JP2003119141A - 吸収性を向上した経口投与製剤 - Google Patents

吸収性を向上した経口投与製剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 消化管からの吸収性が優れたビスベンチアミ
ン製剤を提供すること。 【解決手段】 ビスベンチアミン、ヘプロニカートおよ
びビタミンEを配合することを特徴とする経口投与製
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は経口投与製剤に関
し、更に詳細にはビスベンチアミンの吸収性が向上した
経口投与製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】ビタミンは、糖質、脂質、タンパク質が
エネルギー源や体の構成成分として利用される場合に必
ず必要な成分である。現代では、かっけ等の古典的なビ
タミン欠乏症はあまりみられなくなったが、ビタミンが
不足すると、疲労感、倦怠感、食欲不振などの症状が出
てくる。更に、喫煙やストレスでビタミンC、飲酒でビ
タミンBの消費量が増加して、ビタミンCやビタミン
が不足がちになることもあり、潜在性ビタミン欠乏
症ないし境界型ビタミン欠乏症は、現代でも決して少な
くない。
【0003】ビタミンのうち、ビタミンBやビタミン
C等の水溶性ビタミンは、大量に摂取してもすぐに尿に
排泄されるため、毎日必要なだけ摂取すれば良いとされ
ている。しかしながら、毎日の食事によって必要な水溶
性ビタミンを摂取することは容易ではないことが多い。
このため、不足する水溶性ビタミンをそれらを含有する
ビタミン製剤で補うことも行われている。
【0004】ところで、一般に、脂溶性ビタミンに比
べ、水溶性ビタミンは吸収が良いとされるが、水溶性ビ
タミンでも消化管吸収が問題となることが多い。例え
ば、水溶性ビタミンの1つであるビタミンBは消化管
での吸収に限界があり、体外へ排泄されやすく、またア
ノイリナーゼを出す菌が腸内にいると、ビタミンB
乏症になることが知られている。
【0005】このため、ビタミンB欠乏症の改善や治
療に使用されている塩酸チアミン等の消化管における吸
収を改善するために、ビタミンBの脂溶性を増加させ
た誘導体が検討されている。このような易吸収性誘導体
として、オクトチアミン、ベンフォチアミン、ジセチア
ミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベン
チアミン、ビスイブチアミン等が合成され、それらによ
り高い血中濃度が得られている。しかし、例えば上記の
ビスベンチアミンにおいては、賦形剤などの添加物など
により吸収性に差があることが知られており、消化管か
らの吸収を最適化するような処方の提供が求められてい
る。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、更に
吸収性の優れたビタミンB含有製剤の提供をその課題
とするものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】このような実情に鑑み、
本発明者らはビタミンBの消化管からの吸収性を種々
検討した結果、意外にもビスベンチアミンにヘプロニカ
ートとビタミンEを配合した時に、消化管からのビスベ
ンチアミンの吸収が速くなりかつ血漿中のチアミン量が
増大することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【0008】すなわち、本発明はビスベンチアミン、ヘ
プロニカートおよびビタミンEを配合することを特徴と
する経口投与製剤を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】本発明の経口投与製剤(以下、
「本発明製剤」という)において使用されるビスベンチ
アミンは、化学名:N'-[dithiobis[2-[2-(benzoyloxy)-
ethyl]-1-methyl-2,1-ethenediyl]]bis[N-[(4-amino-2-
methyl-5-pyrimidinyl)methyl]formamide]、分子式:C
3842、分子量:770.93のチアミン誘
導体であり、ビスベンチアミン114mgは塩酸チアミ
ン100mgに相当する化合物である。
【0010】また、本発明製剤において用いられるヘプ
ロニカート(化学名:2-hexyl-(2-hydroxymethyl)-1,3-
propandiol trinicotinate)は、血流改善作用、血小板
凝集抑制作用、繊維素溶解作用などの薬理効果を有する
末梢血管拡張剤であり、レイノー病、パージャー病、閉
塞性動脈硬化症などの末梢循環障害、凍瘡、凍傷の薬と
して使用されている化合物である。
【0011】更に、本発明製剤において用いられるビタ
ミンEは、一般にビタミンEと総称されるすべての化合
物を意味し、好適な具体例としては、コハク酸d−α−
トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール、
コハク酸dl−α−トコフェロールカルシウム、酢酸d
−α−トコフェロール、酢酸dl−α−トコフェロー
ル、d−α−トコフェロール、dl−α−トコフェロー
ル等を挙げることができる。
【0012】本発明製剤における、ビスベンチアミン、
ヘプロニカートおよびビタミンEの配合量は、通常、ビ
スベンチアミン1重量部に対し、ヘプロニカートは0.
3〜300重量部の範囲にあり、ビタミンEは0.3〜
300重量部の範囲にあり、好適にはビスベンチアミン
1重量部に対し、ヘプロニカートは0.5〜3重量部の
範囲にあり、ビタミンEは0.5〜3重量部の範囲にあ
る。また、ヘプロニカートとビタミンEの配合比は、通
常、100:1から1:100の重量比の範囲にあり、
好適には10:1〜1:10の重量比の範囲にあり、更
に好適には1:3〜3:1の重量比の範囲にある。
【0013】本発明製剤には、上記した成分の他、他の
薬効成分を配合することができる。このような薬効成分
の例としては、酪酸リボフラビン、リボフラビン、リン
酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレ
オチドナトリウムなどのビタミンB類、ナイアシン、
ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのビタミンB類、
パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パ
ンテノール、パンテチンなどのビタミンB類、塩酸ピ
リドキシン、リン酸ピリドキサールなどのビタミンB
類、酢酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラ
ミン、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコ
バラミン、コバマミドなどのビタミンB 12類、葉酸、
アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコル
ビン酸ナトリウムなどのビタミンC類、ビオチンなどの
ビタミンH類、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノー
ル、エトレチノール、ビタミンA油、肝油、強肝油など
のビタミンA類、エルゴカルシフェロール、コレカルシ
フェロール、アルファカルシドール、カルシトリオー
ル、マサキカルシトール、ジヒドロタキステロールなど
のビタミンD類、フィトナジオン、メナテレインなどの
ビタミンK類などの脂溶性ビタミン、カルシウム、鉄、
リン、マグネシウム、カリウム、銅、ヨウ素、マンガ
ン、セレン、亜鉛、クロム、モリブテンなどのミネラル
類、L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミ
ン酸、L−ヒドロキシプロリン、L−イソロイシン、L
−ロイシン、L−フェニルアラニン、L−リジン、L−
メチオニン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L
−バリン、L−システイン、L−シスチン、L−オキシ
プロリン、L−チロシン、L−ヒスチジン、L−プロリ
ン、L−セリン、グリシン、L−スレオニン、L−アル
ギニンなどのアミノ酸類、ゴオウ、ニンジン、ヨクイニ
ン、加工大蒜、ロクジョウ、イカリソウ、ウイキョウ、
ウヤク、エンゴサク、オウギ、オウセイ、オウバク、オ
ウレン、カイクジン、カシュウ、カッコン、カンゾウ、
クコシ、ケイヒ、ゴシュユ、ゴミシ、サイコ、サンシュ
ユ、サンヤク、ジオウ、シャクヤク、ジャショウシ、ジ
ュクジオウ、シュクシャ、シゴカ、ショウキョウ、セン
キュウ、ソウジュツ、ダイオウ、タイソウ、タクシャ、
チモ、チョウトウコウ、トウキ、トシシ、トチュウ、ニ
クジュヨウ、バクモンドウ、ハンピ、ブクリョウ、ボタ
ンピ、ボレイ、マオウ、ムイラプアマ、リョウキョウ、
ローヤルゼリーなどの生薬・生薬抽出物・漢方薬類、イ
ノシトールヘキサニコチネート、ガンマ−オリザノー
ル、ウルソデスオキシコール酸、オロチン酸、グルクロ
ノラクトン、グルクロン酸アミド、コロイドロイチン硫
酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム
等量混合物、γ−オリザノール、カフェイン、無水カフ
ェイン、塩化カルニチン、合成ヒドロタルサイトなどが
挙げられる。これらの薬効成分は本発明の効果を損なわ
ない範囲で加えることができ、1種又は2種以上を使用
してもよい。
【0014】本発明製剤は、常法に従い、経口製剤に適
した剤形中にビスベンチアミン、ヘプロニカートおよび
ビタミンEを配合することにより調製することができ、
錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、軟カプセル
剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、内服液剤、シロップ剤、ドラ
イシロップ剤等の経口投与形態の固形、半固形、およ
び、液状の形態の製剤として用いることができる。ま
た、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロスフィ
アー、ナノスフィアー等の微小粒子とした後、前述の製
剤としてもよい。
【0015】これらの製剤の調製に当たっては、必要に
より、安定(化)剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢化剤、
滑沢剤、可溶(化)剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基
剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁(化)剤、抗酸化
剤、光沢化剤、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調
整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香
料、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、粘
稠剤、発泡剤、pH調整剤、稀釈剤および賦形剤、分散
剤、崩壊剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿
剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動
化剤、帯電防止剤、増量剤、保湿剤、付湿剤等の製剤添
加物を添加することができる。
【0016】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるもので
はない。
【0017】実 施 例 懸濁液剤の製造:表1に示す処方でビスベンチアミン、
ヘプロニカートおよびコハク酸トコフェロールカルシウ
ムを精製水に分散・溶解し、塩酸を適量添加してpHを
調整し、精製水にて全量を100mLとして懸濁液剤
(本発明品1)を製造した。なお、比較品としては、コ
ハク酸トコフェロールカルシウムを配合しないもの(比
較品1)、ヘプロニカートを配合しないもの(比較品
2)およびその両者を配合しないもの(比較品3)を用
いた。
【0018】
【表1】
【0019】試 験 例 吸収性試験: (1)試験方法 吸収性試験には試験実施前日より絶食させた9週齢の雄
SD系ラットを5頭1群として用いた。試験薬剤には本
発明品1、比較品1〜3を用いた。各薬剤を各々の群の
ラットにビスベンチアミンが20mg/kgとなるよう
に強制的に経口投与した。血漿中のチアミン濃度を、各
薬剤の投与直前、投与後0.5、1、2、3、4、8、
12および24時間後に、血液を1ml採取し遠心分離
して得られる血漿を試料として、HPLCにより測定し
た。
【0020】(2)結果 投与直前の血漿中のチアミン濃度を差し引いた各採血時
点のチアミン濃度を第1図に示し、AUC0−∞を表2
に示した。本発明品1は比較品1、2、3よりも投与直
後から血漿中に高いチアミン濃度を示し、AUC値も高
かった。
【0021】
【表2】
【0022】
【発明の効果】本発明の経口投与製剤は、ビスベンチア
ミンに、ヘプロニカートおよびビタミンEを配合するこ
とにより、ビスベンチアミンの消化管からの吸収性を向
上させ、バイオアベイラビリティーを向上させることが
できるものである。
【0023】従って、ビタミンB欠乏症患者の他、潜
在性ビタミンB欠乏症ないし境界型ビタミンB欠乏
症患者に投与し、摂取したビスベンチアミンの効果を十
分に得ることが可能となるものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は血漿中のチアミン濃度と時間の関係を
示す図面である。 以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金子 哲男 千葉県成田市玉造2−23−7 Fターム(参考) 4C076 AA16 AA36 AA53 BB01 CC24 DD59 DD60 FF34 4C086 BC42 MA05 MA06 MA52 NA11 ZC25 ZC75

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ビスベンチアミン、ヘプロニカートおよ
    びビタミンEを配合することを特徴とする経口投与製
    剤。
  2. 【請求項2】 ビスベンチアミン1重量部に、ヘプロニ
    カートを0.3〜300重量部およびビタミンEを0.3
    〜300重量部配合することを特徴とする請求項第1項
    記載の経口投与製剤。
  3. 【請求項3】 ヘプロニカートとビタミンEの重量比
    が、1:100〜100:1である請求項第1項および
    第2項記載の経口投与製剤。
  4. 【請求項4】 ビタミンEが、コハク酸d−α−トコフ
    ェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール、コハク
    酸dl−α−トコフェロールカルシウム、酢酸d−α−
    トコフェロール、酢酸dl−α−トコフェロール、d−
    α−トコフェロール、dl−α−トコフェロールからな
    る群より選ばれる1種または2種以上である請求項第1
    項ないし第3項の何れかの項記載の経口投与製剤。
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