav
enous administration to rats. Biochim. Biophys. Acta., 1986, 880, 62-71.
Seymour L, Ulbrich K, Wedge S, Hume 1, Strohalm J, Duncan R: N-(2-hydro
xypropyl)methacrylamide copolymers targeted to the hepatocyte galactose-
receptor: pharmacokinetics in DBA-2 mice. Br. J. Cancer, 1991, 63, 859-8
66.)。
あろう結合した生物活性剤をさらに含み得る(Putnam D, Kopecek J: Polymer co
njugates with anticancer activity. Adv.Polym.Sci., 1995, 122, 55-123. Du
ncan R- Drug-polymer conjugates: potential for improved chemotherapy. An
ti-Cancer Drugs, 1992, 3, 175-210.)。例えば、さらにガラクトサミンを含む
ＨＰＭＡコポリマー−ドキソルビシンは、肝細胞アシアログリコプロテインレセ
プターにより取り込まれるため、肝臓に選択的に集まる(Duncan R, Seymour L,
Scarlett L, Lloyd J, Rejmanova P, Kopecek J: N-(2-Hydroxypropyl)methacry
lamide copolymers with pendant galactosamine residues. Fate after intrav
enous administration to rats. Biochim. Biophys. Acta., 1986, 880, 62-71.
Seymour L, Ulbrich K, Wedge S, Hume 1, Strohalm J, Duncan R: N-(2-hydro
xypropyl)methacrylamide copolymers targeted to the hepatocyte galactose-
receptor: pharmacokinetics in DBA-2 mice. Br. J. Cancer, 1991, 63, 859-8
66.)。
【００１０】
高められた脈管透過性は、感染又は自己免疫疾患による炎症反応を被った組織
内に存在することがよく知られている。ポリマー及び適当な生物活性剤の複合体
は、このような条件下で健常及び炎症組織間の脈管透過性勾配を利用し、ガンの
腫瘍部位で示され観察されたのと類似の，炎症部位における複合体の受動的で優
先的な蓄積を導く。
内に存在することがよく知られている。ポリマー及び適当な生物活性剤の複合体
は、このような条件下で健常及び炎症組織間の脈管透過性勾配を利用し、ガンの
腫瘍部位で示され観察されたのと類似の，炎症部位における複合体の受動的で優
先的な蓄積を導く。
【００１１】
多価の相互作用により治療的に有効であるように設計されたポリマー生物活性
複合体は、ガンや感染のような疾患の治療を含む多数の臨床用途のためにアゴニ
スト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、及びアンタゴニストとして開発されて
いる(Griffin JH, Judice JK: Novel multi-binding therapeutic agents that
modulate enzymatic processes, WO 99/64037. Yang G, Meier-Davis S, Griffi
n JH:Multivalent agonists, partial agonists, inverse agonists and antago
nists of the 5-HT3 receptors, WO 99/64046. Christensen BG, Natarajan M,
Griffin JH: Multibinding bradykinin antagonists, WO 99/64039. Fatheree P
, Pace JL, Judice A Griffin JH: Preparation of multibinding Type 11 topo
isomerase inhibitors as antibacterial agents, WO 99/64051. Linsell MS, M
eier-Davis S, Griffin JH: Multibinding inhibitors of topoisomerase, WO 9
9/64054. Griffin JH, Moran EJ, Oare D: Novel therapeutic agents for macr
omolecular structures. PCT Int. Appl. WO 9964036. Griffin JH, Judice JK:
Linked polyene macrolide antibiotic compounds and uses, WO 99/64040. Ch
oi S, Mammen M, Whitesides GM, Griff in JH: Polyvalent presenter combina
torial libraries and their uses, WO 98/47002.)。
複合体は、ガンや感染のような疾患の治療を含む多数の臨床用途のためにアゴニ
スト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、及びアンタゴニストとして開発されて
いる(Griffin JH, Judice JK: Novel multi-binding therapeutic agents that
modulate enzymatic processes, WO 99/64037. Yang G, Meier-Davis S, Griffi
n JH:Multivalent agonists, partial agonists, inverse agonists and antago
nists of the 5-HT3 receptors, WO 99/64046. Christensen BG, Natarajan M,
Griffin JH: Multibinding bradykinin antagonists, WO 99/64039. Fatheree P
, Pace JL, Judice A Griffin JH: Preparation of multibinding Type 11 topo
isomerase inhibitors as antibacterial agents, WO 99/64051. Linsell MS, M
eier-Davis S, Griffin JH: Multibinding inhibitors of topoisomerase, WO 9
9/64054. Griffin JH, Moran EJ, Oare D: Novel therapeutic agents for macr
omolecular structures. PCT Int. Appl. WO 9964036. Griffin JH, Judice JK:
Linked polyene macrolide antibiotic compounds and uses, WO 99/64040. Ch
oi S, Mammen M, Whitesides GM, Griff in JH: Polyvalent presenter combina
torial libraries and their uses, WO 98/47002.)。
【００１２】
ポリマー−生物活性剤複合体の４つの主要な部分は、（１）ポリマー、（２）
ペンダント鎖結合リンカー又は主鎖終末結合リンカーのいずれかであり得る生物
活性剤結合リンカー、（３）ペンダント鎖可溶化溶液、及び（４）結合された生
物活性剤である。いずれの成分も明確な生物学的機能を有しているが、これら４
つの成分は複合体として集まると、生理学的に可溶なポリマー−生物活性剤複合
体に典型的な，薬理学的、薬物動力学的及び物理化学的な特性の明確なプロフィ
ールを生じるので、全体が部分よりも優れている。ポリマーは生物活性剤の単な
る担体ではない。複合体のポリマー成分は合成した物であっても良いし、天然由
来であってもよい。合成由来のポリマーは構造特性相関を独特の方法によりさら
に効果的に調節し、相関させることができるという利点を有する(Brocchini S,
James K, Tangpasuthadol V, Kohn J: Structure-property correlations in a
combinatorial library of degradable biomaterials. J. Biomed. Mater. Res.
, 1998, 42(l), 66-75. Brocchini S, James K, Tangpasuthadol V, Kohn J: A
Combinatorial Approach For Polymer Design. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119(
19), 4553-4554.)。
ペンダント鎖結合リンカー又は主鎖終末結合リンカーのいずれかであり得る生物
活性剤結合リンカー、（３）ペンダント鎖可溶化溶液、及び（４）結合された生
物活性剤である。いずれの成分も明確な生物学的機能を有しているが、これら４
つの成分は複合体として集まると、生理学的に可溶なポリマー−生物活性剤複合
体に典型的な，薬理学的、薬物動力学的及び物理化学的な特性の明確なプロフィ
ールを生じるので、全体が部分よりも優れている。ポリマーは生物活性剤の単な
る担体ではない。複合体のポリマー成分は合成した物であっても良いし、天然由
来であってもよい。合成由来のポリマーは構造特性相関を独特の方法によりさら
に効果的に調節し、相関させることができるという利点を有する(Brocchini S,
James K, Tangpasuthadol V, Kohn J: Structure-property correlations in a
combinatorial library of degradable biomaterials. J. Biomed. Mater. Res.
, 1998, 42(l), 66-75. Brocchini S, James K, Tangpasuthadol V, Kohn J: A
Combinatorial Approach For Polymer Design. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119(
19), 4553-4554.)。
【００１３】
ポリマーの溶液特性は、循環の半減期及び細胞取り込み速度の決定、強力な細
胞毒性薬物の有害な副作用の最小化、好ましい物理化学的性質の付与（例えば、
親油性薬物の溶解度の増加）の直接的な原因となる。ポリマー生物活性剤複合体
の溶液特性は、ポリマー，結合しているリンカー及び特性修飾ペンダント鎖の構
造に影響を受ける。生物活性剤の量または負荷（loading）も、ポリマー生物活
性複合体の溶液特性に影響を与えるであろう。複合体の溶液特性は、複合体の最
終的な生物学的特徴に影響するであろう。
胞毒性薬物の有害な副作用の最小化、好ましい物理化学的性質の付与（例えば、
親油性薬物の溶解度の増加）の直接的な原因となる。ポリマー生物活性剤複合体
の溶液特性は、ポリマー，結合しているリンカー及び特性修飾ペンダント鎖の構
造に影響を受ける。生物活性剤の量または負荷（loading）も、ポリマー生物活
性複合体の溶液特性に影響を与えるであろう。複合体の溶液特性は、複合体の最
終的な生物学的特徴に影響するであろう。
【００１４】
溶液特性は、ポリマー生物活性剤複合体の生体適合性及びクリアランス速度に
寄与する。生体適合性には、血液蛋白に結合する複合体の欠如及び免疫原性応答
の欠如が含まれる。複合体は、腎糸球体の濾過速度及び肝臓取り込み速度に基本
的に支配される血漿クリアランスを示すであろう。分子量40,000〜70,000Daのマ
クロ分子は、溶液構造に依るが、腎糸球体を容易に通過し、排出可能である。し
かしながら、分子量とともに（又は超分子凝集体を形成することにより）分子の
溶液サイズの増大に従って血液クリアランス時間が延長される。ポリマーのフレ
キシビリティー、電荷及び疎水性を含む構造的特徴が、このサイズの範囲におけ
るマクロ分子のための腎臓の排出閾値に影響を与える(Duncan R, Cable H, Rypa
cek F, Drobnik J, Lloyd J.- Characterization of the adsorptive pinocytic
capture of a polyaspartamide modified by the incorporation of tyramine
residues. Biochim. Biophys. Acta, 1985, 840, 291-293.)。HPMAコポリマー、
ポリビニルピロリドン（PVP）及びポリ（エチレングリコール（PEG）を含む中性
の親水性ポリマーは、フレキシブルであり、ゆるく巻いた溶液構造を有しており
、一方、蛋白質は帯電しやすく、よりコンパクトな溶液構造を示す。例えば、ラ
ットでのHPMAコポリマー−チロシナミドの糸球体濾過を制限する分子量の閾値は
、約45,000Daであり(Seymour L, Duncan R, Strohalm J, Kopecelk J: Effect o
f molecular weight (Mw) of N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide copolymers
on body distributions and rate of excretion after subcutaneous, intrape
ritoneal and intravenous administration to rats. J. Biomed. Mater. Res.,
1987, 21, 1341-1358.)、蛋白に対する閾値は約60kDaである。
寄与する。生体適合性には、血液蛋白に結合する複合体の欠如及び免疫原性応答
の欠如が含まれる。複合体は、腎糸球体の濾過速度及び肝臓取り込み速度に基本
的に支配される血漿クリアランスを示すであろう。分子量40,000〜70,000Daのマ
クロ分子は、溶液構造に依るが、腎糸球体を容易に通過し、排出可能である。し
かしながら、分子量とともに（又は超分子凝集体を形成することにより）分子の
溶液サイズの増大に従って血液クリアランス時間が延長される。ポリマーのフレ
キシビリティー、電荷及び疎水性を含む構造的特徴が、このサイズの範囲におけ
るマクロ分子のための腎臓の排出閾値に影響を与える(Duncan R, Cable H, Rypa
cek F, Drobnik J, Lloyd J.- Characterization of the adsorptive pinocytic
capture of a polyaspartamide modified by the incorporation of tyramine
residues. Biochim. Biophys. Acta, 1985, 840, 291-293.)。HPMAコポリマー、
ポリビニルピロリドン（PVP）及びポリ（エチレングリコール（PEG）を含む中性
の親水性ポリマーは、フレキシブルであり、ゆるく巻いた溶液構造を有しており
、一方、蛋白質は帯電しやすく、よりコンパクトな溶液構造を示す。例えば、ラ
ットでのHPMAコポリマー−チロシナミドの糸球体濾過を制限する分子量の閾値は
、約45,000Daであり(Seymour L, Duncan R, Strohalm J, Kopecelk J: Effect o
f molecular weight (Mw) of N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide copolymers
on body distributions and rate of excretion after subcutaneous, intrape
ritoneal and intravenous administration to rats. J. Biomed. Mater. Res.,
1987, 21, 1341-1358.)、蛋白に対する閾値は約60kDaである。
【００１５】
コポリマーであるHPMAは、ガン化学寮法のための細胞毒性薬物の複合体のため
に盛んに研究されている(Duncan R, Dimitrijevic S, Evagorou E: The role of
polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer. STP Pharma
, 1996, 6, 237-263. Putnam D, Kopecek J: Polymer conjugates with antican
cer activity. Adv.Polym.Sci., 1995, 122, 55-123. Duncan R: Drug-polymer
conjugates: potential for improved chemotherapy. Anti-Cancer Drugs, 1992
, 3, 175-210.)。HPMAのホモポリマーは、生物学的流体（biological fluid）に
可溶であり、分子量40,000Da未満で容易に排出され[4]、３０g/kgまで無毒であ
り、血液蛋白に結合せず[5]、免疫原性でない(Rihova B, Ulbrich K, Kopecek J
, Mancal P: Immunogenicity of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolyme
rs - potential hapten or drug carriers. Folia Microbiol., 1983, 28, 217-
297. Rihova B, Kopecek J, Ulbrich K, Chytry V Immunogenicity of N-(2- hy
droxypropyl)methacrylamide copolymers. Makromol. Chem. Suppl., 1985, 9,
13-24. Rihova B, Riha 1: Immunological problems of polymer-bound drugs.
CRC Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys., 1985, 1, 311-374. Rihova B, Ul
brich K, Strohalm J, Vetvicka V, Bilej M, Duncan R, Kopecelk J: Biocompa
tibility of N-(2 -hydroxypropyl)methacrylamide copolymers PCT/GBOO/03456
9 containing adriamycin. Immunogenicity, effect of haematopoietic stem
cells in bone marrow in vivo and effect on mouse splenocytes and human p
eripheral blood lymphocytes in vitro. Biomaterials, 1989, 1-0, 335-342.)
。一般に安全と認められており（GRAS）、蛋白の結合に用いられているポリ（エ
チレングリコール）（PEG）のように、HPMAは生体適合性であり、従って生物活
性剤に結合するための良い候補ポリマーである。HPMAコポリマーは親水性である
ので、疎水性薬物の可溶化が可能である。それぞれのHPMAコポリマー複合体は異
なるコポリマーであるので、HPMAに類似の他の親水性ポリマーは、生物活性剤の
結合のための良い候補ポリマーであり得る。
に盛んに研究されている(Duncan R, Dimitrijevic S, Evagorou E: The role of
polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer. STP Pharma
, 1996, 6, 237-263. Putnam D, Kopecek J: Polymer conjugates with antican
cer activity. Adv.Polym.Sci., 1995, 122, 55-123. Duncan R: Drug-polymer
conjugates: potential for improved chemotherapy. Anti-Cancer Drugs, 1992
, 3, 175-210.)。HPMAのホモポリマーは、生物学的流体（biological fluid）に
可溶であり、分子量40,000Da未満で容易に排出され[4]、３０g/kgまで無毒であ
り、血液蛋白に結合せず[5]、免疫原性でない(Rihova B, Ulbrich K, Kopecek J
, Mancal P: Immunogenicity of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolyme
rs - potential hapten or drug carriers. Folia Microbiol., 1983, 28, 217-
297. Rihova B, Kopecek J, Ulbrich K, Chytry V Immunogenicity of N-(2- hy
droxypropyl)methacrylamide copolymers. Makromol. Chem. Suppl., 1985, 9,
13-24. Rihova B, Riha 1: Immunological problems of polymer-bound drugs.
CRC Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys., 1985, 1, 311-374. Rihova B, Ul
brich K, Strohalm J, Vetvicka V, Bilej M, Duncan R, Kopecelk J: Biocompa
tibility of N-(2 -hydroxypropyl)methacrylamide copolymers PCT/GBOO/03456
9 containing adriamycin. Immunogenicity, effect of haematopoietic stem
cells in bone marrow in vivo and effect on mouse splenocytes and human p
eripheral blood lymphocytes in vitro. Biomaterials, 1989, 1-0, 335-342.)
。一般に安全と認められており（GRAS）、蛋白の結合に用いられているポリ（エ
チレングリコール）（PEG）のように、HPMAは生体適合性であり、従って生物活
性剤に結合するための良い候補ポリマーである。HPMAコポリマーは親水性である
ので、疎水性薬物の可溶化が可能である。それぞれのHPMAコポリマー複合体は異
なるコポリマーであるので、HPMAに類似の他の親水性ポリマーは、生物活性剤の
結合のための良い候補ポリマーであり得る。
【００１６】
さらに、ポリマー−生物活性剤複合体の分子量特性は、複合体の最終的な生物
学的プロフィールに影響を与えるであろう。生物分布及び薬理学的活性は、分子
量依存性であることが知られている。例えば、血液循環半減期(Cartlidge S, Du
ncan R, Lloyd J, Kopeckova-Rejmanova P, Kopecek J: Soluble crosslinked N
-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers as potential drug carriers.
2. Effect of molecular weight on blood clearance and body distribution i
n the rat intravenous administration. Distribution of unfractionated cop
olymer after intraperitoneal subcutaneous and oral administration. J Con
. Re/., 1986, 4, 253-264.), 腎クリアランス, 器官における蓄積(Sprincl L,
Exner J, Sterba 0, Kopecek J: New types of synthetic infusion solutions
Ill. Elimination and retention of poly[N-(2- hydroxypropyl)methacrylamid
e] in a test organism. J. Biomed. Mater Res., 1976, 10, 953-963.), エン
ドサイトーシス性取り込みの速度 (Duncan R, Pratten M, Cable H, Ringsdorf
H, Lloyd J: Effect of molecular size of 1251-labelled poly(vinyl pyrro I
i done) on its pinocytosis by rat visceral yolk sacs and peritoneal mac
rophages. Biochem. J., 1981, 196, 49-55. Cartlidge S, Duncan R, Lloyd J,
Rejmanova P, Kopecek J: Soluble crosslinked N-(2- hydroxypropyl)methacr
ylamide copolymers as potential drug carriers. 1. Pinocytosis by rat vis
ceral yolk sacs and rat intestinal cultured in vitro. Effect of molecula
r weight on uptake and intracellular degradation. J. Cont. Rel. , 1986,
3, 55-66.)及び生物学的活性はポリマー分子量特性に依存し得る (Kaplan A- An
titumor activity of synthetic polyanion. In: Donaruma L, Ottenbrite R, V
ogl 0, eds. Anionic Polymeric Drugs. New York: Wiley, 1980; 227-254. Ott
enbrite R, Regelson W, Kaplan A, Carchman R, Morahan P, Munson A: Biolog
ical activity of poly(carboxylic acid) polymers. In: Donaruma L, Vogl 0,
eds. Polymeric Drugs. New York: Academic Press, 1978; 263-304. Butler G
: Synthesis, characterization, and biological activity of pyran copolyme
rs. In: Donaruma L, Ottenbrite R, Vogl 0, eds. Anionic Polymeric Drugs.
New York: Wiley, 1980; 49-142. Muck K, Rolly H, Burg K: Makromol. Chem.,
1977, 178, 2773. Muck K, Christ 0, Keller H: Makromol. Chem., 1977, 178
, 2785. Seymour L Synthetic polymers with intrinsic anticancer activity.
J. Bioact. Compat. Polymers, 1991, 6, 178-216.)。
学的プロフィールに影響を与えるであろう。生物分布及び薬理学的活性は、分子
量依存性であることが知られている。例えば、血液循環半減期(Cartlidge S, Du
ncan R, Lloyd J, Kopeckova-Rejmanova P, Kopecek J: Soluble crosslinked N
-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers as potential drug carriers.
2. Effect of molecular weight on blood clearance and body distribution i
n the rat intravenous administration. Distribution of unfractionated cop
olymer after intraperitoneal subcutaneous and oral administration. J Con
. Re/., 1986, 4, 253-264.), 腎クリアランス, 器官における蓄積(Sprincl L,
Exner J, Sterba 0, Kopecek J: New types of synthetic infusion solutions
Ill. Elimination and retention of poly[N-(2- hydroxypropyl)methacrylamid
e] in a test organism. J. Biomed. Mater Res., 1976, 10, 953-963.), エン
ドサイトーシス性取り込みの速度 (Duncan R, Pratten M, Cable H, Ringsdorf
H, Lloyd J: Effect of molecular size of 1251-labelled poly(vinyl pyrro I
i done) on its pinocytosis by rat visceral yolk sacs and peritoneal mac
rophages. Biochem. J., 1981, 196, 49-55. Cartlidge S, Duncan R, Lloyd J,
Rejmanova P, Kopecek J: Soluble crosslinked N-(2- hydroxypropyl)methacr
ylamide copolymers as potential drug carriers. 1. Pinocytosis by rat vis
ceral yolk sacs and rat intestinal cultured in vitro. Effect of molecula
r weight on uptake and intracellular degradation. J. Cont. Rel. , 1986,
3, 55-66.)及び生物学的活性はポリマー分子量特性に依存し得る (Kaplan A- An
titumor activity of synthetic polyanion. In: Donaruma L, Ottenbrite R, V
ogl 0, eds. Anionic Polymeric Drugs. New York: Wiley, 1980; 227-254. Ott
enbrite R, Regelson W, Kaplan A, Carchman R, Morahan P, Munson A: Biolog
ical activity of poly(carboxylic acid) polymers. In: Donaruma L, Vogl 0,
eds. Polymeric Drugs. New York: Academic Press, 1978; 263-304. Butler G
: Synthesis, characterization, and biological activity of pyran copolyme
rs. In: Donaruma L, Ottenbrite R, Vogl 0, eds. Anionic Polymeric Drugs.
New York: Wiley, 1980; 49-142. Muck K, Rolly H, Burg K: Makromol. Chem.,
1977, 178, 2773. Muck K, Christ 0, Keller H: Makromol. Chem., 1977, 178
, 2785. Seymour L Synthetic polymers with intrinsic anticancer activity.
J. Bioact. Compat. Polymers, 1991, 6, 178-216.)。
【００１７】
細胞内の生物活性剤の次の放出を伴うポリマー生物活性剤複合体の細胞取り込
みを要求する臨床用途においては、リンカーは、分解して細胞内での最適速度で
生物活性剤を放出するように設計しなければならない。リンカーを結合した生物
活性剤は、血漿及び血清中で分解しないことが好ましい(Vasey P, Duncan R, Tw
elves C, Kaye S, Strolin-Benedetti M, Cassidy J: Clinical and pharmacoki
netic phase 1 study of PK1(HPMA) copolymer doxorubicin. Annals of Oncolo
gy, 1996, 7, 97.)。細胞へのエンドサイトーシスによる取り込みの際には、複
合体はリソソームに局在化するであろう。これら細胞のオルガネラには、プロテ
アーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼ及びヌクレアーゼを含
む膨大な数の加水分解酵素が含まれる。ガンの治療のためには、強力な細胞毒性
薬物は、リソソーム中では分解するが、血流中ではそのまま維持される結合リン
カーを用いてポリマーに結合された。多くの薬物がポリマーに結合している間は
薬理学的に活性でなく、これにより循環中の遊離薬物と比べて細胞毒性が劇的に
減少する。
みを要求する臨床用途においては、リンカーは、分解して細胞内での最適速度で
生物活性剤を放出するように設計しなければならない。リンカーを結合した生物
活性剤は、血漿及び血清中で分解しないことが好ましい(Vasey P, Duncan R, Tw
elves C, Kaye S, Strolin-Benedetti M, Cassidy J: Clinical and pharmacoki
netic phase 1 study of PK1(HPMA) copolymer doxorubicin. Annals of Oncolo
gy, 1996, 7, 97.)。細胞へのエンドサイトーシスによる取り込みの際には、複
合体はリソソームに局在化するであろう。これら細胞のオルガネラには、プロテ
アーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼ及びヌクレアーゼを含
む膨大な数の加水分解酵素が含まれる。ガンの治療のためには、強力な細胞毒性
薬物は、リソソーム中では分解するが、血流中ではそのまま維持される結合リン
カーを用いてポリマーに結合された。多くの薬物がポリマーに結合している間は
薬理学的に活性でなく、これにより循環中の遊離薬物と比べて細胞毒性が劇的に
減少する。
【００１８】
結合したリンカー構造は、最適な生物学的活性のために最適化されなければな
らない。標的部位でのみ薬物を放出するポリマー−薬物リンカーの組み込みは、
ピーク血漿濃度を低下させることができ、薬物が仲介する毒性を減少させる。
らない。標的部位でのみ薬物を放出するポリマー−薬物リンカーの組み込みは、
ピーク血漿濃度を低下させることができ、薬物が仲介する毒性を減少させる。
【００１９】
薬物放出速度を最適化すると、標的への暴露を用いる生物活性剤（たとえば、
細胞−サイクル依存性抗ガン剤の使用）の作用メカニズムを適合させ、耐性の誘
発を防止するように調節することができる。有効であるためには、ポリマー生物
活性剤複合体を、標的組織中での生物活性剤の局在化を改善し、他の組織中での
毒性の潜在的部位への有害な暴露を減少し、生物学的効果のためにその放出が要
求されるそれら用途での生物活性剤の放出速度を最適化するように設計すること
が重要である。ポリマー鎖からの薬物放出の速度は、ポリマーの分子量及びポリ
マーに結合した薬物の量に従って変わり得る。親水性ポリマーに多量の疎水性薬
物が結合すると、ポリマーミセルを形成する可能性が増す(Ulbrich K, Konak C,
Tuzar Z, Kopecek J: Solution properties of drug carriers based on poly[
N-(2hydroxypropyl) methacryl am i de] containing biodegradable bonds. M
akromol. Chem., 1987, 188, 1261-1272.)。ミセル複合体構造は、リンカーを分
解し、結合した薬物を放出するためのリソソーム酵素のアクセスを妨げるかもし
れない。さらに、疎水性薬物が結合した親水性ポリマーは、相分離が起こり複合
体が不溶性になるより低い臨界溶解温度（LCST）を示し得る。単純な濁度測定ア
ッセイ(Chytry V, Netopilik M, Bohdanecky M, Ulbrich K Phase transition p
arameters of potential thermosensitive drug release systems based on pol
ymers of N- a I kyl methacrylam ides. J. Biomater. Sci. Polymer Ed., 199
7, 8(11), 817- 824.)は、異なる分子量及び薬物負荷の種々のHPMAコポリマー−
ドキソルビシン複合体での相分離の傾向を測定するための予備スクリーニングと
して用いられた(Uchegbu F, Ringsdorf H, Duncan R: The Lower Critical Solu
tion Temperature of Doxorubicin Polymer Conjugates. Proceed. Intern. Sym
p. Control. Rel. Bioact. Mater., 1996.)。生物活性剤がリンカーの分解によ
りポリマーから放出されると、ポリマーコンホメーションの変化が起こり、経時
的な薬物放出速度、それによる薬理学的性質の相違をも導くであろうことが予想
される(Pitt C, Wertheim PCT/GBOO/03456 12 J, Wang C, Shah S- Polymer-dru
g conjugates: Manipulation of drug delivery kinetics. Macromol. Symp., 1
997,123, 225-234. Shah S, Werthim J, Wang C, Pitt C: Polymer-drug conjug
ates: manipulating drug delivery kinetics using model LCST systems. J. C
ont. ReL, 1997, 45, 95-101.)。薬物負荷の程度及びそのポリマー溶液の性質へ
の影響は、重要であるが充分に理解されていない現象であり、この現象は治療の
ためのポリマー−生物活性剤複合体のin vivoでの生物学的性質の最適化を導く
ために、ポリマー−生物活性剤複合体の構造と性質の関係に相関関係を持つべき
である。
細胞−サイクル依存性抗ガン剤の使用）の作用メカニズムを適合させ、耐性の誘
発を防止するように調節することができる。有効であるためには、ポリマー生物
活性剤複合体を、標的組織中での生物活性剤の局在化を改善し、他の組織中での
毒性の潜在的部位への有害な暴露を減少し、生物学的効果のためにその放出が要
求されるそれら用途での生物活性剤の放出速度を最適化するように設計すること
が重要である。ポリマー鎖からの薬物放出の速度は、ポリマーの分子量及びポリ
マーに結合した薬物の量に従って変わり得る。親水性ポリマーに多量の疎水性薬
物が結合すると、ポリマーミセルを形成する可能性が増す(Ulbrich K, Konak C,
Tuzar Z, Kopecek J: Solution properties of drug carriers based on poly[
N-(2hydroxypropyl) methacryl am i de] containing biodegradable bonds. M
akromol. Chem., 1987, 188, 1261-1272.)。ミセル複合体構造は、リンカーを分
解し、結合した薬物を放出するためのリソソーム酵素のアクセスを妨げるかもし
れない。さらに、疎水性薬物が結合した親水性ポリマーは、相分離が起こり複合
体が不溶性になるより低い臨界溶解温度（LCST）を示し得る。単純な濁度測定ア
ッセイ(Chytry V, Netopilik M, Bohdanecky M, Ulbrich K Phase transition p
arameters of potential thermosensitive drug release systems based on pol
ymers of N- a I kyl methacrylam ides. J. Biomater. Sci. Polymer Ed., 199
7, 8(11), 817- 824.)は、異なる分子量及び薬物負荷の種々のHPMAコポリマー−
ドキソルビシン複合体での相分離の傾向を測定するための予備スクリーニングと
して用いられた(Uchegbu F, Ringsdorf H, Duncan R: The Lower Critical Solu
tion Temperature of Doxorubicin Polymer Conjugates. Proceed. Intern. Sym
p. Control. Rel. Bioact. Mater., 1996.)。生物活性剤がリンカーの分解によ
りポリマーから放出されると、ポリマーコンホメーションの変化が起こり、経時
的な薬物放出速度、それによる薬理学的性質の相違をも導くであろうことが予想
される(Pitt C, Wertheim PCT/GBOO/03456 12 J, Wang C, Shah S- Polymer-dru
g conjugates: Manipulation of drug delivery kinetics. Macromol. Symp., 1
997,123, 225-234. Shah S, Werthim J, Wang C, Pitt C: Polymer-drug conjug
ates: manipulating drug delivery kinetics using model LCST systems. J. C
ont. ReL, 1997, 45, 95-101.)。薬物負荷の程度及びそのポリマー溶液の性質へ
の影響は、重要であるが充分に理解されていない現象であり、この現象は治療の
ためのポリマー−生物活性剤複合体のin vivoでの生物学的性質の最適化を導く
ために、ポリマー−生物活性剤複合体の構造と性質の関係に相関関係を持つべき
である。
【００２０】
現在HPMAコポリマー−薬物複合体は、生物活性剤結合リンカー及び溶液可溶化
ペンダント鎖の両方を組み込んだコポリマー前駆体と低分子量の薬物（例えばド
キソルビシン）とのポリマー類似反応（polymer analogous reaction）により調
製されている(Rihova B, Ulbrich K, Strohalm J, Vetvicka V, Bilej M, Dunca
n R, Kopecek J: Biocompatibility of N-(2 -hydroxypropyl)methacrylamide c
opolymers containing adriamycin. Immunogenicity, effect of haematopoieti
c stem cells in bone marrow in vivo and effect on mouse splenocytes and
human peripheral blood lymphocytes in vitro. Biomaterials, 1989, 10, 335
-342. Kopecek J, Bazilova H: Poly[N-(hydroxypropyl)methecrylamide]-i. Ra
dical polymerisation and copolymerisation. Eur. Polymer J., 1973, 9, 7-1
4. Strohalm J, Kopecek J: Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] IV. He
terogeneous polymerisation. Angew. Makromol. Chem., 1978, 70, 109- 118.
Rejmanova P, Labsky J, Kopecek J: Aminolyses of monomeric and polymeric
4-nitrophenyl esters of N-methacryloylamino acids. Makromol. Chem., 1977
, 178, 2159-2168. Kopecek J- Reactive copolymers of N-(2- Hydroxypropyl)
methacrylamide with N-methacryloylated derivatives of L- leucine and L-p
henylaianine. MakromoL Chem., 1977, 178, 2169-2183. Kopecek J: The poten
tial of water-soluble polymeric carriers in targeted and site-specific d
rug delivery. J. Cont. Rel., 1990, 11, 279-290.)。ポリマー類似反応により
調製されるポリマー生物活性剤複合体の圧倒的多数は、生物活性剤とコポリマー
性前駆体との反応により調製される（Brocchini S and Duncan R: Polymer drug
conjugates: drug release from pendent linkers. の参考文献に留意されたい
。The Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Wiley, New York, 1999, 7
86- 816.）。
ペンダント鎖の両方を組み込んだコポリマー前駆体と低分子量の薬物（例えばド
キソルビシン）とのポリマー類似反応（polymer analogous reaction）により調
製されている(Rihova B, Ulbrich K, Strohalm J, Vetvicka V, Bilej M, Dunca
n R, Kopecek J: Biocompatibility of N-(2 -hydroxypropyl)methacrylamide c
opolymers containing adriamycin. Immunogenicity, effect of haematopoieti
c stem cells in bone marrow in vivo and effect on mouse splenocytes and
human peripheral blood lymphocytes in vitro. Biomaterials, 1989, 10, 335
-342. Kopecek J, Bazilova H: Poly[N-(hydroxypropyl)methecrylamide]-i. Ra
dical polymerisation and copolymerisation. Eur. Polymer J., 1973, 9, 7-1
4. Strohalm J, Kopecek J: Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] IV. He
terogeneous polymerisation. Angew. Makromol. Chem., 1978, 70, 109- 118.
Rejmanova P, Labsky J, Kopecek J: Aminolyses of monomeric and polymeric
4-nitrophenyl esters of N-methacryloylamino acids. Makromol. Chem., 1977
, 178, 2159-2168. Kopecek J- Reactive copolymers of N-(2- Hydroxypropyl)
methacrylamide with N-methacryloylated derivatives of L- leucine and L-p
henylaianine. MakromoL Chem., 1977, 178, 2169-2183. Kopecek J: The poten
tial of water-soluble polymeric carriers in targeted and site-specific d
rug delivery. J. Cont. Rel., 1990, 11, 279-290.)。ポリマー類似反応により
調製されるポリマー生物活性剤複合体の圧倒的多数は、生物活性剤とコポリマー
性前駆体との反応により調製される（Brocchini S and Duncan R: Polymer drug
conjugates: drug release from pendent linkers. の参考文献に留意されたい
。The Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Wiley, New York, 1999, 7
86- 816.）。
【００２１】
コポリマー前駆体を用いる不利な点は、（１）生物活性剤結合リンカー又は（
２）溶液可溶化ペンダント鎖の構造又は相対量をそれぞれ変えるためには、新た
なコポリマー前駆体の調製が必要となる点である。ペンダント鎖構造はポリマー
生物活性剤の生物学的プロフィールにとって重要であるので、コポリマー前駆体
は修飾された結合リンカーを保有するそれぞれの複合体について研究するために
要求される。溶液構造は、生物活性剤ポリマー複合体の全ての構造的特徴の関数
である。ポリマー主鎖、結合リンカー又は溶液可溶化ペンダント鎖のいずれかの
溶液−構造相関を明らかにするために、それぞれの成分のそれぞれのバリエ−シ
ョンに対して異なるコポリマー前駆体が必要となる。
２）溶液可溶化ペンダント鎖の構造又は相対量をそれぞれ変えるためには、新た
なコポリマー前駆体の調製が必要となる点である。ペンダント鎖構造はポリマー
生物活性剤の生物学的プロフィールにとって重要であるので、コポリマー前駆体
は修飾された結合リンカーを保有するそれぞれの複合体について研究するために
要求される。溶液構造は、生物活性剤ポリマー複合体の全ての構造的特徴の関数
である。ポリマー主鎖、結合リンカー又は溶液可溶化ペンダント鎖のいずれかの
溶液−構造相関を明らかにするために、それぞれの成分のそれぞれのバリエ−シ
ョンに対して異なるコポリマー前駆体が必要となる。
【００２２】
たとえ同じコポリマー前駆体を用いたとしても、結合した生物活性剤の量又は
配合量を変えるのは不可能である。生物活性剤の配合量を変化させたり、結合し
ているペンダント鎖の相対的な化学量論より少なかったりすると、残りの結合ペ
ンダント鎖が薬物に結合しないであろうし、残りの結合ペンダント鎖はいくつか
の他の不活性な分子により終結するであろう。ポリマー類似反応は、反応性であ
る結合ペンダント鎖終末の官能基（たとえば、カルボン酸のｐ−ニトロフェノー
ル活性エステル）を有しており、従って、生物活性剤を加えると、該剤は結合ペ
ンダント鎖と共有結合を形成し、ポリマーに連結されるであろう。従って、生物
活性剤の配合量が結合ペンダント鎖の相対的化学量論より少ない場合、反応性官
能基は生物活性剤以外の試薬により好ましくはこの位置で消すべきであり、新た
なポリマー前駆体が調製される。これらの手順は、構造の分布が広いポリマー複
合体を生成する傾向にある。従って、構造−特性相関を正確に決定するのが不可
能となる。明らかに、結合ペンダント鎖の相対的化学量論より多い生物活性剤の
添加が望ましく、従って他のコポリマー前駆体を調製しなければならない。
配合量を変えるのは不可能である。生物活性剤の配合量を変化させたり、結合し
ているペンダント鎖の相対的な化学量論より少なかったりすると、残りの結合ペ
ンダント鎖が薬物に結合しないであろうし、残りの結合ペンダント鎖はいくつか
の他の不活性な分子により終結するであろう。ポリマー類似反応は、反応性であ
る結合ペンダント鎖終末の官能基（たとえば、カルボン酸のｐ−ニトロフェノー
ル活性エステル）を有しており、従って、生物活性剤を加えると、該剤は結合ペ
ンダント鎖と共有結合を形成し、ポリマーに連結されるであろう。従って、生物
活性剤の配合量が結合ペンダント鎖の相対的化学量論より少ない場合、反応性官
能基は生物活性剤以外の試薬により好ましくはこの位置で消すべきであり、新た
なポリマー前駆体が調製される。これらの手順は、構造の分布が広いポリマー複
合体を生成する傾向にある。従って、構造−特性相関を正確に決定するのが不可
能となる。明らかに、結合ペンダント鎖の相対的化学量論より多い生物活性剤の
添加が望ましく、従って他のコポリマー前駆体を調製しなければならない。
【００２３】
多くのポリマー生物活性剤複合体はコ−ポリ−（メタクリルアミド）であるた
め、ポリマー類似反応はコ−ポリ（メタクリルアミド）前駆体上で行われる。狭
い分子量分布を伴い、多分散性指数が２未満であるこのような前駆体の圧倒的多
数は、コポリマー前駆体が腎臓閾値より低い分子量で重合溶液から沈殿する特別
な場合を除き製造不可能である。全てが同じ分子量特性、例えば全て同じ重合度
及び同じ分子量分布を有しているいくつかの異なるコポリ（メタクリルアミド類
）を得ることも不可能である。コポリ（メタクリルアミド）前駆体は、一般に多
分散性（PD）＞１．５〜２．０であるランダムコポリマーを通常生成する、フリ
ーラジカル重合により調製される傾向にある。
め、ポリマー類似反応はコ−ポリ（メタクリルアミド）前駆体上で行われる。狭
い分子量分布を伴い、多分散性指数が２未満であるこのような前駆体の圧倒的多
数は、コポリマー前駆体が腎臓閾値より低い分子量で重合溶液から沈殿する特別
な場合を除き製造不可能である。全てが同じ分子量特性、例えば全て同じ重合度
及び同じ分子量分布を有しているいくつかの異なるコポリ（メタクリルアミド類
）を得ることも不可能である。コポリ（メタクリルアミド）前駆体は、一般に多
分散性（PD）＞１．５〜２．０であるランダムコポリマーを通常生成する、フリ
ーラジカル重合により調製される傾向にある。
【００２４】
さらに、結合した生物活性剤、従って結合リンカーの相対的化学量論は、溶液
可溶化ペンダント鎖よりも少ないので、ポリマー類似反応は、コポリマー前駆体
上で生物活性剤の結合のための反応部位の低い相対的化学量論をしばしば伴う。
この有効でない結合方法は、しばしば競合的加水分解反応、及び結合リンカーが
生物活性剤に共有結合しないという結果をもたらす他の消耗的な副反応で苦しめ
られる(Mendichi R, Rizzo V, Gigli M, Schieroni A G: Molecular characteri
sation of polymeric antitumour drug carriers by size exclusion chromatog
rapgy and universal calibration. J. Liq. Chrom. and Rel. Technol. , 1996
, 19(10), 1591-1605. Configliacchi E, Razzano G, Rizzo V, Vigevani A: HP
LC methods for the determination of bound and free doxorubicin and of bo
und and free galactosamine in methacrylamide polymer-drug conjugates. J.
Pharm. Biomed. Analysis, 1996, 15, 123-129.)。これは、バッチ間の著しい
構造の不均一性をもたらすばかりでなく、結合しておらず、その回収が非常に費
用がかかる生物活性剤の著しい浪費を生ずる。細胞中へのエンドサイトーシスに
よる取り込みのために開発された複合体の場合、ペンダント鎖を有する生物活性
剤結合ペンダント鎖のリソソーム分解は、生物活性ペンダント鎖とはリンクしな
かった。この競合は、ポリマー生物活性剤複合体の薬理学及び薬物動力学を複雑
にする。
可溶化ペンダント鎖よりも少ないので、ポリマー類似反応は、コポリマー前駆体
上で生物活性剤の結合のための反応部位の低い相対的化学量論をしばしば伴う。
この有効でない結合方法は、しばしば競合的加水分解反応、及び結合リンカーが
生物活性剤に共有結合しないという結果をもたらす他の消耗的な副反応で苦しめ
られる(Mendichi R, Rizzo V, Gigli M, Schieroni A G: Molecular characteri
sation of polymeric antitumour drug carriers by size exclusion chromatog
rapgy and universal calibration. J. Liq. Chrom. and Rel. Technol. , 1996
, 19(10), 1591-1605. Configliacchi E, Razzano G, Rizzo V, Vigevani A: HP
LC methods for the determination of bound and free doxorubicin and of bo
und and free galactosamine in methacrylamide polymer-drug conjugates. J.
Pharm. Biomed. Analysis, 1996, 15, 123-129.)。これは、バッチ間の著しい
構造の不均一性をもたらすばかりでなく、結合しておらず、その回収が非常に費
用がかかる生物活性剤の著しい浪費を生ずる。細胞中へのエンドサイトーシスに
よる取り込みのために開発された複合体の場合、ペンダント鎖を有する生物活性
剤結合ペンダント鎖のリソソーム分解は、生物活性ペンダント鎖とはリンクしな
かった。この競合は、ポリマー生物活性剤複合体の薬理学及び薬物動力学を複雑
にする。
【００２５】
現在医療用途に用いられているポリマー−生物活性剤複合体及び生物医学的な
ポリマーは、監督官庁（例えば、医薬品庁（Medicines Control Agency）, FDA
）の観点からは、構造的に定義されていない。多くの複合体が広い分子量分布を
及び結合した生物活性剤のランダムな組み込みを示す。しばしば、結合リンカー
の構造が、ラセミ化又は各結合リンカーへの生物活性剤の不完全な結合のために
変わる。
ポリマーは、監督官庁（例えば、医薬品庁（Medicines Control Agency）, FDA
）の観点からは、構造的に定義されていない。多くの複合体が広い分子量分布を
及び結合した生物活性剤のランダムな組み込みを示す。しばしば、結合リンカー
の構造が、ラセミ化又は各結合リンカーへの生物活性剤の不完全な結合のために
変わる。
【００２６】
ポリマー−生物活性剤複合体（例えば、ポリマー療法）の開発に用いられる生
理的に可溶なポリマーのさらなる発展には、研究のためにより明確な複合体構造
物を調製することが要求される。このようにして、これらマクロ分子療法の生物
学的プロフィールに影響を与える構造−特性相関をより正確に説明することが可
能となるであろう。これは、多くの異なるコポリマー前駆体でのポリマー類似反
応を行うことでは不可能である。現在入手可能なものよりもより狭い分子量分布
を有するポリマー生物活性複合体を調製する必要がある。それぞれの生物活性結
合リンカーが構造的に同一であり、ポリマー及び生物活性剤へ共有結合すること
を確実にする必要もある。さらに、前臨床開発においては、より効果的な戦略が
求められており、そこでは類似した分子量特性の複合体が研究のために調製され
、溶液特性も、ポリマー主鎖の分子量特性を変えることなく変化させることがで
きる。HPMAコポリマー複合体はポリ（メタクリルアミド類）であり、そしてこの
ような複合体の調製への要求を満足するように改善された技術のいずれもが、他
のヘルスケア及び民生用アプリケーションのための他のポリ（メタクリレート類
）を調製するためにも利用することができ、得られたポリマーは可溶性分子とし
て、デバイス中に組み立てられ得る，加工に適した材料、又は賦形剤のいずれか
として用いることができる。ごく限られた数の狭い分子量分布のアクリルアミド
のホモ−及びコ−ポリマーのみを調製することができるので、特別な用途のため
に、このようなポリマーを調製するための方法を提供するプロセスが必要とされ
ている。
理的に可溶なポリマーのさらなる発展には、研究のためにより明確な複合体構造
物を調製することが要求される。このようにして、これらマクロ分子療法の生物
学的プロフィールに影響を与える構造−特性相関をより正確に説明することが可
能となるであろう。これは、多くの異なるコポリマー前駆体でのポリマー類似反
応を行うことでは不可能である。現在入手可能なものよりもより狭い分子量分布
を有するポリマー生物活性複合体を調製する必要がある。それぞれの生物活性結
合リンカーが構造的に同一であり、ポリマー及び生物活性剤へ共有結合すること
を確実にする必要もある。さらに、前臨床開発においては、より効果的な戦略が
求められており、そこでは類似した分子量特性の複合体が研究のために調製され
、溶液特性も、ポリマー主鎖の分子量特性を変えることなく変化させることがで
きる。HPMAコポリマー複合体はポリ（メタクリルアミド類）であり、そしてこの
ような複合体の調製への要求を満足するように改善された技術のいずれもが、他
のヘルスケア及び民生用アプリケーションのための他のポリ（メタクリレート類
）を調製するためにも利用することができ、得られたポリマーは可溶性分子とし
て、デバイス中に組み立てられ得る，加工に適した材料、又は賦形剤のいずれか
として用いることができる。ごく限られた数の狭い分子量分布のアクリルアミド
のホモ−及びコ−ポリマーのみを調製することができるので、特別な用途のため
に、このようなポリマーを調製するための方法を提供するプロセスが必要とされ
ている。
【００２７】
コポリマー前駆体上でのポリマー類似反応を行うためのこれらの限定は、狭い
分子量分布を有し，繰り返し単位のそれぞれが反応部位であるホモポリマー前駆
体を用いたポリマー類似反応を行うことにより緩和される。生物活性剤又は誘導
体の結合は、生物活性剤をポリマーに共有結合させる最初の反応で行われる。ホ
モポリマー前駆体のそれぞれの繰返し単位は反応に利用できる反応部位であるの
で、前記結合は効果的である。生物活性剤が結合する際、中間体前駆体は、終結
され、反応性化学官能基を依然として有するほとんどの繰返し単位からなるコポ
リマーである。次いで、これらを最終的な複合体で溶液可溶化ペンダント鎖とな
るであろう試薬と反応させる。このような狭い分子量分布のホモポリマー前駆体
を用いることにより、全て同じ狭い分子量分布を有する多くのコポリマー複合体
を調製することが可能となる。それぞれの複合体は、ホモポリマー前駆体が有し
ていたのと同じ重合度及び多分散性指数といった分子量特性も有しているであろ
う。
分子量分布を有し，繰り返し単位のそれぞれが反応部位であるホモポリマー前駆
体を用いたポリマー類似反応を行うことにより緩和される。生物活性剤又は誘導
体の結合は、生物活性剤をポリマーに共有結合させる最初の反応で行われる。ホ
モポリマー前駆体のそれぞれの繰返し単位は反応に利用できる反応部位であるの
で、前記結合は効果的である。生物活性剤が結合する際、中間体前駆体は、終結
され、反応性化学官能基を依然として有するほとんどの繰返し単位からなるコポ
リマーである。次いで、これらを最終的な複合体で溶液可溶化ペンダント鎖とな
るであろう試薬と反応させる。このような狭い分子量分布のホモポリマー前駆体
を用いることにより、全て同じ狭い分子量分布を有する多くのコポリマー複合体
を調製することが可能となる。それぞれの複合体は、ホモポリマー前駆体が有し
ていたのと同じ重合度及び多分散性指数といった分子量特性も有しているであろ
う。
【００２８】
本発明は、制御されたラジカル重合工程による (Sawamoto M, Masami K: Livi
ng radical polymerizations based on transition metal complexes. Trends P
olym. Sci. 1996, 4, 371-377. Matyjaszewski K, Mechanistic and synthetic
aspects of atom transfer radical polymerization. Pure Appl. Chem. 1997,
A34, 1785-1801. Chiefari J, Chong Y, Ercole F, Krstina J, Jeffery J, Le
T, Mayadunne R, meijs G, Moad C, Moad G, Rizzardo E, Thang S- Living fre
e-radical polymerization by reversible add ition-fragmentation chain tra
nsfer: the RAFT process. Macromolecules, 1998, 31, 5559-5562. Benoit D,
Chaplinski V, Braslau R, Hawker C: Development of a universal alkoxyamin
e for "living" free radical polymerizations. J. Am. Chem. Soc., 1999, 12
1, 3904-3920.) 多分散性指数が１．２未満である狭い分子量分布のホモポリマ
ー前駆体の合成に関する。これら制御されたラジカル重合工程が、直接狭い分子
量分布のアクリルアミドホモ−及びコ−ポリマーを生じることはこれまで明らか
にされていなかった。本発明は、生理学的に可溶なポリマー生物活性剤複合体、
ポリマー療法、官能化ポリマー、薬学的組成物及び材料を調製するためのこれら
ホモポリマー前駆体の使用にも関する。発明の要旨 本発明の１つの実施形態は、以下の単位（Ｉ）を含むポリマーを提供する：
ng radical polymerizations based on transition metal complexes. Trends P
olym. Sci. 1996, 4, 371-377. Matyjaszewski K, Mechanistic and synthetic
aspects of atom transfer radical polymerization. Pure Appl. Chem. 1997,
A34, 1785-1801. Chiefari J, Chong Y, Ercole F, Krstina J, Jeffery J, Le
T, Mayadunne R, meijs G, Moad C, Moad G, Rizzardo E, Thang S- Living fre
e-radical polymerization by reversible add ition-fragmentation chain tra
nsfer: the RAFT process. Macromolecules, 1998, 31, 5559-5562. Benoit D,
Chaplinski V, Braslau R, Hawker C: Development of a universal alkoxyamin
e for "living" free radical polymerizations. J. Am. Chem. Soc., 1999, 12
1, 3904-3920.) 多分散性指数が１．２未満である狭い分子量分布のホモポリマ
ー前駆体の合成に関する。これら制御されたラジカル重合工程が、直接狭い分子
量分布のアクリルアミドホモ−及びコ−ポリマーを生じることはこれまで明らか
にされていなかった。本発明は、生理学的に可溶なポリマー生物活性剤複合体、
ポリマー療法、官能化ポリマー、薬学的組成物及び材料を調製するためのこれら
ホモポリマー前駆体の使用にも関する。発明の要旨 本発明の１つの実施形態は、以下の単位（Ｉ）を含むポリマーを提供する：
【００２９】
【化１４】
【００３０】
ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18ア
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸、カルボキシ−Ｃ1-6アルキルか
らなる群から選択されるか、あるいは、炭素骨格内でまたはそれへ付加されて、
ヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18
アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールのいずれか１つであり；Ｒ1は、水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｘはアシル化基であり、そしてここ
で、該ポリマーが、１．４未満、好ましくは１．２未満の多分散性（polydisper
sity）および１００，０００未満の分子量（Ｍｗ）を有する。
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸、カルボキシ−Ｃ1-6アルキルか
らなる群から選択されるか、あるいは、炭素骨格内でまたはそれへ付加されて、
ヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18
アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールのいずれか１つであり；Ｒ1は、水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｘはアシル化基であり、そしてここ
で、該ポリマーが、１．４未満、好ましくは１．２未満の多分散性（polydisper
sity）および１００，０００未満の分子量（Ｍｗ）を有する。
【００３１】
アシル化基Ｘは、好ましくは、カルボキシレート活性化基であり、そして一般
的に、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル
、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ノルボル
ニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５−クロロキニリノ、
およびイミダゾールからなる群から選択される。好ましくは、Ｘは、Ｎ−スクシ
ンイミジルまたはイミダゾール部分である。
的に、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル
、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ノルボル
ニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５−クロロキニリノ、
およびイミダゾールからなる群から選択される。好ましくは、Ｘは、Ｎ−スクシ
ンイミジルまたはイミダゾール部分である。
【００３２】
好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6
アラルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミドおよびＣ1〜
Ｃ6アルキルイミドからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒは、水素ま
たはメチルから選択される。
Ｃ6アルキルイミドからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒは、水素ま
たはメチルから選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルま
たはその異性体からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ1は、水素また
はメチルから選択される。
たはその異性体からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ1は、水素また
はメチルから選択される。
【００３４】
本発明のポリマーは、単位（Ｉ）を組み込むホモポリマーであってもよく、あ
るいは他のポリマー性、オリゴマー性またはモノマー性単位を組み込むコポリマ
ーもしくはブロックコポリマーであってもよい。例えば、ポリマーに組み込まれ
るさらなるポリマー性単位は、アクリルポリマー、アルキレンポリマー、ウレタ
ンポリマー、アミドポリマー、ポリペプチド、ポリサッカリドおよびエステルポ
リマーを含み得る。好ましくは、ポリマーがヘテロポリマーである場合、さらな
るポリマー性成分は、ポリエチレングリコール、ポリアコニット酸またはポリエ
ステルを含む。
るいは他のポリマー性、オリゴマー性またはモノマー性単位を組み込むコポリマ
ーもしくはブロックコポリマーであってもよい。例えば、ポリマーに組み込まれ
るさらなるポリマー性単位は、アクリルポリマー、アルキレンポリマー、ウレタ
ンポリマー、アミドポリマー、ポリペプチド、ポリサッカリドおよびエステルポ
リマーを含み得る。好ましくは、ポリマーがヘテロポリマーである場合、さらな
るポリマー性成分は、ポリエチレングリコール、ポリアコニット酸またはポリエ
ステルを含む。
【００３５】
ポリマーの分子量は、理想的には、１００，０００未満、好ましくは５０，０
００未満であるべきであり、ここで、ポリマーは、（腎臓閾値（renal threshol
d）が超えらないように）生理的に可溶性のポリマーとして使用される。
００未満であるべきであり、ここで、ポリマーは、（腎臓閾値（renal threshol
d）が超えらないように）生理的に可溶性のポリマーとして使用される。
【００３６】
好ましくは、ポリマーの分子量は、５０，０００〜４０００、より好ましくは
２５，０００〜４０，０００の範囲内にある。
２５，０００〜４０，０００の範囲内にある。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、以下の単位（II）を含むポリマーである：
【００３８】
【化１５】
【００３９】
ここで、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18ア
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸およびカルボキシ−Ｃ1-6アルキ
ルから選択され；Ｒ3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
およびその異性体からなる群から選択され、Ｚは、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ6およびＯＲ7 からなる群から選択されるペンダント基であり、ここで、Ｒ4は、アシル基、好
ましくはアミノアシル基またはオリゴペプチジル基であり；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜
Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカ
リールから選択され；Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アル
ケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ
およびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、そして１以上の
切断可能な結合を含み得、そして生物活性剤へ共有結合され得る。
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸およびカルボキシ−Ｃ1-6アルキ
ルから選択され；Ｒ3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
およびその異性体からなる群から選択され、Ｚは、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ6およびＯＲ7 からなる群から選択されるペンダント基であり、ここで、Ｒ4は、アシル基、好
ましくはアミノアシル基またはオリゴペプチジル基であり；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜
Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカ
リールから選択され；Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アル
ケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ
およびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、そして１以上の
切断可能な結合を含み得、そして生物活性剤へ共有結合され得る。
【００４０】
一般的に、ポリマーは、１．４未満、好ましくは１．２未満の多分散性および
１００，０００、好ましくは５０，０００未満の分子量（Ｍｗ）を有する。
１００，０００、好ましくは５０，０００未満の分子量（Ｍｗ）を有する。
【００４１】
好ましくは、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ 6
アラルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミドおよびＣ1〜
Ｃ6アルキルイミドからなる群から選択される。
Ｃ6アルキルイミドからなる群から選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルま
たはその異性体からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ2は水素であり
、そしてＲ3は水素またはメチルである。
たはその異性体からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ2は水素であり
、そしてＲ3は水素またはメチルである。
【００４３】
Ｚは、ペプチド性基を含み得る。好ましくは、Ｚは、１以上のアミノアシル基
、好ましくは、２〜６のアミノアシル基、最も好ましくは４のアミノアシル基を
含む。特に好ましい実施形態において、基Ｚは、グリシン−ロイシン−フェニル
アラニン−グリシン結合を含む。アミノアシル結合は、最も好ましくは、予め選
択された細胞性酵素（例えば癌細胞のリポソームにおいてみられるもの）によっ
て切断され得るペプチド結合である。
、好ましくは、２〜６のアミノアシル基、最も好ましくは４のアミノアシル基を
含む。特に好ましい実施形態において、基Ｚは、グリシン−ロイシン−フェニル
アラニン−グリシン結合を含む。アミノアシル結合は、最も好ましくは、予め選
択された細胞性酵素（例えば癌細胞のリポソームにおいてみられるもの）によっ
て切断され得るペプチド結合である。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、基Ｚは、ｃｉｓ−アコニチル基を含む。この
基は、中性ｐＨ（約７．４）の血漿中で安定のままであるが、エンドソームまた
はリソソームのより酸性の環境（〜ｐＨ５．５−６．５）中で加水分解によって
細胞内で分解するように設計されている。
基は、中性ｐＨ（約７．４）の血漿中で安定のままであるが、エンドソームまた
はリソソームのより酸性の環境（〜ｐＨ５．５−６．５）中で加水分解によって
細胞内で分解するように設計されている。
【００４５】
ペンダント鎖Ｚは、さらに、配位子または生物活性剤へ共有結合され得る。配
位子は、多価相互作用し得る任意の配位子であり得る。好ましい生物活性剤は、
ドキソルビシン、ダウノマイシン、またはパクラキシトール（paclaxitol）のよ
うな抗癌剤である。
位子は、多価相互作用し得る任意の配位子であり得る。好ましい生物活性剤は、
ドキソルビシン、ダウノマイシン、またはパクラキシトール（paclaxitol）のよ
うな抗癌剤である。
【００４６】
本発明のさらに好ましいポリマーは、以下の構造（III）を有する：
【００４７】
【化１６】
【００４８】
ここで、Ｒ8およびＲ9が、それぞれＲ2およびＲ3と同一の群から選択され、Ｑは
、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ12
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ12アルキルイミド、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルからなる群
から選択される可溶化基（solubilising group）であり、そしてここで、ｐが５
００未満の整数である。
、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ12
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ12アルキルイミド、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルからなる群
から選択される可溶化基（solubilising group）であり、そしてここで、ｐが５
００未満の整数である。
【００４９】
好ましくは、Ｑは、アミン基、好ましくはＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルアミ
ノ基、最も好ましくは２−ヒドロキシプロピルアミノ部分を含む。この基は、水
性溶液中でポリマーについての可溶化基であるように設計される。一般的に、本
発明のポリマーは、水溶性ポリアクリルアミドホモ−またはコポリマー、好まし
くはポリメタクリルアミドまたはポリエタクリルアミドホモ−またはコポリマー
である。
ノ基、最も好ましくは２−ヒドロキシプロピルアミノ部分を含む。この基は、水
性溶液中でポリマーについての可溶化基であるように設計される。一般的に、本
発明のポリマーは、水溶性ポリアクリルアミドホモ−またはコポリマー、好まし
くはポリメタクリルアミドまたはポリエタクリルアミドホモ−またはコポリマー
である。
【００５０】
さらなる実施形態において、本発明は、ポリマーの製造方法を提供し、該方法
は、 化合物（IV）
は、 化合物（IV）
【００５１】
【化１７】
【００５２】
［ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18
アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、炭素骨格内でまたはそれへ付加されて
、ヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ1 8 アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールのいずれか１つであり；Ｒ1は、水素なら
びにメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびその異性体からなる群
から好ましくは選択されるＣ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｘは、
アシル化基、好ましくはカルボキシレート活性化基である］の重合を含み；ここ
で、該方法が、制御ラジカル重合（controlled radical polymerization）であ
り、 単位（Ｉ）
アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、炭素骨格内でまたはそれへ付加されて
、ヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ1 8 アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールのいずれか１つであり；Ｒ1は、水素なら
びにメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびその異性体からなる群
から好ましくは選択されるＣ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｘは、
アシル化基、好ましくはカルボキシレート活性化基である］の重合を含み；ここ
で、該方法が、制御ラジカル重合（controlled radical polymerization）であ
り、 単位（Ｉ）
【００５３】
【化１８】
【００５４】
［ここで、ｎは１〜５００の整数である］を含む狭い重量分布（narrow weight
distribution）ポリマーを製造する。
distribution）ポリマーを製造する。
【００５５】
好ましくは、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6
アラルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカリール、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルアミドおよびＣ1〜Ｃ6アルキルイミドからなる群から選択される。
キルアミドおよびＣ1〜Ｃ6アルキルイミドからなる群から選択される。
【００５６】
好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルま
たはその異性体からなる群から選択される。
たはその異性体からなる群から選択される。
【００５７】
重合が原子移動ラジカル重合（atom transfer radical polymerization）によ
って行われる場合、好適なラジカル開始剤が使用される。このような開始剤は、
一般的に、アルキルハライド、好ましくはアルキルブロミドを含む。特に、開始
剤は、２−ブロモ−２−メチル−（２−ヒドロキシエチル）プロパノエートであ
る。重合はまた、Ｃｕ（Ｉ）錯体を含む重合メディエーター（mediator）の存在
下で行われる。このような錯体は、通常、キレート配位子によって錯化されるＣ
ｕ（Ｉ）Ｂｒ錯体である。典型的なメディエーターは、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｂｉｐ
ｙ）2、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｂｉｐｙ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（ペンタメチルジエチレ
ン）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ［メチル6トリス（２−アミノエチル）アミン］およびＣ
ｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン
）である。
って行われる場合、好適なラジカル開始剤が使用される。このような開始剤は、
一般的に、アルキルハライド、好ましくはアルキルブロミドを含む。特に、開始
剤は、２−ブロモ−２−メチル−（２−ヒドロキシエチル）プロパノエートであ
る。重合はまた、Ｃｕ（Ｉ）錯体を含む重合メディエーター（mediator）の存在
下で行われる。このような錯体は、通常、キレート配位子によって錯化されるＣ
ｕ（Ｉ）Ｂｒ錯体である。典型的なメディエーターは、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｂｉｐ
ｙ）2、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｂｉｐｙ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（ペンタメチルジエチレ
ン）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ［メチル6トリス（２−アミノエチル）アミン］およびＣ
ｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン
）である。
【００５８】
反応は、好適な溶媒の存在下で行われるべきである。このような溶媒は、一般
的に非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、メチルホルムア
ミドおよびスルホランならびにその混合物である。あるいは、水が使用され得る
。特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドなら
びにその混合物である。
的に非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、メチルホルムア
ミドおよびスルホランならびにその混合物である。あるいは、水が使用され得る
。特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドなら
びにその混合物である。
【００５９】
あるいは、重合は、ニトロキシド媒介重合（Nitroxide Mediated Polymerizat
ion）によって行われ得る。また、好適なニトロキシド媒介重合開始剤が必要と
される。このような開始剤は、一般的に、 構造
ion）によって行われ得る。また、好適なニトロキシド媒介重合開始剤が必要と
される。このような開始剤は、一般的に、 構造
【００６０】
【化１９】
【００６１】
［ここで、Ａは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラル
キル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルからなる群から選
択され、ＢおよびＣは、個々に、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1
〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシルアルキルか
らなる群から選択され、そしてＮと一緒になってＣ1〜Ｃ12ヘテロ環式基を形成
し得、そしてこれは、窒素、硫黄、酸素およびリンから選択されるヘテロ原子を
含み得る］ を有する。
キル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルからなる群から選
択され、ＢおよびＣは、個々に、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1
〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシルアルキルか
らなる群から選択され、そしてＮと一緒になってＣ1〜Ｃ12ヘテロ環式基を形成
し得、そしてこれは、窒素、硫黄、酸素およびリンから選択されるヘテロ原子を
含み得る］ を有する。
【００６２】
好ましくは、Ａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ベンジル、メチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼンまたはその異
性体からなる群から選択される。ＢおよびＣは、一般的に、ニトロキシドラジカ
ルを安定化させ得る立体的に込み合った基であるべきである。このような基は、
一般的に、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ
ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アダマンチル、メチルベン
ゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼンまたはその異性体からなる群から選択
される。
、ベンジル、メチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼンまたはその異
性体からなる群から選択される。ＢおよびＣは、一般的に、ニトロキシドラジカ
ルを安定化させ得る立体的に込み合った基であるべきである。このような基は、
一般的に、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ
ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アダマンチル、メチルベン
ゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼンまたはその異性体からなる群から選択
される。
【００６３】
一般的な開始剤は、以下に概略される構造を有し、
【００６４】
【化２０】
【００６５】
ここで、Ｒ9〜Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキ
シアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ12アルキルイミド、Ｃ1〜Ｃ12
アルカノイルからなる群から選択される。
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキ
シアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ12アルキルイミド、Ｃ1〜Ｃ12
アルカノイルからなる群から選択される。
【００６６】
また、ニトロキシド媒介重合での使用に好適な溶媒は、上記に記載の非プロト
ン性溶媒である。あるいは、水が使用され得る。
ン性溶媒である。あるいは、水が使用され得る。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態は、ポリマーの製造方法を提供し、該方法は、
式（VI）
【００６８】
【化２１】
【００６９】
［ここで、Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ1 8
アラルキルおよびＣ1〜Ｃ18アルカリール基からなる群から選択される基であり
；Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｅは、カルボキシレー
ト活性化基であり、そしてｒは５〜５００の整数である］を有するポリマーと；
試薬ＨＲX［ここで、ＲXは、ＮＲ14Ｒ15、ＳＲ16およびＯＲ17からなる群から選
択され、ここでＲ14は、アシル基、好ましくはアミノアシル基またはオリゴペプ
チジル基であり；Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ 1 〜Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール基から選択され；Ｒ16およびＲ17は
、水素、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜
Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシおよびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルか
らなる群から選択され、そして１以上の切断可能な結合を含み得る］との反応を
含み、 構造（VII）
；Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｅは、カルボキシレー
ト活性化基であり、そしてｒは５〜５００の整数である］を有するポリマーと；
試薬ＨＲX［ここで、ＲXは、ＮＲ14Ｒ15、ＳＲ16およびＯＲ17からなる群から選
択され、ここでＲ14は、アシル基、好ましくはアミノアシル基またはオリゴペプ
チジル基であり；Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ 1 〜Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール基から選択され；Ｒ16およびＲ17は
、水素、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜
Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシおよびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルか
らなる群から選択され、そして１以上の切断可能な結合を含み得る］との反応を
含み、 構造（VII）
【００７０】
【化２２】
【００７１】
［ここで、１＜ｓ＜ｒである］
を有する誘導体化ポリマーを形成する。
【００７２】
Ｒ12は、好ましくは、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選
択され、Ｒ13は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され
、そして好ましくは、Ｒ12は水素でありかつＲ13はメチルである。
択され、Ｒ13は、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され
、そして好ましくは、Ｒ12は水素でありかつＲ13はメチルである。
【００７３】
Ｅは、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニ
ル、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ノルボ
ルニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５−クロロキニリノ
、およびイミダゾールからなる群から選択され、好ましくはＮ−スクシンイミジ
ルまたはイミダゾール、最も好ましくはＮ−スクシンイミジルである。
ル、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ノルボ
ルニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５−クロロキニリノ
、およびイミダゾールからなる群から選択され、好ましくはＮ−スクシンイミジ
ルまたはイミダゾール、最も好ましくはＮ−スクシンイミジルである。
【００７４】
好ましくは、ＨＲXは、Ｈ2ＮＲ14である。
【００７５】
ＨＲXは、一般的に、Ｅ−Ｏを置換して、ＣＲ13へ結合されたアシル基と共有
結合を形成し得る求核試薬である。好ましくは、ＨＲXは、一級もしくは二級ア
ミン基を含む。最も好ましくは、ＨＲXは、上記に記載のアミノアシル結合また
はｃｉｓ−アコニチル結合のような切断可能な結合を含む。一般的に、ＨＲXは
、（VI）との反応の前に生物活性剤へ共有結合され、続いて構造（VII）を有す
るポリマーの製造を伴い、ポリマーをクエンチ（quenching）するさらなる工程
が行われ得る。これは、前もって未反応化基Ｅをクエンチング基と反応させるこ
とを含む。この基は、式ＨＲX'を有し、好ましくは、アミン部分を含み、そして
一般的に、ポリマーについての可溶化または溶解性改変（solubility modifying
）基であるように選択される。このようなクエンチング化合物は、例えば、親水
性試薬、例えばヒドロキシプロピルアミンである。
結合を形成し得る求核試薬である。好ましくは、ＨＲXは、一級もしくは二級ア
ミン基を含む。最も好ましくは、ＨＲXは、上記に記載のアミノアシル結合また
はｃｉｓ−アコニチル結合のような切断可能な結合を含む。一般的に、ＨＲXは
、（VI）との反応の前に生物活性剤へ共有結合され、続いて構造（VII）を有す
るポリマーの製造を伴い、ポリマーをクエンチ（quenching）するさらなる工程
が行われ得る。これは、前もって未反応化基Ｅをクエンチング基と反応させるこ
とを含む。この基は、式ＨＲX'を有し、好ましくは、アミン部分を含み、そして
一般的に、ポリマーについての可溶化または溶解性改変（solubility modifying
）基であるように選択される。このようなクエンチング化合物は、例えば、親水
性試薬、例えばヒドロキシプロピルアミンである。
【００７６】
発明の詳細な説明
本発明は、１．２未満の多分散性を有するポリマーを提供する。ポリマーは、
好ましくは、制御ラジカル重合（Controlled Radical Polymerization）によっ
て調製される活性化ポリアクリレートエステルである。これらのポリマーは、誘
導体化可能であるように設計され、そして改善した生物学的プロフィールを有す
るポリマー−薬物複合体（conjugate）を形成するために使用され得る。
好ましくは、制御ラジカル重合（Controlled Radical Polymerization）によっ
て調製される活性化ポリアクリレートエステルである。これらのポリマーは、誘
導体化可能であるように設計され、そして改善した生物学的プロフィールを有す
るポリマー−薬物複合体（conjugate）を形成するために使用され得る。
【００７７】
本発明の特に好ましいポリマーは、構造（Ｘ）を含む。
【００７８】
【化２３】
【００７９】
活性化部分は、Ｎ−スクシンイミジル基である。この特定の基は、溶液中で特
に安定であることが見出されており、そして自発的な加水分解に耐える。このポ
リマーは、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（ペンタメチルジエチレン）メディエーターを使用す
る原子移動重合（Atom Transfer Polymerization）によって製造され得る。重合
は、好適な非プロトン性溶媒を用いたモノマー（IX）の反応を含む。
に安定であることが見出されており、そして自発的な加水分解に耐える。このポ
リマーは、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（ペンタメチルジエチレン）メディエーターを使用す
る原子移動重合（Atom Transfer Polymerization）によって製造され得る。重合
は、好適な非プロトン性溶媒を用いたモノマー（IX）の反応を含む。
【００８０】
【化２４】
【００８１】
１つの好ましい実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。別の好
ましい実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシドおよび必要に応じてそ
の混合液中のジメチルホルムアミドである。反応は、好ましくは、窒素雰囲気下
、および０〜１５０℃の温度で行われる。好ましい温度範囲は、３０〜８０℃、
最も好ましくは５０〜７０℃である。単位（Ｘ）を含むポリマーは、引き続いて
、誘導体化され得る。カルボキシル活性化基は、好適な求核試薬で置換され得る
。ポリマー薬物複合体を形成するために、単位（Ｘ）をペンダント部分で誘導体
化することが好ましい。このような部分は、上記に定義されるようなアミノアシ
ル結合または加水分解的に不安定な結合を含み得る。このような結合は、疾患細
胞のリソソームへ侵入すると分解し得、従って、薬物または薬物前駆体は標的部
位へ直接放出される。
ましい実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシドおよび必要に応じてそ
の混合液中のジメチルホルムアミドである。反応は、好ましくは、窒素雰囲気下
、および０〜１５０℃の温度で行われる。好ましい温度範囲は、３０〜８０℃、
最も好ましくは５０〜７０℃である。単位（Ｘ）を含むポリマーは、引き続いて
、誘導体化され得る。カルボキシル活性化基は、好適な求核試薬で置換され得る
。ポリマー薬物複合体を形成するために、単位（Ｘ）をペンダント部分で誘導体
化することが好ましい。このような部分は、上記に定義されるようなアミノアシ
ル結合または加水分解的に不安定な結合を含み得る。このような結合は、疾患細
胞のリソソームへ侵入すると分解し得、従って、薬物または薬物前駆体は標的部
位へ直接放出される。
【００８２】
好ましくは、ペンダント部分は、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ結合または
ｃｉｓ−アコニチル結合を含む。このようなペンダント結合は、ポリマー誘導体
化の前に薬物へ共有結合され得るか、または、ポリマー骨格へのペンダント部分
の結合の次に誘導体化され得る。
ｃｉｓ−アコニチル結合を含む。このようなペンダント結合は、ポリマー誘導体
化の前に薬物へ共有結合され得るか、または、ポリマー骨格へのペンダント部分
の結合の次に誘導体化され得る。
【００８３】
好ましい実施形態において、単位（Ｘ）を含むポリマーは、１当量未満のペン
ダント基と反応され、従って、予め特定された数のＮ−スクシンイミジル部分の
みを置換する。これは、残存するＮ−スクシンイミジル基を可溶化基で置換する
第２のクエンチング工程（quenching step）を可能にする。このような基は、生
物学的流体のような水性溶液中でのポリマーの可溶化の助けとなる。好ましいク
エンチング剤（quenching agent）は、アミン、例えば２−ヒドロキシプロピル
アミンを含むべきである。好ましい反応方法の大要を、以下のスキーム１に提供
する。この特定の例において、薬物ドキソルビシンは、ＧＬＦＧ結合を介してポ
リマーへ結合される。
ダント基と反応され、従って、予め特定された数のＮ−スクシンイミジル部分の
みを置換する。これは、残存するＮ−スクシンイミジル基を可溶化基で置換する
第２のクエンチング工程（quenching step）を可能にする。このような基は、生
物学的流体のような水性溶液中でのポリマーの可溶化の助けとなる。好ましいク
エンチング剤（quenching agent）は、アミン、例えば２−ヒドロキシプロピル
アミンを含むべきである。好ましい反応方法の大要を、以下のスキーム１に提供
する。この特定の例において、薬物ドキソルビシンは、ＧＬＦＧ結合を介してポ
リマーへ結合される。
【００８４】
【化２５】
【００８５】
ｎは、１〜５００の範囲内の整数であり、そしてｍは、活性化ポリマーと反応さ
れたペンダント部分の当量数である。
れたペンダント部分の当量数である。
【００８６】
ＣＲＰ法は、線形ポリマーの鎖末端でドーマント開始部分（dormant initiati
ng moieties）を生じることが公知である。特に、ニトロキシド媒介ラジカル重
合（nitroxide mediated radical polymerization）の使用は、狭い分子量分布
のブロックコポリマーを調製するために使用され得る。これは、ポリマーにおけ
る薬物結合ペンダント鎖のより定義された導入を可能にする。スキーム２に、ニ
トロキシド媒介重合（ＮＭＰ）として公知のＣＲＰ法を使用してブロックコポリ
マー前駆体を調製するこのアプローチの例を略述する。
ng moieties）を生じることが公知である。特に、ニトロキシド媒介ラジカル重
合（nitroxide mediated radical polymerization）の使用は、狭い分子量分布
のブロックコポリマーを調製するために使用され得る。これは、ポリマーにおけ
る薬物結合ペンダント鎖のより定義された導入を可能にする。スキーム２に、ニ
トロキシド媒介重合（ＮＭＰ）として公知のＣＲＰ法を使用してブロックコポリ
マー前駆体を調製するこのアプローチの例を略述する。
【００８７】
【化２６】
【００８８】
ここで、ｘおよびｙは、それぞれ、ペンダント部分およびクエンチング基の当量
数である。
数である。
【００８９】
従って、ポリマー前駆体（XI）および（XIII）は、狭い分子量分布を有しかつ
異なるｍおよびｎ繰り返し構造を有する複合体を調製の完了を駆動するポリマー
類似反応のためのポリマー前駆体として使用されるように設計される。薬物結合
は、ｎ繰り返し構造にのみ局在される。また、ポリマー前駆体（XI）から出発し
て、可溶化ペンダント鎖および薬物結合ペンダント鎖を変化させることが可能で
ある。薬物結合ペンダント鎖の局在を定義することは、より定義されたポリマー
−薬物複合体を開発するために必要である。薬物配合の程度および局在ならびに
ポリマー溶液特性に対するその影響は、重要であり、そして未だにほとんど理解
されていない現象であり、そして治療学的ポリマー−複合体のインビボ特性に対
する基本的効果を有する。従って、このアプローチは、ポリマー−薬物複合体の
開発および最適化においても用途が見出される。
異なるｍおよびｎ繰り返し構造を有する複合体を調製の完了を駆動するポリマー
類似反応のためのポリマー前駆体として使用されるように設計される。薬物結合
は、ｎ繰り返し構造にのみ局在される。また、ポリマー前駆体（XI）から出発し
て、可溶化ペンダント鎖および薬物結合ペンダント鎖を変化させることが可能で
ある。薬物結合ペンダント鎖の局在を定義することは、より定義されたポリマー
−薬物複合体を開発するために必要である。薬物配合の程度および局在ならびに
ポリマー溶液特性に対するその影響は、重要であり、そして未だにほとんど理解
されていない現象であり、そして治療学的ポリマー−複合体のインビボ特性に対
する基本的効果を有する。従って、このアプローチは、ポリマー−薬物複合体の
開発および最適化においても用途が見出される。
【００９０】
実施例 実施例１
臭化銅（Ｉ），ペンタメチルジエチレン配位子、該構造を有する開始剤，およ
び２−ブロモ−２−メチル−（２−ヒドロキシエチル）プロパノエートおよびモ
ノマー（IX）を、ガラスフラスコ中、ＴＨＦへ添加した。得られた溶液を、窒素
でパージし、酸素を除去した。フラスコを密封し、そして７０℃でオイルバス中
に２４時間置いた。サンプルを、銅成分を除去するために、中性酸化アルミニウ
ムカラムを通過させるゲル透過クロマトグラフィーのために調製した。分析によ
って、２０，０００の分子量を有するポリマーの生成が明らかとなる。この活性
エステルホモポリマーのサンプルを、１−アミノプロパノールでクエンチして、
水溶性ポリマーを得、この1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ポリ（ＨＰＭＡ）のもの
と一致した。図１は、慣用のフリーラジカル重合から調製されたＨＰＭＡホモポ
リマーのゲル透過クロマトグラムと、原子移動ラジカル重合を使用して調製され
た１−アミノプロパノールクエンチ化ポリ（メタクリロイルスクシンイミド）の
それとを比較する。
び２−ブロモ−２−メチル−（２−ヒドロキシエチル）プロパノエートおよびモ
ノマー（IX）を、ガラスフラスコ中、ＴＨＦへ添加した。得られた溶液を、窒素
でパージし、酸素を除去した。フラスコを密封し、そして７０℃でオイルバス中
に２４時間置いた。サンプルを、銅成分を除去するために、中性酸化アルミニウ
ムカラムを通過させるゲル透過クロマトグラフィーのために調製した。分析によ
って、２０，０００の分子量を有するポリマーの生成が明らかとなる。この活性
エステルホモポリマーのサンプルを、１−アミノプロパノールでクエンチして、
水溶性ポリマーを得、この1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ポリ（ＨＰＭＡ）のもの
と一致した。図１は、慣用のフリーラジカル重合から調製されたＨＰＭＡホモポ
リマーのゲル透過クロマトグラムと、原子移動ラジカル重合を使用して調製され
た１−アミノプロパノールクエンチ化ポリ（メタクリロイルスクシンイミド）の
それとを比較する。
【００９１】
実施例２
狭い分子量分布（ＭＷＤ）ホモポリマー前駆体３の合成。（Ａ）ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのホモ重合な
らびに（Ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびアセトン中での重合。
ホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのホモ重合な
らびに（Ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびアセトン中での重合。
【００９２】
【化２７】
【００９３】
メタクリルオキシスクシンイミド１の合成
ジクロロメタン（１２ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．６ｇ、
５７ｍｍｏｌ）へ、５℃未満の温度に維持したメタクリロイルクロリド（６．０
ｇ、５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液と同時にトリエチルアミ
ン（５．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍｌ）を滴下した。
完全に添加した後、反応混合物を、さらに、１時間攪拌し、次いで、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（０．１Ｍ）および水（×３）で洗浄した。次いで、有機相を単
離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、白色生成物が残り
、これを酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させた。質量８ｇ、融点＝１０２℃。
（1Ｈ，５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．
８４（４Ｈ，ｓ，（ＣＨ2）2），６．０９（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ2），６．３４（1 Ｈ，ｓ，＝ＣＨ2）。
５７ｍｍｏｌ）へ、５℃未満の温度に維持したメタクリロイルクロリド（６．０
ｇ、５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液と同時にトリエチルアミ
ン（５．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍｌ）を滴下した。
完全に添加した後、反応混合物を、さらに、１時間攪拌し、次いで、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（０．１Ｍ）および水（×３）で洗浄した。次いで、有機相を単
離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、白色生成物が残り
、これを酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させた。質量８ｇ、融点＝１０２℃。
（1Ｈ，５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．
８４（４Ｈ，ｓ，（ＣＨ2）2），６．０９（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ2），６．３４（1 Ｈ，ｓ，＝ＣＨ2）。
【００９４】
（Ａ）ＤＭＳＯ中での均一重合：ホモポリマー性前駆体−ポリ（メタクリルオ キシスクシンイミド）の合成（１
→３）
モノマー１における５６％の好ましい重量濃度で溶媒としてＤＭＳＯを使用す
る典型的な銅媒介重合において、臭化銅（Ｉ）（３１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ
）、２−２’−ビピリジン（Ｂｐｙ）（６８．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および
モノマー１（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコへ添加し、次い
で、これをセプタムで密封した。次いで、フラスコ中へ、ＤＭＳＯ（１．３ｇ）
を注入した。得られた褐色混合物を、溶液が形成されるまで穏やかに加熱し、次
いで、アルゴンで約５分間パージした。ＤＭＳＯ（０．２ｇ）中の２−ブロモ−
２−メチル−（２−ヒドロキシエチル）プロパノエート２（４６．１ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした溶液を、次いで、混合物へ注入し、そしてフ
ラスコをオイルバス中１００℃まで加熱した。反応混合物は数分後に粘性となり
、そして、これを１０〜１５分後に加熱から除き、そして迅速に冷却した。ポリ
マー生成物を、７〜８ｍｌのＤＭＳＯを添加して粗生成物混合物を溶解すること
によって単離し、これをゆっくりとアセトン（１００ｍｌ）の攪拌溶液へ添加し
、ホモポリマー性前駆体３が白色固体として沈殿した。アセトン溶液は、ポリマ
ー３の沈殿の間に、銅化学種および配位子の溶解に起因して、緑色へと変化した
。原子吸光分析は、ＤＭＦ中２８．０ｍｇ／ｍｌの濃度の場合に、ポリマー３中
の銅含有量が０．１５３ｐｐｍであることを示した。ＤＭＳＯ反応溶液からアセ
トン中へのポリマー３の沈殿は、生成物ポリマーから銅を除去するために銅媒介
重合において典型的に使用されているアルミナクロマトグラフィーの実行可能な
代替法を提供し得る。ポリマー３の単離収量は、１．７８ｇ（８９％）であった
。数平均分子量は、２２，７００ｇ／ｍｏｌであり、そして多分散性指数（poly
dispersity index）は１．２０であった。ポリ（メタクリルオキシスクシンイミ
ド）３についての見かけの分子量および分子量分布を、Ｇｉｂｓｏｎ １３３屈
折率検出器へ連結されたＷａｔｅｒｓ Ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ４およびＨＲ３
（７．３×３００ｍｍ）カラム、ポリ（メチルメタクリレート）ＰＭＭＡ校正標
準（calibration standard）、ならびに０．１％ＬｉＣｌを含むＤＭＦ溶出液を
使用して、決定した。
る典型的な銅媒介重合において、臭化銅（Ｉ）（３１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ
）、２−２’−ビピリジン（Ｂｐｙ）（６８．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および
モノマー１（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコへ添加し、次い
で、これをセプタムで密封した。次いで、フラスコ中へ、ＤＭＳＯ（１．３ｇ）
を注入した。得られた褐色混合物を、溶液が形成されるまで穏やかに加熱し、次
いで、アルゴンで約５分間パージした。ＤＭＳＯ（０．２ｇ）中の２−ブロモ−
２−メチル−（２−ヒドロキシエチル）プロパノエート２（４６．１ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした溶液を、次いで、混合物へ注入し、そしてフ
ラスコをオイルバス中１００℃まで加熱した。反応混合物は数分後に粘性となり
、そして、これを１０〜１５分後に加熱から除き、そして迅速に冷却した。ポリ
マー生成物を、７〜８ｍｌのＤＭＳＯを添加して粗生成物混合物を溶解すること
によって単離し、これをゆっくりとアセトン（１００ｍｌ）の攪拌溶液へ添加し
、ホモポリマー性前駆体３が白色固体として沈殿した。アセトン溶液は、ポリマ
ー３の沈殿の間に、銅化学種および配位子の溶解に起因して、緑色へと変化した
。原子吸光分析は、ＤＭＦ中２８．０ｍｇ／ｍｌの濃度の場合に、ポリマー３中
の銅含有量が０．１５３ｐｐｍであることを示した。ＤＭＳＯ反応溶液からアセ
トン中へのポリマー３の沈殿は、生成物ポリマーから銅を除去するために銅媒介
重合において典型的に使用されているアルミナクロマトグラフィーの実行可能な
代替法を提供し得る。ポリマー３の単離収量は、１．７８ｇ（８９％）であった
。数平均分子量は、２２，７００ｇ／ｍｏｌであり、そして多分散性指数（poly
dispersity index）は１．２０であった。ポリ（メタクリルオキシスクシンイミ
ド）３についての見かけの分子量および分子量分布を、Ｇｉｂｓｏｎ １３３屈
折率検出器へ連結されたＷａｔｅｒｓ Ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ４およびＨＲ３
（７．３×３００ｍｍ）カラム、ポリ（メチルメタクリレート）ＰＭＭＡ校正標
準（calibration standard）、ならびに０．１％ＬｉＣｌを含むＤＭＦ溶出液を
使用して、決定した。
【００９５】
重合を、種々の比のモノマー１および開始剤２で行い、種々の分子量を有する
狭いＭＷＤホモポリマー性前駆体３を得た。これらの実施例を表１に列挙し、そ
してメタクリルオキシスクシンイミド１が２〜６ｇの範囲にわたる反応スケール
において行った。ＤＭＳＯにおけるこれらの均一重合条件は、数分足らずでポリ
マー３を与えたことにもまた注意する（例えば、表１における実験６を２分後に
クエンチし、かなりの収量の狭いＭＷＤポリマー３を得た）。
狭いＭＷＤホモポリマー性前駆体３を得た。これらの実施例を表１に列挙し、そ
してメタクリルオキシスクシンイミド１が２〜６ｇの範囲にわたる反応スケール
において行った。ＤＭＳＯにおけるこれらの均一重合条件は、数分足らずでポリ
マー３を与えたことにもまた注意する（例えば、表１における実験６を２分後に
クエンチし、かなりの収量の狭いＭＷＤポリマー３を得た）。
【００９６】
重合を、８０〜１３０℃の範囲の温度で行い、３３〜９１％にわたる溶媒に対
するメタクリルオキシスクシンイミド１の重量比で、溶液均質性（solution hom
ogeneity）を維持した。好ましい溶媒はＤＭＳＯであるが、ＤＭＦを用いて同様
の結果が得られた。モノマー１の極性溶媒（ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）に対する重
量比は、重合の結果のために重要である。ＤＭＳＯ中５６％未満（例えば、５０
および４１％）のモノマー１の重量比は、より低い収率のポリマーを生じた（そ
れぞれ、５２および４０％）。ＤＭＳＯ中のモノマー１の６０％より高い重量濃
度で、重合溶液は固化した。同様にＤＭＦにおいて、モノマーの重量濃度は、重
合反応の結果に重要であるが、しかし、ＤＭＦ中の最大収率はＤＭＳＯ中よりも
少なかった。５０％収率のポリマー３を、６１％のモノマー１：ＤＭＦ重量比で
単離した。反応を３３％のモノマー１重量比で行った場合、ポリマーは単離され
なかった。より高いモノマー重量濃度（７５％を超える）で、反応混合物は固化
した。
するメタクリルオキシスクシンイミド１の重量比で、溶液均質性（solution hom
ogeneity）を維持した。好ましい溶媒はＤＭＳＯであるが、ＤＭＦを用いて同様
の結果が得られた。モノマー１の極性溶媒（ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）に対する重
量比は、重合の結果のために重要である。ＤＭＳＯ中５６％未満（例えば、５０
および４１％）のモノマー１の重量比は、より低い収率のポリマーを生じた（そ
れぞれ、５２および４０％）。ＤＭＳＯ中のモノマー１の６０％より高い重量濃
度で、重合溶液は固化した。同様にＤＭＦにおいて、モノマーの重量濃度は、重
合反応の結果に重要であるが、しかし、ＤＭＦ中の最大収率はＤＭＳＯ中よりも
少なかった。５０％収率のポリマー３を、６１％のモノマー１：ＤＭＦ重量比で
単離した。反応を３３％のモノマー１重量比で行った場合、ポリマーは単離され
なかった。より高いモノマー重量濃度（７５％を超える）で、反応混合物は固化
した。
【００９７】
【表１】
【００９８】
（ａ）開始モノマーおよび開始剤濃度の比。
（ｂ）反応は、２．５分後に、ＤＭＳＯでの希釈および迅速な冷却によって停止
した。
した。
【００９９】
（Ｂ）ＴＨＦおよびアセトン中での重合
溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびアセトン）中でのモノマー１の銅媒
介重合はまた、狭いＭＷＤポリマー３を与えた。収率は、ポリマーの分子量に依
存して１０〜９５％の範囲であった。１０，０００ｇ／ｍｏを超える分子量で、
その収率は、重合をＤＭＳＯまたはＤＭＦにおいて行った場合に観察されたもの
よりも低かった。このより低い収率は、ポリマー３の成熟前沈殿（premature pr
ecipitation）のために生じた。モノマー１における０．５ｇ使用する例示の銅
媒介重合を、ＴＨＦ中、１６時間にわたって、７０℃で行った。これらのＴＨＦ
反応において使用した銅キレート化配位子は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペン
タメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＥＴＡ）であった。
介重合はまた、狭いＭＷＤポリマー３を与えた。収率は、ポリマーの分子量に依
存して１０〜９５％の範囲であった。１０，０００ｇ／ｍｏを超える分子量で、
その収率は、重合をＤＭＳＯまたはＤＭＦにおいて行った場合に観察されたもの
よりも低かった。このより低い収率は、ポリマー３の成熟前沈殿（premature pr
ecipitation）のために生じた。モノマー１における０．５ｇ使用する例示の銅
媒介重合を、ＴＨＦ中、１６時間にわたって、７０℃で行った。これらのＴＨＦ
反応において使用した銅キレート化配位子は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペン
タメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＥＴＡ）であった。
【０１００】
【表２】
【０１０１】
（ａ）開始モノマーおよび開始剤濃度の比。
【０１０２】
アセトンにおける銅媒介重合により、５５：１：１：２の１：２：ＣｕＢｒ：
Ｂｐｙ比を使用した場合、９５％収率のポリマー３を得た。この比を１００：１
：１：２へ変えた場合、３０％収率のポリマー３が得られた。
Ｂｐｙ比を使用した場合、９５％収率のポリマー３を得た。この比を１００：１
：１：２へ変えた場合、３０％収率のポリマー３が得られた。
【０１０３】
実施例３．狭いＭＷＤポリ（メタクリル酸）ＰＭＡＡナトリウム塩４を与える 、狭いＭＷＤホモポリマー性前駆体３の加水分解
ＧＰＣによるＰＭＡＡ４の絶対分子量の決定−これは、ホモポリマー性前駆体 ３
および前駆体３から誘導されるポリマーの絶対分子量を与えるために使用され
得る重合度（ＤＰ）を与える。
得る重合度（ＤＰ）を与える。
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
ポリマー性前駆体，ポリ（メタクリルオキシスクシンイミド）３（見かけ上の
数平均分子量２４，８００ｇ／ｍｏｌ；多分散性指数１．２０；ＤＭＦ溶出液お
よびＰＭＭＡ校正標準（calibration standard）を使用するＧＰＣによって決定
した）のサンプルを、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）ナトリウム塩４へ加水
分解して、狭いＭＷＤ ＰＭＡＡナトリウム塩４を調製するために前駆体３をい
かに使用するかを実証し、そして３の絶対分子量のよりよい表示を得た。前駆体 ３ の絶対分子量を知ることは重要であり、何故ならば、次いで、前駆体３から誘
導される任意のポリマーの絶対分子量を知ることが可能であるからである。
数平均分子量２４，８００ｇ／ｍｏｌ；多分散性指数１．２０；ＤＭＦ溶出液お
よびＰＭＭＡ校正標準（calibration standard）を使用するＧＰＣによって決定
した）のサンプルを、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）ナトリウム塩４へ加水
分解して、狭いＭＷＤ ＰＭＡＡナトリウム塩４を調製するために前駆体３をい
かに使用するかを実証し、そして３の絶対分子量のよりよい表示を得た。前駆体 ３ の絶対分子量を知ることは重要であり、何故ならば、次いで、前駆体３から誘
導される任意のポリマーの絶対分子量を知ることが可能であるからである。
【０１０６】
ポリ（メタクリルオキシスクシンイミド）３（１ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶
解し、そして水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｇ、３ｍｌ Ｈ2Ｏ）を滴下し
、ポリマーを沈殿させた。反応容器は、迅速に暖かくなり、そして均一な溶液が
続いた。水（３ｍｌ）を反応溶液へ添加し、次いでこれを７０℃で２４時間加熱
し、その後、さらに水（約５０ｍｌ）を添加した。溶液を、再生セルロース膜（
ＳｐｅｃｔｒａＰｏｒ，ＭＷＣＯ ２０００）を使用して水に対して透析した。
透析溶液の凍結乾燥によって、白色固体生成物４（０．３ｇ）を得、これは、狭
いＭＷＤ ＰＭＡＡナトリウム塩の市販のサンプルと一致する赤外スペクトルを
有した。ＰＭＡＡナトリウム塩４の分子量を、溶出液としてｐＨ８．５のリン酸
緩衝溶液およびＰＭＡＡナトリウム塩校正標準を用いてのＧＰＣによって決定し
た。ＧＰＣ校正標準は、前駆体３の加水分解により単離したＰＭＡＡナトリウム
塩４の場合と同一であったので、得られた分子量は、ポリマー４の絶対分子量で
あった。この実施例についてのＰＭＡＡ４の絶対数平均分子量は、１．２０の多
分散性指数を有する２２，０００であった。
解し、そして水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｇ、３ｍｌ Ｈ2Ｏ）を滴下し
、ポリマーを沈殿させた。反応容器は、迅速に暖かくなり、そして均一な溶液が
続いた。水（３ｍｌ）を反応溶液へ添加し、次いでこれを７０℃で２４時間加熱
し、その後、さらに水（約５０ｍｌ）を添加した。溶液を、再生セルロース膜（
ＳｐｅｃｔｒａＰｏｒ，ＭＷＣＯ ２０００）を使用して水に対して透析した。
透析溶液の凍結乾燥によって、白色固体生成物４（０．３ｇ）を得、これは、狭
いＭＷＤ ＰＭＡＡナトリウム塩の市販のサンプルと一致する赤外スペクトルを
有した。ＰＭＡＡナトリウム塩４の分子量を、溶出液としてｐＨ８．５のリン酸
緩衝溶液およびＰＭＡＡナトリウム塩校正標準を用いてのＧＰＣによって決定し
た。ＧＰＣ校正標準は、前駆体３の加水分解により単離したＰＭＡＡナトリウム
塩４の場合と同一であったので、得られた分子量は、ポリマー４の絶対分子量で
あった。この実施例についてのＰＭＡＡ４の絶対数平均分子量は、１．２０の多
分散性指数を有する２２，０００であった。
【０１０７】
この値を使用して重合度（ＤＰ）を決定し、３から誘導された任意のポリマー
についての繰り返し単位の数が分かった。ＰＭＡＡナトリウム塩４の繰り返し単
位分子量は１０８であるので、このサンプルについてのＤＰは約２０３であった
（すなわち、２２，０００ｇ／ｍｏｌ÷１０８ｇ／ｍｏｌ）。これは、前駆体３ についてのＤＰが２０３であることを意味し、そして前駆体３の繰り返し単位の
分子量が１８３ｇ／ｍｏｌであるので、この実施例における前駆体３の絶対数平
均分子量は３７，１４９ｇ／ｍｏｌであった（すなわち、１８３ｇ／ｍｏｌ’２
０３）。前駆体３のＤＰについての２０３の値は、３から誘導されるポリマーの
絶対分子量を決定するために類似の様式で使用され得る。
についての繰り返し単位の数が分かった。ＰＭＡＡナトリウム塩４の繰り返し単
位分子量は１０８であるので、このサンプルについてのＤＰは約２０３であった
（すなわち、２２，０００ｇ／ｍｏｌ÷１０８ｇ／ｍｏｌ）。これは、前駆体３ についてのＤＰが２０３であることを意味し、そして前駆体３の繰り返し単位の
分子量が１８３ｇ／ｍｏｌであるので、この実施例における前駆体３の絶対数平
均分子量は３７，１４９ｇ／ｍｏｌであった（すなわち、１８３ｇ／ｍｏｌ’２
０３）。前駆体３のＤＰについての２０３の値は、３から誘導されるポリマーの
絶対分子量を決定するために類似の様式で使用され得る。
【０１０８】
実施例４ 狭いMWDのポリメタクリルアミドを製造するための、アミンと狭いM WDホモポリマー前駆体の結合。 ポリメタクリルアミド５を得るための前駆体３ と１−アミノ−２−プロパノールとの反応。
【０１０９】
【化２９】
【０１１０】
ポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド）３（０．２ｇ、多分散性指数１．２
、ＧＰＣ、ＤＭＦ溶離液、ＰＭＭＡ校正標準）のDMF（３ｍｌ）中に、１−アミ
ノ−２−プロパノール（０．１６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を撹拌下、０℃にて滴
下した。前記溶液を室温になるまで放置して暖めた後、５０℃で１６時間加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却し、ゆっくりとアセトン（２０ｍｌ）に加え固形
の生成物を沈殿させた。生成物を、メタノールから６０：４０（ｖ／ｖ）アセト
ン：ジエチルエーテルへの二回目の沈殿によりさらに精製し、水溶性のポリメタ
クリルアミド５を、白色固体として得た（多分散性指数１．３；ＧＰＣ、リン酸
緩衝溶離液、ポリ（エチレングリコール）校正標準）。１−アミノ−２−プロパ
ノールの反応を、ＩＲにより追跡した。図１に示されるように、重ね合わせたIR
スペクトルは狭いMWDのホモポリマー前駆体３の１７３５ｃｍ-1における活性エ
ステルＩＲバンドが、ポリメタクリルアミド５を得るために１−アミノ−２−プ
ロパノールを加えると消失することが示されている。
、ＧＰＣ、ＤＭＦ溶離液、ＰＭＭＡ校正標準）のDMF（３ｍｌ）中に、１−アミ
ノ−２−プロパノール（０．１６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を撹拌下、０℃にて滴
下した。前記溶液を室温になるまで放置して暖めた後、５０℃で１６時間加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却し、ゆっくりとアセトン（２０ｍｌ）に加え固形
の生成物を沈殿させた。生成物を、メタノールから６０：４０（ｖ／ｖ）アセト
ン：ジエチルエーテルへの二回目の沈殿によりさらに精製し、水溶性のポリメタ
クリルアミド５を、白色固体として得た（多分散性指数１．３；ＧＰＣ、リン酸
緩衝溶離液、ポリ（エチレングリコール）校正標準）。１−アミノ−２−プロパ
ノールの反応を、ＩＲにより追跡した。図１に示されるように、重ね合わせたIR
スペクトルは狭いMWDのホモポリマー前駆体３の１７３５ｃｍ-1における活性エ
ステルＩＲバンドが、ポリメタクリルアミド５を得るために１−アミノ−２−プ
ロパノールを加えると消失することが示されている。
【０１１１】
図３は、狭いMWDのホモポリマー前駆体３からこの実施例で得られた狭いMWDの
ポリメタクリルアミド５のGPC溶出図（elutagramme）を示し、６の慣用のフリー
ラジカル重合により生成されたポリメタクリルアミド５のGPC溶出図と重ね合わ
されている。モノマー６から慣用のフリーラジカル重合により調製されるときポ
リメタクリルアミド５は細胞毒性がないということが知られている。図４は、前
駆体３から調製した狭いMWDのポリメタクリルアミド５も細胞毒性がないことを
確かめている。
ポリメタクリルアミド５のGPC溶出図（elutagramme）を示し、６の慣用のフリー
ラジカル重合により生成されたポリメタクリルアミド５のGPC溶出図と重ね合わ
されている。モノマー６から慣用のフリーラジカル重合により調製されるときポ
リメタクリルアミド５は細胞毒性がないということが知られている。図４は、前
駆体３から調製した狭いMWDのポリメタクリルアミド５も細胞毒性がないことを
確かめている。
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】
両方のポリメタクリルアミド５試料は、細胞毒性のコントロールとして用いら
れているポリリジンと比べて、このアッセイにおいて細胞毒性を示していない。
デキストランが非細胞毒性コントロールとして用いられる。
れているポリリジンと比べて、このアッセイにおいて細胞毒性を示していない。
デキストランが非細胞毒性コントロールとして用いられる。
【０１１４】
ジエチルアミン、プロピルアミン及びアミノ酸のメチルエステルを含む異なる
アミン類を、狭いMWDのホモポリマー前駆体３に結合させ、ホモポリマー性の狭
いMWDのポリメタクリルアミドを得る。添加したアミン（下記の例では、グリシ
ンメチルエステル）の化学量論の関数として、１７３５ｃｍ-1における前駆体３ の活性エステルのＩＲバンドの対応する減少により図５に示されるように、当量
未満のアミンと有効に結合して７のようなコポリマーを得ることが可能である。
アミン類を、狭いMWDのホモポリマー前駆体３に結合させ、ホモポリマー性の狭
いMWDのポリメタクリルアミドを得る。添加したアミン（下記の例では、グリシ
ンメチルエステル）の化学量論の関数として、１７３５ｃｍ-1における前駆体３ の活性エステルのＩＲバンドの対応する減少により図５に示されるように、当量
未満のアミンと有効に結合して７のようなコポリマーを得ることが可能である。
【０１１５】
【化３１】
【０１１６】
図５は、狭いMWDのホモポリマー前駆体３をグリシンメチルエステルで示され
る異なる化学量論を用いた反応から誘導された狭いMWDのコポリマー複合体７を
生成するための一連の反応の吸光度モードにおける重ね合わせたＩＲスペクトル
を示す。１７３５ｃｍ-1における実際の活性エステルピークの高さの減少は、２
５．７、５３．７及び７４．７％であり、グリシンメチルエステルのそれぞれ０
．２５、０．５０及び０．７５当量という化学量論の増加に対応していた。この
実験は、狭いMWDのホモポリマー前駆体３への異なる化学量論のアミンの結合を
モニターできることを示している。
る異なる化学量論を用いた反応から誘導された狭いMWDのコポリマー複合体７を
生成するための一連の反応の吸光度モードにおける重ね合わせたＩＲスペクトル
を示す。１７３５ｃｍ-1における実際の活性エステルピークの高さの減少は、２
５．７、５３．７及び７４．７％であり、グリシンメチルエステルのそれぞれ０
．２５、０．５０及び０．７５当量という化学量論の増加に対応していた。この
実験は、狭いMWDのホモポリマー前駆体３への異なる化学量論のアミンの結合を
モニターできることを示している。
【０１１７】
下記の実験は、狭いMWDのホモポリマー前駆体３を使用して狭いMWDのコポリマ
ー性ポリ（メタクリル酸コメタクリルアミド類）９を調製できることを示してい
る。
ー性ポリ（メタクリル酸コメタクリルアミド類）９を調製できることを示してい
る。
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】方法
狭いMWDのホモポリマー前駆体、ポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド）３
（0.3g、反応性基の１．６mmol）をDMSO（１ｍｌ）中に含むアルゴンパージした
バイアルに、１−アミノ−２−プロパノール（３つの別々の反応；０．２５eq、
３２ｍｌ、４．１mmol；０．５eq、６３ｍｌ、８．２mmol及び０．７５eq、９５
ｍｌ、１２．２mmol）を、撹拌下で滴下した。次いでバイアルを５０℃に３時間
加熱し、それぞれの反応溶液のＦＴ−ＩＲスペクトルを取り、予測される量の１
−アミノ−２−プロパノールが前駆体３に結合し、コポリマー中間体８を得るこ
とを確認した（図６）。その後反応溶液にＮａＯＨ水溶液（１．６ｍｌ、１Ｎ）
を加えた。溶液は添加によりあたたかくなり、すぐに粘性が減少した。ＩＲ分光
法により１７３５ｃｍ-1における活性エステルバンドが消失したことにより加水
分解を確認した。５時間撹拌した後、水（約５０ｍｌ）を加え、溶液を再生セル
ロース膜（SpectraPor, MWCO 2000）を用いて水に対して透析した。透析溶液を
凍結乾燥して狭いMWDのコポリマー性ポリ（メタクリル酸コメタクリルアミド類
）９を、白色固体生成物として得た。それぞれ質量＝０．２２ｇ、０．２３ｇ及
び０．２ｇ。
（0.3g、反応性基の１．６mmol）をDMSO（１ｍｌ）中に含むアルゴンパージした
バイアルに、１−アミノ−２−プロパノール（３つの別々の反応；０．２５eq、
３２ｍｌ、４．１mmol；０．５eq、６３ｍｌ、８．２mmol及び０．７５eq、９５
ｍｌ、１２．２mmol）を、撹拌下で滴下した。次いでバイアルを５０℃に３時間
加熱し、それぞれの反応溶液のＦＴ−ＩＲスペクトルを取り、予測される量の１
−アミノ−２−プロパノールが前駆体３に結合し、コポリマー中間体８を得るこ
とを確認した（図６）。その後反応溶液にＮａＯＨ水溶液（１．６ｍｌ、１Ｎ）
を加えた。溶液は添加によりあたたかくなり、すぐに粘性が減少した。ＩＲ分光
法により１７３５ｃｍ-1における活性エステルバンドが消失したことにより加水
分解を確認した。５時間撹拌した後、水（約５０ｍｌ）を加え、溶液を再生セル
ロース膜（SpectraPor, MWCO 2000）を用いて水に対して透析した。透析溶液を
凍結乾燥して狭いMWDのコポリマー性ポリ（メタクリル酸コメタクリルアミド類
）９を、白色固体生成物として得た。それぞれ質量＝０．２２ｇ、０．２３ｇ及
び０．２ｇ。
【０１２０】
図６は、狭いMWDのホモポリマー前駆体３の１−アミノ−２−プロパノールの
示される異なる化学量論との反応に由来する中間体である，狭いMWDのコポリマ
ー複合体８を生成するための一連の反応について吸光度モードにおける重ね合わ
せたＩＲスペクトルを示す。１７３５ｃｍ-1における実際の活性エステルピーク
の高さの減少は、２６．０、５２．９及び７６．４％であり、１−アミノ−２−
プロパンのそれぞれ０．２５、０．５０及び０．７５当量という化学量論の増加
に対応していた。この図は、１当量の１−アミノ−２−プロパノールを添加する
ことにより活性エステルバンドが減少することも示す。実際の減少は９９．９％
であった。この実験は、コポリマー中間体８を化学的に官能基化し、官能基化し
た狭いMWDポリ（メタクリル酸コメタクリルアミド類）９を得ることができると
いうさらなる利点を伴った、異なる化学量論のアミン類の狭いMWDのホモポリマ
ー前駆体３に対する結合をモニターできることを再び示す。
示される異なる化学量論との反応に由来する中間体である，狭いMWDのコポリマ
ー複合体８を生成するための一連の反応について吸光度モードにおける重ね合わ
せたＩＲスペクトルを示す。１７３５ｃｍ-1における実際の活性エステルピーク
の高さの減少は、２６．０、５２．９及び７６．４％であり、１−アミノ−２−
プロパンのそれぞれ０．２５、０．５０及び０．７５当量という化学量論の増加
に対応していた。この図は、１当量の１−アミノ−２−プロパノールを添加する
ことにより活性エステルバンドが減少することも示す。実際の減少は９９．９％
であった。この実験は、コポリマー中間体８を化学的に官能基化し、官能基化し
た狭いMWDポリ（メタクリル酸コメタクリルアミド類）９を得ることができると
いうさらなる利点を伴った、異なる化学量論のアミン類の狭いMWDのホモポリマ
ー前駆体３に対する結合をモニターできることを再び示す。
【０１２１】
実施例５ 水溶性コポリマー複合体を調製するための狭いMDWホモポリマー前
駆体３の使用。
駆体３の使用。
【０１２２】
水溶性複合体１２の調製。構造１１及び１２における文字Ｇは、グリシンに対
する慣用の一文字略号である。
する慣用の一文字略号である。
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
ポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド）３（１００ｍｇ、反応性基０．５５
mmol）、モデル薬物誘導体、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−β−ナフチルアミド・ＨＢｒ
・０．６Ｈ2Ｏ１０（１９ｍｇ、０．０６mmol、０．１eq.、１０％配合）及びマ
グネチックフレア（magnetic flea）を１．５ｍｌのバイアルに加えた。該バイ
アルを、セプタムが中心となるスクリューキャップ蓋（septum centred screw c
ap lid）で密封し、アルゴンで約２分パージした。次いでDMSO（０．４ｍｌ）を
アルゴン下でバイアルに注入し、バイアルをマグネチックスターラーに置いた。
いったん溶液が得られると、溶液の小さな試料をアルゴン下でシリンジを通して
除き、直ちにFR−IR分光法に供した。次いで、トリエチルアミン（１５．２ｍｌ
、０．１１mmol、２ salt eq.）をアルゴン下でバイアルに加え、バイアルを５
０℃にて２時間３０分オイルバス中に置いた。冷却後、溶液の試料をアルゴン下
でバイアルから除き、直ちにFR−IR分光法に供し、１７３５ｃｍ-1における活性
エステルピークの対応する１０％減少が起こっていることを明確にすることによ
り、１０の添加を確認した。コポリマー中間体１１を含有する反応溶液に１−ア
ミノ−２−プロパノール（８２ｍｇ、１．１mmol、２eq.）を加え、該溶液を５
０℃にて１時間１５分加熱した。水溶性コポリマー複合体１２を、DMSO反応溶液
のアセトン：ジエチルエーテル（５０：５０ｖ／ｖ）への沈殿により単離し、メ
タノールからのアセトン：ジエチルエーテル（５０：５０ ｖ／ｖ）への沈殿に
よりさらに精製した。
mmol）、モデル薬物誘導体、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−β−ナフチルアミド・ＨＢｒ
・０．６Ｈ2Ｏ１０（１９ｍｇ、０．０６mmol、０．１eq.、１０％配合）及びマ
グネチックフレア（magnetic flea）を１．５ｍｌのバイアルに加えた。該バイ
アルを、セプタムが中心となるスクリューキャップ蓋（septum centred screw c
ap lid）で密封し、アルゴンで約２分パージした。次いでDMSO（０．４ｍｌ）を
アルゴン下でバイアルに注入し、バイアルをマグネチックスターラーに置いた。
いったん溶液が得られると、溶液の小さな試料をアルゴン下でシリンジを通して
除き、直ちにFR−IR分光法に供した。次いで、トリエチルアミン（１５．２ｍｌ
、０．１１mmol、２ salt eq.）をアルゴン下でバイアルに加え、バイアルを５
０℃にて２時間３０分オイルバス中に置いた。冷却後、溶液の試料をアルゴン下
でバイアルから除き、直ちにFR−IR分光法に供し、１７３５ｃｍ-1における活性
エステルピークの対応する１０％減少が起こっていることを明確にすることによ
り、１０の添加を確認した。コポリマー中間体１１を含有する反応溶液に１−ア
ミノ−２−プロパノール（８２ｍｇ、１．１mmol、２eq.）を加え、該溶液を５
０℃にて１時間１５分加熱した。水溶性コポリマー複合体１２を、DMSO反応溶液
のアセトン：ジエチルエーテル（５０：５０ｖ／ｖ）への沈殿により単離し、メ
タノールからのアセトン：ジエチルエーテル（５０：５０ ｖ／ｖ）への沈殿に
よりさらに精製した。
【０１２５】
図７は、複合体１２を調製するためのこの一連の反応中の活性エステルピーク
における変化を示す、重ね合わせたＩＲスペクトルを示す。これら３つのＩＲス
ペクトルは、１７３５ｃｍ-1における活性エステルバンドの高さの減少、並びに
アミドＩ及びＩＩピークの発生を示す。スペクトル(A)は開始前駆体３であり、
スペクトル(B)は１０の添加後に活性エステルバンドの高さの１０％減少を示し
、スペクトル(C)は、１０の１０％添加を伴うMWDコポリマー複合体１２を得るた
めの１−アミノ−２−プロパノール添加後の活性エステルバンドの完全な消失を
示す。
における変化を示す、重ね合わせたＩＲスペクトルを示す。これら３つのＩＲス
ペクトルは、１７３５ｃｍ-1における活性エステルバンドの高さの減少、並びに
アミドＩ及びＩＩピークの発生を示す。スペクトル(A)は開始前駆体３であり、
スペクトル(B)は１０の添加後に活性エステルバンドの高さの１０％減少を示し
、スペクトル(C)は、１０の１０％添加を伴うMWDコポリマー複合体１２を得るた
めの１−アミノ−２−プロパノール添加後の活性エステルバンドの完全な消失を
示す。
【０１２６】
図８は、複合体１２を調製するための同じ反応手順についての重ね合せたIRス
ペクトルを示す。この実験は、同じ狭いMWDホモポリマー前駆体３を用いて、薬
剤成分の異なる配合量を伴って複合体を調製できることを示す。この実験におい
て、０．２５当量のアミン１０を０．１当量に代えて用いると、１７３５ｃｍ-1 におけるピークは約２５％の高さ減少を示す。実質的に競合する加水分解反応が
存在しないことを確かめるために、中間体反応溶液をさらに１２時間５０℃にて
撹拌し続け、活性エステルピークのさらなる減少が起こらないことを確かめた。
ペクトルを示す。この実験は、同じ狭いMWDホモポリマー前駆体３を用いて、薬
剤成分の異なる配合量を伴って複合体を調製できることを示す。この実験におい
て、０．２５当量のアミン１０を０．１当量に代えて用いると、１７３５ｃｍ-1 におけるピークは約２５％の高さ減少を示す。実質的に競合する加水分解反応が
存在しないことを確かめるために、中間体反応溶液をさらに１２時間５０℃にて
撹拌し続け、活性エステルピークのさらなる減少が起こらないことを確かめた。
【０１２７】
図８は、１０の２５％配合量での狭いMWD複合体１２の製造を示す。スペクト
ル(A)は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後に１７３５ｃｍ-1に
おける活性エステルバンドの高さが２５％減少したことを示し、スペクトル(C)
は、１１の中間体反応溶液をさらに１２時間５０℃にて撹拌した場合に、活性エ
ステルピークがさらに減少しないことを示し、スペクトル(D)は、１０の２５％
配合量を伴う，狭いMWDコポリマー複合体１２を得るために１−アミノ−２−プ
ロパノールを添加した後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
ル(A)は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後に１７３５ｃｍ-1に
おける活性エステルバンドの高さが２５％減少したことを示し、スペクトル(C)
は、１１の中間体反応溶液をさらに１２時間５０℃にて撹拌した場合に、活性エ
ステルピークがさらに減少しないことを示し、スペクトル(D)は、１０の２５％
配合量を伴う，狭いMWDコポリマー複合体１２を得るために１−アミノ−２−プ
ロパノールを添加した後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
【０１２８】
第二段階に異なるアミンを用いて実施例５の一連の反応を行った。これは、同
じ狭いMWDホモポリマー前駆体３を用いて、異なる溶液特性を有するであろう複
合体を得るためにペンタント鎖分子を修飾して異なる物性を結合することが可能
であるというコンセプトを実証する。下記の２つの反応手順では、手順の第二の
結合反応での１−アミノ−２−プロパノールの代わりに、アミノエタノール及び
１−アミノ−２，３−プロパン−ジオールをそれぞれ用いた。
じ狭いMWDホモポリマー前駆体３を用いて、異なる溶液特性を有するであろう複
合体を得るためにペンタント鎖分子を修飾して異なる物性を結合することが可能
であるというコンセプトを実証する。下記の２つの反応手順では、手順の第二の
結合反応での１−アミノ−２−プロパノールの代わりに、アミノエタノール及び
１−アミノ−２，３−プロパン−ジオールをそれぞれ用いた。
【０１２９】
図９及び１０は、それぞれの反応手順をモニターするために得られた、重ね合
わされたIRスペクトルを示す。
わされたIRスペクトルを示す。
【０１３０】
図９は、１０の２５％配合量での狭いMWD複合体１３の調製を示す。スペクト
ル(A)は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後に活性エステルバン
ドの高さが２５％減少したことを示し、スペクトル(C)は、１１の中間反応混合
物をさらに１２時間５０℃にて撹拌した場合に、１７３５ｃｍ-1での活性エステ
ルバンドの高さがさらに減少しないことを示し、スペクトル(D)は、１０の２５
％配合量を伴う，狭いMWDコポリマー複合体１３を得るためにエタノールアミン
を添加した後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
ル(A)は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後に活性エステルバン
ドの高さが２５％減少したことを示し、スペクトル(C)は、１１の中間反応混合
物をさらに１２時間５０℃にて撹拌した場合に、１７３５ｃｍ-1での活性エステ
ルバンドの高さがさらに減少しないことを示し、スペクトル(D)は、１０の２５
％配合量を伴う，狭いMWDコポリマー複合体１３を得るためにエタノールアミン
を添加した後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
【０１３１】
図１０． １０の２５％配合量での狭いMWD複合体１４の調製。スペクトル(A)
は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後に活性エステルバンドの
高さが２５％減少したことを示し、スペクトル(C)は、１１の中間体反応溶液を
さらに１２時間５０℃にて撹拌した場合に、１７３５ｃｍ-1での活性エステルバ
ンドの高さがさらに減少しないことを示し、スペクトル(D)は、１０の２５％配
合量を伴う，狭いMWDコポリマー複合体１４を得るためにエタノールアミンを添
加した後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後に活性エステルバンドの
高さが２５％減少したことを示し、スペクトル(C)は、１１の中間体反応溶液を
さらに１２時間５０℃にて撹拌した場合に、１７３５ｃｍ-1での活性エステルバ
ンドの高さがさらに減少しないことを示し、スペクトル(D)は、１０の２５％配
合量を伴う，狭いMWDコポリマー複合体１４を得るためにエタノールアミンを添
加した後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
【０１３２】
狭いMWDの複合体１５を得るためにアミン１０の一当量（１００％配合量）を
用いた１つの実験を、狭いMWDホモポリマー前駆体３は各繰返し単位上に反応中
心を有しているので、前駆体３を用いた生物活性剤の結合が効果的であることを
示すためのさらなる例として実施した。この実験はまた、残存する反応部位が比
較的少ないので、いったん９５％の組み込みが起こるとアミンの反応がより遅い
速度を有するかもしれないことを実証する。これが、第二級アミンを過剰量加え
る結合反応が狭いMWD、水溶性コポリマー複合体（例えば１２，１４、及び１５
）をつくることが重要である理由である。狭いMWDホモポリマー複合体１５を調
製する反応をモニターして得られる，重ね合わせられたIRスペクトルを、図１１
に示す。
用いた１つの実験を、狭いMWDホモポリマー前駆体３は各繰返し単位上に反応中
心を有しているので、前駆体３を用いた生物活性剤の結合が効果的であることを
示すためのさらなる例として実施した。この実験はまた、残存する反応部位が比
較的少ないので、いったん９５％の組み込みが起こるとアミンの反応がより遅い
速度を有するかもしれないことを実証する。これが、第二級アミンを過剰量加え
る結合反応が狭いMWD、水溶性コポリマー複合体（例えば１２，１４、及び１５
）をつくることが重要である理由である。狭いMWDホモポリマー複合体１５を調
製する反応をモニターして得られる，重ね合わせられたIRスペクトルを、図１１
に示す。
【０１３３】
図１１は、１０の１００％配合量における狭いMWD複合体１５の調製を示す。
スペクトル(A)は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後１時間後の
に活性エステルバンドの高さが約９５％減少したことを示し、スペクトル(C、D
及びE)は、反応を各々、全部でそれぞれ２，３．５及び４．５時間５０℃にて撹
拌した場合に、１７３５ｃｍ-1での活性エステルバンドの高さがさらに減少し続
けることを示し、スペクトル(E)は、１０の１００％配合量を伴う，狭いMWDホモ
ポリマー複合体１５を得るために反応混合物を全部で１６時間５０℃で撹拌した
後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
スペクトル(A)は開始前駆体３であり、スペクトル(B)は１０の添加後１時間後の
に活性エステルバンドの高さが約９５％減少したことを示し、スペクトル(C、D
及びE)は、反応を各々、全部でそれぞれ２，３．５及び４．５時間５０℃にて撹
拌した場合に、１７３５ｃｍ-1での活性エステルバンドの高さがさらに減少し続
けることを示し、スペクトル(E)は、１０の１００％配合量を伴う，狭いMWDホモ
ポリマー複合体１５を得るために反応混合物を全部で１６時間５０℃で撹拌した
後に活性エステルバンドが完全に消失したことを示す。
【０１３４】
実施例６． 鎖伸張反応．ポリ（メタクリルオキシスクシンイミド−コ−メタ クリルオキシスクシンイミド）１６の合成
銅媒介重合によるブロックコポリマーの調製のために前提条件は、開始剤（例
えば２）を添加することなく狭いMWDのブロックを得るためのさらなる重合反応
をドーマントの鎖末端基が開始することを示すことである。
えば２）を添加することなく狭いMWDのブロックを得るためのさらなる重合反応
をドーマントの鎖末端基が開始することを示すことである。
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】
臭化銅（Ｉ）（４．８ｍｇ、０．０３mmol）、ビピリジン（１０．４ｍｇ、０
．０６mmol）、メタクリルオキシコハク酸イミド１（１ｇ、５．５mmol）及び銅
媒介重合により予め調製されたポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド）３（０
．５ｇ、数平均分子量３３，８００g/mol；多分散性指数１．１５、GPC、DMF溶
離液、PMMA校正標準）を含有するアルゴンでパージされた容器に、DMSO（０．２
５ｇ、アルゴンパージにより予め脱気）を添加した。容器に栓をし、１３０℃に
て約１０分間加熱した。冷却後、さらにDMSO（約７ｍｌ）を添加し、内容物を溶
解させ、それをアセトン溶液にゆっくりと添加し、ブロックコポリマー１６を沈
殿させ、収集し、真空乾燥し、白色固体（１．１ｇ、７３％）を得た。GPC分析
は、開始ポリマーの伸長が起こり、新たな二番目のブロックを得て、数平均分子
量９６，５００g/molで多分散性指数１．１（DMF溶離液、PMMA校正標準）である
ポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド−コ−メタクリルオキシコハク酸イミド
）１６が生成したことを示した。
．０６mmol）、メタクリルオキシコハク酸イミド１（１ｇ、５．５mmol）及び銅
媒介重合により予め調製されたポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド）３（０
．５ｇ、数平均分子量３３，８００g/mol；多分散性指数１．１５、GPC、DMF溶
離液、PMMA校正標準）を含有するアルゴンでパージされた容器に、DMSO（０．２
５ｇ、アルゴンパージにより予め脱気）を添加した。容器に栓をし、１３０℃に
て約１０分間加熱した。冷却後、さらにDMSO（約７ｍｌ）を添加し、内容物を溶
解させ、それをアセトン溶液にゆっくりと添加し、ブロックコポリマー１６を沈
殿させ、収集し、真空乾燥し、白色固体（１．１ｇ、７３％）を得た。GPC分析
は、開始ポリマーの伸長が起こり、新たな二番目のブロックを得て、数平均分子
量９６，５００g/molで多分散性指数１．１（DMF溶離液、PMMA校正標準）である
ポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド−コ−メタクリルオキシコハク酸イミド
）１６が生成したことを示した。
【０１３７】
可能な競合する熱による開始を厳密に調べるための別の実験において、モノマ
ー１をDMF中で単独で８０及び１１０℃にて８〜２４時間撹拌した。これは高い
多分散性指数（＞２．５）のいくつかのポリマーを形成する結果となった。実施
例２では、モノマー１の銅媒介重合は直ちに完了することを既に明らかにした。
この実施例の反応（１＋３――＞１６）はまた、非常に速い（１０分）と思われ
、狭いMWDのブロックコポリマーが得られ、ポリマーブロック形成に必要なドー
マント(dormant)鎖末端基の存在が確認される。
ー１をDMF中で単独で８０及び１１０℃にて８〜２４時間撹拌した。これは高い
多分散性指数（＞２．５）のいくつかのポリマーを形成する結果となった。実施
例２では、モノマー１の銅媒介重合は直ちに完了することを既に明らかにした。
この実施例の反応（１＋３――＞１６）はまた、非常に速い（１０分）と思われ
、狭いMWDのブロックコポリマーが得られ、ポリマーブロック形成に必要なドー
マント(dormant)鎖末端基の存在が確認される。
【０１３８】
図１２は、実施例６に記載された鎖伸長反応の開始ポリマーとして用いられた
狭いMWDのポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド）３（“A”と標識する）のGP
Cを示す。“B”と標識されたGPCは、ポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド−
コ−メタクリルオキシコハク酸イミド）１６を得るための鎖伸長反応を示す。
狭いMWDのポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド）３（“A”と標識する）のGP
Cを示す。“B”と標識されたGPCは、ポリ（メタクリルオキシコハク酸イミド−
コ−メタクリルオキシコハク酸イミド）１６を得るための鎖伸長反応を示す。
【図１】
図１は、慣用のフリーラジカル重合に関連する幅広い分子量分布が、ＡＴＰを
使用して大いに改善され得ることを示す。
使用して大いに改善され得ることを示す。
【図２】
１−アミノ−２−プロパノールとの反応前後での狭いＭＷＤホモポリマー前駆
体３の重ね合わせた（superimposed）ＩＲスペクトル。
体３の重ね合わせた（superimposed）ＩＲスペクトル。
【図３】
前駆体３と１−アミノ−２−プロパノール（２．０当量）の反応から誘導され
た狭いＭＷＤポリメタクリルアミド５（“Ａ”で標識）についてのＧＰＣ。“Ｂ
”で標識したＧＰＣは、開始剤としてＡＩＢＮを使用してのアセトン中での慣用
のフリーラジカル重合によって調製した５について得られた。
た狭いＭＷＤポリメタクリルアミド５（“Ａ”で標識）についてのＧＰＣ。“Ｂ
”で標識したＧＰＣは、開始剤としてＡＩＢＮを使用してのアセトン中での慣用
のフリーラジカル重合によって調製した５について得られた。
【図４】
狭いＭＷＤホモポリマー性前駆体３から調製された狭いＭＷＤポリアクリルア
ミド５ならびにモノマー６の慣用のフリーラジカル重合によって調製されたポリ
メタクリルアミド５の、Ｂ１６Ｆ１０細胞株を使用しての細胞傷害性アッセイ。
ミド５ならびにモノマー６の慣用のフリーラジカル重合によって調製されたポリ
メタクリルアミド５の、Ｂ１６Ｆ１０細胞株を使用しての細胞傷害性アッセイ。
【図５】
狭いＭＷＤコポリマー複合体７を製造する一連の反応についての吸光度モード
（absorbance mode）における重ね合わせたＩＲスペクトル。
（absorbance mode）における重ね合わせたＩＲスペクトル。
【図６】
中間体の狭いＭＷＤコポリマー複合体８を生成する一連の反応についての吸光
度モードにおける重ね合わせたＩＲスペクトル。
度モードにおける重ね合わせたＩＲスペクトル。
【図７】
複合体１２を調製するこの一連の反応の間の活性エステルピークの変化を表示
する重ね合わせたＩＲスペクトル。
する重ね合わせたＩＲスペクトル。
【図８】
１０の２５％配合での狭いＭＷＤ複合体１２の調製。
【図９】
１０の２５％配合での狭いＭＷＤ複合体１３の調製。
【図１０】
１０の２５％配合での狭いＭＷＤ複合体１４の調製。
【図１１】
１０の１００％配合での狭いＭＷＤ複合体１５の調製。
【図１２】
実施例６において記載される鎖伸長反応における出発ポリマーとして使用され
る狭いＭＷＤポリ（メタクリルオキシスクシンイミド）３（“Ａ”で標識）につ
いてのＧＰＣ。
る狭いＭＷＤポリ（メタクリルオキシスクシンイミド）３（“Ａ”で標識）につ
いてのＧＰＣ。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０８Ｆ 220/10 Ｃ０８Ｆ 220/10
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ブロッシーニ スティーブン ジェームズ
イギリス ダブリュシー１エヌ １エーエ
ックス ロンドン ブルンズウィック ス
クエアー 29／39 ユニヴァーシティ オ
ブ ロンドン スクール オブ ファーマ
シー
(72)発明者 ゴドウィン アントニー
イギリス ビーエス13 ７キューアール
ブリストル ヘッドレイ パーク セント
ペーターズ ライズ 159
Ｆターム(参考） 4C076 AA95 CC27 EE59 FF31
4J100 AL08P AL08Q AM21Q AP01Q
BA03Q BA04Q BA12Q BA31Q
BA41P BB01P BC43P BC66P
BC68P BC69P BC73P BC75P
BD17H CA01 CA04 DA01
DA03 DA04 FA03 FA17 HA00
HA61 HC43 HC44 JA53
Claims (37)
- 【請求項１】 単位（Ｉ）を含むポリマー： 【化１】 ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18ア
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸、カルボキシ−Ｃ1-6アルキルか
らなる群から選択されるか、あるいは、炭素骨格内でまたはそれへ付加されて、
ヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18
アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールのいずれか１つであり；Ｒ1は、水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｘはアシル化剤であり、そしてここ
で、該ポリマーが、１．４未満、好ましくは１．２未満の多分散性および１００
，０００未満の分子量（Ｍｗ）を有する。 - 【請求項２】 Ｘが、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペン
タフルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタルイ
ミド、Ｎ−ノルボルニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、５
−クロロキニリノ、およびイミダゾールからなる群から好ましくは選択される、
カルボキシレート活性化基、好ましくはＮ−スクシンイミジルまたはイミダゾー
ル、最も好ましくはＮ−スクシンイミジルである、請求項１に記載のポリマー。 - 【請求項３】 Ｒが、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1
〜Ｃ6アラルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミドおよび
Ｃ1〜Ｃ6アルキルイミドからなる群から選択され、好ましくは水素またはメチル
である、請求項１または請求項２に記載のポリマー。 - 【請求項４】 Ｒ1が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはその異性体、好ましくは水素またはメチルである、前記請求項のいずれ
かに記載のポリマー。 - 【請求項５】 分子量（Ｍｗ）が５０，０００〜４０００、好ましくは２５
，０００〜４０，０００の範囲内にある、前記請求項のいずれかに記載のポリマ
ー。 - 【請求項６】 Ｒが水素であり、Ｒ1がメチルである、前記請求項のいずれ
かに記載のポリマー。 - 【請求項７】 ポリマーがホモポリマーである、前記請求項のいずれかに記
載のポリマー。 - 【請求項８】 単位（II）を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のポリマ
ー： 【化２】 ここで、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18ア
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボン酸およびカルボキシ−Ｃ1-6アルキ
ルから選択され；Ｒ3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
およびその異性体からなる群から選択され、Ｚは、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ6およびＯＲ7 からなる群から選択されるペンダント基であり、ここで、Ｒ4は、アシル基、好
ましくはアミノアシル基またはオリゴペプチジル基であり；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜
Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカ
リールから選択され；Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アル
ケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ
およびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、そして１以上の
切断可能な結合を含み得、そして生物活性剤へ共有結合され得る。 - 【請求項９】 Ｚが、ｃｉｓ−アコニチルおよびアミノアシル基から選択さ
れる１以上の加水分解不安定基、好ましくは２〜６のアミノアシル基、最も好ま
しくは４のアミノアシル基を含む、請求項８に記載のポリマー。 - 【請求項１０】 単位（II）を含む、請求項８または９に記載のポリマー：
ここで、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18ア
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールであり、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチルおよびその異性体からなる群から選択され、Ｚは、ペン
ダント基ＮＲ4Ｒ5であり［ここでＲ4は、アシル基、好ましくはアミノアシル基
またはオリゴペプチジル基であり；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ12 アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリールから選択される］；
そしてここで、該ポリマーが５０，０００未満の分子量（Ｍｗ）を有する。 - 【請求項１１】（II）が生物活性剤へ結合され、そして該生物活性剤が薬物
である、請求項８〜１０に記載のポリマー。 - 【請求項１２】前記薬物が、抗癌剤、好ましくはドキソルビシン、ダウノマ
イシン、またはパクラキシテル（paclaxitel）である、請求項１１に記載のポリ
マー。 - 【請求項１３】該ポリマーが構造（III）を有する、請求項８〜１２のいず
れかに記載のポリマー： 【化３】 ここで、Ｒ8およびＲ9が、それぞれＲ2およびＲ3と同一の群から選択され、Ｑは
、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ12
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ12アルキルイミド、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルからなる群
から選択される可溶化基であり、そしてここで、ｍおよびｐが５００未満の整数
である。 - 【請求項１４】 ＱがＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルアミノ基、好ましくは
２−ヒドロキシプロピルアミノである、請求項１３に記載のポリマー。 - 【請求項１５】 ポリマーの製造方法であって、 化合物（IV） 【化４】 ［ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18
アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール、カルボキシル、カルボキシアルキルから
なる群から選択されるか、あるいは、炭素骨格内でまたはそれへ付加されて、ヘ
テロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ18ア
ラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールのいずれか１つであり；Ｒ1は、水素ならびに
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびその異性体からなる群から
好ましくは選択されるＣ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｘは、カル
ボキシレート活性化基である］を含むエチレン性不飽和化合物のラジカル重合を
含み；ここで、該方法が、制御ラジカル重合（controlled radical polymerizat
ion）であり、 単位（Ｉ） 【化５】 ［ここで、ｎは１〜５００の整数である］を含むポリマーを製造する、方法。 - 【請求項１６】 前記方法が、可逆付加連鎖移動重合（Reversible Additio
n Chain Transfer）、原子移動ラジカル重合（Atom Transfer Radical Polymeri
zation）およびニトロキシド媒介重合（Nitroxide Mediated Polymerization）
らなる群から選択され、好ましくは原子移動ラジカル重合である、請求項１５に
記載の方法。 - 【請求項１７】 前記方法が、さらに、溶媒、アルキルハライド（好ましく
は、アルキルブロミド）から選択される原子移動ラジカル重合開始剤、およびキ
レート配位子によって錯化されるＣｕ（Ｉ）Ｂｒ部分を含むメディエーター(med
iator)を含み、好ましくは、該メディエーターが、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｂｉｐｙ） 2 、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｂｉｐｙ）Ｎ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−
ペンタメチルジエチレントリアミン）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ［メチル6トリス（２−
アミノエチル）アミン］およびＣｕ（Ｉ）Ｂｒ（ペンタメチルジエチレン）から
選択される、請求項１５または１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 前記溶媒が、水、あるいはテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド
、メチルホルムアミド、スルホランおよびその混合物からなる群から選択される
非プロトン性溶媒である、請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 前記重合が、 構造 【化６】 ［ここで、Ａは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラル
キル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシルアルキルからなる群から
選択され、ＢおよびＣは、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12
アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリールおよびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシルアルキルから
なる群から個々に選択され、Ｎと一緒になってＣ5〜Ｃ12ヘテロ環式基を形成す
るように結合され得、そしてこれは、窒素、硫黄、酸素およびリンから選択され
る１以上のさらなるヘテロ原子を含み得る］ を有する開始剤の存在下で起こるニトロキシド媒介重合である、請求項１６に記
載の方法。 - 【請求項２０】 Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ベンジル、メチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼンまたは
その異性体からなる群から選択され、そしてＢおよびＣが、イソプロピル、イソ
ブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチル、アダマンチル、メチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピ
ルベンゼンまたはその異性体からなる群から選択される、請求項１９に記載の方
法。 - 【請求項２１】 前記開始剤が、 【化７】 からなる群から選択される構造を有し、ここで、Ｒ9〜Ｒ11が、Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキルおよびＣ1〜Ｃ12アルカリール
からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２２】 誘導体化ポリマーの製造方法であって、 式（VI） 【化８】 ［ここで、Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ1 8 アラルキルおよびＣ1〜Ｃ18アルカリール基からなる群から選択される基であり
；Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｅは、カルボキシレー
ト活性化基であり、そしてｒは５〜５００の整数である］を有するポリマーと；
試薬ＨＲX［ここで、ＲXは、ＮＲ14Ｒ15、ＳＲ16、ＯＲ17からなる群から選択さ
れ、ここでＲ14は、アシル基、好ましくはアミノアシル基またはオリゴペプチジ
ル基であり；Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜
Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリール基から選択され；Ｒ16およびＲ17は、
水素、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ 12 アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシおよびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルから
なる群から選択され、そして１以上の切断可能な結合を含み得る］との反応を含
み、 構造（VII） 【化９】 ［ここで、１＜ｓ＜ｒである］ を有する誘導体化ポリマーを形成する、方法。 - 【請求項２３】 Ｒ12が、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群
から選択され、Ｒ13が、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選
択され、そして好ましくはＲ12が水素でありかつＲ13がメチルである、請求項２
２に記載の方法。 - 【請求項２４】 Ｅが、Ｎ−スクシンイミジル、ペンタクロロフェニル、ペ
ンタフルオロフェニル、パラ−ニトロフェニル、ジニトロフェニル、Ｎ−フタル
イミド、Ｎ−ノルボルニル、シアノメチル、ピリジル、トリクロロトリアジン、
５−クロロキニリノ、およびイミダゾールからなる群から選択され、好ましくは
Ｎ−スクシンイミジルまたはイミダゾール、最も好ましくはＮ−スクシンイミジ
ルである、請求項２２または２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 前記式（VI）のポリマーが、請求項１〜７のいずれかに記
載の式（Ｉ）のポリマーである、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２６】 前記式（Ｉ）のポリマーを、第２工程において、請求項２
２に定義される試薬ＨＲXと反応させ、それによって、前記基−ＯＸの少なくと
もいくつかが、生成物である誘導体化ポリマーにおいて−ＲXにより置換されて
いる、請求項１５〜２１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２７】 ＨＲXが、Ｈ2ＮＲ14であり、好ましくはＮＲ14がＮ−アミ
ノアシルまたはＮ−オリゴペプチジル基である、請求項２２〜２６のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項２８】 ＲXが、１以上のアミノアシル基、好ましくは２〜６、最
も好ましくは４のアミノアシル基を含む、請求項２２〜２７のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項２９】 ＲXが、生物活性剤、好ましくは抗癌薬物を含む、請求項
２２〜２８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３０】 未反応基であるＯＥまたはＯＸ基を、Ｃ1〜Ｃ12アルキル
、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜
Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミド、Ｃ 1 〜Ｃ12アルキルイミド、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルからなる群から選択される可溶
化基と反応させる、さらなる工程を含む、請求項２２〜２９のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項３１】 以下の工程を含む、ブロックコポリマーの製造方法： ａ．式（VI） 【化１０】 ［ここで、Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜Ｃ1 8 アラルキルおよびＣ1〜Ｃ18アルカリール基からなる群から選択される基であり
；Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基からなる群から選択され；Ｅは、カルボキシレー
ト活性化基であり、そしてｒは５〜５００の整数である］を有するポリマーを；
試薬ＨＲX［ここで、ＲXは、ＮＲ14Ｒ15、ＳＲ16、ＯＲ17からなる群から選択さ
れ、ここでＲ14は、アシル基、好ましくはアミノアシル基またはオリゴペプチジ
ル基であり；Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルケニル、Ｃ1〜
Ｃ18アラルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルカリールから選択され；Ｒ16およびＲ17は、水
素、Ｃ1Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12 アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシおよびＣ1〜Ｃ12ヒドロキシアルキルからな
る群から選択され、そして１以上の切断可能な結合を含み得る］とを反応させ、
構造（XV） 【化１１】 を有する誘導体化ポリマーを形成する工程、 ｂ．（XV）を、重合反応において、０．０１〜１００単位当量の（VI）と反応
させて、ポリマー（XVI） 【化１２】 ［ここで、１＜ｓ＜ｒである］ を形成させる工程。 - 【請求項３２】 （VII）を、引き続いて、０．０１〜１００単位当量の試
薬ＨＲX'と反応させ、ここでＲX'が溶解性改変基である、請求項３１に記載の方
法。 - 【請求項３３】 ＲX'が、アミノ−Ｃ1-12アルキル、アミノ−Ｃ1-12ジアル
キル、アミノ−Ｃ1-12アルカノールから選択される親水基、好ましくは１−アミ
ノ−２−プロパノールである、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３４】 工程Ｂが、制御ラジカル重合（Controlled Radical Polym
erisation）法、好ましくは、構造（XV）のポリマーが１つの末端基Ａおよび１
つの末端基 【化１３】 を有するものである、請求項３１または３２に記載の方法。 - 【請求項３５】 好ましくは癌の処置のための、医薬の製造方法における使
用のための、請求項１〜１４のいずれかに記載のポリマー。 - 【請求項３６】 請求項１〜１４のいずれかに記載のポリマーおよび薬学的
に許容される賦形剤を含む組成物。 - 【請求項３７】 賦形剤としての請求項１〜１４のいずれかに記載のポリマ
ーの使用。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002265527A (ja) * | 2001-03-14 | 2002-09-18 | Nippon Chem Ind Co Ltd | フルオロアルキル基含有オリゴマー類、その製造方法、界面活性剤、抗菌剤及び樹脂組成物 |
| JP2006516038A (ja) * | 2002-08-09 | 2006-06-15 | オタワ ヘルス リサーチ インスティテュート | 生合成基質およびその用法 |
| JP2010513556A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | アーケマ・インコーポレイテッド | ポリマーの封入および／または結合 |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0131112D0 (en) * | 2001-12-31 | 2002-02-13 | Univ London Pharmacy | Block copolymers |
| EP1465933B1 (en) * | 2002-01-16 | 2007-08-29 | Biocompatibles UK Limited | Polymer conjugates |
| WO2004029180A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | The Associated Octel Company Limited | Fuel additive composition |
| DE10256558A1 (de) * | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
| GB0301014D0 (en) * | 2003-01-16 | 2003-02-19 | Biocompatibles Ltd | Conjugation reactions |
| GB0316294D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Polytherics Ltd | Conjugated biological molecules and their preparation |
| GB0400264D0 (en) * | 2004-01-07 | 2004-02-11 | Polytherics Ltd | Complexes |
| US20070142287A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Biomed Solutions, Llc | Compositions And Methods For Treatment Of Cancer |
| EP1849600B1 (en) * | 2006-04-25 | 2013-12-11 | Eastman Kodak Company | Bakeable radiation-sensitive elements with a high resistance to chemicals |
| EP3130603A1 (en) | 2008-06-30 | 2017-02-15 | ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC | Functionalized polypeptides |
| KR20110031373A (ko) * | 2008-07-10 | 2011-03-25 | 에스바테크, 언 알콘 바이오메디칼 리서치 유닛 엘엘씨 | 마크로분자 전달을 증강하는 방법 및 조성물 |
| EP2326349B1 (en) | 2008-07-21 | 2015-02-25 | Polytherics Limited | Novel reagents and method for conjugating biological molecules |
| WO2011075185A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Oligasis | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
| CN107141410B (zh) | 2010-05-25 | 2022-12-09 | 辛德弗雷克斯公司 | 聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法 |
| US9895449B2 (en) | 2010-05-25 | 2018-02-20 | Syndevrx, Inc. | Polymer-conjugated MetAP2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof |
| WO2013028756A1 (en) * | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Carnegie Mellon University | Atom transfer radical polymerization under biologically compatible conditions |
| IN2014MN01819A (ja) * | 2012-03-05 | 2015-07-03 | Univ Ramot | |
| CN104411681B (zh) | 2012-07-11 | 2017-03-29 | 科思创德国股份有限公司 | 后处理由制备异氰酸酯产生的蒸馏残渣的方法 |
| AU2014250983B2 (en) | 2013-04-10 | 2019-04-11 | Syndevrx, Inc. | MetAP2 inhibitors and methods of treating obesity |
| PL3041513T3 (pl) | 2013-09-08 | 2021-01-25 | Kodiak Sciences Inc. | Obojnaczojonowe polimerowe koniugaty czynnika viii |
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| JP6849590B2 (ja) | 2014-10-17 | 2021-03-24 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． | ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート |
| US10618991B2 (en) * | 2015-09-23 | 2020-04-14 | Northwestern University | Reprocessable cross-linked network polymers with alkoxyamine dynamic covalent bonds |
| WO2017100553A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Syndevrx, Inc. | Fumagillol derivatives and polymorphs thereof |
| CN108712911A (zh) | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 科达制药股份有限公司 | 抗体及其缀合物 |
| CN108697807B (zh) | 2016-01-11 | 2021-11-26 | 辛德弗雷克斯公司 | 代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗 |
| AU2019366819A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-06-03 | Syndevrx Inc. | Biomarkers of MetAP2 inhibitors and applications thereof |
| US11912784B2 (en) | 2019-10-10 | 2024-02-27 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04261415A (ja) * | 1991-02-14 | 1992-09-17 | Nitto Kasei Co Ltd | 加水分解性の樹脂組成物及び海中防汚塗料 |
| JPH059229A (ja) * | 1991-01-25 | 1993-01-19 | Eastman Kodak Co | スクシンイミド含有ポリマー並びにそれらより製造されるラテツクス |
| JPH05113551A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-07 | Seiko Epson Corp | ソフトコンタクトレンズ |
| WO1999065963A1 (fr) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Kaneka Corporation | Procede de fabrication d'un polymere ramifie et polymere correspondant |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1044797B (it) * | 1974-10-15 | 1980-04-21 | Ferruti Paolo | Alti polimeri contenenti radicali prostaglandinici processo per la loro preparazione e loro impiego |
| DE2631656C2 (de) * | 1976-07-14 | 1983-02-10 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung eines Hydroxysuccinimidoester-Derivats zur Bindung von biologisch aktiven Proteinen aneinander und/oder an flüssige oder feste Trägerstoffe |
| WO1998030601A2 (en) * | 1997-01-10 | 1998-07-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Method of controlling polymer molecular weight and structure |
-
2000
- 2000-09-08 AU AU70256/00A patent/AU7025600A/en not_active Abandoned
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- 2000-09-08 EP EP00958841A patent/EP1222217B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH059229A (ja) * | 1991-01-25 | 1993-01-19 | Eastman Kodak Co | スクシンイミド含有ポリマー並びにそれらより製造されるラテツクス |
| JPH04261415A (ja) * | 1991-02-14 | 1992-09-17 | Nitto Kasei Co Ltd | 加水分解性の樹脂組成物及び海中防汚塗料 |
| JPH05113551A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-07 | Seiko Epson Corp | ソフトコンタクトレンズ |
| WO1999065963A1 (fr) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Kaneka Corporation | Procede de fabrication d'un polymere ramifie et polymere correspondant |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002265527A (ja) * | 2001-03-14 | 2002-09-18 | Nippon Chem Ind Co Ltd | フルオロアルキル基含有オリゴマー類、その製造方法、界面活性剤、抗菌剤及び樹脂組成物 |
| JP4693015B2 (ja) * | 2001-03-14 | 2011-06-01 | 日本化学工業株式会社 | フルオロアルキル基含有オリゴマー類、その製造方法、界面活性剤、抗菌剤及び樹脂組成物 |
| JP2006516038A (ja) * | 2002-08-09 | 2006-06-15 | オタワ ヘルス リサーチ インスティテュート | 生合成基質およびその用法 |
| JP2010513556A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | アーケマ・インコーポレイテッド | ポリマーの封入および／または結合 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE60020864D1 (de) | 2005-07-21 |
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