CN1219514C - 具有高吸收性的口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供消化道吸收性良好的双苯酰硫胺制剂。本发明提供的口服制剂特征是，混合配制双苯酰硫胺、烟己甘酯和维生素E。

Description

具有高吸收性的口服制剂

技术领域

本发明涉及口服制剂，具体说，涉及提高双苯酰硫胺吸收性的口服制剂。

背景技术

维生素是以糖质、脂质、蛋白质作为能量源和身体组成部分使用时不可缺少的成分。现在，几乎看不见脚气等古典维生素缺乏症，但维生素缺乏，就会产生疲劳感、疲倦感、食欲不振等症状。而且，吸烟和紧张增加维生素C的消耗量，饮酒增加维生素B₁消耗量，因此容易引起缺乏维生素C和维生素B₁，潜在性维生素缺乏症以及临界性维生素缺乏症现在也存在不少。

维生素中维生素B₁和维生素C等水溶性维生素，因为即使大量摄取也很快被排泄到尿中，因此只摄取每日所需量即可。但，通过每日食物中摄取所需水溶性维生素并不容易。因此，通过含有水溶性维生素的维生素制剂来补充。

一般来说，水溶性维生素比脂溶性维生素吸收性更好，但水溶性维生素也存在消化道吸收困难的问题。例如，消化道对水溶性维生素的一种维生素B₁的吸收有限，而容易向体外排泄，而且大肠内存在释放硫胺素酶的菌时，就会成为维生素B₁缺乏症。

因此，为用改善和治疗维生素B₁缺乏症的盐酸硫胺素等来改善消化道的吸收，对增加维生素B₁脂溶性的衍生物进行研究。作为这些易吸收性衍生物，可合成辛硫胺、苯磷硫胺、三十二烷基硫胺素(ジセチアミン)、环硫胺、二硫化硫胺素、双苯酰硫胺和双硫胺素(ビスイブチアミン)等，通过这些化合物可得到血中高浓度。但，例如上述双苯酰硫胺中，使用赋形剂等添加剂时，吸收性差，希望提供消化道吸收最适宜的配方。

发明内容

因此，本发明目的是提供吸收性更好的含有维生素B₁的制剂。

鉴于上述情况，本发明者们对维生素B₁的消化道吸收性进行各种研究，结果意外发现，双苯酰硫胺中混合烟己甘酯和维生素E时，消化道的双苯酰硫胺吸收迅速，且血浆中硫胺素量增大，由此完成本发明。

即，本发明可提供口服制剂，其特征是混合配制双苯酰硫胺、烟己甘酯和维生素E。

具体实施方式

本发明的口服制剂(以下称“本发明制剂”)中使用的双苯酰硫胺是一种硫胺素衍生物，其化学名为N’-[二硫双[2-[2-(苯甲酰氧基)-乙基]-1-甲基-2，1-亚乙基]]双[N-[4-胺基-2-甲基-5-嘧啶基]甲基]甲酰胺]，分子式为C₃₈H₄₂N₈O₆S₂，分子量为770.93，114mg双苯酰硫胺相当于100mg盐酸硫胺素。

另外，本发明制剂中使用的烟己甘酯(化学名：2-己基-(2-羟甲基)-1，3-丙二醇三烟酸酯)具有血流改善作用、血小板凝集抑制作用、纤维素溶解作用等药理效果，是一种末梢血管扩张剂，作为奴隶病、过于清洗(バ-ジャ-)病、闭塞性动脉硬化症等末梢循环障碍、冻疮和冻伤药剂使用。

而且，本发明制剂中使用的维生素E是一般总称为维生素E的所有化合物，可举出的合适的例子有琥珀酸d-α-维生素E、琥珀酸d1-α-维生素E、琥珀酸d1-α-维生素E钙、醋酸d-α-维生素E、醋酸d1-α-维生素E、d-α-维生素E以及d1-α-维生素E等。

本发明制剂中双苯酰硫胺、烟己甘酯和维生素E的混合比例，通常相对1份重量的双苯酰硫胺，烟己甘酯为0.3-300份重量，维生素E为0.3-300份重量，优选的是对1份重量的双苯酰硫胺，烟己甘酯为0.5-3份重量，维生素E为0.5-3份重量。另外，烟己甘酯和维生素E的重量比，通常是100∶1-1∶100，优选的是10∶1-1∶10，更优选的是1∶3-3∶1。

本发明制剂除上述成分之外，可混合配制其他药效成分。

这些药效成分可举出的有丁酸核黄素、核黄素、磷酸核黄素钠、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等维生素B₂类；抗癞皮病维生素、烟酸、烟酰胺等维生素B₃类；泛酸钙、泛酸钠、泛酸醇、双泛酰硫乙胺等维生素B₅类；盐酸维生素B₆、磷酸维生素B₆醛等维生素B₆类；醋酸羟基维生素B₁₂、盐酸羟基维生素B₁₂、羟基维生素B₁₂、氰基维生素B₁₂、甲基维生素B₁₂、钴胺酰胺等维生素B₁₂类；叶酸、抗坏血酸、抗坏血酸钙、抗坏血酸钠等维生素C类；维生素H等的维生素H类；醋酸松香油、软脂酸松香油、乙基松香油、维生素A油、鱼肝油、强鱼肝油等维生素A类；维生素D₂、维生素D₃、α-卡路西多(カルシド-ル)、骨化三醇、玛沙卡路西特(マサキカルシト-ル)、二氢基速甾醇等维生素D类；植物甲萘醌、甲萘土曲霉素(メナテレイン)等维生素K类等脂溶性维生素，和钙、铁、磷、镁、钾、铜、碘、锰、硒、锌、铬和钼等矿物质，以及L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯基丙氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-氧代脯氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-苏氨酸、L精氨酸等氨基酸类，牛黄、胡萝卜、薏米仁、加工大蒜、鹿茸、淫羊藿、茴香、乌药、延胡索、黄芪、黄精、黄柏、黄连、海狗肾、何首乌、葛根、甘草、枸杞子、桂皮、吴茱萸、五味子、柴胡、山茱萸、山药、地黄、芍药、蛇床子、熟地黄、缩沙密、细古柯(シゴカ)、生姜、川芎、苍术、大黄、大枣、泽泻、知母、乔乌当乌柯(チヨウトウコウ)、当归、菟丝子、杜仲、肉苁蓉、麦冬、反鼻蛇、茯苓、牡丹皮、牡蛎、麻黄、母拉帕玛(ムイラプアマ)、高良姜、蜂王浆等生药、生药提取物和中药类，肌醇六烟酸酯、γ-谷维醇、熊去氧胆酸、乳清酸、葡糖醛酸内酯、葡糖醛酰胺、胶体亮氨酸硫酸钠、天冬氨酸钾和镁等量混合物、γ-谷维醇、咖啡因、无水咖啡因、氯化肉毒碱、合成ヒドロタルサイト等。这些药效成分在不影响本发明效果范围内，可使用一种或两种以上。

本发明制剂根据普通方法，以口服制剂适合的剂型混合配制双苯酰硫胺、烟己甘酯和维生素E，可制成片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、内服液剂、糖浆剂、干糖浆剂等口服形态的固体、半固体和液状制剂。另外，也可以形成微胶囊、纳米胶囊、微球形、纳米球形等微小粒子后，制成上述制剂。

这些制剂的配制，根据需要可使用制剂添加剂。这些制剂添加剂可举出的有，稳定剂、表面活性剂、可塑剂、润滑剂、光滑剂、增溶剂、还原剂、缓冲剂、甜味剂、主剂、吸附剂、调味剂、结合剂、悬浮剂、抗氧化剂、光泽剂、涂层剂、剂外壳、湿润剂、湿润调节剂、填充剂、消泡剂、清凉剂、着色剂、增香剂、香料、糖衣剂、膨胀剂、软化剂、乳化剂、粘稠化剂、粘稠剂、发泡剂、pH调节剂、稀释剂和赋形剂、分散剂、崩解剂、崩解辅助剂、崩解延长剂、芳香剂、防潮剂、防腐剂、保存剂、溶解剂、溶解辅助剂、溶剂、流动化剂、防静电剂、增量剂、保湿剂和吸湿剂等。

实施例

下面举出实施例详细说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。

制备悬浮液剂

根据表1所示的配方，把双苯酰硫胺、烟己甘酯和琥珀酸维生素E钙分散、溶解在蒸馏水中，适当添加盐酸，以调节pH值。用蒸馏水制备总量为100ml的悬浮液剂(本发明品1)。作为比较品，使用不混合琥珀酸维生素E钙的物质(比较品1)、不混合烟己甘酯的物质(比较品2)和不混合前两者的物质(比较品3)。

表1

	本发明品1	比较品1	比较品2	比较品3
					双苯酰硫胺*	1	1	1	1
烟己甘酯*	1	1	-	-
					琥珀酸维生素E钙**	1	-	1	-

表中数值的单位均为克(g)

*：同仁医药化工(株)制

**：日清制粉(株)制

试验例

吸收性试验

(1)试验方法

在吸收性试验中，使用试验实施前一天绝食的9周龄的雄性SD系列大鼠，5只为一组。试验药剂使用本发明品1和比较品1-3。把各药剂强制性地口服给药各组大鼠，使双苯酰硫胺量为20mg/kg。关于血浆中硫胺素浓度，在各药剂给药前、给药后0.5、1、2、3、4、8、12和24小时时，取1ml血液进行离心分离，得到血浆试样，用HPLC测定。

(2)结果

图1表示，减去刚要给药时的血浆中硫胺素浓度的各采血时间的血浆中硫胺素浓度，表2表示AUC_0-∞。本发明品1与比较品1、2和3比较，给药之后的血浆中硫胺素浓度较高，AUC值也高。

表2

试验药剂	AUC0-∞(ng·hr·mL-1)
		本发明品1	3461±652
比较品1	2610±359
		比较品2	2421±324
比较品3	2503±561

本发明的口服制剂，通过双苯酰硫胺中混合配制烟己甘酯和维生素E，可提高双苯酰硫胺的消化道吸收性，并可提高生物有效性。

因此，除维生素B₁缺乏症患者之外，对潜在性维生素B₁缺乏症和临界性维生素B₁缺乏症患者使用，可得到充分的双苯酰硫胺摄取效果。

附图说明

图1为表示血浆中硫胺素浓度和时间关系的图示。

Claims (3)

1、口服制剂，其特征是相对1份重量的双苯酰硫胺，混合0.3-300份重量的烟己甘酯和0.3-300份重量的维生素E。

2、权利要求1所述的口服制剂，其特征是烟己甘酯和维生素E的重量比为1∶100-100∶1。

3、权利要求1或2所述的口服制剂，其中维生素E是选自琥珀酸d-α-维生素E、琥珀酸d1-α-维生素E、琥珀酸d1-α-维生素E钙、醋酸d-α-维生素E、醋酸d1-α-维生素E、d-α-维生素E、以及d1-α-维生素E中一种或两种以上。