JP2003507344A - 生体適合性ポリマーと接合されたペプチドの経鼻粘膜デリバリー - Google Patents

生体適合性ポリマーと接合されたペプチドの経鼻粘膜デリバリー

Info

Publication number
JP2003507344A
JP2003507344A JP2001516573A JP2001516573A JP2003507344A JP 2003507344 A JP2003507344 A JP 2003507344A JP 2001516573 A JP2001516573 A JP 2001516573A JP 2001516573 A JP2001516573 A JP 2001516573A JP 2003507344 A JP2003507344 A JP 2003507344A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
peg
peptide
sct
mucosal delivery
nasal mucosal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001516573A
Other languages
English (en)
Inventor
パク，ミュング−オク
リー，カング，チューン
Original Assignee
パク，ミュング−オク
リー，カング，チューン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by パク，ミュング−オク, リー，カング，チューン filed Critical パク，ミュング−オク
Publication of JP2003507344A publication Critical patent/JP2003507344A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生体適合性ポリマー−生物学的に活性のあるペプチド接合体からなる、経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物に関するものである。本発明の薬剤組成物は、水に難溶性である、ペプチドの水溶性を増加させ、プロテアーゼによる分解から保護することによって安定性を改善し、その結果、薬剤の投与回数を減らして薬剤の乱用によって誘導される副作用を抑制する。加えて、本発明の薬剤組成物は鼻腔を介してデリバリーされるので、薬剤の活性を短期間で発現することができ、生物学的利用能を改善する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、水に難溶性である、生物学的に活性のあるペプチドが、活性のある
生体適合性ポリマーと接合されてなる、経鼻粘膜デリバリー(nasal transmucosa
l delivery)用の薬剤組成物に関するものである。
【０００２】 より詳しくは、本発明は、水溶性がかなり改善され、プロテアーゼによる分解
から保護される、経鼻粘膜デリバリーへの使用に適する生体適合性ポリマー−生
物学的に活性のあるペプチド接合体(conjugate)を含む薬剤組成物に関するもの
である。
【０００３】 本発明の経鼻粘膜デリバリー用のペプチド−ポリマー接合体からなる薬剤組成
物は、薬剤の活性を短時間で発現でき、生物学的利用能が改善される。
【０００４】 発明の背景 体内では、ホルモンやサイトカインのような様々な形態として存在する、多様
なペプチドが重要な役割を果たしている。遺伝子工学が最近非常に進歩したこと
に伴い、様々なペプチドを大量に合成して、医薬品として使用することができる
ようになった。
【０００５】 しかしながら、医薬品としてのペプチドまたはタンパク質の使用には、多くの
問題点がある。第一に、ペプチドまたはタンパク質は、体内に取り入れられた後
短期間で容易に加水分解あるいは酵素によって分解するため、体内への吸収効率
が極めて低い。さらに、このようなペプチド医薬品は繰り返して投与されると、
免疫反応がしばしば誘導されて、医薬品の生理学的な活性に対して中和する役割
として作用する、投与されたものの生命を脅かすほど重篤な過敏症を引き起こす
ような抗体を産生する。加えて、細網内皮系組織（ＲＥＳ）によるクリアランス
が増加する。したがって、大部分のペプチド医薬品は、現在まで注射によって投
与されてきた。しかしながら、注射による投与は、患者に苦痛を与え、危険を伴
う。特に、長期間治療が必要な患者は、かれら自身を注射によって処置すること
ができない。ゆえに、ペプチドの他の投与経路を開発する必要性が残っている。
【０００６】 成人の鼻腔は、２．０〜４．０ｍｍの厚みの粘膜で覆われ(Mugind, Nasal All
ergy, Blackwell Scientific, Oxford, 1979)、約２０ｍｌの体積を有する。鼻
腔は、微細な絨毛が多く、吸収表面積が大きいため、薬剤の活性を短期間で発現
させることができる。したがって、薬剤の経粘膜(transmucosal)デリバリーに関
して広範な研究がなされてきた。粘膜を介した薬剤の吸収に影響を与える因子と
しては、薬剤固有の透過率、イオン強度、流量分配係数(flow distribution coe
fficient)及び分子量等の、薬剤の物理学的及び化学的特性、担体の輸送、プロ
テアーゼによる分解、ならびに鼻粘膜の生理学的な状態が挙げられる。事実、鼻
粘膜は、薬剤が、経口投与時の体内での薬剤の利用の大きな障害である、肝臓で
の代謝を回避しうる直接的な吸収経路である。ゆえに、経鼻粘膜経路は、薬剤の
体内での利用を有意に向上できる点で経口経路に比して利点を有する。
【０００７】 高分子量のペプチドまたはタンパク質の経鼻粘膜デリバリーは、ペプチドまた
はタンパク質が鼻粘膜をよく通過できないため、静脈内注射に比べて吸収効率が
低い。ペプチドの吸収を改善する吸収促進剤が示唆されてきた。示唆された吸収
促進剤の例としては、界面活性剤(Hirai et al, Int. J. Pharm. 9, 165-169, 1
981)、アシルカルニチン、コリンエステル、α−シクロデキストリン、キレート
化剤(Lee, In: Delivery Systems for Peptide Drugs, Plenum, New York, pp.
87-104, 1986)がある。しかしながら、これらの吸収促進剤は、配合時の薬剤の
安定性を下げたり、または鼻粘膜を刺激するもととなるため、実用化が難しい。
【０００８】 薬剤の経鼻粘膜デリバリーに関して、多くの研究結果が特許に開示される。
【０００９】 欧州特許第２３，３５９号および第１２２，０２３号は、ペプチド薬剤の粉末
製剤が鼻粘膜を介してデリバリーされる可能性を公開する。米国特許第４，２５
０，１６３号には、薬剤の経鼻粘膜デリバリーを促進するために粉末形態のペプ
チド薬剤と混合される粘膜吸収性物質が開示される。欧州特許第１２３，８３１
号は、鼻粘膜を介したステロイドの投与に関するものである。ドイツ特許第２，
６２０，４４６号には、インシュリンの経鼻粘膜デリバリーに有効である体内吸
収促進剤が記載される。
【００１０】 ＰＣＴ／ＧＢ／８６／００７２１号には、鼻粘膜を介してデリバリーされうる
ミクロスフェア中への薬剤の配合技術が開示される。しかしながら、この配合技
術は、特定の薬剤にのみ適用できる。
【００１１】 特開昭５８−１８９１１８号公報には、シクロデキストリンがペプチドの経鼻
粘膜デリバリーに利用される。特開昭５９−８９６１９号公報には、経鼻粘膜デ
リバリーの中性吸収促進剤として、エーテル性界面活性剤、例えば、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテルが開示される。しかしながら、これらの界面活性剤は
、鼻粘膜を損傷するため、臨床での使用には適さない。
【００１２】 特開昭６１−１１８３２５号公報には、カルシトニンの経鼻粘膜デリバリーに
使用される塩基性または中性のアミノ酸が記載される。特開昭６３−３９８２２
号公報では、ショ糖脂肪酸エステルが薬剤の経鼻粘膜デリバリー用の吸収促進剤
として使用される。しかしながら、これらの吸収促進剤はまた、粘膜に毒性があ
る。
【００１３】 ほとんどがペプチド薬剤の一様の放出に基づく、上記引用特許により、薬剤を
連続的に放出できるが、粘膜を介して投与されるペプチドまたはタンパク質薬剤
が短期間で分解するという問題を解決できない。これらの公知の技術は、ペプチ
ド薬剤の経鼻粘膜デリバリーに適用するには困難がある。
【００１４】 合成高分子への製薬上活性のあるタンパク質または分子の接合は、インビボ(i
n vivo)またはインビトロ(in vitro)に適用される際に多くの利点を提供する。
高分子に共有結合すると、生理学的に活性のある分子は、表面特性および溶解性
が変化する。例えば、水または有機溶剤での溶解性が増加する。さらに、高分子
の存在は、接合したペプチドをインビボ(in vivo)でより安定にし、さらに、腸
管システム、腎臓、脾臓および／または肝臓によるクリアランスを減少する。ゆ
えに、ペプチドへのポリマーの接合により、溶液でのペプチドの安定性を非常に
改善でき、さらにペプチドの固有の表面特性を効果的に保護して、非特異的なタ
ンパク質の吸着を防止できる。
【００１５】 米国特許第４，１７９，３３７号には、ペプチドまたはポリペプチドの生物学
的な活性を維持する一方、抗原性及び抗免疫性が抑制された、ペプチドまたはポ
リペプチドと５００〜２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（
以後、「ＰＥＧ」とする）または水溶性ポリマーとの接合体が開示される。米国
特許第４，３０１，１４４号には、ヘモグロビンが、ＰＥＧまたは水溶性ポリマ
ーと結合すると酸素分子を運搬する能力が増加することが記載される。
【００１６】 様々なタンパク質が、ＰＥＧと接合すると、半減期の延長及び血漿中での免疫
原性の抑制を示すことが報告される(Abuchowski et al., Cancer Biochem. Biop
hys., 7, 175-186, 1984)。ウリカーゼ−ＰＥＧ接合体は、インビボ(in vivo)で
の半減期が増加し、尿酸の代謝中の副作用の抑制を示すことが示される(Davis e
t al., Lancet, 2, 281-283, 1981)。
【００１７】 前記特許から明らかなように、ＰＥＧの接合によって、生物学的に活性のある
ペプチドまたはタンパク質は、インビボ(in vivo)での半減期及び溶解性を増加
させ、免疫反応を抑制することができる。
【００１８】 非常にしばしば、ポリペプチドへのＰＥＧの接合は、活性化されたＰＥＧをポ
リペプチドのアミノ酸残基に反応させることによって達成される。リジン残基及
びＮ−末端がこの目的に使用されるのに適する。ＰＥＧの活性化に関しては、Ｐ
ＥＧの一方の水酸基をメチルエーテル基に置換し、他方の水酸基を求電子性の官
能基に結合させる(Abuchowski, A. and Davis, F.F. (1981), in Enzymes as Dr
ugs (Holsenberg, J. and Roberts, J., eds))。活性化されたポリマーの例とし
ては、アミド結合を有する、ＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド−活性化エ
ステル類、アルキル結合を有する、ＰＥＧ−エポキシド類及びＰＥＧ−トレシレ
ート(tresylate)、ウレタン結合を有する、ＰＥＧ−カルボニルイミダゾール及
びＰＥＧ−ニトロフェニルカーボネート類(nitrophenyl carbonates)、Ｎ−末端
にシッフ塩基を有する、ＰＥＧ−アルデヒドが挙げられる。
【００１９】 ポリペプチド配列では、リジン残基はランダムに位置するので、ＰＥＧが非特
異的にポリペプチドに結合する。均一なＰＥＧ−ペプチド接合体を得るために、
ＰＥＧを、システイン残基、オリゴ糖、水酸基、アルギニン基等のターゲット部
位に結合するという試みがなされてきた。
【００２０】 ポリペプチドのシステイン基に特異的に反応することができるＰＥＧ誘導体の
例としては、ＰＥＧ−ビニルスルホン(vinyl sulphone)、ＰＥＧ−ヨードアセト
アミド(iodoacetamide)、ＰＥＧ−マレイミド、及びＰＥＧ−オルソピリジルジ
スルフィド(orthopyridyl disulfide)が挙げられ、マレイミドを含むＰＥＧが最
も好ましい。ＰＥＧ−ビニルスルホンは水溶液中での安定性の点で最良であり、
また、ＰＥＧ−オルソピリジルジスルフィドは、ジスルフィド結合の存在により
インビボ(in vivo)で可逆的に分解されうる。これらの誘導体の利点をもつペプ
チドとしては、インターロイキン−３及びインターロイキン−２がある。
【００２１】 ポリペプチドのオリゴ糖に特異的に反応性を有するＰＥＧ誘導体としては、ア
ルデヒド含有化合物と反応して比較的安定なヒドロゾン(hydrozone)結合を形成
できる、ＰＥＧ−ヒドリジド(hydrizide)がある。糖タンパク質の糖部位へのＰ
ＥＧ−ヒドリジドの特異的な結合という利点がある。
【００２２】 ＰＥＧ−イソシアネート類は、ポリペプチドの水酸基と特異的に反応する。Ｐ
ＥＧをポリペプチドのアルギニン残基に接合するために、グアニジノ基に非常に
反応性のある、フェニルグリオキサールを含むＰＥＧ誘導体が使用される。
【００２３】 上述したように、ペプチド単独の経鼻粘膜デリバリー(nasal transmucosal de
livery)は、ペプチドが肝臓での代謝を受けないため、経口投与に比べて有意に
吸収効率を改善するが、内因性の酵素によって分解されるのでペプチドの生物学
的利用能に劣る。
【００２４】 前記及び他の欠点を克服するために、我々、本発明者らは、難溶性の、生物学
的に活性のあるポリペプチドが活性化された生体適合性ポリマーと接合されてな
る、経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物を開発した。本発明は、ポリマー−ペプチ
ド接合体を鼻腔を介して投与すると、水溶性が向上し、プロテアーゼによる分解
から保護され、これにより薬剤組成物の医療上の活性をインビボ(in vivo)で長
期間維持できることを確認した。
【００２５】 発明の要旨 本発明の目的は、経鼻粘膜デリバリーに使用するのに適する生物学的に活性の
あるペプチド−ポリマー接合体を提供することである。
【００２６】 本発明のさらなる目的及び利点は、以下により明らかになるであろう。
【００２７】 本発明は、活性化された生体適合性ポリマーと接合されてなる、難溶性の、生
物学的に活性のあるポリペプチドを含む、経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物を提
供するものである。
【００２８】 本発明のさらなる態様は、以下により明らかになるであろう。
【００２９】 図面の簡単な説明 図１は、ｓＣＴ及びＰＥＧ−ｓＣＴを単離するサイズ排除クロマトグラフィー
の結果を示すものであり、この際、Ａは、トリ−ＰＥＧ−ｓＣＴであり；Ｂは、
ジ−ＰＥＧ−ｓＣＴであり；Ｃは、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴであり；Ｄは、ｓＣＴ
である。
【００３０】 図２は、ＰＥＧがカルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18またはＬｙｓ11と接合す
るモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴの生成へのｐＨの効果を示すものであり、この際、●は
、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体）であり；□は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣ
Ｔ（Ｌｙｓ18−接合体）であり；△は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11−接合
体）である。
【００３１】 図３は、ＰＥＧがカルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18またはＬｙｓ11と接合す
るモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴの生成へのカルシトニン：ｓＣＴのモル比の効果を示す
ものであり、この際、●は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体）であり；
□は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ18−接合体）であり；△は、モノ−ＰＥＧ
−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11−接合体）である。
【００３２】 図４は、ＰＥＧがカルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18またはＬｙｓ11と接合す
るモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴの生成へのカルシトニン：ｓＣＴの反応時間の効果を示
すものであり、この際、●は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体）であり
；□は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ18−接合体）であり；△は、モノ−ＰＥ
Ｇ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11−接合体）である。
【００３３】 図５は、ｈＰＴＨ及びＰＥＧ−ｈＰＴＨ（１−３４）を単離するサイズ排除ク
ロマトグラフィーの結果を示すものであり、この際、Ａは、トリ−ＰＥＧ−ｈＰ
ＴＨ（１−３４）であり；Ｂは、ジ−ＰＥＧ−ｈＰＴＨ（１−３４）であり；Ｃ
は、モノ−ＰＥＧ−ｈＰＴＨ（１−３４）であり；Ｄは、ｈＰＴＨ（１−３４）
である。
【００３４】 図６は、ｓＣＴ及びＰＥＧ−ｓＣＴ接合体を鼻腔を介して投与する際の血中カ
ルシトニン濃度の減少効果を示すものであり、この際、Ａは、ｓＣＴであり；Ｂ
は、モノ−ＰＥＧ５０００−ｓＣＴであり；Ｃは、モノ−ＰＥＧ２０００−ｓＣ
Ｔであり；Ｄは、モノ−ＰＥＧ１２０００−ｓＣＴである。
【００３５】 図７は、単離されたモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ異性体のカルシウム減少効果を示す
ものであり、この際、●は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体、Ｍ１）で
あり；■は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ18−接合体、Ｍ２）であり；◆は、
モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11接合体、Ｍ３）であり；△は、ｓＣＴであり；
□は、単離されないモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ異性体である。
【００３６】 好ましい実施態様の詳細な説明 本明細書中に使用される「生体適合性ポリマー」は、水に溶解する自然発生す
るまたは合成化合物を意味する。例えば、以下に制限されるものではないが、生
体適合性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル（ＰＰＧ）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、ポリトリメチレングリコール、
ポリ乳酸及びその誘導体、ポリアクリル酸及びこれらの誘導体、ポリアミノ酸、
ポリビニルアルコール類、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリ（Ｌ−リジン
）、ポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）、ならびに多糖、デキストラン等の水溶
性ポリマー、ならびにポリビニルアルコール及びポリアクリルアミド等の非免疫
原性ポリマーが挙げられる。
【００３７】 約２００〜２０，０００、好ましくは５００〜１２，０００の分子量を有する
ポリマーが、本発明において使用される。
【００３８】 本発明は、活性化されたポリマーを生物学的に活性のあるペプチドに結合する
ことによって調製できる、経鼻粘膜デリバリー用のペプチド−ポリマー接合体を
提供するものである。この際、ペプチド及びポリマー間の結合は、共有結合また
は親油性結合若しくは疎水性結合等の非共有結合であってもよい。
【００３９】 本発明のペプチド−ポリマー接合体を調製するにあたって、活性化されたポリ
マーに対するポリペプチドのモル比は、約１：１〜１：１０、好ましくは１：１
〜１：７である。加えて、１〜３個の活性化されたポリマーを１個のポリペプチ
ド分子に接合してもよい。ペプチド−モノポリマー接合体は、最も有効な薬理活
性を発揮する。特に、カルシトニン−ＰＥＧ接合体の場合には、ＰＥＧを、カル
シトニンのＮ−末端および／またはＬｙｓ18および／またはＬｙｓ11に接合して
もよい。得られたカルシトニン−ＰＥＧ接合体のうち、ＰＥＧ１分子がカルシト
ニン１分子に接合するカルシトニン−（モノ）ＰＥＧ接合体は、最も高いカルシ
ウム減少効果を発揮する。ＰＥＧがＮ−末端またはＬｙｓ18に接合する接合体異
性体は、ＰＥＧがＬｙｓ11に接合する接合体異性体に比べてより一様でかつ有効
なカルシウム減少活性を示す。反応溶液のｐＨが５、６または７で、８０％以上
のＰＥＧがカルシトニンのＮ−末端に接合する。他方で、ｐＨ８以上では、ＰＥ
Ｇは、Ｌｙｓ11及びＬｙｓ18にますます接合していく。これに対して、反応時間
及びモル比の変化は異性体の割合に影響を与えることができない。
【００４０】 本発明におけるペプチド−活性化ポリマーの結合反応は、数分〜１２時間、０
〜２５℃の反応温度で、６〜９のｐＨの、０．１Ｍ リン酸緩衝溶液中で行なわ
れる。
【００４１】 ポリマーの活性化方法は、下記段階；ポリマーをモノエトキシ−ポリ（エチレ
ングリコール、ｍＰＥＧ）[monoethoxy-poly(ethylene glycol), mPEG]等のポリ
アルキレンオキシド（以下、「ＰＡＯ」と称する）に調製し；さらに、ＰＡＯの
他の部分を反応性を有する反応基に変換する段階から構成される。活性化された
ポリマーは、リジンのε−アミン基と反応することによってペプチド−ポリマー
接合体を形成する。リジンのアミン基に加えて、ペプチド内のカルボキシル基、
活性化されたカルボニル基、酸化された糖及びメルカプト基が、接合部分として
使用できる。
【００４２】 本発明者らは、ペプチド−ポリマー接合体を鼻腔を介してラットに投与した後
の時間によるペプチドの血中濃度を測定した。これにより、本発明者らは、経鼻
粘膜デリバリーによるペプチドは、生体内でより良好な安定性を有し、長期間生
物学的な活性を維持することを確認した。
【００４３】 本発明のペプチドは、特定の治療剤に限定されず、生物学的な活性を有するす
べての物質に適用できる。特に、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（以下、「Ｐ
ＴＨ」と称する）、インシュリン、合成エンケファリン、成長ホルモン放出ペプ
チド（以下、「ＧＨＲＰ」と称する）、黄体ホルモン放出ホルモン（以下、「Ｌ
ＨＲＨ」と称する）及びその誘導体、視床下部の分泌物質、カルシトニン遺伝子
関連ペプチド（以下、「ＣＧＲＰ」と称する）ならびに甲状腺刺激ホルモンなら
びに胸腺液性因子（以下、「ＴＨＦ」と称する）を使用することが望ましい。
【００４４】 カルシトニンは、３２個のアミノ酸から構成される１本鎖ペプチドであり、Ｎ
−末端で環を形成し、Ｃ−末端にプロリンアミド(proline amide)基を有する。
カルシトニンは、破骨細胞に直接作用することによって骨吸収を阻害し、過カル
シウム症(hypercalciumia)、パジェット病、骨吸収による痛みおよび骨粗鬆症の
治療に使用される。カルシトニンは、サケ、ウナギ、ヒト、ブタ等で生産され、
サケ及びウナギのカルシトニンが最良の効果を有する。
【００４５】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、８４個のアミノ酸から構成されるペプチドホ
ルモンであり、副甲状腺から分泌される。副甲状腺細胞はカルシウム濃度の認識
部位を有するので、カルシトニン濃度がより低くなるとＰＴＨの分泌が増加し、
カルシトニン濃度がより高くなるとＰＴＨの分泌が減少する。ＰＴＨは、小腸で
食物から摂取されたカルシウムの吸収を増加させ、カルシウムを骨から血液に輸
送し、最終的に血中のカルシウム濃度を増加させる。ＰＴＨの主要な活性部位は
副腎皮質である。ＰＴＨは、副腎皮質の膜に結合して、ｃＡＭＰ、ＩＰ3（イノ
シトール３リン酸(inositol triphosphate)）及びＤＡＧ（ジアシルグリセロー
ル）の生産を向上する。
【００４６】 インシュリンは、Ａ鎖及びＢ鎖からなるペプチドである。２１個のアミノ酸で
なるＡ鎖及び３０個のアミノ酸でなるＢ鎖は、１対のジスルフィド結合によって
連結される。ジスルフィド結合は、Ａ鎖の６番目のアミノ酸とＢ鎖の１１番目の
アミノ酸との間に存在する。血糖値が高まると、インシュリンは即座に脾臓から
排出される。次に、糖は、インシュリンによってグリコーゲンの形態で貯蔵され
るまたは脂肪若しくはタンパク質の合成用のエネルギー源として使用される。加
えて、インシュリンは、カルシウムのホメオスタシスにおいて重要な役割を果た
す。インシュリンが高濃度に存在すると、細胞外部から細胞内部へのカルシウム
の取り込みが高まり、過カルシウム症(hypercalciumia)が誘導される。
【００４７】 エンケファリンは、アヘンと似た作用を示すペンタペプチド(pentapeptide)で
ある。エンケファリンは、Ｔｒｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅに結合するＣ−末端
に従ってメチオニンエンケファリン及びロイシンエンケファリンに分類される。
エンケファリンは、鎮痛性の神経線維(analgesic nerve fiber)の末端からのＰ
物質の放出を防止することによって痛みが脳に伝達されるのを阻害する。
【００４８】 成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）は、ヘプタ及びヘキサの形態で存在し
、成長ホルモンの放出に影響を与える。ＧＨＲＰの成長ホルモン放出効果は、投
与量に関連し、思春期までは増加し、その以降は減少する。
【００４９】 ＧＨＲＰ−６は、Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｔｒｙ−Ａｌａ−Ｔｒｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ
−ＮＨ2の構造を有するヘキサペプチド(hexapeptide)であり、５．５〜６．０の
ｐＨの、酢酸緩衝液(acetate buffer)中で非常に安定である。経口投与の場合に
は、ＧＨＲＰ−６の生物学的利用能は０．３％であり、吸収半減期は１５分であ
り、消失半減期(elimination half life)は６０分である。ＧＨＲＰ−６は、視
床下部及び脳下垂体の受容体を介して成長ホルモンを選択的に分泌する。
【００５０】 黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）は、視床下部のペプチドであり、Ｌ
Ｈ及び卵胞刺激ホルモンの放出を刺激する。ＬＨ−ＲＨは、ターゲットとなる細
胞表面上の受容体に結合することによって脳及び多くの末梢器官の機能を調節す
る。ＬＨ−ＲＨは、Ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２のデカペプチド(decapeptide)構
造を有し、腎臓の尿管で分解される。例えば、ＬＨＲＨ誘導体としては、ナファ
レリン(nafarelin)、ブセシリン(busecilin)、ジリデキシン(zilidexin)等が挙
げられる。
【００５１】 本発明のペプチド−ポリマー接合体を含む経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物は
、適合な形態に配合でき、外用適用を目的とする医薬品としてのスプレー(spray
)によって主に投与されうる。
【００５２】 スプレーの調製では、ペプチド−ポリマー接合体を溶剤に溶解、または懸濁し
、薬液を低粘性の噴霧剤(spraying agent)と共に特定の噴射装置（バルブ）を備
えた容器に充填する。ここでは、薬液は、圧力を利用したスモッグ(smog)のタイ
プでスプレーされる。容器の材質には、すずめっきをした鉄(tinned iron)及び
アルミニウム等の金属が使用される。
【００５３】 必要であれば、容器の内面を防虫塗料(moth-proofing painting)で塗布する。
内容積が１００ｍｌ以下の場合には、ガラスまたは合成樹脂製の容器が可能であ
る。噴霧剤(spraying agent)は、通常、圧縮空気及び不燃性の液化ガスである、
フレオン（フレオン １１(freon 11)、ＣＣ13Ｆ；フレオン １２(freon 12)、
ＣＣ12Ｆ；フレオン １１４(freon 114)、Ｃ2Ｃ12Ｆ4）を使用する。
【００５４】 本発明のペプチド−ポリマー接合体を含む薬剤組成物の投与量は、０．１μｇ
〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、ペプチドの種類及び患者の症状によって広範囲に
変更できる。
【００５５】 実施例 本発明の実際の及び現在好ましい実施態様を、下記実施例に示されるように詳
細に説明する。
【００５６】 しかしながら、当該分野における通常の知識を有するものは、この開示を考慮
して、本発明の精神及び概念に含まれるような修飾及び改良をしてもよいと解さ
れる。
【００５７】 実施例１：ＰＥＧ−ｓＣＴの調製 ＜１−１＞ ＰＥＧ５０００−ｓＣＴの調製 Abuchowski (Abuchowski et al, Cancer Biochem. Biophys., 7, 175-86, 198
4)の方法に従って、モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）を、ＰＥＧの１
個の水酸基を保護するように、ＰＥＧ（ＭＷ ５０００）から調製した。ホスゲ
ン及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドをこれに添加して、スクシニル−Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル（succinyl-N-hydroxysuccinimide ester)（以後
、「ＳＳ−ＰＥＧ」と称する）の形態で活性化した。活性化されたＳＳ−ＰＥＧ ４．３８ｍｇを、リン酸緩衝溶液（ｐＨ８．０）に溶解して、０．２ｍｌのサ
ケのカルシトニン（以後、「ｓＣＴ」と称する）(Novabiochem, LA Jolla, CA,
USA）（５ｍｇ／ｍｌ、０．１Ｍ リン酸緩衝溶液、ｐＨ８．０）を添加し、周
囲温度で３０分間、撹拌した。０．１Ｍのグリシンを添加して反応を停止した。
未反応のカルシトニン及びＰＥＧを、リン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffere
d saline)（以後、「ＰＢＳ」と称する、ｐＨ７．４）を用いた分析によって除
去し、ＰＥＧ５０００−ｓＣＴを得た。
【００５８】 ＜１−２＞ ＰＥＧ１２０００−ｓＣＴの製造 ＰＥＧ（ＭＷ １２０００）をスクシンイミジルスクシネート(succinimidyl
succinate)で活性化し、活性化されたＳＳ−ＰＥＧ ９．２ｍｇを用いて、ＰＥ
Ｇ１２０００−ｓＣＴを調製した。全ての過程は、実施例＜１−１＞に記載され
るのと同様にして行なった。
【００５９】 ＜１−３＞ ＰＥＧ２０００−ｓＣＴの製造 ＰＥＧ（ＭＷ ２０００）をスクシンイミジルスクシネート(succinimidyl su
ccinate)で活性化し、活性化されたＳＳ−ＰＥＧ ２ｍｇを用いて、ＰＥＧ２０
００−ｓＣＴを調製した。全ての過程は、実施例＜１−１＞に記載されるのと同
様にして行なった。
【００６０】 実施例２：ＰＥＧ−ｓＣＴの単離 実施例＜１−１＞〜＜１−３＞で調製されたＰＥＧ−ｓＣＴ接合体を、０．４
ｍｌ／分の流速でＰＢＳ（ｐＨ７．０）を溶出液として用いてサイズ排除カラム
(スーパーＨＲ １２／３０(Super HR 12/30), Pharmacia LKB, Sweden)によっ
て単離した（図１）。分子サイズに従った時間差としてカラムから単離されたペ
プチドを、蛍光分光計(Hitachi, Japan)を用いて各ピークに単離した。各々分離
された画分を、セントリコン−１０(Centricon-10)(Amicon, USA)を用いて濃縮
し、冷蔵庫で貯蔵した。
【００６１】 図１は、蛍光分光計で測定された各ピークの蛍光強度を表わし、各ピークはサ
イズ排除カラムから溶出されたものである。
【００６２】 図１に示さるように、３分子のＰＥＧが１分子のカルシトニンと接合して、最
も大きな分子サイズを有するトリ−ＰＥＧ−ｓＣＴが、最初にカラムから溶出さ
れ、カラムに試料を注入してから３０分以内に収集された。トリ−ＰＥＧ−ｓＣ
Ｔの後に、ジ−ＰＥＧ−ｓＣＴ及びモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴが順番に単離された。
【００６３】 さらに、ＰＥＧと接合したカルシトニン分子は最も小さな分子サイズを有して
いたので、最後にカラムから溶出し、流出時間は４０分以上かかった。この時点
で、カラムから溶出された各ピークの蛍光強度を、カラムに直接連結された蛍光
分光計で測定し、各ピークを集めた。
【００６４】 実施例３：様々なｐＨ、モル比及び反応時間によるＰＥＧ−ｓＣＴの調製 ＜３−１＞ ｐＨによるＰＥＧ−ｓＣＴの調製 ｐＨが５〜９の、０．１Ｍ リン酸緩衝溶液 ８８．２μｌに、それぞれ、６
．８μｌのカルシトニン（１０ｍｇ／ｍｌ）及び５μｌのＳＳ−ＰＥＧ（６０ｍ
ｇ／ｍｌ）を添加し、周囲温度で３０分間、撹拌した。１Ｍのグリシン ５μｌ
を添加することによって、カルシトニン及びＳＳ−ＰＥＧの反応を中止した。未
反応のカルシトニン及びＰＥＧを、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いた透析によって
除去した。
【００６５】 ＜３−２＞ ＳＳ−ＰＥＧ／カルシトニンのモル比によるＰＥＧ−ｓＣＴの調
製 ６．８μｌのカルシトニン（１０ｍｇ／ｍｌ）に、１０μｌのＳＳ−ＰＥＧ溶
液を添加して、１：１、１：２、１：３、１：５及び１：１０のモル比のカルシ
トニン及びＳＳ−ＰＥＧの混合物を得、これらの５種の混合物に７８．２μｌの
ＰＢＳ（ｐＨ８．０）を加えた。これらから、ＰＥＧ−ｓＣＴを、実施例＜３−
１＞におけるのと同様の方法で調製した。
【００６６】 ＜３−３＞ 反応時間によるＰＥＧ−ｓＣＴの調製 ６．８μｌのカルシトニン（１０ｍｇ／ｍｌ）に、１０μｌのＳＳ−ＰＥＧ溶
液を添加して、１：３のモル比のカルシトニン及びＳＳ−ＰＥＧの混合物を得た
後、この混合物に７８．２μｌのＰＢＳ（ｐＨ８．０）を加えることによって、
５個の同じ反応溶液を調製した。５個のこの溶液を、攪拌しながら５、１０、２
０、３０、６０分間、室温で反応させて、実施例＜３−１＞に示されるのと同様
にしてＰＥＧ−ｓＣＴを調製した。
【００６７】 実施例４：モノ−ＰＥＧ−カルシトニン異性体の単離 サイズ排除カラムを用いて、実施例＜３−１＞〜＜３−３＞で調製されたＰＥ
Ｇ−ｓＣＴ接合体を、トリ−ＰＥＧ−ｓＣＴ、ジ−ＰＥＧ−ｓＣＴ及びモノ−Ｐ
ＥＧ−ｓＣＴに分離した。この分離は、実施例２と同様にして行なわれた。
【００６８】 得られたモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴを、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）によって３種の異性体に分けた。この際、１００ＲＰ−８（４．０×１２５
ｍｍ、５μＭ、Merck）をカラムとして使用し、ペンタフルオロプロピオン酸（p
entafluoropropionic acid)（ＰＦＰＡ）を含むアセトニトリルの直線的な濃度
勾配(linear gradient)を移動相(mobile phase)として使用した。濃度勾配条件
は、３６〜４２％の溶媒Ｂ（０．１％ ＰＦＰＡが添加されたアセトニトリル）
及び６４〜５８％の溶媒Ａ（０．１％ ＰＦＰＡが添加された蒸溜水）を用いて
変化させた。定量測定は、ＵＶ吸収計(UV absorption meter)（２１５ｎｍ）ま
たは蛍光吸収計(fluorescent absorption meter)（励起２８０ｎｍ、発光３１５
ｎｍ）を用いて行なった。
【００６９】 アミノ酸分析から、このようにして分離された３種のモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ異
性体は、それぞれ、カルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18及びＬｙｓ11に接合した
ＰＥＧを含むものであると同定されたことが示された。加えて、反応液のｐＨが
５、６または７であると、８０％以上のＰＥＧがＮ−末端に選択的に接合するこ
とが見出された。ｐＨが８以上では、ＰＥＧは、図２に示されるように、Ｌｙｓ 11 及びＬｙｓ18にますます接合していった。しかしながら、図３及び４に示され
るように、反応時間及びモル比を変えても異性体の割合に差異はなかった。
【００７０】 実施例５：ＰＥＧ−ＰＴＨ（１−３４）の調製および単離 ＜５−１＞ ＰＥＧ５０００−ＰＴＨ（１−３４）の調製及び単離 ５０μｌのＳＳ−ＰＥＧ５０００（２３ｍｇ／０．２０ｍｌ、ＭＷ ５，００
０、０．１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．０）に、５０μｌのＰＴＨ溶液（２．４ｍｇ／
０．１５ｍｌ、０．１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．０）を添加して、５：１のモル比の
ＳＳ−ＰＥＧ５０００：ＰＴＨを含む混合物を得た。この混合物を振盪しながら
周囲温度で３０分間、反応させた。３０分間反応させた後、過剰量の０．１Ｍ
グリシン溶液を添加して、反応を止めた。未反応の副甲状腺ホルモン及びＰＥＧ
を、ＰＢＳを用いた透析によって除去して、ＰＥＧ５０００−ＰＴＨ（１−３４
）を得た。
【００７１】 このように調製されたＰＥＧ５０００−ＰＴＨ（１−３４）接合体を、ＨＰＬ
Ｃシステム及びスーパーデックス(superdex)を用いたサイズ排除クロマトグラフ
ィーによって精製した。ここでは、ＰＢＳ（ｐＨ７．０）を、０．８ｍｌ／分の
流速で展開溶媒として使用した。溶出された画分は、ＵＶ吸光度を測定するまで
４℃で貯蔵された。図５に示されるように、ＵＶ吸光度は２１５ｎｍで測定し、
蛍光の励起及び発光波長は、２８０〜３１５ｎｍの範囲に固定した。
【００７２】 ＜５−２＞ ＰＥＧ２０００−ＰＴＨ（１−３４）の調製及び単離 ＳＳ−ＰＥＧ２０００を２ｍｇの量で使用した以外は、実施例＜５−１＞と同
様にして、ＰＥＧ２０００−ＰＴＨ（１−３４）接合体を調製、単離した。
【００７３】 実施例６：ＰＥＧ−ＧＨＲＰの調製および単離 ＜６−１＞ ＰＥＧ５０００−ＧＨＲＰ−６の調製及び単離 ５０μｌのＳＳ−ＰＥＧ（２３ｍｇ／０．２０ｍｌ、ＭＷ ５，０００、０．
１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．０）に、５０μｌのＧＨＲＰ−６溶液（０．６ｍｇ／０
．１５ｍｌ、０．１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．０）を添加して、５：１のモル比のＳ
Ｓ−ＰＥＧ：ＧＨＲＰ−６を含む混合物を得た。実施例＜５−１＞に示されるの
と同様にして、ＰＥＧ−ＧＨＲＰ−６を調製し、さらに単離、精製した。単離さ
れたモノ−ＰＥＧ−ＧＨＲＰ−６は、即座に凍結乾燥機で凍結乾燥された。
【００７４】 ＜６−２＞ ＰＥＧ２０００−ＧＨＲＰ−６の調製及び単離 ＰＥＧ２０００を使用する以外は、実施例＜６−１＞に示されるのと同様の、
ＰＥＧ２０００：ＧＨＲＰ−６接合体。
【００７５】 実験例７：ＰＥＧ−ＬＨＲＨの調製および単離 ＜７−１＞ ＰＥＧ５０００−ＬＨＲＨの調製及び単離 ５０μｌのＳＳ−ＰＥＧ（２３ｍｇ／０．２０ｍｌ、ＭＷ ５，０００、０．
１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．０）に、５０μｌのＬＨＲＨ溶液（０．５ｍｇ／０．１
ｍｌ、０．１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．０）を添加して、１：５のモル比のＬＨＲＨ
：ＳＳ−ＰＥＧを含む混合物を得た。実施例＜５−１＞に示されるのと同様にし
て、ＰＥＧ−ＬＨＲＨを調製し、さらに単離、精製した。
【００７６】 ＜７−２＞ ＰＥＧ２０００−ＬＨＲＨの調製及び単離 ＰＥＧ２０００を使用する以外は、実施例＜７−１＞に示されるのと同様にし
て、ＰＥＧ２０００−ＬＨＲＨ接合体を調製し、さらに単離、精製した。
【００７７】 実施例８：ＰＥＧ５０００−トリプトレリン(triptorelin)の調製および単離 ＬＨＲＨの代わりに、ＬＨＲＨ誘導体である、トリプトレリン(triptorelin)
を使用する以外は、実施例＜７−１＞に示されるのと同様にして、ＰＥＧ５００
０−トリプトレリン接合体を調製し、単離、精製した。
【００７８】 実施例９：ＰＥＧ５０００−オルンタイド(orntide)の調製および単離 ＬＨＲＨの代わりに、ＬＨＲＨアゴニストである、オルンタイド(orntide)を
使用する以外は、実施例＜７−１＞に示されるのと同様にして、ＰＥＧ５０００
−オルンタイド接合体を調製し、単離、精製した。
【００７９】 実験例１：ｓＣＴ及びＰＥＧ−ｓＣＴのカルシウム減少効果の比較 ＳＤ(Spraugue Dawley)のオスのラット（２２０〜３００ｇ、Charles River J
apan, Atsugi, Japan）を、４５ｍｇ／ｋｇのペプトバルビタール(peptobarbita
l)を腹腔内に投与することによって麻酔下においた。気管支及び食道に、ＰＥ−
２５０管をおよび大腿動脈にＳＰ−４５管をカニュレーション(cannulation)し
た。２０μｌのプラシーボ及び実験薬剤を、ハミルトンシリンジ(Hamilton syri
nge)でラットの鼻腔に投与した。プラシーボには生理食塩水を使用し、実験薬剤
には実施例２から調製されたＰＥＧ５０００−ｓＣＴ、ＰＥＧ１２０００−ｓＣ
Ｔ、ＰＥＧ２０００−ｓＣＴ及びｓＣＴを使用した。サケのカルシトニンを、ラ
ット１匹当たり０．０５〜４．５ＩＵの量で投与し、ラットを４群に分けた。プ
ラシーボ及び実験薬剤を投与する前、投与してから５、１０、３０、６０、１２
０、２４０、４８０及び３６０分後に２００μｌの血液を採取し、すぐに遠心し
て、１００μｌの血漿を得た。血漿中のカルシウム濃度を、カルシウムアッセイ
キット(calcium assay kit)(Sigma, USA)を用いて測定し、投与前のカルシウム
濃度を１００として、カルシウム残存率を算出した。血漿中の測定されたカルシ
ウム濃度の単位は、ｍｇ／ｄｌであり、残存率は、初期値に対する比率（％）と
して算出された。
【００８０】 残存率を各時間に従って算出した後、曲線下面積(area-under the curve)（Ａ
ＵＣ）を、実験群当たりの各時間での残存率の平均値について算出した。カルシ
ウム濃度の減少率を数式１によって算出し、結果を表１（図６）に表わした。
【００８１】
【数１】
【００８２】 ただし、ＡＵＣCa-placは、プラシーボを投与してから９６０分までのＡＵＣ
であり、およびＡＵＣCa-sCTは、カルシトニン及び実験薬剤を投与してから９６
０分までのＡＵＣであった。
【００８３】
【表１】
【００８４】 表１に示されるように、ＰＥＧを用いずに接合したカルシトニンのカルシウム
濃度は、経鼻粘膜により投与してから１時間減少したが、２時間に元の濃度に回
復した。しかしながら、ＰＥＧと接合されたカルシトニンを投与した際には、カ
ルシトニン減少効果は、経鼻粘膜により投与してから４時間〜８時間、現れた。
加えて、カルシウム減少効果は、ＰＥＧの分子サイズに従って有意に変化した。
【００８５】 すなわち、５，０００以下の分子量の場合では、カルシウム減少効果は同様に
維持されたが、１２，０００の場合では、カルシウム減少効果は十分でなかった
。この結果は、ＰＥＧ分子量がより増加するほど、経鼻粘膜による体内への吸収
度合いはより減少したことによるものであった。その結果、より低分子量のＰＥ
Ｇと接合したカルシトニンは、ＰＥＧを用いずに接合されたカルシトニンに比べ
てより良好なカルシトニン減少効果を有しており、そのカルシウム減少効果は長
期間維持された。
【００８６】 したがって、本発明のＰＥＧ接合体を用いた経鼻粘膜デリバリーは、カルシト
ニンの使用量及び薬剤の副作用を減少できた。
【００８７】 実験例２：モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ異性体のカルシウム減少効果の比較 実施例４から調製されたモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ異性体のカルシウム減少効果を
、実施例１に記載されるのと同様にして測定した（図７）。
【００８８】 図７の結果に示されるように、Ｎ−末端及びＬｙｓ18でＰＥＧと接合した異性
体は、Ｌｙｓ11でＰＥＧと接合した異性体に比べてより良好な一様かつ有効なカ
ルシウム減少効果を表わした。加えて、単離されないモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴの場
合では、Ｎ−末端異性体より低いカルシウム減少効果を有するＬｙｓ18異性体に
より、ｓＣＴまたはＬｙｓ11異性体に比してかなりの減少効果が示された。
【００８９】 実施例１０：ＰＥＧ２０００−ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド）の調製お
よび単離 ＰＥＧ（ＭＷ ２０００）をスクシンイミジルスクシネート(succinimidyl su
ccinate)で活性化し、活性化されたＳＳ−ＰＥＧ ２ｍｇを用いて、ＰＥＧ２０
００−ＧＬＰ−１を調製した。全ての過程は、実施例＜１−１＞に記載されるの
と同様にして行なった。加えて、ＰＥＧ２０００−ＧＬＰ−１を、実施例＜５−
１＞に記載されるのと同様にして単離、精製した。
【００９０】 産業上の利用可能性 本発明の経鼻粘膜デリバリー用のペプチド−ポリマー接合体からなる薬剤組成
物は、水に難溶性である、ペプチドの水溶性を増加させ、プロテアーゼによる分
解から保護することによって安定性を改善し、その結果、薬剤の投与回数を減ら
して薬剤の乱用によって誘導される副作用を抑制する。
【００９１】 加えて、本発明の経鼻粘膜デリバリー用のペプチド−ポリマー接合体からなる
薬剤組成物は鼻腔を介してデリバリーされるので、薬剤の活性を短期間で発現す
ることができ、生物学的利用能を改善する。
【００９２】 当該分野における通常の知識を有するものは、前記説明に開示された概念及び
特定の実施態様は本発明の同様の目的を行なうために他の実施態様を修飾するま
たは設計するための基礎として容易に利用されると考えるであろう。当該分野に
おける通常の知識を有するものはまた、このような等価な実施態様は添付の特許
請求の範囲に記載されるような本発明の精神及び概念を逸脱しないものと考える
であろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ｓＣＴ及びＰＥＧ−ｓＣＴを単離するサイズ排除クロマトグラフィー
の結果を示すものであり、この際、Ａは、トリ−ＰＥＧ−ｓＣＴであり；Ｂは、
ジ−ＰＥＧ−ｓＣＴであり；Ｃは、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴであり；Ｄは、ｓＣＴ
である。
【図２】 図２は、ＰＥＧがカルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18またはＬｙｓ11と接合す
るモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴの生成へのｐＨの効果を示すものであり、この際、●は
、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体）であり；□は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣ
Ｔ（Ｌｙｓ18−接合体）であり；△は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11接合体
）である。
【図３】 図３は、ＰＥＧがカルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18またはＬｙｓ11と接合す
るモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴの生成へのカルシトニン：ｓＣＴのモル比の効果を示す
ものであり、この際、●は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体）であり；
□は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ18−接合体）であり；△は、モノ−ＰＥＧ
−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11接合体）である。
【図４】 図４は、ＰＥＧがカルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18またはＬｙｓ11と接合す
るモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴの生成へのカルシトニン：ｓＣＴの反応時間の効果を示
すものであり、この際、●は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体）であり
；□は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ18−接合体）であり；△は、モノ−ＰＥ
Ｇ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11接合体）である。
【図５】 図５は、ｈＰＴＨ及びＰＥＧ−ｈＰＴＨ（１−３４）を単離するサイズ排除ク
ロマトグラフィーの結果を示すものであり、この際、Ａは、トリ−ＰＥＧ−ｈＰ
ＴＨ（１−３４）であり；Ｂは、ジ−ＰＥＧ−ｈＰＴＨ（１−３４）であり；Ｃ
は、モノ−ＰＥＧ−ｈＰＴＨ（１−３４）であり；Ｄは、ｈＰＴＨ（１−３４）
である。
【図６】 図６は、ｓＣＴ及びＰＥＧ−ｓＣＴ接合体を鼻腔を介して投与する際の血中カ
ルシトニン濃度の減少効果を示すものであり、この際、Ａは、ｓＣＴであり；Ｂ
は、モノ−ＰＥＧ５０００−ｓＣＴであり；Ｃは、モノ−ＰＥＧ２０００−ｓＣ
Ｔであり；Ｄは、モノ−ＰＥＧ１２０００−ｓＣＴである。
【図７】 図７は、単離されたモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ異性体のカルシウム減少効果を示す
ものであり、この際、●は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｎ−末端接合体、Ｍ１）で
あり；■は、モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ18−接合体、Ｍ２）であり；◆は、
モノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ（Ｌｙｓ11接合体、Ｍ３）であり；△は、ｓＣＴであり；
□は、単離されないモノ−ＰＥＧ−ｓＣＴ異性体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リー，カング，チューン 大韓民国，ソウル 135−010，カングナム −ク，ナンヒエオン−ドン 86−12 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA16 AA93 BB25 CC30 EE06 EE09 EE17 EE20 EE30 EE59 FF15 FF63 FF67 FF68 4C084 AA03 AA30 DB01 DB09 DB31 DB32 DB34 MA05 MA16 MA21 MA59 NA03 NA06 NA10

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物学的に活性のあるペプチドが活性のある生体適合性ポリ
    マーと接合されてなる経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 ペプチドは、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
    インシュリン、合成エンケファリン、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、
    黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びその誘導体、視床下部の分泌物質、
    カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、甲状腺刺激ホルモン、ならびに
    胸腺液性因子（ＴＨＦ）よりなる群から選択される、請求項１に記載の経鼻粘膜
    デリバリー用薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 生体適合性ポリマーは、２００〜２０，０００の分子量を有
    する、請求項１に記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 生体適合性ポリマーは、５００〜１２，０００の分子量を有
    する、請求項１に記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリプロ
    ピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、ポリトリメチレ
    ングリコール、ポリ乳酸及びその誘導体、ポリアクリル酸及びこれらの誘導体、
    ポリアミノ酸、ポリビニルアルコール類、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポ
    リ（Ｌ−リジン）、ポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）、ならびに多糖、デキス
    トラン等の水溶性ポリマー、ならびにポリビニルアルコール及びポリアクリルア
    ミド等の非免疫原性ポリマーよりなる群から選択される一種である、請求項１に
    記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 ペプチド及び活性のある生体適合性ポリマーのモル比は、１
    ：１〜１：７である、請求項１に記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 ペプチド及び活性のある生体適合性ポリマーの反応ｐＨは、
    ５．０〜８．０である、請求項１に記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 １分子のペプチドに１〜３分子の活性のある生体適合性ポリ
    マーが接合する、請求項１に記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 １分子のカルシトニンに１〜３分子のＰＥＧが接合する、請
    求項８に記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 ＰＥＧは、カルシトニンのＮ−末端、Ｌｙｓ18またはＬｙ
    ｓ11で接合する、請求項９に記載の経鼻粘膜デリバリー用薬剤組成物。
JP2001516573A 1999-08-17 2000-08-07 生体適合性ポリマーと接合されたペプチドの経鼻粘膜デリバリー Pending JP2003507344A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1999/33984 1999-08-17
KR1019990033984A KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 1999-08-17 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
PCT/KR2000/000868 WO2001012230A1 (en) 1999-08-17 2000-08-07 The nasal transmucosal delivery of peptides conjugated with biocompatible polymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003507344A true JP2003507344A (ja) 2003-02-25

Family

ID=19607583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001516573A Pending JP2003507344A (ja) 1999-08-17 2000-08-07 生体適合性ポリマーと接合されたペプチドの経鼻粘膜デリバリー

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6506730B1 (ja)
EP (1) EP1204427A4 (ja)
JP (1) JP2003507344A (ja)
KR (1) KR100345214B1 (ja)
AU (1) AU6478400A (ja)
WO (1) WO2001012230A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006674A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pthを含有する経粘膜投与剤
JP2009508852A (ja) * 2006-01-23 2009-03-05 クワンジュ インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロジー 薬理活性物質と粘膜粘着性高分子とが共有結合されたコンジュゲート及びこれを用いた薬理活性物質の経粘膜運搬方法
JP2010533129A (ja) * 2007-06-12 2010-10-21 中国人民解放▲軍▼▲軍▼事医学科学院毒物▲薬▼物研究所 部位特異的なペグ化をされた直鎖状のサケカルシトニン類似体
WO2015005459A1 (ja) * 2013-07-10 2015-01-15 生化学工業株式会社 呼吸器投与用の医薬組成物

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191105B1 (en) * 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
KR19980018262A (ko) * 1996-08-01 1998-06-05 윌리엄 비.켐플러 입출력포트 및 램 메모리 어드레스 지정기술
MXPA02003176A (es) 1999-10-04 2002-09-30 Shearwater Corp Neuropeptidos estabilizados por polimero.
US6638906B1 (en) * 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
WO2002009741A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Angiolab, Inc. The pharmaceutical composition comprising arginine deiminase for inhibiting angiogenesis
US20040096437A1 (en) * 2000-07-27 2004-05-20 Bon-Hong Min Pharmaceutical composition comprising arginine deiminasa for inhibiting angio-genesis
US6867183B2 (en) * 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) * 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US7713932B2 (en) * 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US20090281023A9 (en) * 2001-06-04 2009-11-12 Nobex Corporation Mixtures Of Calcitonin Drug-Oligomer Conjugates And Methods Of Use In Pain Treatment
US6828305B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6713452B2 (en) * 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
EP1406630A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
KR20030048026A (ko) * 2001-07-06 2003-06-18 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 옥시모르폰의 서방형 제제
US7196059B2 (en) * 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
US7247609B2 (en) 2001-12-18 2007-07-24 Universitat Zurich Growth factor modified protein matrices for tissue engineering
EP1477496A4 (en) * 2002-02-01 2006-08-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PEG BINDING PTH OR PEG BINDING PTH DERIVATIVE
US20030191056A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-09 Kenneth Walker Use of transthyretin peptide/protein fusions to increase the serum half-life of pharmacologically active peptides/proteins
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
MXPA05002991A (es) * 2002-09-18 2005-10-05 Univ Montreal Ct Hospitalier Chum Analogos de ghrh.
AU2003285200A1 (en) * 2002-11-09 2004-06-03 Nobex Corporation Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
US7648962B2 (en) * 2002-11-26 2010-01-19 Biocon Limited Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof
ATE459370T1 (de) * 2002-11-26 2010-03-15 Biocon Ltd Modifizierte natriuretic verbindungen, konjugate und ihre verwendungen
JP4829783B2 (ja) * 2003-06-24 2011-12-07 バイオコン・リミテッド カルシトニン薬−オリゴマーコンジュゲートの混合物および疼痛治療における使用方法
DE602004014783D1 (de) * 2003-07-18 2008-08-14 Japan Exlan Co Ltd Gleichmässig hinhaltend ein aminosäurederivat freiit dem polymer, herstellungsverfahren dafür und regenerationsverfahren dafür
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
EA015333B1 (ru) 2003-12-16 2011-06-30 Нектар Терапьютикс Композиции, содержащие конъюгаты, способы их получения и применение
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
CA2549582A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 compounds
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
PL1773878T3 (pl) * 2004-07-19 2015-07-31 Biocon Ltd Koniugaty insulina-oligomer, ich formulacje i zastosowania
US7115561B2 (en) * 2004-09-22 2006-10-03 Patterson James A Medicament composition and method of administration
WO2006067221A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Kuros Biosurgery Ag Michael-type addition reaction functionalised peg hydrogels with factor xiiia incorporated biofactors
WO2006076471A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Nobex Corporation Bnp conjugates and methods of use
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
MX2007015819A (es) * 2005-06-13 2008-02-22 Nastech Pharm Co Suministro de derivados peptidicos a traves de la mucosa.
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
CN101678112B (zh) * 2007-01-19 2016-08-31 哈南亚有限公司 用于递送治疗剂的方法和组合物
MX2009011005A (es) 2007-04-13 2009-11-02 Kuros Biosurgery Ag Sellador polimerico para tejido.
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
KR101234540B1 (ko) 2007-10-16 2013-02-19 바이오콘 리미티드 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물 및 그 제조방법
WO2009083544A2 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Kuros Biosurgery Ag Pdgf fusion proteins incorporated into fibrin foams
KR101616246B1 (ko) 2008-01-25 2016-05-02 그뤼넨탈 게엠베하 약제학적 투여형
PL2273983T3 (pl) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Sposób wytwarzania pośredniego preparatu proszkowego i końcowej stałej postaci dawkowania z zastosowaniem etapu zestalania rozpyłowego
CN101531756B (zh) * 2009-04-16 2011-06-15 山东大学 一种水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
ES2617713T3 (es) * 2009-10-29 2017-06-19 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Conjugados de derivado de polietilenglicol, catecol y proteína o péptido, y procedimiento de preparación de los mismos
ES2487244T3 (es) 2010-09-02 2014-08-20 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
MX348491B (es) 2011-07-29 2017-06-15 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion inmediata de fármaco.
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
TR201815502T4 (tr) 2012-04-18 2018-11-21 Gruenenthal Gmbh Kurcalama veya dirençli ve doz boşalımına dirençli farmasötik dozaj formu.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
CA2949422A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
KR101964376B1 (ko) 2017-09-29 2019-04-01 주식회사 나이벡 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)에 골조직 선택성 펩타이드가 결합되어 있는 융합 펩타이드를 포함하는 약학 조성물 및 생체재료

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
FR2675807B1 (fr) * 1991-04-23 1994-07-01 Medgenix Group Sa Conjugue de calcitonine et de polyethylene glycol.
KR940006601A (ko) * 1992-09-12 1994-04-25 야나가와 히로미 생리활성 펩티드 조성물
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5359030A (en) * 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
IL118003A0 (en) * 1996-04-23 1996-08-04 Yeda Res & Dev Novel vip fragments and pharmaceutical compositions comprising them
EP0975370B9 (en) * 1997-05-21 2004-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Composition and method for enhancing transport across biological membranes
US6165509A (en) * 1998-09-01 2000-12-26 University Of Washington Pegylated drug complexed with bioadhesive polymer suitable for drug delivery and methods relating thereto

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006674A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pthを含有する経粘膜投与剤
JPWO2006006674A1 (ja) * 2004-07-14 2008-05-01 中外製薬株式会社 Ｐｔｈを含有する経粘膜投与剤
JP2009508852A (ja) * 2006-01-23 2009-03-05 クワンジュ インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロジー 薬理活性物質と粘膜粘着性高分子とが共有結合されたコンジュゲート及びこれを用いた薬理活性物質の経粘膜運搬方法
JP2010533129A (ja) * 2007-06-12 2010-10-21 中国人民解放▲軍▼▲軍▼事医学科学院毒物▲薬▼物研究所 部位特異的なペグ化をされた直鎖状のサケカルシトニン類似体
US9464128B2 (en) 2007-06-12 2016-10-11 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Site-specific pegylated linear salmon calcitonin analogues
WO2015005459A1 (ja) * 2013-07-10 2015-01-15 生化学工業株式会社 呼吸器投与用の医薬組成物
JPWO2015005459A1 (ja) * 2013-07-10 2017-03-02 生化学工業株式会社 呼吸器投与用の医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010018158A (ko) 2001-03-05
US6506730B1 (en) 2003-01-14
EP1204427A4 (en) 2007-12-19
AU6478400A (en) 2001-03-13
WO2001012230A1 (en) 2001-02-22
EP1204427A1 (en) 2002-05-15
KR100345214B1 (ko) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003507344A (ja) 生体適合性ポリマーと接合されたペプチドの経鼻粘膜デリバリー
US9682153B2 (en) Polymer conjugates of therapeutic peptides
US20110171312A1 (en) Modified therapeutic peptides, methods of their preparation and use
US8784849B2 (en) Hydroxyapatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
US6703381B1 (en) Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US6436386B1 (en) Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers
US20080020016A1 (en) Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
LT5153B (lt) Chemiškai modifikuoto insulino įvedimas į plaučius
JP2006321808A (ja) 化学的に修飾されたヒト成長ホルモンコンジュゲート
JP4027663B2 (ja) ポリマー安定化神経ペプチド
JP2003104913A (ja) ポリアルキレングリコールを含む薬物−オリゴマー結合体の混合物、その使用及びその製造方法
JP2003160598A (ja) 接合安定化されたポリペプチド組成物
WO1999027897A9 (en) Site-specific preparation of polyethylene glycol-grf conjugates
Na et al. Stability of PEGylated salmon calcitonin in nasal mucosa
EP0585444A1 (en) Hepatoma treatment with somatostatin analogs
JP3263598B2 (ja) 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物
JP2009502976A (ja) 親水性ペプチド鎮痛薬の経口送達のためのペプチドコンジュゲート
US20100227815A1 (en) Site-specific pegylated linear salmon calcitonin analogues
JPH06199681A (ja) 生理活性ペプチド組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060829

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061127

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061204

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070228

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070904