JP2003192589A

JP2003192589A - 外用剤組成物

Info

Publication number: JP2003192589A
Application number: JP2001397623A
Authority: JP
Inventors: Akito Odaka; 明人小高; Misao Koide; 操小出
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2003-07-09
Anticipated expiration: 2021-12-27
Also published as: JP4801300B2

Abstract

(57)【要約】【課題】患部（特に眼等）への刺激性が低く、防腐力
及び安定性に優れた外用剤組成物を提供すること。【解決手段】１，３−ビス（２−カルボキシクロモン
−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及びその
塩の少なくともいずれかと、トロメタモールと、を含有
することを特徴とする外用剤組成物である。防腐剤を含
有する態様、粘膜用剤、及び、眼科用剤の少なくともい
ずれかに用いられる態様、１，３−ビス（２−カルボキ
シクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパ
ン及びその塩が、クロモグリク酸ナトリウムである態様
等が好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アレルギー症状を
緩和・治療するための外用剤組成物に関し、特に、粘膜
用、眼科用等の用途に好適な外用剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、１，３−ビス（２−カルボキシク
ロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンの
ジナトリウム塩（以下、「クロモグリク酸ナトリウム」
と称することがある。）等は、気管支喘息、アレルギー
性結膜炎、及び、アレルギー性鼻炎の治療剤として用い
られている。しかし、この治療剤には、特に粘膜へ刺激
を与える作用があるため、アレルギー症状を発症してい
る患者には刺激が強い場合があった。特に、眼等は、刺
激に対する感受性が強く、痛みや痒みなどの症状を感じ
易いため問題があった。

【０００３】一方、塩化ベンザルコニウムなどの第４級
アンモニウム性陽イオン界面活性剤は、他の防腐剤等に
比べて、幅広い抗菌スペクトルを持ち、少量の配合でも
より効果的に働く防腐剤として非常に多用されている。
例えば、日本における市販点眼剤では、第４級アンモニ
ウム性陽イオン活性剤は６１．８％（塩化ベンザルコニ
ウム６０．５％、グルコン酸クロルヘキシジン１．３
％）に用いられている（日本コンタクトレンズ学会誌
３５２３８〜２４１頁１９９３年）。また点眼液に
用いられる第４級アンモニウム性陽イオン活性剤は、通
常０．０１〜０．０５質量／容量％の濃度範囲で使用さ
れている。しかし、この防腐剤を、クロモグリク酸等と
併用すると、更に粘膜への刺激が強くなるという問題が
あった。また、クロモグリク酸及び４級アンモニウム塩
を併用すると、両者が反応し白濁するため、安定性の点
において問題があった。

【０００４】そこで、このような白濁を解消するため、
クロモグリク酸ナトリウム及びキレート剤を含む液と防
腐剤を含む液との２種類を各々調製し、これら２種類の
水溶液を長時間かけて混合する方法（特公昭５４−２５
０８２号公報）や非イオン性界面活性剤を添加する方法
（特公平４−８８４５２号公報）などが提案されている
が、いまだ満足できるものではなかった。特に、特公昭
５４−２５０８２号公報に記載された方法においては、
２種類の水溶液を各々調製する必要があり、しかもこれ
らを混合する際には、長時間かけて混合しなければなら
ず、煩雑さの点で問題があった。

【０００５】特公平４−８８４５２号公報に記載された
方法において、使用される非イオン性界面活性剤は、一
般的に、その可溶化能力に優れた物質であるが、溶血作
用、粘膜刺激作用等の副作用が懸念されるという問題が
あった。更には、保存剤の抗菌力を低下させたり、不活
性化させるという問題があった。

【０００６】また、第４級アンモニウム性陽イオン界面
活性剤は、点眼剤に配合する際、副作用を引き起こす場
合がある。例えば、塩化ベンザルコニウムを含む点眼剤
を頻回点眼したり、角膜に創傷のある人、ドライアイ症
状等を示す涙液の動態が性状でない人等に点眼すると、
角膜に障害をきたすことがあり、問題があった（眼科３
１４３〜４８頁１９８９年及び眼科３３５３３〜
５３８頁１９９１年）。

【０００７】第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤
を、クロモグリク酸ナトリウム含有点眼剤の防腐剤とし
て用いる場合に発生する問題点を解決するため、各種の
技術が提案・開示されている。例えば、塩化ベンザルコ
ニウムに、クロロブタノール又はパラオキシ安息香酸エ
ステルを配合し、塩化ベンザルコニウムの濃度を低くし
た技術等が挙げられる（特開平２−１２１９２０）。し
かしながら、塩化ベンザルコニウムの配合濃度は未だ比
較的高いものであり、またアルコール誘導体やパラオキ
シ安息香酸エステルにも、角膜に対する障害性が懸念さ
れ（あたらしい眼科１０１９０９〜１９１１頁１
９９３年）、眼への安全性の問題が解決されたとは言え
ず問題があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来に
おける諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課
題とする。即ち、本発明は、患部（特に眼等）への刺激
性が低く、防腐力及び安定性に優れた外用剤組成物を提
供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
の手段としては、以下の通りである。即ち、＜１＞１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及びその塩の少
なくともいずれかと、トロメタモールと、を含有するこ
とを特徴とする外用剤組成物である。＜２＞防腐剤を含有する前記＜１＞に記載の外用剤組
成物である。＜３＞粘膜用剤、及び、眼科用剤の少なくともいずれ
かに用いられる前記＜１＞又は＜２＞に記載の外用剤組
成物である。

【００１０】

【発明の実施の形態】

【００１１】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
外用剤組成物は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモ
ン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及びそ
の塩の少なくともいずれかと、トロメタモールと、を含
有し、必要に応じてその他の成分を含有する。

【００１２】［１，３−ビス（２−カルボキシクロモン
−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及びその
塩］前記１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及びその塩
（「薬学的に許容し得る塩」を指す。以下同様であ
る。）としては、例えば、ジナトリウム塩やジカリウム
塩等が挙げられる。尚、本発明において、「１，３−ビ
ス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−
ヒドロキシプロパン及びその塩」を「クロモグリク酸
類」と称することがある。これらのクロモグリク酸類
は、１種単独で使用してもよく２種以上を併用してもよ
い。これらの中でも、有効性、薬効効果の点で、ジナト
リウム塩（クロモグリク酸ナトリウム）が特に好まし
い。

【００１３】前記クロモグリク酸類の濃度としては、特
に制限はないが、通常０．０５〜１０ｗ／ｖ％（「質量
／容積％」を意味する。以下、同様である。）が好まし
く、０．１〜５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．５〜３ｗ
／ｖ％が更に好ましい。前記含有量が、０．０５ｗ／ｖ
％に満たないと、充分な薬効が得られないことがある一
方、１０ｗ／ｖ％を超えると、白濁を充分に解消するこ
とが困難なことがある。

【００１４】［トロメタモール］前記トロメタモール
の、前記外用剤組成物における含有量としては、通常、
０．１〜５ｗ／ｖ％が好ましく、０．３〜４ｗ／ｖ％が
より好ましく、０．５〜３ｗ／ｖ％がより好ましい。前
記含有量が、０．１ｗ／ｖ％に満たないと、充分な防腐
効果が得られないことがある一方、５ｗ／ｖ％を超える
と、浸透圧が高くなり、特に眼に対する刺激が強いこと
がある。

【００１５】［その他の成分］本発明の外用剤組成物に
おいては、本発明の効果を妨げない限り、目的に応じて
各種の成分を含有させることができる。該その他の成分
としては、例えば、防腐剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張
化剤、安定化剤、粘稠化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、
清涼化剤等の各種の添加剤、及びその他の薬学的有効成
分等が挙げられる。これらその他の成分は、通常使用量
において好適に使用することができる。これらの中で
も、特に防腐剤が好ましい。

【００１６】前記防腐剤としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル若しくはブチルパラベン等のパラベン
類、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、
フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、デヒ
ドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウ
ム、ソルビン酸、第４級アンモニウム性陽イオン界面活
性剤や塩酸クロルヘキシジン等のカチオン系防腐剤等が
挙げられる。第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤
としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、及び、塩化セチルピリジニウム等が挙げられ
る。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を
併用してもよい。これらの中でも、特に防腐効果の点
で、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤及びソル
ビン酸（塩）等が好ましい。

【００１７】前記防腐剤の、前記外用剤組成物における
含有量としては、０．００３ｗ／ｖ％以下が好ましく、
０．００２ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．００１ｗ
／ｖ％以下が更に好ましい。前記含有量が、０．００３
ｗ／ｖ％を超えると、粘膜刺激や皮膚刺激等の副作用を
生ずることがある。

【００１８】前記緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又は
その塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナ
トリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリ
ウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、
グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢
酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩
（炭酸水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類（イプシロ
ン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミ
ノエチルスルホン酸、グルタミン酸、及び、グルタミン
酸ナトリウム等）などが挙げられる。これらは、１種単
独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

【００１９】前記溶解補助剤としては、例えば、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエ
チレン高級脂肪酸エステル、及び、ポリオキシエチレン
（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキ
シエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ
る。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を
併用してもよい。

【００２０】前記等張化剤としては、例えば、塩化ナト
リウム、塩化カリウム、マンニトール、及び、グリセリ
ン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよ
く、２種以上を併用してもよい。

【００２１】前記安定化剤としては、例えば、エデト酸
ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸
又はその塩、及び、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙
げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種
以上を併用してもよい。

【００２２】前記粘稠化剤としては、例えば、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸ナト
リウム、及び、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げ
られる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以
上を併用してもよい。

【００２３】前記キレート剤としては、例えば、エデト
酸ナトリウム、及び、クエン酸ナトリウム等が挙げられ
る。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を
併用してもよい。

【００２４】前記ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸、クエン酸又はその
塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、酢酸又はそ
の塩、酒石酸又はその塩、炭酸ナトリウム、及び、炭酸
水素ナトリウム等が挙げられる。これらは、１種単独で
使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

【００２５】前記清涼化剤としては、例えば、メントー
ル、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオー
ル、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキ
ョウ油、ローズ油等が挙げられる。これらは、１種単独
で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

【００２６】前記薬学的有効成分としては、例えば、充
血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリ
ン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフ
リン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリ
ン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、
消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノ
カプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベル
ベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチ
ルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウ
ム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサ
ム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリク酸
ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチ
ン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩
酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン
等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、リドカイン）、水
溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナト
リウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン）、脂溶
性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、
パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフ
ェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール））、
アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパ
ラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コン
ドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、及び、殺
菌剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾー
ルナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジ
ンナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキ
チオール等）、鎮咳剤（リン酸ジヒドロコデイン、リン
酸コデイン）、去痰剤（塩酸ブロムヘキシン、グアヤコ
ールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン）等が挙げ
られる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以
上を併用してもよい。

【００２７】＜外用剤組成物の物性等＞本発明の外用剤
組成物の液性（ｐＨ）としては、医薬として許容される
範囲であれば特に制限はなく、通常、ｐＨ４〜９が好ま
しく、５〜８．５がより好ましい。

【００２８】本発明の外用剤組成物の浸透圧としては、
医薬として許容される範囲であれば特に制限はなく、通
常、０．１〜５圧比が好ましく、０．２〜２圧比がより
好ましい。

【００２９】＜外用剤組成物の製造方法＞以上説明した
本発明の外用剤組成物は、各剤型の公知の常法に従って
調製することができる。通常、上記各配合成分等を、精
製水（必要に応じて滅菌精製水）に溶解して調製するこ
とができる。例えば点眼剤用途であれば、先ず、薬学的
有効成分及び各配合成分等を、滅菌精製水に溶解し、ｐ
Ｈを調整した後、ポリエチレンテレフタラート製の点眼
容器（１５ｍＬ）に無菌充填することにより得られる。

【００３０】＜外用剤組成物の用途＞本発明の外用剤組
成物の用途としては、特に制限はなく、例えば、眼科用
剤（点眼剤等）のほか、点鼻剤、点耳剤、喉治療剤等、
粘膜に適用する粘膜用剤、注射液等のその他の剤型の外
用液剤等として用いることができる。これらの中でも、
特に眼科用剤及び粘膜用剤等として用いるのが好まし
く、特に、点眼剤、点鼻剤等として用いるのが特に好ま
しい。

【００３１】以上説明した本発明によれば、防腐剤とし
て、特にカチオン系防腐剤である第４級アンモニウム性
陽イオン界面活性剤を併用した場合であっても、患部
(眼等)への刺激性が低く、防腐力及び安定性に優れた外
用剤組成物を提供することができる。

【００３２】

【実施例】以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって
なんら限定されるものではない。

【００３３】（実施例１〜２及び比較例１〜３（点眼
剤））表２に示す組成（配合量：ｗ／ｖ％）に従って、
外用剤組成物を調製した。即ち、約８０質量％の精製水
に、表２に記載した量のトロメタモールを溶解し、希塩
酸を用いてｐＨを約７．３に調整し、更に、エデト酸ナ
トリウム、クロモグリク酸ナトリウム（１，３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒ
ドロキシプロパン塩）、を加えて溶解し、第４級アンモ
ニウム性陽イオン界面活性剤として塩化ベンザルコニウ
ムを加え、更に希塩酸を用いてｐＨを７．３に調整した
後、精製水で所定の容量に調製し、各外用剤組成物（点
眼剤）を作製した。

【００３４】＜評価＞得られた各外用剤組成物を、外観
上目視観察し、下記使用感の評価及び防腐効力の評価を
行った。結果を表２に示す。

【００３５】＜＜使用感の評価＞＞男女各５名をパネラ
ーとして点眼してもらい、その時の眼刺激性を、下記評
価基準に基づいて評価した。 −評価基準− ・○：眼刺激性を感じた人が０名である・×：眼刺激性を感じた人が１名以上である

【００３６】＜＜防腐効力試験＞＞第１４改正日本薬局
方・参考情報の保存効力試験法に従って実施した。被検
菌株は、表１に示す細菌及び真菌の５種を用い、各試料
１ｍＬ当たり１０^５〜１０ ^６個になるように加えて２５
℃に静置し、１４日後及び２８日後に菌を接種した溶液
１ｍＬのそれぞれを培養後、生菌数を測定し、接種菌数
に対する生存率を算出し、表１に示す総ての菌種に対し
て下記「防腐効力の判定基準」を満たす場合を、防腐効
力試験に「適合」と判断した。

【００３７】−防腐効力の判定基準− １４日後の生存率が、細菌では接種菌数の０．１％以
下、真菌では接種菌数の同レベルもしくはそれ以下であ
って、かつ、２８日後の生存率が、細菌では１４日後の
レベルと同等もしくはそれ以下、真菌では接種菌数の同
レベルもしくはそれ以下であること。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【表２】

【００４０】表２より、トロメタモール及びクロモグリ
ク酸ナトリウムを配合した実施例１では、塩化ベンザル
コニウムを配合しなくとも、防腐効力試験に適合する強
い防腐効力を有していることがわかった。またこれに、
０．０００５ｗ／ｖ％の塩化ベンザルコニウムを配合し
た実施例２においても、眼刺激性、防腐効力、共に良好
であった。更に、実施例１〜２は、いずれも外観上良好
であり、安定性に優れていた。一方、トロメタモールを
配合しない比較例１〜３においては、眼刺激を感じるパ
ネラーが若干名おり、また塩化ベンザルコニウムが低濃
度であれば、白濁は生じないものの、充分な防腐効力は
得られず（比較例１）、逆に、塩化ベンザルコニウムが
高濃度となると、防腐効力はあるが、白濁が生じていた
（比較例２及び３）。

【００４１】（実施例３〜２３）表３〜５に示す成分組
成に従い、常法により、実施例１〜２及び比較例１〜３
と同様にして、点眼剤、点鼻剤、及び、喉治療剤を調製
し、実施例１〜２及び比較例１〜３と同様にして外観上
目視観察し、防腐効力の評価を行った。また、各々の使
用感を、下記評価基準に従い、実施例１〜２及び比較例
１〜３における男女各５名のパネラーに評価してもらっ
た。これらの結果を表３〜５に示す。 −評価基準− ・○：刺激性を感じた人が０名である・×：刺激性を感じた人が１名以上である

【００４２】

【表３】

【００４３】尚、表３における成分の詳細は、以下の通
りである。・メチルセルロース：信越化学工業（株）製メトロー
ズＳＭ−４０００・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：信越化学工業
(株)製同６０ＳＨ−４０００・ポリビニルアルコール：日本合成化学(株)製ゴーセ
ノールＥＧ−０５

【００４４】

【表４】

【００４５】尚、表４における成分の詳細は、以下の通
りである。・メチルセルロース：信越化学工業(株)製メトローズ
ＳＭ−４０００・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：信越化学工業
（株）製同６０ＳＨ−４０００・ポリビニルアルコール：日本合成化学（株）製ゴー
セノールＥＧ−０５

【００４６】

【表５】

【００４７】尚、表５における各成分の詳細は、以下の
通りである。・メチルセルロース：信越化学工業（株）製メトロー
ズＳＭ−４０００・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：信越化学工業
（株）製同６０ＳＨ−４０００・ポリビニルアルコール：日本合成化学（株）製ゴー
セノールＥＧ−０５

【００４８】

【発明の効果】本発明によれは、患部（特に眼等）への
刺激性が低く、防腐力及び安定性に優れた外用剤組成物
を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 27/14 Ａ６１Ｐ 27/14 27/16 27/16 37/08 37/08 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB11 BB24 BB25 BB26 BB27 CC07 CC10 CC15 DD19R DD41R FF39 GG45 4C086 AA01 AA02 BA08 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA31 MA56 MA57 MA58 MA59 MA66 NA03 NA08 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13 4C206 AA01 AA02 FA14 MA03 MA05 MA13 MA37 MA72 MA76 MA77 MA78 MA79 MA86 NA03 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１，３−ビス（２−カルボキシクロモン
−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及びその
塩の少なくともいずれかと、トロメタモールと、を含有
することを特徴とする外用剤組成物。
【請求項２】防腐剤を含有する請求項１に記載の外用
剤組成物。
【請求項３】粘膜用剤、及び、眼科用剤の少なくとも
いずれかに用いられる請求項１又は２に記載の外用剤組
成物。