JP2003313165A - 光学活性３−ハロゲノ−２−ピロリジノンの取得方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬品等の中間体として有用な、光学純度の高
い光学活性３−ハロゲノ−ピロリジノンを、簡便かつ効
率的に取得する方法を提供する。 【解決手段】３−ハロゲノ−２−ピロリジノンの光学異
性体混合物を有機溶媒を用いて晶析することにより、３
−ハロゲノ−２−ピロリジノンの光学純度を向上させる
ことを特徴とする光学活性３−ハロゲノ−２−ピロリジ
ノンの取得方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品などの中間
体として有用な化合物である光学活性３−ハロゲノ−２
−ピロリジノンの取得方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性３−ハロゲノ−２−ピロ
リジノンの製造法としては、光学活性４−アミノ−２−
ヒドロキシ酪酸を出発原料とし、エステル化後、立体反
転を伴ってハロゲン化し、次いで環化する方法が知られ
ている（ＷＯ００/６９８１７）。しかしながら、上記
の方法で得られる光学活性３−ハロゲノ−２−ピロリジ
ノンの光学純度は、医薬品等の中間体として必ずしも満
足のいくものではなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、簡便かつ効率的に光学純度の高い光学活性３−ハ
ロゲノ−２−ピロリジノンを取得する方法を提供するこ
とを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題に
ついて鋭意検討した結果、光学純度の低い３−ハロゲノ
−２−ピロリジノンを有機溶媒を用いて晶析することに
より、光学純度の向上した光学活性３−ハロゲノ−２−
ピロリジノンを取得できることを見出し、本発明を完成
させるに至った。

【０００５】すなわち本発明は、下記式（１）：

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、*は不
斉炭素原子を示す。）で示される３−ハロゲノ−２−ピ
ロリジノンの光学異性体混合物を有機溶媒を用いて晶析
することにより、３−ハロゲノ−２−ピロリジノンの光
学純度を向上させることを特徴とする、光学活性３−ハ
ロゲノ−２−ピロリジノンの取得方法である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。

【０００９】本発明において前記式（１）におけるＸは
ハロゲン原子を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子、フッ素原子が挙げられ、特に臭素原子又は塩素
原子が好適である。

【００１０】本発明における前記式（１）で示される３
−ハロゲノ−２−ピロリジノンの光学異性体混合物は、
Ｒ体およびＳ体の２種の光学異性体の混合物からなるも
のである。各光学異性体の混合比は任意であるが、好ま
しくは、どちらか一方の光学異性体の混合比率が高い方
がよく、例えば光学純度としては５０％ｅｅ以上が望ま
しい。

【００１１】このような混合物は、前述のＷＯ００/６
９８１７に記載の方法で調製できる。例えば市販されて
いる光学活性４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸をエステ
ル化した後、加熱条件下、塩化チオニルを用いてクロロ
化し、続いて環化させることで３−クロロ−２−ピロリ
ジノンの光学異性体混合物が取得できる。

【００１２】本発明で用いる有機溶媒としては、前記式
（１）で示される３−ハロゲノ−２−ピロリジノンの光
学異性体混合物を溶解して均一な溶液を与えるものであ
れば特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素溶
媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピオ
ン酸メチル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン、
キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、
プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒；アセト
ン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
溶媒が挙げられる。これら有機溶媒は単独で用いてもよ
く、また、２種以上を混合して用いてもよい。

【００１３】なかでも、炭化水素系溶媒、芳香族炭化水
素系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系
溶媒、アルコール系溶媒又はエーテル系溶媒が好まし
く、特にヘプタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニト
リル、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は
それらの２種以上を混合した溶媒が好ましい。混合溶媒
を用いる場合、混合割合に特に制限はない。

【００１４】なお、上記溶媒は悪影響の無い範囲で水を
含有していてもよく、３−ハロゲノ−２−ピロリジノン
の光学異性体混合物の上記有機溶媒を、晶析に先立ち、
水洗して不純物である無機塩を除去することも好適に実
施できる。

【００１５】溶媒の使用量は、用いる溶媒や加熱温度に
よって異なるが、少なくとも使用する溶媒の沸点以下で
一般式（１）で示される３−ハロゲノ−２−ピロリジノ
ンの光学異性体混合物を溶解させるだけの量が必要であ
る。また晶析収率の観点から、溶媒使用量はできるだけ
少ない方が好ましく、溶解させる温度において光学異性
体混合物が飽和溶液となるのに相当する量の１〜１．１
倍の範囲がより好ましい。溶解させる温度において飽和
溶液となるのに相当する溶媒の量は、定法により予め決
定しておけばよい。

【００１６】一般式（１）で示される３−ハロゲノ−２
−ピロリジノンの光学異性体混合物を溶媒に完全に溶解
させる温度は通常０℃以上であって、使用溶媒の沸点以
下の範囲で設定すればよいが、晶析収率の観点から２５
℃以上で溶解させることが好ましく、特に３０℃以上が
好ましい。

【００１７】一般式（１）で示される３−ハロゲノ−２
−ピロリジノンの光学異性体混合物を溶媒に溶解させた
後、晶析収率を向上させる観点から、溶液を冷却するこ
とにより結晶化を行うことが好ましい。溶液が冷却によ
り到達する温度（冷却温度）は適宜設定すればよいが、
通常は−８０℃〜２５℃、好ましくは−４０℃〜２５
℃、さらに好ましくは−３０℃〜１０℃の範囲である。
冷却速度は通常、１時間あたり１〜５０℃であり、好ま
しくは３〜２５℃である。また、冷却速度は一定である
必要はなく、連続的に変化させてもよく、段階的に変化
させても良い。

【００１８】本発明においては、３−ハロゲノ−２−ピ
ロリジノンの所望の光学異性体を種晶として添加するこ
とも好ましく実施できる。前記式（１）で示される３−
ハロゲノ−２−ピロリジノンの光学異性体混合物の異性
体混合比がどちらか一方に偏っていない場合、即ち、３
−ハロゲノ−２−ピロリジノンがラセミ体の場合であっ
ても、光学異性体混合物を溶媒に溶解させた後、所望の
光学異性体の種晶を溶液中に添加することにより、当該
光学異性体を優先的に結晶化させることができる。光学
異性体混合物の異性体混合比がどちらかに偏っている場
合には、比率の高い光学異性体が先に結晶化種晶の役割
をするので、特に種晶を添加する必要はないが、結晶化
の速度の観点から、種晶を添加することが好ましい。

【００１９】用いる種晶は、析出晶として取得される光
学異性体の光学純度の観点から、光学純度は高い方が好
ましく、例えば９７％ｅｅ以上が好ましく、９８％ｅｅ
以上がより好ましい。種晶の添加量としては特に制限は
ないが、通常用いる光学異性体混合物に対して０．００
０１重量％以上であり、好ましくは０．０００１重量％
以上、０．１重量％以下である。

【００２０】光学活性３−ハロゲノ−２−ピロリジノン
の結晶体を種晶として添加する場合、その添加は光学異
性体混合物を溶解させた溶液の冷却前、冷却過程中又は
冷却後等いずれに行ってもよいが、添加した種晶が添加
後に溶液に溶解しないように、光学異性体混合物の飽和
領域又は過飽和領域において添加することが好ましい。
また、析出晶として取得される光学活性体の光学純度の
観点から、析出晶が析出する前に種晶を添加することが
好ましい。

【００２１】従って種晶の添加は、冷却開始直前から冷
却停止直後の間のいずれかに行うのが好ましく、中でも
冷却開始から冷却停止時の間に行うことが好ましい。例
えば、一般式（１）で示される３−ハロゲノ−２−ピロ
リジノンの光学活性異性体混合物の溶液を、溶解させた
温度よりも１〜３０℃低い温度まで一旦冷却した後に種
晶を添加して、その後さらに溶液を冷却するか、又は添
加時の温度をそのまま保持することにより結晶を析出さ
せることができる。晶析収率の観点から、種晶の添加後
にさらに溶液を冷却させることが好ましい。なお、種晶
の添加は通常１度であるが、必要に応じて２度以上行っ
てもよい。

【００２２】このようにして光学活性３−ハロゲノ−２
−ピロリジノンの結晶が析出してくるが、晶析収率の観
点から溶液を暫時冷却温度で保持することが好ましい。
保持時間は特に制限はないが、通常２０時間程度以内、
好ましくは３０分〜１５時間程度である。

【００２３】このようにして得られた結晶化物は、例え
ば、濾過操作により濾取することで容易に液中の光学異
性体混合物と分離することができ、光学純度の高い、例
えば光学純度９８％ｅｅ以上の一般式（１）で示される
３−ハロゲノ−２−ピロリジノンを取得することができ
る。

【００２４】

【実施例】以下に実施例を揚げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるも
のではない。なお、光学純度の測定には高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた。ＨＰＬＣ分析条件 カラム:キラルセル ＯＢ-Ｈ（0.46ｃｍφ×25ｃｍＬ）
（ダイセル社製） 移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０
（ｖ／ｖ） 検出波長：２１０ｎｍ カラム温度：４０℃ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ． 保持時間：Ｓ体１３分、Ｒ体１５分

【００２５】（実施例１）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン４．７０ｇ（Ｒ体９６．８％ｅｅ）を酢酸エチル７
０．３ｇ、トルエン８．１０ｇ、水１．７９ｇの混合溶
媒に溶解させ、これを２９℃で減圧濃縮した。全量が３
３．４５ｇになるまで濃縮した後、この溶液にｎ−ヘプ
タン４．２０ｇを加えて２℃まで４８℃/ｈｒで降温
し、同温で１時間攪拌した。析出した白色結晶を濾取
し、Ｒ−３−クロロ−２−ピロリジノン３．７２ｇを得
た。光学分割カラムにより分析した結果、取得したＲ−
３−クロロ−２−ピロリジノンは光学純度９９．８％ｅ
ｅであった。

【００２６】（実施例２）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン４．６５ｇ（Ｒ体９５．９％ｅｅ）を酢酸エチル７
０．３ｇ、トルエン５．３９ｇ、水２．９１ｇの混合溶
媒に溶解させ、これを３０℃で減圧濃縮した。全量が１
２．５５ｇになるまで濃縮した後、この溶液にイソプロ
パノール２．０９ｇを加えて３１℃まで５０℃/ｈｒで
昇温し、同温で２０分間攪拌した。その後、この溶液を
−４℃まで５０℃/ｈｒで降温し、同温で１．２時間攪
拌した。析出した白色結晶を濾取し、Ｒ−３−クロロ−
２−ピロリジノン３．８６ｇを得た（Ｒ体 光学純度９
９．９％ｅｅ以上）。

【００２７】（実施例３）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン４．５８ｇ（Ｒ体９８．５％ｅｅ）を酢酸エチル７
０．１ｇ、トルエン３．３７ｇ、水２．２３ｇの混合溶
媒に溶解させ、これを３０℃で減圧濃縮した。全量が１
２．５１ｇになるまで濃縮した後、この溶液にエタノー
ル０．９６ｇを加えて３２℃まで５０℃/ｈｒで昇温
し、同温で２０分間攪拌した。その後、この溶液を−５
℃まで５０℃/ｈｒで降温し、同温で１．２時間攪拌し
た。析出した白色結晶を濾取し、Ｒ−３−クロロ−２−
ピロリジノン３．８８ｇを得た（Ｒ体 光学純度９９．
９％ｅｅ以上）。

【００２８】（実施例４）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン４．５２ｇ（Ｒ体９８．５％ｅｅ）を酢酸エチル６
９．２ｇ、トルエン３．３３ｇ、水２．２０ｇの混合溶
媒に溶解させ、これを３０℃で減圧濃縮した。全量が１
２．５３ｇになるまで濃縮した後、この溶液にメタノー
ル０．６６ｇを加えて３１℃まで５０℃/ｈｒで昇温
し、同温で２０分間攪拌した。その後、この溶液を−５
℃まで５０℃/ｈｒで降温し、同温で３５分間攪拌し
た。析出した白色結晶を濾取し、Ｒ−３−クロロ−２−
ピロリジノン３．８２ｇを得た（Ｒ体 光学純度９９．
９％ｅｅ以上）。

【００２９】（実施例５）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン４．６８ｇ（Ｒ体９６．９％ｅｅ）を酢酸エチル５
３．６ｇ、トルエン４．７９ｇの混合溶媒に溶解させ、
これを３０℃で減圧濃縮した。全量が９．６１ｇになる
まで濃縮した後、この溶液にトルエン２８．９ｇを加え
てこれを３０℃で減圧濃縮した。溶液の全量が１４．９
２ｇになるまで濃縮した後、さらにこの溶液にトルエン
２８．９ｇを加えてこれを再び３０℃で減圧濃縮した。
溶液の全量が１９．１４ｇになるまで濃縮した後、この
溶液にメタノール０．７０ｇを加えて３０℃まで５０℃
/ｈｒで昇温し、同温で２０分間攪拌した。その後、こ
の溶液を−５℃まで５０℃/ｈｒで降温し、同温で１時
間攪拌した。析出した白色結晶を濾取し、Ｒ−３−クロ
ロ−２−ピロリジノン４．０５ｇを得た（Ｒ体 光学純
度９９．８％ｅｅ）。

【００３０】（実施例６）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン７．７６ｇ（Ｒ体８９．３％ｅｅ）を含む酢酸エチル
溶液１５６ｇを３０℃で全量が３７．７ｇになるまで減
圧濃縮した後、徐々に冷却した。溶液の温度が１９℃に
なった時点で種晶１０ｍｇ（Ｒ体９９．９％ｅｅ以上）
を添加し、更に２時間かけて３℃まで冷却した。析出し
た白色結晶を濾取し、Ｒ−３−クロロ−２−ピロリジノ
ン２．４９ｇを得た（Ｒ体 光学純度９９．９％ｅｅ以
上）。

【００３１】（実施例７）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン６．５９ｇ（Ｒ体７８．６％ｅｅ）を含むイソプロパ
ノール溶液５５．８ｇを３０℃で全量が２２．０ｇにな
るまで減圧濃縮した後、４５℃に加温し、均一溶液にし
た。１時間かけて３℃まで冷却し、更に３℃で２時間撹
拌した。析出した白色結晶を濾取し、Ｒ−３−クロロ−
２−ピロリジノン３．８５ｇを得た（Ｒ体 光学純度９
９．１％ｅｅ）。

【００３２】（実施例８）３−クロロ−２−ピロリジノ
ン９．５７ｇ（Ｒ体７９．４％ｅｅ）を含むトルエン溶
液２００ｇを３０℃で全量が５５．６ｇになるまで減圧
濃縮した後、４５℃に加温し、均一溶液にした。徐々に
冷却し、溶液の温度が３８℃になった時点で種晶１０ｍ
ｇ（Ｒ体９９．９％ｅｅ以上）を添加し、１．５時間か
けて１℃まで冷却した。更に１℃で１時間撹拌した後、
析出した白色結晶を濾取し、Ｒ−３−クロロ−２−ピロ
リジノン４．８１ｇを得た（Ｒ体 光学純度９９．３％
ｅｅ）。

【００３３】

【発明の効果】本発明の方法によれば、３−ハロゲノ−
２−ピロリジノンの光学異性体混合物から、一段階の工
程で光学活性３−ハロゲノ−２−ピロリジノンを取得す
ることができる。さらに、取得した光学活性３−ハロゲ
ノ−２−ピロリジノンは、光学純度が９８％ｅｅ以上に
達しうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、＊は不斉炭素原子を
   示す。）で示される３−ハロゲノ−２−ピロリジノンの
   光学異性体混合物を、有機溶媒を用いて晶析することに
   より、３−ハロゲノ−２−ピロリジノンの光学純度を向
   上させることを特徴とする、光学活性３−ハロゲノ−２
   −ピロリジノンの取得方法。
2. 【請求項２】有機溶媒が、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香
   族炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、
   ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、又は、エーテル系溶
   媒である請求項１記載の取得方法。
3. 【請求項３】有機溶媒が、ヘプタン、トルエン、酢酸エ
   チル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、及
   び、イソプロパノールからなる群より選択される少なく
   とも１種である請求項１記載の取得方法。
4. 【請求項４】一般式（１）で示される３−ハロゲノ−２
   −ピロリジノンの光学異性体混合物の溶液を、冷却する
   ことにより晶析をおこなう請求項１記載の取得方法。
5. 【請求項５】晶析に際して、一般式（１）で示される３
   −ハロゲノ−２−ピロリジノンの所望の光学異性体を種
   晶として添加する請求項１記載の取得方法。
6. 【請求項６】種晶として用いる光学活性３−ハロゲノ−
   ２−ピロリジノンは、光学純度が９８％ｅｅ以上のもの
   である請求項５記載の取得方法。
7. 【請求項７】光学純度９８％ｅｅ以上の光学活性３−ハ
   ロゲノ−２−ピロリジノンを取得する請求項１記載の取
   得方法。
8. 【請求項８】Ｘが塩素原子であり、光学純度９８％ｅｅ
   以上の光学活性３−クロロ−２−ピロリジノンを取得す
   る請求項１記載の取得方法。