KR20030030882A - 흡수성을 향상시킨 경구투여 제제 - Google Patents

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Abstract

비스벤티아민, 헤프로니케이트 및 비타민 E를 배합함을 특징으로 하는 경구투여 제제를 개시한다. 본 제제는 비스벤티아민이 소화관으로부터의 흡수성이 우수하다.

Description

흡수성을 향상시킨 경구투여 제제{ORAL ADMINISTRATION PREPARATION IMPROVED IN ABSORBABILITY}
본 발명은 경구투여 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 비스벤티아민의 흡수성이 향상된 경구투여 제제에 관한 것이다.
비타민은 당질, 지질, 단백질이 에너지원이나 인체의 구성성분으로서 이용되는 경우에 반드시 필요한 성분이다. 현대에서는 각기병 등의 고전적인 비타민 결핍증은 그다지 보이지 않게 되었지만, 비타민이 부족하면, 피로감, 권태감, 식욕 부진 등의 증상이 나타난다. 더욱이, 흡연이나 스트레스로 비타민C, 음주로 비타민 B1의 소비량이 증가하여 비타민 C나 비타민 B1이 부족하기 쉽게 되는 경우도 있으며, 잠재성 비타민 결핍증 내지 경계형 비타민 결핍증은 현대에서도 결코 적지 않다.
비타민중, 비타민 B1이나 비타민 C 등의 수용성 비타민은 대량으로 섭취하여도 곧바로 오줌으로 배설되기 때문에, 매일 필요한 만큼 섭취하면 좋다고 여겨지고있다. 그러나, 매일 식사에 의해 필요한 수용성 비타민을 섭취하는 것은 용이하지 않은 경우가 많다. 이 때문에, 부족한 수용성 비타민을 이를 함유하는 비타민 제제로 보충하는 것도 행해지고 있다.
그런데, 일반적으로 지용성 비타민에 비해, 수용성 비타민은 흡수가 양호하나, 수용성 비타민에서도 소화관 흡수가 문제가 되는 것이 많다. 예를 들면, 수용성 비타민의 하나인 비타민 B1은 소화관에서의 흡수에 한계가 있으며, 체외로 배설되기 쉽고, 또한 아노이리나제(aneurinase)를 생성하는 균이 장내에 있으면, 비타민 B1결핍증에 걸리는 것이 알려져 있다.
이 때문에, 비타민 B1결핍증의 개선이나 치료에 사용되고 있는 염산 티아민 등의 소화관에 있어서의 흡수를 개선하기 위해서, 비타민 B1의 지용성을 증가시킨 유도체가 검토되고 있다. 이러한 역흡수성 유도체로서 옥토티아민, 벤포티아민, 디세아민, 시코티아민, 티아민디술피드, 비스벤티아민, 비스이브티아민 등이 합성되어 그들에 의해 높은 혈중농도가 얻어지고 있다. 그러나, 예를 들면 상기의 비스벤티아민에 대해서는, 부형제 등의 첨가물 등에 의해 흡수성에 차이가 있는 것이 알려져 있으며, 소화관으로부터의 흡수를 최적화하는 처방의 제공이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 더욱 흡수성이 우수한 비타민 B1함유 제제의 제공을 그의 과제로 하는 것이다.
이와 같은 실정을 감안하여 본 발명자들은 비타민 B1의 소화관에서 흡수성을 여러 가지로 검토한 결과, 의외로 비스벤티아민에 헤프로니케이트(hepronicate)와 비타민 E를 배합했을 때에, 소화관에서의 비스벤티아민의 흡수가 빠르고, 또한 혈장중의 티아민 양이 증대하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 비스벤티아민, 헤프로니케이트 및 비타민 E를 배합함을 특징으로 하는 경구투여 제제를 제공하는 것이다.
도 1은 혈장중의 티아민 농도와 시간의 관계를 나타내는 도면이다.
본 발명의 경구투여 제제(이하, "본 발명제제"라 한다)에 있어서, 사용되는 비스티아민은 화학명: N'-[dithiobis[2-[2-(benzoyloxy)­ethyl]-1-methyl-2, 1-ethenediyl]]bis[N-[(4-amino-2-methy1-5-pyrimidinyl)methyl]formamide], 분자식: C38H42N8O6S2, 분자량: 770.93의 티아민 유도체로, 비스벤티아민 114mg는 염산티아민 100mg에 상당하는 화합물이다.
또한, 본 발명제제에서 이용되는 헤프로니케이트(화학명: 2-hexy1-(2-hydroxymethy1)-1,3-propandiol trinicotinate)는 혈류개선작용, 혈소판 응집억제작용, 섬유소 용해작용 등의 약리 효과를 가지는 말초혈관 확장제이고, 레이노우병, 버저병, 폐색성 동맥경화증 등의 말초순환 장해, 동창(凍瘡), 동상 약으로서 사용되고 있는 화합물이다.
더욱이, 본 발명 제제에서 이용되는 비타민 E는 일반적으로 비타민 E로 총칭되는 모든 화합물을 의미하며, 바람직한 구체예로서는, 숙신산 d-α-토코페롤, 숙신산 dℓ-α-토코페롤, 숙신산 dℓ-α-토코페롤 칼슘, 아세트산 d-α-토코페롤, 아세트산 dℓ-α-토코페롤, d-α-토코페롤, dℓ-α-토코페롤 등을 들 수 있다.
본 발명 제제에서의 비스벤티아민, 헤프로니케이트 및 비타민 E의 배합량은 통상, 비스벤티아민 1중량부에 대하여 헤프로니케이트는 0.3∼300중량부의 범위이며, 비타민 E는 0.3∼300 중량부의 범위이며, 바람직하기로는 비스벤티아민 1중량부에 대해, 헤프로니케이트는 0.5∼3 중량부의 범위이며, 비타민 E는 0.5∼3중량부의 범위이다. 또, 헤프로니케이트와 비타민 E의 배합비는 통상, 100: 1 내지 1: 100의 중량비의 범위이며, 더 바람직히기로는 10: 1∼1: 10의 중량비의 범위이고, 더 더욱 바람직하기로는 1: 3∼3: 1의 중량비의 범위이다.
본 발명 제제에는, 전술한 성분 이외에 다른 약효 성분을 배합할 수 있다. 이러한 약효 성분의 예로서는 부티르산 리보플라빈, 리보플라빈, 인산 리보플라빈나트륨, 플라빈아데닌디뉴클크레오티드 드나트륨 등의 비타민 B2류, 나이아신, 니코틴산, 니코틴산 아미드 등의 비타민 B3류, 판토텐산 칼슘, 판토텐산 나트륨, 판테놀, 판테틴 등의 비타민 B5류, 염산 피리독신, 인산 피리독살 등의 비타민 B6류, 아세트산 히드록소코발라민, 염산 히드록소코발라민, 히드록소코발라민, 시아노코발라민, 메코발라민, 코바마미드 등의 비타민 B12류, 엽산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 칼슘, 아스코르빈산 나트륨 등의 비타민 C류, 비오틴 등의 비타민 H류, 아세트산 레티놀, 팔미틴산레티놀, 에토레티놀, 비타민 A류, 간유, 강간유 등의 비타민 A류, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 알파 칼시돌, 칼시트리올, 마사키칼시톨, 디히드로타키스테롤 등의 비타민 D류, 피토나디온, 메나테레인 등의 비타민 K류 등의 지용성 비타민, 칼슘, 철, 인, 마그네슘, 칼륨, 동, 요드, 망간, 셀렌, 아연, 크롬, 몰리부텐 등의 미네랄류, L-알라닌, L-아스파라긴산, L-글루타민산, L-히드록시프롤린, L-이소로이신, L-로이신, L-페닐알라닌, L-리진, L-메티오닌, L-트레오닌, L-트립토판, L-바린, L-시스테인, L-시스틴, L-옥시프롤린, L-티로신, L-히스티딘, L-프롤린, L-세린, 글리신, L-쓰레오닌, L-아르기닌 등의 아미노산류, 우황, 인삼, 의이인(薏苡仁), 가공 마늘, 녹용, 정초(碇草), 회향, 오약, 연호색(延胡索), 황기, 황정, 황백, 황련, 해구신, 하수오, 갈근, 감초, 구기자, 계피, 오수유(吳茱萸), 오미자, 시호, 산수유, 산약, 지황, 작약, 사상자(蛇牀子), 숙지황, 축사(縮砂,자오가(刺五加), 생강, 천궁, 창출, 대황, 대추, 택사, 지모, 조등구(釣藤鉤: uncariae uncis cumramlus), 당귀, 토사자, 두충, 육총용, 백문동, 반비(反鼻), 복령, 목단피, 모려(牡蠣), 마황, 무이라 푸아마(muira puama), 양강(良姜), 로얄 젤리 등의 생약·생약 추출물·한방약류, 이노시톨헥사니코티네이트, γ-오리자놀, 우르소데스옥시콜산, 오르틴산, 글루크로노락톤, 글루크론산아미드, 콜로이드로이틴황산나트륨, 아스파라긴산 칼륨·마그네슘 등량 혼합물, γ-오리자놀, 카페인, 무수 카페인, 염화 카르니틴, 합성 히드로탈사이트 등을 들 수 있다. 이들의 약효 성분은 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 첨가할 수 있으며, 1종 또는 2종이상을 사용해도 괜찮다.
본 발명 제제는 통상의 방법에 따라, 경구 제제에 적절한 제형중에 비스벤티아민, 헤프로니케이트 및 비타민 E를 배합함으로써 조제할 수가 있으며, 정제, 과립제, 세립제, 산체, 캅셀제, 연질 캅셀제, 환약, 현탁제, 유제, 내복액제, 시럽제, 드라이 시럽제 등의 경구투여 형태의 고형, 반고형, 및 액상 형태의 제제로서 이용할 수가 있다. 또한, 마이크로캅셀, 나노캅셀, 마이크로스피아, 나노스피아 등의 미소립자로 한 후, 전술의 제제로 하여도 좋다.
이들 제제의 조제에 있어서는, 필요에 따라, 안정(화)제, 계면활성제, 가소제, 활택화제, 활택제, 가용(화)제, 환원제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁(화)제, 항산화제, 광택화제, 코팅제, 제피, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 착색제, 착향제, 향료, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점조화제, 점조제, 발포제, pH 조정제, 희석제 및 부형제, 분산제, 붕괴제, 붕괴 보조제, 붕괴연장제, 방향제, 방습제, 방부제, 보존제, 용해제, 용해 보조제, 용제, 유동화제, 대전방지제, 증량제, 보습제, 부습제 등의 제제 첨가물을 첨가할 수가 있다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 하등 제약되는 것은 아니다.
실시예
현탁액제의 제조:
표 1에 나타낸 처방으로 비스벤티아민, 헤프로니케이트 및 숙신산토코페롤 칼슘을 정제수에 분산·용해하고, 염산을 적당량 첨가하여 pH를 조정하고, 정제수로 전량을 100㎖로 하여 현탁액제(본 발명품 1)를 제조했다. 또한, 비교품으로서는, 숙신산토코페롤 칼슘을 배합하지 않는 것(비교품1), 헤프로니케이트를 배합하지 않는 것(비교품 2) 및 그 양자를 배합하지 않은 것(비교품 3)을 이용했다.
표중의 값의 단위는 모두 그램(g)
*: 도진 이야쿠가코(주) 제
**: 니싱세이분(주) 제
시험예
흡수성 시험:
(1) 시험 방법
흡수성 시험에는 시험 실시전날부터 굶긴 9주령의 수컷 SD계 랫트를 5마리 1군으로서 이용했다. 시험 약제에는 본 발명품 1, 비교품 1∼3을 이용했다. 각 약제를 각각 군의 랫트에게 비스벤티아민이 20 mg/kg가 되도록 강제적으로 경구 투여했다. 혈장중의 티아민 농도를, 각 약제의 투여 직전, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12 및 24시간 후에, 혈액을 1 ㎖ 채취하고, 원심분리한 후, 얻어진 혈장을 시료로서 HPLC에 의해 측정했다.
(2) 결과
투여 직전의 혈장중의 티아민 농도를 뺀 각 채혈 시점의 티아민 농도를 도 1에 나타내고, AUCo-??를 표 2에 나타냈다. 본 발명품 1은 비교품 1, 2, 3보다도 투여 직후부터 혈장중에 높은 티아민 농도를 나타내고, AUC값도 높았다.
본 발명의 경구투여 제제는, 비스벤티아민에 헤프로니케이트 및 비타미 E를 배합함으로써, 비스벤티아민의 소화관으로부터의 흡수성을 향상시키고, 바이오어베이러빌리티를 향상시킬 수 있는 것이다.
따라서, 비타민 B1결핍증 환자의외, 잠재성 비타민 B1결핍증 내지 경계형(境界型) 비타민 B1결핍증 환자에게 투여하여 섭취한 비스벤티아민의 효과를 충분히 얻는 것이 가능해지는 것이다.

Claims (4)

  1. 헤프로니케이트 및 비타민 E를 배합하는 것을 특징으로 하는 경구투여 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 비스벤티아민 1중량부에 헤프로니케이트를 0.3∼300중량부 및 비타민 E를 0.3∼300 중량부 배합하는 것을 특징으로 하는 경구투여 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 헤프로니케이트와 비타민 E의 중량비가 1:1 00∼100:1인 것을 특징으로 하는 경구투여 제제.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 비타민 E가 숙신산 d-α-토코페롤, 숙신산dℓ-α-토코페롤, 숙신산 dℓ-α-토코페롤 칼슘, 아세트산 d-α-토코페롤, 아세트산 dℓ-α-토코페롤, d-α-토코페롤, dℓ-α-토코페롤로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이상인 것을 특징으로 하는 경구투여 제제.
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