JP2003321354A

JP2003321354A - 吸収促進組成物

Info

Publication number: JP2003321354A
Application number: JP2003055423A
Authority: JP
Inventors: Norio Goto; 則夫後藤
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2002-03-01
Filing date: 2003-03-03
Publication date: 2003-11-11
Anticipated expiration: 2023-03-03
Also published as: JP4485133B2

Abstract

(57)【要約】【課題】尿素の皮膚角質層への吸収の良好な外用組成物
を提供する。【解決手段】尿素の吸収性を向上するために、尿素及び
低分子コラーゲンを含有する外用剤組成物を考案した。
皮膚を薄層ではがし、到達濃度を測定するストリッピン
グ試験の結果、当該組成物により、皮膚への尿素の吸収
が顕著に向上することが証明された。又、当該組成物
は、皮膚の表層だけでなく、皮膚の比較的深い部分に
も、高濃度に尿素が到達させることが確認され、上記課
題を解決できた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な外用組成物
及び吸収促進法に関する。さらに詳しくは、皮膚角質層
への尿素の吸収性に優れた外用組成物及び皮膚角質層へ
の尿素の吸収促進方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】尿素には皮膚角質の保湿作用がある事が
知られ、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症等の皮膚疾患
の治療や、乾燥肌や肌のかゆみ、あかぎれ等を改善する
ために、皮膚化粧料や医薬品・医薬部外品の外用剤の成
分としてよく使用されている。しかし、尿素は、皮膚に
吸収されにくいため、安定的な効果を得ることが難しか
った。尿素をより多く皮膚吸収させるためには、尿素の
濃度を上げる又はアルコール類、界面活性剤等の経皮吸
収促進剤を薬剤に添加する方法が一般的であり、様々な
経皮吸収剤の使用が試みられている。

【０００３】具体的には、大豆由来の分岐脂肪酸を含有
し、低分子水溶性成分の吸収を促進させる試みがなされ
ている。（例えば、特許文献１参照）

【０００４】

【特許文献１】特開２０００−２４７８２７号公報（２
頁左段落１４行目から３１行目及び右段落７行目）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、尿素の
濃度を上げた場合や、経皮吸収剤を添加した場合は、皮
膚刺激を起こす場合があること、皮膚表層のみにしか吸
収されないという欠点があり、皮膚症状の改善、保湿効
果が発現しにくかった。そこで、皮膚刺激性が低く、皮
膚への吸収効果の高い尿素吸収促進外用組成物及び促進
法が求められていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者はこの様な現状
に鑑み鋭意検討を行った結果、下記の方法で吸収性に優
れた尿素含有外用剤組成物及び尿素吸収促進法を提供で
きることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本
発明は、（１）尿素および低分子コラーゲンを含有する外用組成
物。（２）低分子コラーゲンを含有する尿素吸収促進外用組
成物。（３）低分子コラーゲンを含有し、尿素吸収促進作用を
有する外用組成物。（４）低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５％以上
含むものである（１）乃至（３）記載の外用組成物。（５）低分子コラーゲンの平均分子量が２８０〜２００
００である（１）乃至（４）のいずれかに記載の外用組
成物。（６）尿素と低分子コラーゲンの重量比が、１：０．０
００１〜１：０．５である（１）乃至（５）のいずれか
に記載の外用組成物。（７）低分子コラーゲンの配合による外用組成物中の尿
素の吸収促進方法。（８）低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５％以上
含むものである（７）記載の吸収促進方法。（９）低分子コラーゲンの平均分子量が２８０〜２００
００である（７）又は（８）のいずれかに記載の吸収促
進方法。（１０）尿素とコラーゲンの重量比が、１：０．０００
１〜１：０．５である（７）乃至（９）記載の尿素の吸
収促進方法。（１１）外用組成物が、外用剤又は化粧料である（１）
乃至（６）のいずれかに記載の外用組成物である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において、低分子コラーゲ
ンとは、人工的に合成したもの、あるいは人、動物、魚
類、または植物由来のコラーゲンを分解したもの等でよ
く、特に限定されないが、好ましくは、トリペプチドを
２５％以上含有する低分子コラーゲンを使用する。低分
子コラーゲンは、平均分子量が２８０〜２００００程度
のものを使用する。市販品である宮城化学工業株式会社
の「コラーゲントリペプチドM」（商品名）が容易に入
手可能である。

【０００８】本発明に係る外用組成物は、尿素および低
分子コラーゲンを必須成分として含むものである。尿素
と低分子コラーゲンの配合比は特に限定されないが、通
常は尿素１に対して、低分子コラーゲン０．０００１〜
０．５であり、好ましくは０．０００５〜０．１、さら
に好ましくは０．００５〜０．０５である。

【０００９】本発明の外用組成物は主に、皮膚、毛髪、
ならびに口腔、直腸または膣等の粘膜に適用することが
できる。その剤形は特に限定されないが、液剤、乳液、
クリーム、軟膏、パウダー等であり好ましくは、液剤、
軟膏またはクリーム剤である。

【００１０】本発明に係る外用組成物には、尿素および
低分子コラーゲンの他にも、薬効を示す成分を配合する
ことができる。即ち、抗炎症剤、ビタミン類、美白剤、
鎮痒剤、育毛・養毛剤、抗菌剤、抗真菌剤、殺菌剤又は
その他の成分を配合することができる。

【００１１】具体的には、酪酸ヒドロコルチゾン、グリ
チルリチン酸およびその誘導体ならびにそれらの塩、グ
リチルレチン酸およびその誘導体、ε−アミノカプロン
酸、塩化リゾチーム、グアイアズレン、アラントイン等
の抗炎症剤

【００１２】レチノール、レチノイン酸、ビタミンＡ
油、パルミチン酸レチノール、カロテン、アスコルビン
酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸グルコシ
ド、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、ジパルミチ
ン酸アスコルビル、テトラ２−ヘキシルデカン酸Ｌ−ア
スコルビルなど）、酢酸トコフェロール、酢酸ｄ−α−
トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸
ｄ−α−トコフェロール、ビタミンＥリノレート、ｄ−
α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ
−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、天然ビタ
ミンＥ、塩酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシ
ン、ジパルミチン酸ピリドキシン、リボフラビン、リン
酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、ニコチ
ン酸アミド、パントテニルアルコール、パントテニルエ
チルエーテル、パントテン酸カルシウム、コレカルシフ
ェロール等のビタミン類

【００１３】アルブチン、エラグ酸、コウジ酸、アスコ
ルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸ジパルミ
テート、アスコルビン酸グルコシド、ハイドロキノン誘
導体、油溶性甘草エキス等の美白剤、クロタミトン、ジ
フェンヒドラミン等の鎮痒剤

【００１４】ヒノキチオール、セファランチン、ニコチ
ン酸トコフェロール等の育毛・養毛剤

【００１５】イブプロフェンピコノール、塩酸デメチル
クロルテトラサイクリン、スルフイソキザゾール、スル
ファジアジン、クロラムフェニコール等の抗菌剤

【００１６】クロトリマゾール、シクロピロクスオラミ
ン、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸
ミコナゾール、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコ
ナゾール、ラノコナゾール等の抗真菌剤

【００１７】アクリノール、塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム、オキシドールグルコン酸クロルヘキ
シジン等の殺菌剤、γ−オリザノール、フェルラ酸等が
挙げられる。

【００１８】本発明に係る外用組成物には、通常用いら
れる種々の添加剤を配合することができる。添加剤はそ
の目的に応じて適宜選択すればよく、特に限定されない
が、例えば乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、安定化剤、着色
剤、清涼化剤、着香剤、吸着剤、吸収促進剤、粘稠剤、
湿潤剤、抗酸化剤等を挙げることができる。

【００１９】具体的には、本発明において使用できる乳
化剤は、特に限定されないが、例えばポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル
エーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンアルキル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪
酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エス
テル等の非イオン性界面活性剤、脂肪酸石鹸（ステアリ
ン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウロイルサ
ルコシンナトリウムなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアロイル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、
レシチン類（大豆レシチン、卵黄リン脂質、水素添加レ
シチン、水酸化レシチンなど）、サポニン類（大豆サポ
ニン、カンゾウサポニン、酵素処理サポニンなど）、ア
ラビアゴム等の天然由来界面活性剤等が挙げられる。好
ましくは、ポリグリセリン酸脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤である。

【００２０】懸濁化剤としては、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート80、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、メチルセルロース、
カルメロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
等が挙げられる。

【００２１】防腐剤としては、例えば安息香酸ナトリウ
ム、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フ
ェノキシエタノール、ヒノキチオール等が挙げられる。

【００２２】安定化剤としては、ステアリン酸、ミリス
チン酸、オレイン酸等の脂肪酸、セタノール、セトステ
アリルアルコール、ステアリルアルコール、コレステロ
ール、フィトステロール、オクチルドデカノール、ベヘ
ニルアルコール等の高級アルコール、カルボキシビニル
ポリマー、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコ
ール、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ゼラチン類、ジェランガム、カラギ
ーナン、寒天、ペクチン、ローカストビーンガム、グァ
ーガム、トラガントガム、結晶セルロース、ポリビニル
ピロリドン等の水溶性高分子、エデト酸（塩）、グルコ
ン酸（塩）、クエン酸（塩）、リンゴ酸（塩）等のキレ
ート剤、天然ビタミンＥ、ｄ−α−トコフェロール、δ
−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェ
ロール、アスコルビン酸、エリソルビン酸およびこれら
の塩または誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチ
ルヒドロキシアニソール、没食子酸ナトリウム、フィチ
ン酸、亜硫酸ナトリウム、カテキン類、ポリフェノール
等の抗酸化剤、グリセリルモノアルキルエーテル、パル
ミチン酸デキストリン等が挙げられる。

【００２３】着色剤しては、酸化チタン、黄色三二酸化
鉄、タルク、ベニバナ色素、クチナシ色素、パプリカ色
素、β−カロチン、カラメル、銅クロロフィリンナトリ
ウム、シルク末等が挙げられる。

【００２４】清涼化剤としては、ｄ−カンフル、ハッカ
油、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール等が挙げられ
る。

【００２５】着香剤としては、一般的に化粧品や外用剤
に用いられる香料の他に、ウイキョウ末、オレンジ油、
カミツレ油、スペアミント油、パイン油、ハッカ油、ベ
ルガモット油、ｌ−メントール、レモン油等の精油が挙
げられる。

【００２６】吸着剤としては、カルメロースカルシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、酸化アルミニ
ウム、デキストリン等が揚げられる。

【００２７】吸収促進剤としては、エタノール、イソプ
ロピルアルコール等の低級アルコール、オレイルアルコ
ール、イソステアリルアルコール等の高級アルコール、
オレイン酸、リシノレイン酸、イソステアリン酸等の脂
肪酸、レシチン類等の界面活性剤、高級アルコールと中
鎖脂肪酸、パルミチン酸イソプロピル等脂肪酸のエステ
ル油、乳酸およびその塩、ｌ−メントール等が挙げられ
る。

【００２８】粘稠剤としては、カルボキシビニルポリマ
ー、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、
キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ゼラチ
ン類、ジェランガム、カラギーナン、寒天、ペクチン、
ローカストビーンガム、グァーガム、トラガントガム、
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられ
る。

【００２９】湿潤剤としては、ソルビトール、キシリト
ール、還元麦芽糖水飴、マルチトール、エリスリトー
ル、ショ糖、トレハロース、ブドウ糖などの糖類または
糖アルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、
エラスチン、セリシン、デオキシリボ核酸またはその
塩、加水分解コラーゲン、ポリグルタミン酸、ポリアル
ギン酸、小麦ペプチド、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム、キチン、キトサン等の高分子湿潤剤、グリセリン、
プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチ
レングリコール、ポリエチレングリコール、ポリグリセ
リン等の多価アルコール、アロエエキス、モモの葉エキ
ス、ビワエキス、米発酵エキス、米糠エキス、コケモモ
エキス、ウワウルシエキス、カンゾウエキス等の植物エ
キス、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、グリシン、ア
ルギニン、グルタミン酸、セリン、プロリン、ヒドロキ
シプロリン、ジグリセリン、ベタイン等のアミノ酸類、
スフィンゴ脂質、セラミド、レシチン、コレステロール
等の油性湿潤剤、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられ
る。

【００３０】抗酸化剤とは、亜硝酸ナトリウム、エリソ
ルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン
酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミ
チン酸アスコルビル、酢酸トコフェロール、天然ビタミ
ンＥ、ｄ−δ−トコフェロ−ル等を意味する。

【００３１】以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれら実施例によって限定されるもので
はない。

【実施例】実施例１〜２及び比較例１外用剤組成物の調製表１に示す処方で、本発明に係る尿素製剤を調製した。
実施例１は尿素２０％、低分子コラーゲン０．１％製
剤、実施例２は尿素２０％、低分子コラーゲン１．０％
製剤、比較例１は尿素２０％、低分子コラーゲンを添加
しない処方である。

【００３２】表１に示す原料１〜５を秤量し、８０〜９
０℃で加温溶解して油相とした。６〜９を秤量し、１１
の精製水に投入後、８０〜９０℃で加温溶解し、水相と
した。両社を混合し、ミキサーで乳化後、原料１０を約
３０〜３５℃で添加・攪拌、室温まで冷却して軟膏剤を
製造した。

【００３３】

【００３４】試験例１ (1)尿素製剤の経皮投与および皮膚角質層の採取一群６例の雄のヘアレスラット（HWY/Slc系、日本エス
エルシー生産、実験時９週齢、体重220〜260g）にウレ
タン（1250mg/kg B.W.）を腹腔内投与して麻酔し、正中
線を境にして左側の腹部から背部にかけての皮膚、50cm
²（5×10cm）に実施例１で調製した製剤を1400mg塗布し
た。その５時間後に塗布部を洗浄し、皮膚を拭いて残留
製剤を除去した。その後、5×10cmの大きさに切断した
市販のビニルテープを使用して、テープストリッピング
を皮膚１カ所あたり10回行い、皮膚角質層を採取した。
なお、右側の皮膚は無塗布対照として、同様にテープス
トリッピング処置を行った。

【００３５】(2)尿素量の定量上記のビニルテープを約5×2.5cmに切断し、15mlのエタ
ノールに浸漬させ一夜、密栓放置した。そのエタノール
液を約30分間攪拌した後、ビニルテープを除去し、その
うち7.5mlを試験管に分取して、窒素ガスを使ってエタ
ノールを除去した。エタノール除去後、1mlの注射用蒸
留水を加え、混和後、遠心操作を15分間行い、上清を除
去した後、残液中の尿素を定量した。検体中の尿素窒素
を生化学自動分析装置（商品名：AU400、オリンパス光
学(株)製）で測定し、常法に従って尿素濃度に換算した
（表２）。また、皮膚の単位面積当たりの吸収尿素量を
算出した（表３）。

【００３６】

【００３７】（表2の数値を塗布面積50cm²で換算）

【００３８】上記結果から明らかなように、本発明に係
る外用組成物では、低分子コラーゲンを配合しないもの
と比較して、皮膚への尿素の吸収が優れていることが明
らかになった。

【００３９】

【発明の効果】本発明の外用組成物は尿素の皮膚角質層
への吸収性が優れていることが明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/16 17/16 37/08 37/08 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC18 EE43N FF34 4C083 AC022 AC072 AC122 AC242 AC392 AC482 AC681 AC682 AD431 AD432 AD572 BB51 CC05 DD22 DD41 EE12 EE13 4C206 AA01 AA02 HA27 MA02 MA05 MA48 MA83 NA11 ZA89 ZB13 ZC52

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】尿素および低分子コラーゲンを含有する外
用組成物。
【請求項２】低分子コラーゲンを含有する尿素吸収促進
外用組成物。
【請求項３】低分子コラーゲンを含有し、尿素吸収促進
作用を有する外用組成物。
【請求項４】低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５
％以上含むものである請求項１乃至３記載の外用組成
物。
【請求項５】低分子コラーゲンの平均分子量が２８０〜
２００００である請求項１乃至４のいずれかに記載の外
用組成物。
【請求項６】尿素と低分子コラーゲンの重量比が、１：
０．０００１〜１：０．５である請求項１乃至５のいず
れかに記載の外用組成物。
【請求項７】低分子コラーゲンの配合による外用組成物
中の尿素の吸収促進方法。
【請求項８】低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５
％以上含むものである請求項７記載の吸収促進方法。
【請求項９】低分子コラーゲンの平均分子量が２８０〜
２００００である請求項７又は８のいずれかに記載の吸
収促進方法。
【請求項１０】尿素とコラーゲンの重量比が、１：０．
０００１〜１：０．５である請求項７乃至９記載の尿素
の吸収促進方法。
【請求項１１】外用組成物が、外用剤又は化粧料である
請求項１乃至６のいずれかに記載の外用組成物