JP2003047439A - 異性体濃縮共役リノール酸組成物の使用方法 - Google Patents
異性体濃縮共役リノール酸組成物の使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明の目的は、生物学的に有利な比のＣＬＡ
異性体を含有する組成物を提供することである。生物学
的に有利な比のＣＬＡ異性体を含有し、また、所望の生
物学的効果を最適化するように濃縮した含量の生物活性
異性体を含有する組成物の使用方法を提供することも本
発明の目的である 【解決手段】ｔ１０，ｃ１２およびｃ９，ｔ１１異性体
が濃縮された共役リノール酸調製物を使用する組成物お
よび方法が開示される。ｔ１０，ｃ１２対ｃ９，ｔ１１
の比が約１．２：１より大きい共役リノール酸の調製物
はさまざまな栄養、治療および医薬用途に望ましいこと
がわかった。
異性体を含有する組成物を提供することである。生物学
的に有利な比のＣＬＡ異性体を含有し、また、所望の生
物学的効果を最適化するように濃縮した含量の生物活性
異性体を含有する組成物の使用方法を提供することも本
発明の目的である 【解決手段】ｔ１０，ｃ１２およびｃ９，ｔ１１異性体
が濃縮された共役リノール酸調製物を使用する組成物お
よび方法が開示される。ｔ１０，ｃ１２対ｃ９，ｔ１１
の比が約１．２：１より大きい共役リノール酸の調製物
はさまざまな栄養、治療および医薬用途に望ましいこと
がわかった。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】（発明の分野）本発明はヒト
および動物の栄養の分野、特に共役リノール酸（ｃｏｎ
ｊｕｇａｔｅｄ ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ：ＣＬ
Ａ）を含有する組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】（発明の背景）共役リノール酸（ＣＬ
Ａ）は、その栄養、治療、および薬学的特性を利用しよ
うとする数多くの研究計画の焦点となっている。 【０００３】リノール酸の二重結合の共役位置への転位
は、高温でのニッケルまたはアルカリのような触媒によ
る処理中、および自動酸化中に起ることが示されてい
る。理論的には、９，１１および１０，１２オクタデカ
ジエン酸の８つの可能な幾何異性体（ｃ９，ｃ１１；ｃ
９，ｔ１１；ｔ９，ｃ１１；ｔ９，ｔ１１；ｃ１０，ｃ
１２；ｃ１０，ｔ１２；ｔ１０，ｃ１２およびｔ１０，
ｔ１２）が、ｃ９，ｃ１２−オクタデカジエン酸の異性
化から形成される。リノール酸の異性化の一般的機構
は、コーワン（Ｊ．Ｃ．Ｃｏｗａｎ，ＪＡＯＣＳ ７
２：４９２−９９（１９５０））により記載されてい
る。二重結合は活性化触媒との衝突の結果により分極す
ると考えられる。 【０００４】その後、分極した炭素原子とその隣接炭素
は回転が自由となり、その力は欠陥のある炭素原子を本
質的に平坦にするようなものである。その後、該系はこ
れらの衝突の結果生じた力を軽減するように動いて、ｃ
ｉｓおよびｔｒａｎｓ両方の異性体が形成される。ＣＬ
Ａのある特定の異性体の形成が熱力学的に有利である。
これは、共役二重結合周囲の５個の炭素原子の同一平面
特性および共鳴ラジカルの空間的競合による。明らか
に、ｃ９，ｔ１１またはｔ１０，ｃ１２幾何異性体のさ
らなる安定化から、９，１１および１０，１２異性体の
比較的高い分布が得られる。 【０００５】ガスクロマトグラフィーの進歩によって、
研究者はＣＬＡのサンプルの異性体組成を正確に定量で
きるようになった。クリスチーら（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ
ら，ＪＡＯＣＳ ７４（１１）：１２３１（１９９
７））は、ＣＬＡの市販サンプルの異性体分布が次の通
りであったと報じた。すなわち、８，１０（１４％）；
９，１１（３０％）；１０，１２（３１％）および１
１，１３（２４％）である。クリスチーらが発表した他
の研究（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら，Ｌｉｐｉｄｓ ３３
（２）：２１７−２１（１９９８））では、市販ＣＬＡ
調製物の次のＣＬＡ異性体組成が報じられた。すなわ
ち、ｔ１１，ｔ１３（０．７４％）；ｔ１０，ｔ１２
（１．２３％）；ｔ９，ｔ１１（１．１８％）；ｔ８，
ｔ１０（０．４６％）；ｃ１１，ｔ１３およびｔ１１，
ｃ１３（２１．７％）；ｃ１０，ｔ１２およびｔ１０，
ｃ１２（２９．０％）；ｃ９，ｔ１１およびｔ９，ｃ１
１（２９．５％）；ｃ８，ｔ１０およびｔ８，ｃ１０
（１２．３％）；ｃ１１，ｃ１３（０．９６％）；ｃ１
０，ｃ１２（０．８８％）；ｃ９，ｃ１１（０．８８
％）；およびｃ８，ｃ１０（０．２０％）。これらの研
究にみられるように、たとえある特定の異性体の形成が
有利であっても、ＣＬＡの他の異性体がアルカリ異性化
ＣＬＡ調製物の組成に大きく寄与しうる。 【０００６】１９７８年に、ウィスコンシン大学（Ｕｎ
ｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）の研究
者は、調理した牛肉中に含まれる、突然変異誘発を阻止
すると思われるある物質の正体をつきとめた。この物質
はＣＬＡであることがわかった。共役不飽和を有する脂
肪酸は、通常、ウシ飼料の組成物中に含まれない。しか
し、ｃ９，ｔ１１オクタデカジエン酸は、ケプラー（Ｋ
ｅｐｌｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１：１３
５０−５４（１９６６））により報じられたように、嫌
気性細菌Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌ
ｖｅｎｓ由来のリノール酸イソメラーゼによるリノール
酸の生物水素化（ｂｉｏｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）
において、第１中間体として反芻胃で形成される。 【０００７】ＣＬＡの個々の異性体の生物活性が推測の
対象となってきた。文献は通常、生物学的に活性な異性
体は、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌｖ
ｅｎｓにより産生されるｃ９，ｔ１１異性体であると提
案している（この立場をとるレビューについては、Ｐ．
Ｗ．Ｐａｒｏｄｉ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．１２７（６）：１０
５５−６０（１９９７）、Ｍ．Ａ．Ｂｅｌｕｒｙ，Ｎｕ
ｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５３（４）：８３−
９（１９９５）を参照のこと）。さらに、この仮説を支
持するデータはハーら（Ｈａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．，５０：１０９７（１９９１））の文献にもみられ
る。そこでは、研究者らは標識摂取研究を行い、９，１
１異性体がやや優先的に摂取されて動物組織のリン脂質
中に取り込まれ、１０，１２異性体はそれほどでもない
ことを示した。 【０００８】ＣＬＡに関連する生物活性は多様かつ複雑
である。現在、ＣＬＡの作用機序についてはほとんど知
られていないが、進行中のいくつかの前臨床および臨床
研究は生理学的および生化学的作用モードに新しい光を
あてているようである。ＣＬＡの抗発癌性はよく文献に
記載されている。ＣＬＡの投与は、ハーら（Ｈａら，Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５２：２０３５−ｓ（１９９
２））が実証したようにラット乳癌形成を阻止する。ハ
ーら（Ｈａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５０：１０９
７（１９９０））は、同様な結果をマウス前胃新生物モ
デルにおいて報じた。ＣＬＡは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで標
的ヒト黒色腫、結腸直腸癌および肺癌細胞に対する強力
な細胞毒性剤としても確認されている。最近の主なレビ
ュー記事は、個々の研究から導かれた結論を確証するも
のである（Ｉｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｎｕｔｒ．６６
（６）：１５２３ｓ（１９９７））。 【０００９】ＣＬＡ作用機序はまだ漠然としているが、
少なくともｉｎ ｖｉｖｏでは、免疫系のいくつかの成
分が関与しうることが明らかである。米国特許第５，５
８５，４００号（Ｃｏｏｋら）は、ＣＬＡを含有する食
物を投与することにより、Ｉ型またはＴｇＥ過敏症が介
在する動物のアレルギー反応を弱める方法を開示してい
る。また、約０．１〜１．０％の濃度のＣＬＡは白血球
を保存する際の効果的なアジュバントであることが示さ
れた。 【００１０】米国特許第５，６７４，９０１号（Ｃｏｏ
ｋら）は、遊離酸または塩形態のＣＬＡの経口または非
経口投与が、細胞性免疫に関連するＣＤ−４およびＣＤ
−８リンパ球亜集団の増加をもたらしたことを開示し
た。外因性の腫瘍壊死因子による前処理から生じる副作
用を、ＣＬＡを投与した動物中のＣＤ−４およびＣＤ−
８細胞のレベルの上昇または維持により、間接的に軽減
することができる。最後に、米国特許第５，４３０，０
６６号は、免疫刺激による体重減少および食欲不振の予
防におけるＣＬＡの効果を記載している。 【００１１】以上述べたＣＬＡの潜在的な治療および薬
学的応用とは別に、食物サプリメント（ｄｉｅｔａｒｙ
ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）としてのＣＬＡの栄養的使用
が非常に注目されている。ＣＬＡは、身体組成、特に脂
肪および貧脂肪組織塊の分配を再指令するうえで顕著な
一般的効果を発揮することが見出されている。米国特許
第５，５５４，６４６号（Ｃｏｏｋら）は、ブタ、マウ
ス、およびヒトに０．５％のＣＬＡを含有する食品をあ
たえる、ＣＬＡを食物サプリメントとして用いる方法を
開示している。それぞれの動物種で、脂肪含量の有意な
低下がタンパク質量の同時増加を伴なって観察された。
これらの動物において、ＣＬＡ添加による食物の脂肪酸
含量の増加は体重の増加をもたらさず、体内の脂肪と赤
身の再分配に関連することは興味深い。関心のある他の
食物現象は、飼料要求率に対するＣＬＡ補充の効果であ
る。米国特許第５，４２８，０７２号（Ｃｏｏｋら）
は、動物飼料（鳥類および哺乳類）へのＣＬＡの配合が
飼料要求率を増加し、ＣＬＡ補充動物の体重増加をより
大きくすることを示すデータを提供した。 【００１２】食用動物飼育者にとって、ＣＬＡ補充の潜
在的に有益な効果は明らかである。必要なことは、実際
に生物学的に活性のある異性体は何であるか、またこれ
らの異性体を用いる適切な比はいくらかを決定すること
である。 【００１３】 【発明が解決しようとする課題】（発明の概要）科学的
文献は、活性ＣＬＡ異性体がｃ９，ｔ１１異性体である
ことを示唆する。しかし、本明細書に示されるように、
１０，１２対９，１１異性体の比の増加により、ＣＬＡ
調製物の生物学的活性に対する格別の効果が得られる。
それゆえに、本発明の目的は、生物学的に有利な比のＣ
ＬＡ異性体を含有する組成物を提供することである。生
物学的に有利な比のＣＬＡ異性体を含有し、また、所望
の生物学的効果を最適化するように濃縮した含量の生物
活性異性体を含有する組成物の使用方法を提供すること
も本発明の目的である。 【００１４】 【課題を解決する手段】本発明は、上記課題を解決する
ために、以下を提供する。 １．1.2:1〜3:1の範囲の比で10,12-共役リノール酸およ
び9,11-共役リノール酸を含む共役リノール酸含有組成
物。 【００１５】２．1.2:1より大きい比で10,12-共役リノ
ール酸および9,11-共役リノール酸を含むヒトの食品お
よび動物飼料中の食物サプルメントとして使用するため
の共役リノール酸含有組成物。 【００１６】３.0.01〜10グラム当量の10,12-共役リノ
ール酸を含む脂質成分を有するビヒクルを含んでなる、
ヒトまたは動物の食事用の1日分の食料。 【００１７】４．前記脂質成分がアルキルエステルとし
て提供される、項目３に記載の食料。 【００１８】５．前記脂質成分がトリグリセリドとして
提供される、項目３に記載の食料。 【００１９】６．前記脂質成分が遊離脂肪酸として提供
される、項目３に記載の食料。 【００２０】７．少なくとも50パーセントの共役リノー
ル酸異性体を含有する組成物であって、該共役リノール
酸異性体が1.2:1より大きい比のt10,c12およびc9,t11異
性体の混合物を90パーセントを超えて含有することを特
徴とする、上記組成物。 【００２１】８．リノール酸異性体を含有する組成物で
あって、該リノール酸異性体が1.2：1より大きい比のt1
0,c12およびc9,t11異性体の混合物を90パーセントを超
えて含有することを特徴とする、上記組成物。 【００２２】９．遊離脂肪酸共役リノール酸異性体の混
合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約80%のt10,c
12オクタデカジエン酸を含有する、共役リノール酸組成
物。 【００２３】10．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目９に記載の組成物。 【００２４】11．前記食品がヒトの消費用である、項目
10に記載の組成物。 【００２５】12．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目10に記載の組成物。 【００２６】13．遊離脂肪酸共役リノール酸異性体の混
合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約92％のt10,
c12オクタデカジエン酸を含有する、共役リノール酸組
成物。 【００２７】14．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目13に記載の組成物。 【００２８】15．前記食品がヒトの消費用である、項目
14に記載の組成物。 【００２９】16．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目14に記載の組成物。 17．次の構造： 【００３０】 【化１】 【００３１】（式中、R1、R2、およびR3はヒドロキシル
基およびオクタデカジエン酸からなる群から選択され
る）の複数のアシルグリセロール分子を含むアシルグリ
セロール組成物であって、位置R1、R2、およびR3に少な
くとも約80%のt10,c12オクタデカジエン酸を含有するこ
とを特徴とする、上記組成物。 【００３２】18．前記アシルグリセロール組成物を加え
た食品をさらに含む、項目17に記載の組成物。 【００３３】19．前記食品がヒトの消費用である、項目
18に記載の組成物。 【００３４】20．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目18に記載の組成物。 【００３５】21．次の構造： 【００３６】 【化２】 【００３７】（式中、R1、R2、およびR3はヒドロキシル
基およびオクタデカジエン酸からなる群から選択され
る）の複数のアシルグリセロール分子を含むアシルグリ
セロール組成物であって、位置R1、R2、およびR3に少な
くとも約92%のt10,c12オクタデカジエン酸を含有するこ
とを特徴とする、上記組成物。 【００３８】22．前記アシルグリセロール組成物を加え
た食品をさらに含む、項目21に記載の組成物。 【００３９】23．前記食品がヒトの消費用である、項目
22に記載の組成物。 【００４０】24．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目22に記載の組成物。 【００４１】25．a）商用種子油および該種子油を処理
する方法を準備し、 b）該種子油を、t10,c12オクタデカジエン酸を含有する
調製物が生成され、該調製物が少なくとも約80%のt10,c
12CLAとなる条件下で処理する、ことを含んでなる方法
により調製される共役リノール酸組成物。 【００４２】26．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目25に記載の組成物。 【００４３】27．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目26に記載の組成物。 【００４４】28．a）商用種子油を準備し、 b）該種子油から脂肪酸アルキルエステルの混合物を形
成し、 c）該脂肪酸アルキルエステルを共役化して共役脂肪酸
アルキルエステルを形成し、該共役脂肪酸アルキルエス
テルはt10,c12アルキルエステルを含むことを特徴とす
るものであり、 d）該共役脂肪酸アルキルエステルを溶媒中に希釈して
溶液を形成し、 e）該溶液からt10,c12アルキルエステルを沈降させ、 f）該t10,c12アルキルエステルを鹸化してt10,c12オク
タデカジエン酸を生成する、ことを含んでなる方法によ
り調製される共役リノール酸組成物。 【００４５】29．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目28に記載の組成物。 【００４６】30．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目29に記載の組成物。 【００４７】31．共役リノール酸のアルキルエステルの
混合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約80%のt1
0,c12アルキルエステルを含有する、食物サプルメント
用および動物飼料用の共役リノール酸組成物。 【００４８】32．前記t10,c12アルキルエステルを加え
た食品をさらに含む、項目31に記載の共役リノール酸組
成物。 【００４９】33．共役リノール酸のアルキルエステルの
混合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約92%のt1
0,c12アルキルエステルを含有する、食物サプルメント
用および動物飼料用の共役リノール酸組成物。 【００５０】34．前記t10,c12アルキルエステルを加え
た食品をさらに含む、項目33に記載の共役リノール酸組
成物。したがって、ある実施形態では、本発明は、１
０，１２−リノール酸および９，１１−リノール酸、最
も好ましくはｔ１０，ｃ１２共役リノール酸およびｃ
９，ｔ１１共役リノール酸を１．２：１以上の比で、最
も好ましくは約１．２：１〜３：１の範囲で含有する共
役リノール酸組成物を提供する。他の実施形態では、提
供される共役リノール酸組成物は、ヒトまたは動物の食
事のための１日分の食料の一部でありうる。１日分の食
料（ｄａｉｌｙ ｒａｔｉｏｎ）は液体成分を有するビ
ヒクルを含んでなる。液体成分は、０．０１〜１０グラ
ム当量の１０，１２共役リノール酸、好ましくはｔ１
０，ｃ１２共役リノール酸を含有するか、これから構成
される。あるいは、他の実施形態では、本発明は、リノ
ール酸異性体を含有する組成物を提供し、該異性体は、
９０％より多いｔ１０，ｃ１２およびｃ９，ｔ１１ Ｃ
ＬＡ異性体の混合物を含有することを特徴とする。ある
実施形態では、該異性体は、ｔ１０，ｃ１２のほうを優
先して約１．２：１より大きい比で存在する。他の実施
形態では、本発明は、共役リノール酸異性体を少なくと
も５０％含有する共役リノール酸組成物も提供する。Ｃ
ＬＡ異性体は、ｔ１０，ｃ１２およびｃ９，ｔ１１異性
体の混合物を９０％以上含有することに特徴がある。好
ましくは、これらの異性体の比は、ｔ１０，ｃ１２のほ
うを優先して約１．２：１より大きい。他の実施形態で
は、本発明は、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡを濃縮した他の
組成物および調製物をさらに提供する。ある実施形態に
おいてｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは少なくとも約８０％の
純度であり、他の実施形態ではｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡ
は少なくとも約９０％の純度であり、そしてさらに他の
実施形態ではｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは少なくとも約９
２％の純度である。他の実施形態では、本発明は、動物
およびヒトに供給するためのｃ９，ｔ１１ＣＬＡを濃縮
した組成物を提供する。ある実施形態では、ｃ９，ｔ１
１ ＣＬＡ対ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約１．４：
１〜３．０：１である。他の実施形態では、ｃ９，ｔ１
１ ＣＬＡ対ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡの比は約１．８：
１〜２．２：１である。さらに他の実施形態では、ｃ
９，ｔ１１ ＣＬＡ対ｔ１０，ｃ１２ＣＬＡの比は約
２．０：１である。上記の組成物をアシルグリセリドま
たはアルキルエステルに組み入れることができる。ある
実施形態では、アシルグリセロール組成物は下記構造の
複数のアシルグリセロール分子を含み、 【００５１】 【化３】 【００５２】式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はヒドロキシ
ル基およびオクタデカジエン酸からなる群から選択さ
れ、該組成物は位置Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3に少なくとも
約８０％のｔ１０，ｃ１２オクタデカジエン酸を含有す
ることを特徴とする。他の実施形態では、アシルグリセ
ロール組成物は、位置Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3 に少なくと
も約９０％のｔ１０，ｃ１２オクタデカジエン酸を含有
することを特徴とする。さらに他の実施形態では、アシ
ルグリセロール組成物は、位置Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３
に少なくとも約９２％のｔ１０，ｃ１２オクタデカジエ
ン酸を含有することを特徴とする。他の実施形態におい
ては、ｃ９，ｔ１１濃縮ＣＬＡは、上に記載した比およ
び百分率にしたがって、アシルグリセロールの位置Ｒ
1、Ｒ2、およびＲ3に組み入れることもできる。さらな
る実施形態では、濃縮ｔ１０，ｃ１２組成物および濃縮
ｃ９，ｔ１１組成物を、動物飼料またはヒト消費用の食
料を含めた食品中に配合することができるし、または賦
形剤もしくは経口送達ビヒクルを用いて製剤化してもよ
い。他の実施形態では、本発明の組成物は多種多様な栄
養、治療および薬理学上の用途がある。ｃ９，ｔ１１を
含有する組成物は成長、飼料効率および体重増加速度を
高めるために使用される。従って、ある実施形態では、
動物およびｃ９，ｔ１１ ＣＬＡを濃縮した組成物が提
供される。ある実施形態では、ｃ９，ｔ１１ＣＬＡ対ｔ
１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約１．４：１〜３．０：１
である。他の実施形態では、ｃ９，ｔ１１ ＣＬＡ対ｔ
１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約１．８：１〜２．２：１
である。さらに他の実施形態では、ｃ９，ｔ１１ ＣＬ
Ａ対ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約２．０：１であ
る。他の実施形態では、濃縮ｃ９，ｔ１１ ＣＬＡ組成
物は、約４０〜６０％のｃ９，ｔ１１ ＣＬＡおよび約
２０〜３０％のｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡを含有する。他
の実施形態では、濃縮ｃ９，ｔ１１調製物は飼料要求
率、成長または体重増加速度が高まるように動物に投与
される。ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡを含有する組成物はヒ
トおよび他の動物の体脂肪を減少させるために用いるこ
とができる。したがって、ある実施形態では、動物およ
びｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡ組成物が提供される。ある実
施形態では、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡが少なくとも約８
０％の純度であり、他の実施形態ではｔ１０，ｃ１２が
少なくとも９０％の純度であり、そしてさらに他の実施
形態では、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡが少なくとも９２％
の純度である。さらに他の実施形態では、ｔ１０，ｃ１
２調製物は、体脂肪を減少させるためにヒトを含む動物
に投与される。かかる組成物の他の用途としては、動物
の筋量の増加；動物のアレルギー反応の軽減；動物の免
疫刺激による体重減少の予防；動物のＣＤ−４およびＣ
Ｄ−８細胞数の増加；動物の骨のミネラル含量の増加；
動物の骨格異常の予防；および動物血液中のコレステロ
ール量の低減が挙げられる。他の実施形態では、本発明
は、限定されるものでないが、ヒマワリ油、サフラワー
油、大豆油およびコーン油を含む商用種子油用のｔ１
０，ｃ１２ ＣＬＡを調製する方法を提供する。ある実
施形態では、商用種子油および種子油の処理方法が提供
される。他の実施形態では、該種子油が、ｔ１０，ｃ１
２ ＣＬＡを含有する調製物が製造されるような条件下
で処理される。ある実施形態では、該ＣＬＡは少なくと
も約８０％ ｔ１０，ｃ１２であり、他の実施形態で
は、該ＣＬＡは少なくとも約９０％ ｔ１０，ｃ１２で
あり、そしてさらに他の実施形態では、該ＣＬＡは少な
くとも約９２％ ｔ１０，ｃ１２である。他の実施形態
では、アルキルエステルの混合物が商用種子油から形成
される。さらに他の実施形態では、その後、該アルキル
エステルが共役化される。ある実施形態では、該共役ア
ルキルエステルを溶媒で希釈し、そして温度を少なくと
も約−５６℃〜−５７℃に下げて沈降させる。他の実施
形態では、温度を約−３０℃に下げて、該調製物から飽
和脂肪酸を除去する。さらに他の実施形態では、尿素分
画化により飽和脂肪酸を除去する。他の実施形態では、
本発明は、上記した方法により製造されたｔ１０，ｃ１
２ ＣＬＡを提供する。 【００５３】 【発明の実施の形態】（発明の詳細な説明） （定義）本明細書で用いる「共役リノール酸」または
「ＣＬＡ」は、あらゆる共役リノール酸またはオクタデ
カジエン遊離脂肪酸を意昧する。この用語は、分子の任
意の位置に２つの共役した炭素−炭素二重結合を有する
リノール酸の全ての位置異性体および幾何異性体を包含
しかつそれらを示すものである。ＣＬＡは、通常のリノ
ール酸が炭素原子９および１２に二重結合を有する点で
通常のリノール酸と異なる。ＣＬＡの例は、次の位置異
性体のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体（「Ｅ／Ｚ異性
体」）を含む：２，４−オクタデカジエン酸、４，６‐
オクタデカジエン酸、６，８‐オクタデカジエン酸、
７，９‐オクタデカジエン酸、８，１０‐オクタデカジ
エン酸、９，１１‐オクタデカジエン酸および１０，１
２‐オクタデカジエン酸、１１，１３‐オクタデカジエ
ン酸。本明細書で用いる「ＣＬＡ」は、天然源から得ら
れる単一の異性体、２以上の選択した異性体の混合物、
および非選択の異性体混合物、ならびに合成および半合
成ＣＬＡを包含する。本明細書で用いるＣＬＡの「トリ
グリセリド」は、トリグリセリド骨格の３つの位置のい
ずれかまたは全部にＣＬＡを含むものである。したがっ
て、ＣＬＡを含むトリグリセリドはＣＬＡの位置異性体
および幾何異性体のどれを含んでいてもよい。本明細書
で用いるＣＬＡの「エステル」は、生理学的に許容され
る天然アルコール（例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール）を含むがそれらに限定されないアルコー
ルまたは他の化学基にエステル結合を介して結合された
ＣＬＡの任意のおよび全ての位置および幾何異性体を含
むものである。したがって、ＣＬＡのエステルまたはエ
ステル化ＣＬＡは、ＣＬＡの位置および幾何異性体のど
れを含んでいてもよい。ＣＬＡの「非天然異性体」は、
限定されるものでないが、ｃ１１，ｔ１３；ｔ１１，ｃ
１３；ｔ１１，ｔ１３；ｃ１１．ｃ１３；ｃ８，ｔ１
０；ｔ８，ｃ１０；ｔ８，ｔ１０；ｃ８，ｃ１０；およ
びオクタデカジエン酸のｔｒａｎｓ‐ｔｒａｎｓ異性体
を含み、オクタデカジエン酸のｔ１０，ｃ１２およびｃ
９，ｔ１１異性体を含まないものである。「非天然異性
体」は、これらの異性体がＣＬＡをアルカリ異性化で合
成するときに通常少量生成されるので、ＣＬＡの「マイ
ナー異性体」とも呼ばれる。「調理済食品（ｐｒｅｐａ
ｒｅｄ ｆｏｏｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）」は、ヒト消費用
にプレパックした食品を意味する。本明細書で用いる
「ｃ」はｃｉｓ配向の化学結合をさし、「ｔ」はｔｒａ
ｎｓ配向の化学結合をさす。ＣＬＡの位置異性体が
「ｃ」または「ｔ」なしに記述されるときは、該記述は
全ての４つの可能な異性体を含む。例えば、１０，１２
オクタデカジエン酸は、ｃ１０，ｔ１２；ｔ１０，ｃ１
２；ｔ１０，ｔ１２；およびｃ１０，ｃ１２オクタデカ
ジエン酸を包含するが、ｔ１０，ｃ１２オクタデカジエ
ン酸もしくはＣＬＡは単一の異性体のみを意味する。本
明細書で用いる「油（ｏｉｌ）」なる用語は、長鎖脂肪
酸（ＣＬＡを含む）または他の長鎖炭化水素基を含有す
る自由流動性の液体を意味する。長鎖脂肪酸は限定する
ものでないが、ＣＬＡの各種の異性体を含む。本明細書
で用いる「生理学的に許容される担体」は、油性医薬品
とともに常用される任意の担体または賦形剤を意昧す
る。このような担体また賦形剤は、限定するものでない
が、油、デンプン、スクロースおよびラクトースを含
む。本明細書で用いる「経口送達ビヒクル」は、限定す
るものでないが、カプセル、ピル、錠剤およびシロップ
を含む経口的に医薬品を送達する手段を意味する。本明
細書で用いる「食品」は、ヒト、非反芻動物または反芻
動物による消費に適した食料または飼料を意味する。
「食品」は調理されてパックされた食品（例えば、マヨ
ネーズ、サラダドレシング、パン、もしくはチーズ食
品）または動物飼料（例えば、押出してペレット化した
動物飼料もしくは粗粒の混合飼料）であってよい。ＣＬ
Ａの様々な用途は特許および科学文献に十分に記載され
ている。これらの用途は２つの一般的なカテゴリーに大
別される。第１のカテゴリーは、ＣＬＡの食物サプリメ
ントとしての栄養上の使用である。第２のカテゴリー
は、治療および薬理学上の使用である。本明細書に参照
により組み入れられる米国特許第５，５５４，６４６号
（Ｃｏｏｋら）は、動物の体脂肪を減らすためにＣＬＡ
を使用することを開示している。この方法では、体重の
減少を引き起こすのに十分なＣＬＡの安全かつ有効な量
を動物に与える。０．５％のＣＬＡを含有する食餌を与
えられたマウスは、給餌が終わった時点で、０．５％の
コーン油を含有する食餌を与えられた対照マウスの脂肪
含量より有意に低い全脂肪含量を示した。体脂肪を減ら
すために投与されるべきＣＬＡの正確な量は、動物、使
用するＣＬＡの形態、および投与経路に左右される。そ
の量は、一般的に約０．００１ｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ
（動物の体重）の範囲にある。医薬量は、一般的にヒト
食物の約１，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍのＣ
ＬＡの範囲にある。しかし、ＣＬＡは比較的無毒である
ので、使用量の上限は特に決まっていない。この用途や
他の用途のためのＣＬＡは、様々な形態で調製すること
ができる。それらには、製薬上の希釈剤と組合せたＣＬ
Ａの無毒性ナトリウムまたはカリウム塩および活性エス
テルが含まれる。ＣＬＡは、動物飼料またはヒトに供す
る食品に、ＣＬＡが動物またはヒトの食料の約０．０１
〜２．０重量％もしくはそれ以上を占めるように、直接
添加することもできる。該特許は、動物食餌へのＣＬＡ
の補充が、動物中の体タンパク質を保持しかつ動物の筋
タンパク質を増加するのに役立つことも開示した。ＣＬ
Ａの他の栄養的使用が、本明細書に参照により組み入れ
られる米国特許第５，４２８，０７２号（Ｃｏｏｋら）
に開示されている。該特許には、安全かつ有効な量のＣ
ＬＡを動物に与えることにより、動物の体重増加および
飼料効率が増加することが示される。０．５％のＣＬＡ
を補充した食餌を与えたヒヨコの群は、たとえＣＬＡを
与えたヒヨコの飼料消費が少なくとも、０．５％のリノ
ール酸を与えた対照ヒヨコと同等の体重増加を示した。
さらに、０．５％のＣＬＡを与えた後に内毒素（ｅｎｄ
ｏｔｏｘｉｎ）を注射したヒヨコは体重増加を示した
が、対照食餌を与えたヒヨコは体重が減少するか、ごく
僅かしか体重が増加しなかった。同様な結果は、０．５
％のＣＬＡを含有する食餌を与えたラットおよび０．５
％または１％のＣＬＡを与えたウサギにも見られた。食
餌に供給されるまたは含まれるＣＬＡの量に対するガイ
ドラインは米国特許第５，５５４，６４６号に開示され
た量と同一である。ＣＬＡは実際にヒトの体重を減少さ
せるために使用しうることも研究により実証されてい
る。ノルウエーでアーリング・トーム（Ｅｒｌｉｎｇ
Ｔｈｏｍ）が１９９７年に実施した二重盲検法では、２
０人の健康人の食事に３ｇのＣＬＡ混合物または３ｇの
プラシーボを補充した。ＣＬＡを与えた群は体重および
体脂肪率の両方の減少を経験したが、プラシーボを与え
た群は体重および体脂肪率の増加を経験した。ＰＣＴ公
開ＷＯ ９７／４６２３０は、体脂肪および／または体
重の既存レベルを維持する方法を開示している。該特許
のクレームは、ＣＬＡが合計３人により消費されるとい
う逸話的で管理されていない研究を当てにしたものであ
る。ＣＬＡ使用に関する他の特許は、免疫応答における
ＣＬＡの役割に焦点をおいている。本明細書に参照によ
り組み入れられる米国特許第５，５８５，４００号（Ｃ
ｏｏｋら）は、ＣＬＡを含有する食物の投与によりＩ型
またはＴｇＥ過敏症の介在する動物のアレルギー反応を
軽減する方法を開示している。該特許は、白血球数を保
持するために、約０．１〜１．０％の濃度のＣＬＡを投
与することも開示している。該特許に開示された研究
は、モルモット（ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ）気管アレルギ
ーモデルを採用した。モルモットに０．２５％のＣＬＡ
または対照食餌を２週間与え、その後、高度免疫感作
（ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）のために２お
よび３週目に卵白アルブミンで免疫した。潅流モデル系
を使って、ＣＬＡを与えることがアレルゲン誘起気管収
縮になんらかの影響を与えるかどうかを確認した。該潅
流系では、ＣＬＡを与えたモルモットからの気管は、対
照食餌を与えたモルモットの気管より安定していた。ア
レルゲンをモルモット気管上に注入すると、ＣＬＡを与
えた動物の組織ではより少ない気管収縮が観察された。
対照動物と比較してＣＬＡを与えた動物の白血球数は増
えており、対照動物の白血球数が２．４ｘ１０6＋／−
０．３であるのに対して、ＣＬＡを与えた動物の白血球
数は３．５ｘ１０6 ＋／−０．６であった。成長を促
進しかつ免疫刺激（例えば内毒素曝露）および異化ホル
モン（例えば、ＩＬ−１）の有害作用による食欲不振と
体重減少を予防するためのＣＬＡの使用が、本明細書に
参照により組み入れられる米国特許第５，４３０，０６
６号（Ｃｏｏｋら）に開示された。０．５％ＣＬＡの食
餌を与え、その後内毒素注入によりチャレンジしたヒヨ
コは、体重増加を示したが、対照食餌を与えたヒヨコは
内毒素の曝露後に体重が増加しなかった。同様な結果
が、０．５％ＣＬＡを含有する食餌を与えたラットにお
いて、０．５％コーン油の対照食餌を与えた動物と比較
して得られた。開示された調製物と用量範囲は、米国特
許第５，５５４，６４６号に開示されたものと同一であ
る。動物に安全かつ有効な量のＣＬＡを投与することか
らなる、ＣＤ−４およびＣＤ−８細胞レベルを維持また
は上昇させ、そして腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生また
は外因的投与によりまたはウイルスにより引き起こされ
る動物に対する有害作用を防止もしくは軽減するための
動物の治療方法が、本明細書に参照により組み入れられ
る米国特許第５，６７４，９０１号（Ｃｏｏｋら）に開
示された。マウスに対照食餌または０．５％ＣＬＡを与
え、その後ＴＮＦの注射でチャレンジした。ＣＬＡを与
えたマウスは対照マウスよリ体重減少が少なかった。同
様に、０．５％ＣＬＡ食餌を与え、その後、生弱毒化鶏
痘ウイルスの羽弁（ｗｉｎｇｗｅｂ）注射でチャレンジ
したヒヨコは、対照食餌を与えたヒヨコより体重増加が
大きかった。０．５％ＣＬＡ食餌を与えたヒヨコは、対
照食餌を与えたヒヨコと比較して顕著にＣＤ−４および
ＣＤ−８細胞の％が増加していた。本明細書に参照によ
り組み入れられる欧州特許出願７７９，０３３ Ａｌ
（Ｌｉｅｖｅｎｓｅら）は、血中脂質プロフィールを改
善するためのＣＬＡの使用を開示している。簡単に説明
すると、ハムスターにトリグリセリドに組込まれたＣＬ
Ａを含有する食餌を、脂肪スプレッド（ｆａｔ ｓｐｒ
ｅａｄ）の形態にして食餌全カロリーの１．５％の比率
で与えた。ＣＬＡを与えたハムスターは総コレステロー
ルの減少、ＨＤＬコレステロールの減少、およびＬＤＬ
コレステロールの減少を示した。本明細書にその両方が
参照により組み入れられるＰＣＴ公開ＷＯ ９８／０５
３１８（Ｃｏｏｋら）およびＷＯ ９８／０５３１９
（Ｃｏｏｋら）において報じられたように、ＣＬＡは骨
沈着に影響することも実証されている。０．１８７５
％、０．３７５％、または０．７５％のＣＬＡを含有す
る食餌を与えたヒヨコは、その食餌にＣＬＡの含まれな
いヒヨコと比較すると、骨格異常の大幅な減少を示し
た。さらに、０．５％ＣＬＡを含有する食餌を与えたヒ
ヨコは骨ミネラル含量の増加を示した。他の特許はＣＬ
Ａの様々な製剤を記載している。欧州特許出願ＥＰ７７
９０３３ Ａｌは、（重量で）０．０５〜２０％の共役
リノール酸残油を含有する食用脂肪スプレッドを開示し
ている。そこでは、９５．３％のリノール酸含量を有す
る遊離脂肪酸の市販混合物を、エチレングリコール中で
ＮａＯＨによるアルカリ異性化にかけた。遊離脂肪酸
を、１０部のパーム油およびリパーゼと混合することに
よりトリグリセリドに組み入れた。混合物を４８時間、
４５℃で攪拌し、リパーゼと遊離脂肪酸を除去した。こ
の組成物７０部と、２９部の水、０．５部の乳清タンパ
ク質粉末、０．１部の塩、および少量の香料とクエン酸
（４．５のｐＨを得るため）を混合し、加工して脂肪ス
プレッドを作った。本明細書に参照により組み入れられ
るＰＣＴ公開ＷＯ ９７／４６１１８（Ｃｏｏｋら）に
は、ＣＬＡの安全かつ有効な量を含有する他の食品が開
示されている。そこには、直径約０．３３〜０．５ミク
ロンの乳化脂肪粒子を含有するヒトへの非経口投与用の
液体栄養食品が開示されている。該エマルジョンは０．
５ｍｇ／ｇ〜１０ｍｇ／ｇのＣＬＡまたは食品脂質基準
で０．３％〜１００％のＣＬＡまたは１００カロリーの
食物当り０．０３ｇ〜０．３ｇのＣＬＡを含有する。こ
の出願は、同様な量のＣＬＡを、２．６６ｇのタンパク
質、５．４６ｇの脂肪、１０．１ｇの炭水化物、１３３
ｇの水、およびＲＤＡ量のビタミンとミネラルとともに
含有するベビー用配合物を開示している。高タンパク
質、ビタミンおよびミネラルのサプリメントとして有用
な、低残留液状腸内栄養製品の他の例が開示されてい
る。このサプリメントはＣＬＡを、製品重量で０．０５
％〜約５％、または存在脂質の０．３％〜約１００％、
または１００カロリー当たり約０．０３〜０．３ｇのＣ
ＬＡで含有する。さらに、１４０カロリーの代表的配合
物は、７．５ｍｇの卵白固体、０．１ｇのＣＬＡ、２
７．３ｇのスクロースまたは加水分解トウモロコシデン
プンのような炭水化物、１．９ｇの水、およびＲＤＡ量
のビタミンとミネラルを含有する。本発明では、上に記
載したそれぞれの用途に対して、１０，１２異性体また
は９，１１異性体のいずれかを濃縮した調製物を用いる
ことが好ましい。９，１１異性体の濃縮調製物は、マト
レヤ社（Ｍａｔｒｅｙａ，Ｓｔａｔｅ Ｃｏｌｌｅｇ
ｅ，ＰＡ）から市販されている。ｔ１０，ｃ１２異性体
を濃縮したＣＬＡ調製物は、分取規模のガスクロマトグ
ラフィーによりまたは実施例４に示 される沈降法によ
り調製することが好ましい。本発明者らは、最近の大方
の科学的見解に反して、特に活性のあるＣＬＡ異性体
が、実際にはＣＬＡのｔ１０，ｃ１２異性体であること
を見出した。本発明では、ヒト食品サプリメントおよび
動物飼料に添加される１０，１２対９，１１異性体の
比、最も好ましくはｔ１０，ｃ１２対ｃ９，ｔ１１異性
体の比は、所望の栄養、治療および薬理学的効果を提供
するようにコントロールされる。用いる１０，１２対
９，１１異性体の比、最も好ましくはｔ１０，ｃ１２対
ｃ９，ｔ１１異性体の比は、約１．２：１より大きく、
最も好ましくは約１．２：１〜３：１の間にある。ＣＬ
Ａは毒性が無いので、１０，１２対９，１１異性体の比
の上限は重要でない。しかし、３：１の比の閾値を超え
ても、付加的効果は比較的小さいと予想される；しかし
濃縮１０，１２ ＣＬＡの送達はその最大観測効果を超
えるレベルで有効であろう。本発明の組成物は、ｔ１
０，ｃ１２異性体の濃縮調製物を、９，１１異性体の濃
縮調製物またはアリカリ異性化により生成された通常の
ＣＬＡ調製物と組合わせて製剤化することが好ましい。
それぞれの事例で、１０，１２対９，１１異性体の所望
の比を達成するように、１０，１２異性体の濃縮調製物
を加える。様々なＣＬＡ調製物の異性体組成は、当業界
で公知のガスクロマトグラフィーにより確めることが好
ましい。あるいはまた、１０，１２異性体は、１日分の
食料として、０．０１〜１０ｇ当量の１０，１２異性
体、最も好ましくは０．０１〜１０ｇ当量のｔ１０，ｃ
１２異性体を含有するまたはそれから構成される脂質成
分を含むビヒクルで与えることができる。グラム当量
は、存在する他の異性体に関係なく、与えられる１０，
１２異性体の全量が０．０１〜１０ｇであることを意味
する。存在する１０，１２異性体の量は、約１．２：１
より大きい１０，１２対９，１１比をもたらす量であり
うる。１０，１２異性体が１日分の食料の部分として与
えられる場合は、その摂取は、一回で行われても、また
は一日を通じて消費される飼料もしくは様々な食品中の
一連の摂取量として行われてもよい。本発明の組成物
は、商業販売用のバルク製品の形態をとることもでき
る。バルクＣＬＡ製品は、少なくとも５０％の共役リノ
ール酸異性体を含有するかまたはそれから構成される。
該リノール酸異性体は、９０％以上のｔ１０，ｃ１２お
よびｃ９，ｔ１１異性体の混合物を含有することを特徴
とする。好ましくは、これらの異性体は、ｔ１０，ｃ１
２のほうを多くして約１．２：１より大きい比、最も好
ましくは、約１．２：１〜３：１の範囲で提供される。
このバルク製品は、動物飼料、ヒトの食物サプリメン
ト、およびヒトの食品のような栄養製品中に希釈するこ
とができる。これらの製品は、９０％以上のｔ１０，ｃ
１２およびｃ９，ｔ１１異性体の混合物を含むことを特
徴とするリノール酸異性体を含有するまたはそれから構
成される組成物であろう。好ましくは、これらの異性体
は、ｔ１０，ｃ１２のほうを多くして約１．２：１より
大きい比で、最も好ましくは、約１．２：１〜３：１の
範囲で提供される。本発明の組成物は各種の用途を有す
るであろう。これらの用途としては、動物の体脂肪の減
少、動物の筋量の増加、動物の飼料効率の増加、ヒトの
体重の減少、動物のアレルギー反応の軽減、動物の免疫
刺激による体重減少の予防、動物のＣＤ−４およびＣＤ
−８細胞数の増加、動物の骨のミネラル含量の増加、動
物の骨格異常の予防、および動物の血中コレステロール
量の減少が含まれる。それぞれの事例で、用語「動物」
はヒトを含む全ての哺乳類を含む。それぞれの用途に用
いられる１０，１２異性体、最も好ましくはｔ１０，ｃ
１２異性体の好ましい用量および比は、上に記載したも
のと同じである。本発明の好ましい実施形態では、体重
または脂肪を減少させるためにｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡ
の安全で有効な栄養または治療量を（ヒトを含む）動物
に経口投与する。ある実施形態では、ｔ１０，ｃ１２
ＣＬＡが少なくとも約８０％の純度であり、他の実施形
態では、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡが少なくとも約９０％
の純度であり、さらに他の実施形態では、ｔ１０，ｃ１
２ＣＬＡが少なくとも約９２％の純度である。ｔ１０，
ｃ１２ ＣＬＡは、肥満および非肥満のヒトに投与する
ことができる。ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは無毒で、自然
に存在する食品成分であり、薬剤ではないので、ＣＬＡ
は通常の食物の一部として消費することができ、肥満で
ない人たちの毎日の栄養の一部として利用される。栄養
的に有効な量は、精製した形でまたは食品サプリメント
として摂取したときに、適切な栄養を損なったり妨害す
ることなく体重または脂肪の減少をもたらすｔ１０，ｃ
１２ＣＬＡ量である。したがって、ｔ１０，ｃ１２ Ｃ
ＬＡの栄養的に有効な量の投与により、食品摂取の減少
に伴う感覚遮断（ｓｅｎｓｏｒｙ ｄｅｐｒｉｖａｔｉ
ｏｎ）なしに体重低下が達成される。ｔ１０，ｃ１２
ＣＬＡは、わずかな臨床肥満から顕著な臨床肥満をもつ
ヒトを治療するためにも使うことができる。臨床肥満の
ヒトを治療するときは、治療有効量のｔ１０，ｃ１２
ＣＬＡが投与される。治療有効量は、臨床的に肥満した
人の体重または体脂肪を減少させる量である。本発明で
は、１日に約０．１〜１５ｇのＣＬＡを投与し、好まし
くは１日に約０．１〜５ｇを投与し、最も好ましくは、
１日に約１．８ｇを投与する。一般的に、栄養的または
治療的に有効でありさえすれば、投与するＣＬＡの量は
重要ではない。栄養的または治療的に有効と認められる
ＣＬＡの量は、４週間またはそれ以上にわたって投与し
たときに、測定可能な体重または脂肪低下をもたらす量
である。体重、基礎代謝、運動、および食事の他の側面
などのパラメーターの個人間の差異により、有効性にい
くらかの変動があると考えられる。個人は、最初の２週
間は、好ましくは１．８ｇ用量で始めるべきで、その
後、もし体重低下が起らなければ、徐々にＣＬＡ用量を
増やして１日当り約１０〜１５ｇに達するまでにする。
本発明は、ＣＬＡ異性体濃縮調製物の誘導体の使用も考
えている。例えば、ＣＬＡは遊離であっても、エステル
結合を介して結合していても、実施例５に記載のように
異性体濃縮ＣＬＡトリグリセリドを含有する油の形態で
提供されてもよい。これらの実施形態では、トリグリセ
リドは部分的にまたは全体的にグリセロール骨格に結合
された異性体濃縮ＣＬＡを含むことができる。異性体濃
縮ＣＬＡは、実施例に記載のように、メチルエステルま
たはエチルエステルとして提供することもできる。さら
に、異性体濃縮ＣＬＡは、カリウムまたはナトリウム塩
のように無毒の塩の形態（例えば、ｐＨ約８〜９で化学
当量の遊離酸と水酸化アルカリを反応させることにより
形成される塩）であってもよい。ある好ましい実施形態
では、投与は経口で行われる。異性体濃縮ＣＬＡは、デ
ンプン、スクロースまたはラクトースのような適切な担
体を用いて、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、溶液、液
体、スラリー、懸濁液および乳濁液に製剤化することが
できる。異性体濃縮ＣＬＡは、水溶液、油性溶液、上に
述べた他の形態のどれかで提供することができる。本発
明の錠剤またはカプセル剤は、約６．０〜７．０のｐＨ
で溶解する腸溶コーティングでコートしてもよい。小腸
で溶解するが胃では溶解しない適切な腸溶コーティング
は、酢酸フタル酸セルロースである。ある好ましい製剤
では、異性体濃縮ＣＬＡが軟ゼラチンカプセル剤として
提供される。異性体濃縮ＣＬＡは、限定するものでない
が、静脈内、筋内、動脈内、延髄内、くも膜下腔内、脳
室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下
または直腸手段を含む多数の他の経路によっても提供さ
れる。製剤化および投与の技術のさらなる詳細は、「レ
ミントンの製薬科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，
ＰＡ）の最新版に見出すことができる。異性体濃縮ＣＬ
Ａは、様々な調理食品および飲料のサプリメントとして
も提供することができる。本出願において、調理食品
は、異性体濃縮ＣＬＡが添加された天然の、加工され
た、食事用または非食事用食品を意味する。異性体濃縮
ＣＬＡは、遊離脂肪酸の形で、または異性体濃縮ＣＬＡ
の部分的または全体的トリグリセリドを含有する油とし
て加えることができる。それゆえに、異性体濃縮ＣＬＡ
は、限定するものでないが、飲料、ダイエットバー（ｄ
ｉｅｔ ｂａｒ）、サプリメント、調理冷凍食品、キャ
ンディ、スナック製品（例えばチップ）、調理肉製品、
ミルク、チーズ、ヨーグルトおよび他の脂肪または油を
含有する食品を含む様々な調理食品に直接添加すること
ができる。ＣＬＡはまた、酸化を受けやすい。したがっ
て、ヒトに使用する異性体濃縮ＣＬＡは、レシチン、ト
コフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテ
ートのような適切な抗酸化剤またはローズマリー抽出物
のようなスパイス抽出物とともにパッケージすることが
望ましい。現在、ほとんどのＣＬＡはアルカリ異性化プ
ロセスにより製造される。ヒマワリ油、オオマツヨイグ
サ（ｅｖｅｎｉｎｇ ｐｒｉｍｒｏｓｅ）油またはサフ
ラワー油のようなリノール酸含量の高い油を、不活性な
窒素環境のもとで水酸化カリウムおよびプロピレングリ
コールのような溶媒を用いて約１８０℃で約２．５時間
反応させる。反応生成物を酸性化し、酸性水で数回洗浄
し、最後は真空下で乾燥する。アルカリ異性化によるＣ
ＬＡの実験室規模製造の完全な記述については、本明細
書に参照により組み入れられる米国特許第５，５５４，
６４６号を参照すること。ＣＬＡは、本明細書に参照に
より組み入れられる米国特許第４，１６４，５０５号に
記載の連続流アルカリ異性化プロセスによっても製造す
ることができる。これらのプロセスから得られる反応生
成物は、ＣＬＡ、リノール酸および原料油中に存在する
他の脂肪酸の混合物である。一般的に、ヒマワリ油のア
ルカリ異性化から誘導されるＣＬＡの量は、全遊離脂肪
酸生成物の約６０％であり、ほぼ等量のｃ９，ｔ１１お
よびｔ１０，ｃ１２異性体を含有する。主にｃｉｓ−
９、ｔｒａｎｓ−１１ ＣＬＡからなる調製物を製造す
る他の方法は、本明細書に参照により組み入れられる米
国特許第５，６７４，９０１号に開示されている。この
方法では、リノール酸を含有する油を微生物Ｂｕｔｙｒ
ｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓとともにイ
ンキュベートする。Ｂ．ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓはリ
ノール酸をｃｉｓ−９、ｔｒａｎｓ−１１ ＣＬＡに転
化するΔ12−ｃｉｓ，Δ11−イソメラーゼを含有する。 【００５４】 【実施例】（実施例１）飼料中のＣＬＡ含量と雄ブタの
背脂肪量の関係を調べる３つの異なる研究が実施されて
いる。アイオワ州立大学（Ｉｏｗａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎ
ｉｖｅｒｓｉｔｙ）で行われ、中西部動物科学会議（Ｍ
ｉｄｗｅｓｔ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｍｅｅｔ
ｉｎｇ）で報じられた１つの研究では、シールら（Ｒ．
Ｌ．Ｔｈｉｅｌら）は、ＣＬＡをあたえたブタは背脂肪
が減少したことを報じた。簡単に説明すると、平均初期
体重２６．３ｋｇの５匹の同腹仔去勢雄ブタを無作為に
個々の囲い（ｐｅｎ）に割当てて８回の反復実験を行っ
た、。ブタに、平均９３日間給餌し、屠殺時の平均体重
は１１６ｋｇであった。０．５％のＣＬＡを与えた群
は、背脂肪が１０．３％減少した。最初発表されなかっ
たが、この食餌で用いられたＣＬＡは、ＣＬＡの１０，
１２対９，１１異性体比は１．０５：１であった。カン
サス州立大学（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ）の研究者により実施され、中西部動物科学
会議（Ｍｉｄｗｅｓｔ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｍｅｅｔｉｎｇ）で報じられた他の研究では、平均初
期体重８３ポンドの３６匹の雑種去勢雄ブタに、０．５
０％のＣＬＡを含有する食餌を与えた。平均最終体重は
約２３０ポンドであった。ＣＬＡを含有する食餌を与え
た雄ブタは背脂肪が７．２％減少した。この実験で用い
られたＣＬＡでは、ＣＬＡの１０，１２対９，１１異性
体比は０．４８７：１であった。未発表の他の研究で
は、初期体重２６ｋｇの２４匹の去勢雄ブタに０．４８
％のＣＬＡを含有する食餌または対照食餌を与えた。雄
ブタに給餌して最終体重を１１８ｋｇとした。ＣＬＡを
与えた雄ブタは背脂肪が１３．７％減少した。この実験
におけるＣＬＡの１０，１２対９，１１異性体比は１．
１６：１であった。これらの研究のそれぞれで用いたＣ
ＬＡの１０，１２対９，１１異性体比を背脂肪減少百分
率に対してプロットし、対数回帰により分析した。結果
を図１に示す。これらの結果は、ＣＬＡの１０，１２対
９，１１異性体比が増加すると背脂肪の減少百分率も増
加することを示す。したがって、約１．２：１より大き
い１０，１２対９，１１の異性体比を含有するＣＬＡの
調製物が望ましい。食餌中の１０，１２異性体の総量も
背脂肪蓄積に影響しうる。食餌中の１０，１２異性体の
百分率を背脂肪減少百分率に対してプロットし、線形回
帰により分析した。結果を図２に示す。これらの結果
は、食餌中の１０，１２異性体の総量が増加すると背脂
肪が減少することを示す。見られる効果は異性対比の効
果ほど大きくはない。しかし、これらの結果は異性体比
の結果と一致すると考えられる。頼みにした研究は異性
体間で差異を生じなかった。存在する９，１１および他
の異性体の量および比が、食餌の１０，１２の百分率の
増加に関係するなんらかの影響をマスクした可能性があ
る。１０，１２異性体を濃縮したＣＬＡの調製物を用い
る場合には、その結果が異性体比の結果に匹敵しうるこ
とが予期される。 （実施例２）科学文献は、ＣＬＡの生物学的活性異性体
は確認されていないか、またはｃ９，ｔ１１ＣＬＡが生
物学的活性異性体であることを示す。実施例１の結果に
基いて、本発明者らは、ｔ１０，ｃ１２異性体が活性異
性体であると考える。それ故に、異なる異性体比と量の
ＣＬＡ異性体の食餌をマウスに与えることの効果を試験
して、ｔ１０，ｃ１２異性体が生物学的活性のある異性
体であること、そして所望の生物学的効果をもたらすよ
うにｔ１０，ｃ１２対ｃ９，ｔ１１比を操作しうること
を実証した。試験は、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ社（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入した
８４匹のＩＣＲマウスで実施した。食餌は、基礎食餌、
砂糖、コーン油および共役リノール酸の１つ異性体また
は異性体混合物を用いてブレンドした。各処理は、２つ
の囲い（ｐｅｎ）に入れたそれぞれ３匹のマウスから成
っていた。マウスに食餌と水を自由に与えた。食餌消費
を毎日モニタリングし、ベッドを変えたとき１日おきに
マウスの体重を測定した。食餌を与えて３週間後に、マ
ウスをＣＯ2 で安楽死させ、最終体重を測定した。その
後マウスを剖検し、脂肪パッドの重量を測定した。マウ
スの総体脂肪も分析した。マウスを凍結乾燥し、摩砕し
た。２重サンプルの近位分析（ｐｒｏｘｉｍａｔｅａｎ
ａｌｙｓｉｓ）（エーテル抽出、灰分、キェルダール、
および水分）により分析した。結果を表１に示す。 【００５５】 【表１】 【００５６】ｔ１０，ｃ１２，が存在しないとき、ｃ
９，ｔ１１ ＣＬＡのみを与えたマウスは成長の線形増
加（１６％）を示した。ｔ１０，ｃ１２異性体について
は逆が真であり、成長が１０％減少した。結果として、
ｃ９，ｔ１１はまた０．２％：０％の比で消費率を８％
増加した。これらのデータは、食餌のｔ１０，ｃ１２異
性体の量の増加は体脂肪の減少を引起こすことも示す。
食餌にＣＬＡを含まない対照マウスと比較すると、ｔ１
０，ｃ１２ ＣＬＡのみを与えたマウスは体脂肪が減少
しかつ成長が低下した。対照的に、ｃ９，ｔ１１ ＣＬ
Ａのみを与えたマウスは、成長、体重増加率および飼料
要求率の増加を示した。マウスにｔ１０，ｃ１２および
ｃ９，ｔ１１の両ＣＬＡを与えたときは、ｔ１０，ｃ１
２を増加するとともに体脂肪が減少した。成長、飼料要
求率を改善し、脂肪を減少させる最適飼料は約２：１の
ｃ９，ｔ１１：ｔ１０，ｃ１２である。これらのデータ
は、異なるＣＬＡ異性体が異なる生物学的作用を有する
ことを示す。 （実施例３）１０，１２異性体を濃縮したＣＬＡの調製
物を、分取規模ガスクロマトグラフィーにより調製し
た。得られた生成物をガスクロマトグラフィーにより分
析した。ＣＬＡ異性体を同定するためのガスクロマトグ
ラフィー法の最近の記載については、Ｃｈｒｉｓｔｌｅ
ら，ＪＡＯＣＳ７４（１１）：１２３１（１９９７）、
Ｃｈｒｉｓｔｌｅら，ＬｌＰｌｄＳ３３（２）：２１７
−２１（１９９８）、Ｓｅｈａｔら，Ｌｉｐｉｄｓ ３
３（２）：２１７−２１（１９９８）、およびＭａｒｃ
ｅｌ Ｓ．Ｆ．Ｌｉｅ Ｋｅｎ ＪｉｅおよびＪ．Ｍｕ
ｓｔａｆａ，Ｌｉｐｉｄｓ ３２（１０）：１０１９−
３４（１９９７）を参照されたい。上記の参考文献は、
本明細書に参照により組み入れられる。ガスクロマトグ
ラフィー条件は次の通りであった。 システム： パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ）自動システム 注射器： スプリットレス（Ｓｐｌｉｔｌｅｓｓ）、
２４０℃ 検出器： 炎イオン化検出器（Ｆｌａｍｅ Ｉｏｎｉ
ｚａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、２８０℃ 担体： ヘリウム カラム： ＷＣＯＴ溶融シリカ０．２５ｍｍ Ｘ １
００Ｍ、ＦＡＭＥ用ＣＰ−ＳＬ８８、ＤＦ ０．２ オーブンプログラム： ８０℃（０分）から２２０℃
へ毎分１０℃で上昇し、２２０℃で１０分間保持 全ての結果は相対ピーク面積百分率として表す。分析結
果は次の通りであった。 【００５７】 【表２】【００５８】（実施例４）ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは代
りの方法で大量に生産することができる。完全精製ヒマ
ワリ油（サフラワー油に置換可能）を原料に使う。油に
触媒として１％のナトリウムエチラートを含有する過剰
の純粋エタノールを加えることにより、エチルエステル
を形成させる。該混合物を攪拌しながら６０℃で３０分
間加熱し、そして分離させる。下層を抜き去り、上層を
微酸性水で洗浄し、そして真空下で乾燥する。その後、
エチルエステル混合物を、１６０℃および１０−２ｍｂ
ａｒの圧力で分子蒸留により精製し、残査を廃棄する。
共役化（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）は、０．５〜１％の
エタノールおよび０．５〜１％のカリウムエチラートを
エチルエステルに加え、該混合物を１２０℃で１時間攪
拌して実施する。この反応は、希クエン酸を加えて停止
させる。その後、油を洗浄し乾燥する。その後、共役エ
チルエステルをアセトンに希釈し、−３０℃に冷却し、
濾過してほとんどの飽和脂肪酸を除去する。その後、濾
液をさらに−５６〜−５７℃に冷却して、ｔ１０，ｃ１
２エチルエステルを沈降させる。エチルエステルは、わ
ずかに暖めて減圧にすることで沈降物からアセトンを除
去することによって得られる。こうして得られるｔ１
０，ｃ１２エチルエステルは、少なくとも約９０％の純
度である。より高い純度が所望であれば、共役化の前に
さらに飽和脂肪をエチルエステルから除去する。これは
尿素分画化により達成することができる。得られる精製
生成物は、最終の沈降後に少なくとも約９７％のｔ１
０，ｃ１２となる。遊離脂肪酸は、エチルエステルから
鹸化（ｓａｐｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）とその後の中和
によって得られる。鹸化するために、溶解度を改良する
ためのエタノールを含有する水の１０％量およびＮａＯ
Ｈの１００％過剰量をアルキルエステルに加えて、石鹸
を形成させる。この反応は７０℃で実施する。その後、
石鹸を水で希釈し、よく攪拌しながらＨＣｌを加えて全
混合物を酸性にする。遊離脂肪酸が分離して上層を形成
し、これを希クエン酸で洗浄し、最終的に乾燥する。そ
の結果得られたものを上に記載のとおリガスクロマトグ
ラフィーで分析した。尿素分画を用いた結果は次のとお
りであった。 【００５９】 【表３】 【００６０】尿素分画なしの結果は次の通りであった。 【００６１】 【表４】【００６２】（実施例５）ＣＬＡのトリアシルグリセロ
ールは直接エステル化により調製することができる。固
定したＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ
（１．２５ｇ）をグリセロール（１．２２ｇ．１３．３
ｍｍｏｌ）および異性体（ｔ１０，ｃ１２またはｃ９，
ｔ１１のいずれか）を濃縮したＣＬＡ（遊離脂肪酸とし
て、分子量２８０．３ｇ／ｍｏｌ；１１．６ｇ，４１．
５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。この混合物を、磁気攪
拌器ホットプレート上、６５℃、０．０１〜０．５Ｔｏ
ｒｒの連続真空下で穏かに攪拌する。反応進行中に生成
する揮発性の水を、連続的に液体窒素冷却トラップ中に
凝縮させる。４８時間後、反応を停止し、ｎ−ヘキサン
を加え、酵素を濾過して分離除去する。（必要に応じ
て）有機層を、炭酸ナトリウムのアルカリ性水溶液で処
理して、過剰の遊離脂肪酸を除去する。（適宜に無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後）有機溶媒をロータリー
エバポレーターで真空除去し、その後、高真空処理して
実質的に純粋な生成物を微黄色の油として得る。化学量
諭量の脂肪酸を用いるときは、標準化した水酸化ナトリ
ウムによる滴定を応用して、粗反応生成物の遊離脂肪酸
含量（エステル基のモル数に基づいて１％未満の遊離脂
肪酸含量で、これは最低で９７％のトリグリセリド含量
に等しい、少なくとも９９％の組込みに相当する）を定
量する。粗生成物を直接、ＨＰＬＣへ導入し、ｎ−ヘキ
サン中の１０％ジエチルエーテルで溶出させて、１００
％純度のトリグリセリドを無色の油として得る。反応の
進行をモニタリングしかつ反応中の各グリセリドの組成
についてさらに詳細を知る目的で、反応の進行につれて
定期的にサンプルを採取する。それらをＨＮＭＲ分光分
析計で分析すると、反応進行中のモノ−、ジ−およびト
リアシルグリセロールの組成について推察することがで
きる。 （実施例６）本実施例は、共役サフラワーＦＡＭＥ（脂
肪酸メチルエステル）の大規模バッチ製造を記載する。
サフラワー共役ＦＡＭＥの製造は、２工程、すなわちメ
タノリシスおよび共役化に分けることができる。メタノ
リシスの場合は、６，０００ｋｇのサフラワー油を密閉
反応器に入れた。反応器を大気圧で窒素によりパージ
し、１１５０リットルのメタノールおよび１６０ｋｇの
ＮａＯＣＨ3 （３０％溶液）を加えた。混合物を６５℃
に攪拌しながら加熱し、そして６５℃で２時間反応させ
た。生成した下層をデカントして除き、反応器を窒素ガ
スでパージした。その後、攪拌しながら１０００リット
ルの水（４０〜５０℃、５０ｋｇのクエン酸一水和物を
溶解しておいた）を加えた。その層を分離させ（約６０
分間）、下層をデカントし、その間窒素ガスで反応器を
パージする。生じたサフラワーＦＡＭＥ生成物を８０℃
で真空下で１時間乾燥する。得られたサフラワーＦＡＭ
Ｅ生成物は上に記載したごとく共役化し、ｔ１０，ｃ１
２またはｃ９，ｔ１１のいずれかのＣＬＡについて濃縮
することができる。 【００６３】 【発明の効果】生物学的に有利な比のＣＬＡ異性体を含
有する組成物が提供された。生物学的に有利な比のＣＬ
Ａ異性体を含有し、また、所望の生物学的効果を最適化
するように濃縮した含量の生物活性異性体を含有する組
成物の使用方法もまた提供された。
および動物の栄養の分野、特に共役リノール酸（ｃｏｎ
ｊｕｇａｔｅｄ ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ：ＣＬ
Ａ）を含有する組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】（発明の背景）共役リノール酸（ＣＬ
Ａ）は、その栄養、治療、および薬学的特性を利用しよ
うとする数多くの研究計画の焦点となっている。 【０００３】リノール酸の二重結合の共役位置への転位
は、高温でのニッケルまたはアルカリのような触媒によ
る処理中、および自動酸化中に起ることが示されてい
る。理論的には、９，１１および１０，１２オクタデカ
ジエン酸の８つの可能な幾何異性体（ｃ９，ｃ１１；ｃ
９，ｔ１１；ｔ９，ｃ１１；ｔ９，ｔ１１；ｃ１０，ｃ
１２；ｃ１０，ｔ１２；ｔ１０，ｃ１２およびｔ１０，
ｔ１２）が、ｃ９，ｃ１２−オクタデカジエン酸の異性
化から形成される。リノール酸の異性化の一般的機構
は、コーワン（Ｊ．Ｃ．Ｃｏｗａｎ，ＪＡＯＣＳ ７
２：４９２−９９（１９５０））により記載されてい
る。二重結合は活性化触媒との衝突の結果により分極す
ると考えられる。 【０００４】その後、分極した炭素原子とその隣接炭素
は回転が自由となり、その力は欠陥のある炭素原子を本
質的に平坦にするようなものである。その後、該系はこ
れらの衝突の結果生じた力を軽減するように動いて、ｃ
ｉｓおよびｔｒａｎｓ両方の異性体が形成される。ＣＬ
Ａのある特定の異性体の形成が熱力学的に有利である。
これは、共役二重結合周囲の５個の炭素原子の同一平面
特性および共鳴ラジカルの空間的競合による。明らか
に、ｃ９，ｔ１１またはｔ１０，ｃ１２幾何異性体のさ
らなる安定化から、９，１１および１０，１２異性体の
比較的高い分布が得られる。 【０００５】ガスクロマトグラフィーの進歩によって、
研究者はＣＬＡのサンプルの異性体組成を正確に定量で
きるようになった。クリスチーら（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ
ら，ＪＡＯＣＳ ７４（１１）：１２３１（１９９
７））は、ＣＬＡの市販サンプルの異性体分布が次の通
りであったと報じた。すなわち、８，１０（１４％）；
９，１１（３０％）；１０，１２（３１％）および１
１，１３（２４％）である。クリスチーらが発表した他
の研究（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら，Ｌｉｐｉｄｓ ３３
（２）：２１７−２１（１９９８））では、市販ＣＬＡ
調製物の次のＣＬＡ異性体組成が報じられた。すなわ
ち、ｔ１１，ｔ１３（０．７４％）；ｔ１０，ｔ１２
（１．２３％）；ｔ９，ｔ１１（１．１８％）；ｔ８，
ｔ１０（０．４６％）；ｃ１１，ｔ１３およびｔ１１，
ｃ１３（２１．７％）；ｃ１０，ｔ１２およびｔ１０，
ｃ１２（２９．０％）；ｃ９，ｔ１１およびｔ９，ｃ１
１（２９．５％）；ｃ８，ｔ１０およびｔ８，ｃ１０
（１２．３％）；ｃ１１，ｃ１３（０．９６％）；ｃ１
０，ｃ１２（０．８８％）；ｃ９，ｃ１１（０．８８
％）；およびｃ８，ｃ１０（０．２０％）。これらの研
究にみられるように、たとえある特定の異性体の形成が
有利であっても、ＣＬＡの他の異性体がアルカリ異性化
ＣＬＡ調製物の組成に大きく寄与しうる。 【０００６】１９７８年に、ウィスコンシン大学（Ｕｎ
ｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）の研究
者は、調理した牛肉中に含まれる、突然変異誘発を阻止
すると思われるある物質の正体をつきとめた。この物質
はＣＬＡであることがわかった。共役不飽和を有する脂
肪酸は、通常、ウシ飼料の組成物中に含まれない。しか
し、ｃ９，ｔ１１オクタデカジエン酸は、ケプラー（Ｋ
ｅｐｌｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１：１３
５０−５４（１９６６））により報じられたように、嫌
気性細菌Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌ
ｖｅｎｓ由来のリノール酸イソメラーゼによるリノール
酸の生物水素化（ｂｉｏｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）
において、第１中間体として反芻胃で形成される。 【０００７】ＣＬＡの個々の異性体の生物活性が推測の
対象となってきた。文献は通常、生物学的に活性な異性
体は、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌｖ
ｅｎｓにより産生されるｃ９，ｔ１１異性体であると提
案している（この立場をとるレビューについては、Ｐ．
Ｗ．Ｐａｒｏｄｉ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．１２７（６）：１０
５５−６０（１９９７）、Ｍ．Ａ．Ｂｅｌｕｒｙ，Ｎｕ
ｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５３（４）：８３−
９（１９９５）を参照のこと）。さらに、この仮説を支
持するデータはハーら（Ｈａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．，５０：１０９７（１９９１））の文献にもみられ
る。そこでは、研究者らは標識摂取研究を行い、９，１
１異性体がやや優先的に摂取されて動物組織のリン脂質
中に取り込まれ、１０，１２異性体はそれほどでもない
ことを示した。 【０００８】ＣＬＡに関連する生物活性は多様かつ複雑
である。現在、ＣＬＡの作用機序についてはほとんど知
られていないが、進行中のいくつかの前臨床および臨床
研究は生理学的および生化学的作用モードに新しい光を
あてているようである。ＣＬＡの抗発癌性はよく文献に
記載されている。ＣＬＡの投与は、ハーら（Ｈａら，Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５２：２０３５−ｓ（１９９
２））が実証したようにラット乳癌形成を阻止する。ハ
ーら（Ｈａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５０：１０９
７（１９９０））は、同様な結果をマウス前胃新生物モ
デルにおいて報じた。ＣＬＡは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで標
的ヒト黒色腫、結腸直腸癌および肺癌細胞に対する強力
な細胞毒性剤としても確認されている。最近の主なレビ
ュー記事は、個々の研究から導かれた結論を確証するも
のである（Ｉｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｎｕｔｒ．６６
（６）：１５２３ｓ（１９９７））。 【０００９】ＣＬＡ作用機序はまだ漠然としているが、
少なくともｉｎ ｖｉｖｏでは、免疫系のいくつかの成
分が関与しうることが明らかである。米国特許第５，５
８５，４００号（Ｃｏｏｋら）は、ＣＬＡを含有する食
物を投与することにより、Ｉ型またはＴｇＥ過敏症が介
在する動物のアレルギー反応を弱める方法を開示してい
る。また、約０．１〜１．０％の濃度のＣＬＡは白血球
を保存する際の効果的なアジュバントであることが示さ
れた。 【００１０】米国特許第５，６７４，９０１号（Ｃｏｏ
ｋら）は、遊離酸または塩形態のＣＬＡの経口または非
経口投与が、細胞性免疫に関連するＣＤ−４およびＣＤ
−８リンパ球亜集団の増加をもたらしたことを開示し
た。外因性の腫瘍壊死因子による前処理から生じる副作
用を、ＣＬＡを投与した動物中のＣＤ−４およびＣＤ−
８細胞のレベルの上昇または維持により、間接的に軽減
することができる。最後に、米国特許第５，４３０，０
６６号は、免疫刺激による体重減少および食欲不振の予
防におけるＣＬＡの効果を記載している。 【００１１】以上述べたＣＬＡの潜在的な治療および薬
学的応用とは別に、食物サプリメント（ｄｉｅｔａｒｙ
ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）としてのＣＬＡの栄養的使用
が非常に注目されている。ＣＬＡは、身体組成、特に脂
肪および貧脂肪組織塊の分配を再指令するうえで顕著な
一般的効果を発揮することが見出されている。米国特許
第５，５５４，６４６号（Ｃｏｏｋら）は、ブタ、マウ
ス、およびヒトに０．５％のＣＬＡを含有する食品をあ
たえる、ＣＬＡを食物サプリメントとして用いる方法を
開示している。それぞれの動物種で、脂肪含量の有意な
低下がタンパク質量の同時増加を伴なって観察された。
これらの動物において、ＣＬＡ添加による食物の脂肪酸
含量の増加は体重の増加をもたらさず、体内の脂肪と赤
身の再分配に関連することは興味深い。関心のある他の
食物現象は、飼料要求率に対するＣＬＡ補充の効果であ
る。米国特許第５，４２８，０７２号（Ｃｏｏｋら）
は、動物飼料（鳥類および哺乳類）へのＣＬＡの配合が
飼料要求率を増加し、ＣＬＡ補充動物の体重増加をより
大きくすることを示すデータを提供した。 【００１２】食用動物飼育者にとって、ＣＬＡ補充の潜
在的に有益な効果は明らかである。必要なことは、実際
に生物学的に活性のある異性体は何であるか、またこれ
らの異性体を用いる適切な比はいくらかを決定すること
である。 【００１３】 【発明が解決しようとする課題】（発明の概要）科学的
文献は、活性ＣＬＡ異性体がｃ９，ｔ１１異性体である
ことを示唆する。しかし、本明細書に示されるように、
１０，１２対９，１１異性体の比の増加により、ＣＬＡ
調製物の生物学的活性に対する格別の効果が得られる。
それゆえに、本発明の目的は、生物学的に有利な比のＣ
ＬＡ異性体を含有する組成物を提供することである。生
物学的に有利な比のＣＬＡ異性体を含有し、また、所望
の生物学的効果を最適化するように濃縮した含量の生物
活性異性体を含有する組成物の使用方法を提供すること
も本発明の目的である。 【００１４】 【課題を解決する手段】本発明は、上記課題を解決する
ために、以下を提供する。 １．1.2:1〜3:1の範囲の比で10,12-共役リノール酸およ
び9,11-共役リノール酸を含む共役リノール酸含有組成
物。 【００１５】２．1.2:1より大きい比で10,12-共役リノ
ール酸および9,11-共役リノール酸を含むヒトの食品お
よび動物飼料中の食物サプルメントとして使用するため
の共役リノール酸含有組成物。 【００１６】３.0.01〜10グラム当量の10,12-共役リノ
ール酸を含む脂質成分を有するビヒクルを含んでなる、
ヒトまたは動物の食事用の1日分の食料。 【００１７】４．前記脂質成分がアルキルエステルとし
て提供される、項目３に記載の食料。 【００１８】５．前記脂質成分がトリグリセリドとして
提供される、項目３に記載の食料。 【００１９】６．前記脂質成分が遊離脂肪酸として提供
される、項目３に記載の食料。 【００２０】７．少なくとも50パーセントの共役リノー
ル酸異性体を含有する組成物であって、該共役リノール
酸異性体が1.2:1より大きい比のt10,c12およびc9,t11異
性体の混合物を90パーセントを超えて含有することを特
徴とする、上記組成物。 【００２１】８．リノール酸異性体を含有する組成物で
あって、該リノール酸異性体が1.2：1より大きい比のt1
0,c12およびc9,t11異性体の混合物を90パーセントを超
えて含有することを特徴とする、上記組成物。 【００２２】９．遊離脂肪酸共役リノール酸異性体の混
合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約80%のt10,c
12オクタデカジエン酸を含有する、共役リノール酸組成
物。 【００２３】10．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目９に記載の組成物。 【００２４】11．前記食品がヒトの消費用である、項目
10に記載の組成物。 【００２５】12．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目10に記載の組成物。 【００２６】13．遊離脂肪酸共役リノール酸異性体の混
合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約92％のt10,
c12オクタデカジエン酸を含有する、共役リノール酸組
成物。 【００２７】14．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目13に記載の組成物。 【００２８】15．前記食品がヒトの消費用である、項目
14に記載の組成物。 【００２９】16．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目14に記載の組成物。 17．次の構造： 【００３０】 【化１】 【００３１】（式中、R1、R2、およびR3はヒドロキシル
基およびオクタデカジエン酸からなる群から選択され
る）の複数のアシルグリセロール分子を含むアシルグリ
セロール組成物であって、位置R1、R2、およびR3に少な
くとも約80%のt10,c12オクタデカジエン酸を含有するこ
とを特徴とする、上記組成物。 【００３２】18．前記アシルグリセロール組成物を加え
た食品をさらに含む、項目17に記載の組成物。 【００３３】19．前記食品がヒトの消費用である、項目
18に記載の組成物。 【００３４】20．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目18に記載の組成物。 【００３５】21．次の構造： 【００３６】 【化２】 【００３７】（式中、R1、R2、およびR3はヒドロキシル
基およびオクタデカジエン酸からなる群から選択され
る）の複数のアシルグリセロール分子を含むアシルグリ
セロール組成物であって、位置R1、R2、およびR3に少な
くとも約92%のt10,c12オクタデカジエン酸を含有するこ
とを特徴とする、上記組成物。 【００３８】22．前記アシルグリセロール組成物を加え
た食品をさらに含む、項目21に記載の組成物。 【００３９】23．前記食品がヒトの消費用である、項目
22に記載の組成物。 【００４０】24．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目22に記載の組成物。 【００４１】25．a）商用種子油および該種子油を処理
する方法を準備し、 b）該種子油を、t10,c12オクタデカジエン酸を含有する
調製物が生成され、該調製物が少なくとも約80%のt10,c
12CLAとなる条件下で処理する、ことを含んでなる方法
により調製される共役リノール酸組成物。 【００４２】26．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目25に記載の組成物。 【００４３】27．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目26に記載の組成物。 【００４４】28．a）商用種子油を準備し、 b）該種子油から脂肪酸アルキルエステルの混合物を形
成し、 c）該脂肪酸アルキルエステルを共役化して共役脂肪酸
アルキルエステルを形成し、該共役脂肪酸アルキルエス
テルはt10,c12アルキルエステルを含むことを特徴とす
るものであり、 d）該共役脂肪酸アルキルエステルを溶媒中に希釈して
溶液を形成し、 e）該溶液からt10,c12アルキルエステルを沈降させ、 f）該t10,c12アルキルエステルを鹸化してt10,c12オク
タデカジエン酸を生成する、ことを含んでなる方法によ
り調製される共役リノール酸組成物。 【００４５】29．前記t10,c12オクタデカジエン酸を加
えた食品をさらに含む、項目28に記載の組成物。 【００４６】30．前記食品が動物の消費用に配合された
飼料である、項目29に記載の組成物。 【００４７】31．共役リノール酸のアルキルエステルの
混合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約80%のt1
0,c12アルキルエステルを含有する、食物サプルメント
用および動物飼料用の共役リノール酸組成物。 【００４８】32．前記t10,c12アルキルエステルを加え
た食品をさらに含む、項目31に記載の共役リノール酸組
成物。 【００４９】33．共役リノール酸のアルキルエステルの
混合物を含んでなり、該混合物が少なくとも約92%のt1
0,c12アルキルエステルを含有する、食物サプルメント
用および動物飼料用の共役リノール酸組成物。 【００５０】34．前記t10,c12アルキルエステルを加え
た食品をさらに含む、項目33に記載の共役リノール酸組
成物。したがって、ある実施形態では、本発明は、１
０，１２−リノール酸および９，１１−リノール酸、最
も好ましくはｔ１０，ｃ１２共役リノール酸およびｃ
９，ｔ１１共役リノール酸を１．２：１以上の比で、最
も好ましくは約１．２：１〜３：１の範囲で含有する共
役リノール酸組成物を提供する。他の実施形態では、提
供される共役リノール酸組成物は、ヒトまたは動物の食
事のための１日分の食料の一部でありうる。１日分の食
料（ｄａｉｌｙ ｒａｔｉｏｎ）は液体成分を有するビ
ヒクルを含んでなる。液体成分は、０．０１〜１０グラ
ム当量の１０，１２共役リノール酸、好ましくはｔ１
０，ｃ１２共役リノール酸を含有するか、これから構成
される。あるいは、他の実施形態では、本発明は、リノ
ール酸異性体を含有する組成物を提供し、該異性体は、
９０％より多いｔ１０，ｃ１２およびｃ９，ｔ１１ Ｃ
ＬＡ異性体の混合物を含有することを特徴とする。ある
実施形態では、該異性体は、ｔ１０，ｃ１２のほうを優
先して約１．２：１より大きい比で存在する。他の実施
形態では、本発明は、共役リノール酸異性体を少なくと
も５０％含有する共役リノール酸組成物も提供する。Ｃ
ＬＡ異性体は、ｔ１０，ｃ１２およびｃ９，ｔ１１異性
体の混合物を９０％以上含有することに特徴がある。好
ましくは、これらの異性体の比は、ｔ１０，ｃ１２のほ
うを優先して約１．２：１より大きい。他の実施形態で
は、本発明は、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡを濃縮した他の
組成物および調製物をさらに提供する。ある実施形態に
おいてｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは少なくとも約８０％の
純度であり、他の実施形態ではｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡ
は少なくとも約９０％の純度であり、そしてさらに他の
実施形態ではｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは少なくとも約９
２％の純度である。他の実施形態では、本発明は、動物
およびヒトに供給するためのｃ９，ｔ１１ＣＬＡを濃縮
した組成物を提供する。ある実施形態では、ｃ９，ｔ１
１ ＣＬＡ対ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約１．４：
１〜３．０：１である。他の実施形態では、ｃ９，ｔ１
１ ＣＬＡ対ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡの比は約１．８：
１〜２．２：１である。さらに他の実施形態では、ｃ
９，ｔ１１ ＣＬＡ対ｔ１０，ｃ１２ＣＬＡの比は約
２．０：１である。上記の組成物をアシルグリセリドま
たはアルキルエステルに組み入れることができる。ある
実施形態では、アシルグリセロール組成物は下記構造の
複数のアシルグリセロール分子を含み、 【００５１】 【化３】 【００５２】式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はヒドロキシ
ル基およびオクタデカジエン酸からなる群から選択さ
れ、該組成物は位置Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3に少なくとも
約８０％のｔ１０，ｃ１２オクタデカジエン酸を含有す
ることを特徴とする。他の実施形態では、アシルグリセ
ロール組成物は、位置Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3 に少なくと
も約９０％のｔ１０，ｃ１２オクタデカジエン酸を含有
することを特徴とする。さらに他の実施形態では、アシ
ルグリセロール組成物は、位置Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３
に少なくとも約９２％のｔ１０，ｃ１２オクタデカジエ
ン酸を含有することを特徴とする。他の実施形態におい
ては、ｃ９，ｔ１１濃縮ＣＬＡは、上に記載した比およ
び百分率にしたがって、アシルグリセロールの位置Ｒ
1、Ｒ2、およびＲ3に組み入れることもできる。さらな
る実施形態では、濃縮ｔ１０，ｃ１２組成物および濃縮
ｃ９，ｔ１１組成物を、動物飼料またはヒト消費用の食
料を含めた食品中に配合することができるし、または賦
形剤もしくは経口送達ビヒクルを用いて製剤化してもよ
い。他の実施形態では、本発明の組成物は多種多様な栄
養、治療および薬理学上の用途がある。ｃ９，ｔ１１を
含有する組成物は成長、飼料効率および体重増加速度を
高めるために使用される。従って、ある実施形態では、
動物およびｃ９，ｔ１１ ＣＬＡを濃縮した組成物が提
供される。ある実施形態では、ｃ９，ｔ１１ＣＬＡ対ｔ
１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約１．４：１〜３．０：１
である。他の実施形態では、ｃ９，ｔ１１ ＣＬＡ対ｔ
１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約１．８：１〜２．２：１
である。さらに他の実施形態では、ｃ９，ｔ１１ ＣＬ
Ａ対ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡの比が約２．０：１であ
る。他の実施形態では、濃縮ｃ９，ｔ１１ ＣＬＡ組成
物は、約４０〜６０％のｃ９，ｔ１１ ＣＬＡおよび約
２０〜３０％のｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡを含有する。他
の実施形態では、濃縮ｃ９，ｔ１１調製物は飼料要求
率、成長または体重増加速度が高まるように動物に投与
される。ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡを含有する組成物はヒ
トおよび他の動物の体脂肪を減少させるために用いるこ
とができる。したがって、ある実施形態では、動物およ
びｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡ組成物が提供される。ある実
施形態では、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡが少なくとも約８
０％の純度であり、他の実施形態ではｔ１０，ｃ１２が
少なくとも９０％の純度であり、そしてさらに他の実施
形態では、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡが少なくとも９２％
の純度である。さらに他の実施形態では、ｔ１０，ｃ１
２調製物は、体脂肪を減少させるためにヒトを含む動物
に投与される。かかる組成物の他の用途としては、動物
の筋量の増加；動物のアレルギー反応の軽減；動物の免
疫刺激による体重減少の予防；動物のＣＤ−４およびＣ
Ｄ−８細胞数の増加；動物の骨のミネラル含量の増加；
動物の骨格異常の予防；および動物血液中のコレステロ
ール量の低減が挙げられる。他の実施形態では、本発明
は、限定されるものでないが、ヒマワリ油、サフラワー
油、大豆油およびコーン油を含む商用種子油用のｔ１
０，ｃ１２ ＣＬＡを調製する方法を提供する。ある実
施形態では、商用種子油および種子油の処理方法が提供
される。他の実施形態では、該種子油が、ｔ１０，ｃ１
２ ＣＬＡを含有する調製物が製造されるような条件下
で処理される。ある実施形態では、該ＣＬＡは少なくと
も約８０％ ｔ１０，ｃ１２であり、他の実施形態で
は、該ＣＬＡは少なくとも約９０％ ｔ１０，ｃ１２で
あり、そしてさらに他の実施形態では、該ＣＬＡは少な
くとも約９２％ ｔ１０，ｃ１２である。他の実施形態
では、アルキルエステルの混合物が商用種子油から形成
される。さらに他の実施形態では、その後、該アルキル
エステルが共役化される。ある実施形態では、該共役ア
ルキルエステルを溶媒で希釈し、そして温度を少なくと
も約−５６℃〜−５７℃に下げて沈降させる。他の実施
形態では、温度を約−３０℃に下げて、該調製物から飽
和脂肪酸を除去する。さらに他の実施形態では、尿素分
画化により飽和脂肪酸を除去する。他の実施形態では、
本発明は、上記した方法により製造されたｔ１０，ｃ１
２ ＣＬＡを提供する。 【００５３】 【発明の実施の形態】（発明の詳細な説明） （定義）本明細書で用いる「共役リノール酸」または
「ＣＬＡ」は、あらゆる共役リノール酸またはオクタデ
カジエン遊離脂肪酸を意昧する。この用語は、分子の任
意の位置に２つの共役した炭素−炭素二重結合を有する
リノール酸の全ての位置異性体および幾何異性体を包含
しかつそれらを示すものである。ＣＬＡは、通常のリノ
ール酸が炭素原子９および１２に二重結合を有する点で
通常のリノール酸と異なる。ＣＬＡの例は、次の位置異
性体のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体（「Ｅ／Ｚ異性
体」）を含む：２，４−オクタデカジエン酸、４，６‐
オクタデカジエン酸、６，８‐オクタデカジエン酸、
７，９‐オクタデカジエン酸、８，１０‐オクタデカジ
エン酸、９，１１‐オクタデカジエン酸および１０，１
２‐オクタデカジエン酸、１１，１３‐オクタデカジエ
ン酸。本明細書で用いる「ＣＬＡ」は、天然源から得ら
れる単一の異性体、２以上の選択した異性体の混合物、
および非選択の異性体混合物、ならびに合成および半合
成ＣＬＡを包含する。本明細書で用いるＣＬＡの「トリ
グリセリド」は、トリグリセリド骨格の３つの位置のい
ずれかまたは全部にＣＬＡを含むものである。したがっ
て、ＣＬＡを含むトリグリセリドはＣＬＡの位置異性体
および幾何異性体のどれを含んでいてもよい。本明細書
で用いるＣＬＡの「エステル」は、生理学的に許容され
る天然アルコール（例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール）を含むがそれらに限定されないアルコー
ルまたは他の化学基にエステル結合を介して結合された
ＣＬＡの任意のおよび全ての位置および幾何異性体を含
むものである。したがって、ＣＬＡのエステルまたはエ
ステル化ＣＬＡは、ＣＬＡの位置および幾何異性体のど
れを含んでいてもよい。ＣＬＡの「非天然異性体」は、
限定されるものでないが、ｃ１１，ｔ１３；ｔ１１，ｃ
１３；ｔ１１，ｔ１３；ｃ１１．ｃ１３；ｃ８，ｔ１
０；ｔ８，ｃ１０；ｔ８，ｔ１０；ｃ８，ｃ１０；およ
びオクタデカジエン酸のｔｒａｎｓ‐ｔｒａｎｓ異性体
を含み、オクタデカジエン酸のｔ１０，ｃ１２およびｃ
９，ｔ１１異性体を含まないものである。「非天然異性
体」は、これらの異性体がＣＬＡをアルカリ異性化で合
成するときに通常少量生成されるので、ＣＬＡの「マイ
ナー異性体」とも呼ばれる。「調理済食品（ｐｒｅｐａ
ｒｅｄ ｆｏｏｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）」は、ヒト消費用
にプレパックした食品を意味する。本明細書で用いる
「ｃ」はｃｉｓ配向の化学結合をさし、「ｔ」はｔｒａ
ｎｓ配向の化学結合をさす。ＣＬＡの位置異性体が
「ｃ」または「ｔ」なしに記述されるときは、該記述は
全ての４つの可能な異性体を含む。例えば、１０，１２
オクタデカジエン酸は、ｃ１０，ｔ１２；ｔ１０，ｃ１
２；ｔ１０，ｔ１２；およびｃ１０，ｃ１２オクタデカ
ジエン酸を包含するが、ｔ１０，ｃ１２オクタデカジエ
ン酸もしくはＣＬＡは単一の異性体のみを意味する。本
明細書で用いる「油（ｏｉｌ）」なる用語は、長鎖脂肪
酸（ＣＬＡを含む）または他の長鎖炭化水素基を含有す
る自由流動性の液体を意味する。長鎖脂肪酸は限定する
ものでないが、ＣＬＡの各種の異性体を含む。本明細書
で用いる「生理学的に許容される担体」は、油性医薬品
とともに常用される任意の担体または賦形剤を意昧す
る。このような担体また賦形剤は、限定するものでない
が、油、デンプン、スクロースおよびラクトースを含
む。本明細書で用いる「経口送達ビヒクル」は、限定す
るものでないが、カプセル、ピル、錠剤およびシロップ
を含む経口的に医薬品を送達する手段を意味する。本明
細書で用いる「食品」は、ヒト、非反芻動物または反芻
動物による消費に適した食料または飼料を意味する。
「食品」は調理されてパックされた食品（例えば、マヨ
ネーズ、サラダドレシング、パン、もしくはチーズ食
品）または動物飼料（例えば、押出してペレット化した
動物飼料もしくは粗粒の混合飼料）であってよい。ＣＬ
Ａの様々な用途は特許および科学文献に十分に記載され
ている。これらの用途は２つの一般的なカテゴリーに大
別される。第１のカテゴリーは、ＣＬＡの食物サプリメ
ントとしての栄養上の使用である。第２のカテゴリー
は、治療および薬理学上の使用である。本明細書に参照
により組み入れられる米国特許第５，５５４，６４６号
（Ｃｏｏｋら）は、動物の体脂肪を減らすためにＣＬＡ
を使用することを開示している。この方法では、体重の
減少を引き起こすのに十分なＣＬＡの安全かつ有効な量
を動物に与える。０．５％のＣＬＡを含有する食餌を与
えられたマウスは、給餌が終わった時点で、０．５％の
コーン油を含有する食餌を与えられた対照マウスの脂肪
含量より有意に低い全脂肪含量を示した。体脂肪を減ら
すために投与されるべきＣＬＡの正確な量は、動物、使
用するＣＬＡの形態、および投与経路に左右される。そ
の量は、一般的に約０．００１ｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ
（動物の体重）の範囲にある。医薬量は、一般的にヒト
食物の約１，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍのＣ
ＬＡの範囲にある。しかし、ＣＬＡは比較的無毒である
ので、使用量の上限は特に決まっていない。この用途や
他の用途のためのＣＬＡは、様々な形態で調製すること
ができる。それらには、製薬上の希釈剤と組合せたＣＬ
Ａの無毒性ナトリウムまたはカリウム塩および活性エス
テルが含まれる。ＣＬＡは、動物飼料またはヒトに供す
る食品に、ＣＬＡが動物またはヒトの食料の約０．０１
〜２．０重量％もしくはそれ以上を占めるように、直接
添加することもできる。該特許は、動物食餌へのＣＬＡ
の補充が、動物中の体タンパク質を保持しかつ動物の筋
タンパク質を増加するのに役立つことも開示した。ＣＬ
Ａの他の栄養的使用が、本明細書に参照により組み入れ
られる米国特許第５，４２８，０７２号（Ｃｏｏｋら）
に開示されている。該特許には、安全かつ有効な量のＣ
ＬＡを動物に与えることにより、動物の体重増加および
飼料効率が増加することが示される。０．５％のＣＬＡ
を補充した食餌を与えたヒヨコの群は、たとえＣＬＡを
与えたヒヨコの飼料消費が少なくとも、０．５％のリノ
ール酸を与えた対照ヒヨコと同等の体重増加を示した。
さらに、０．５％のＣＬＡを与えた後に内毒素（ｅｎｄ
ｏｔｏｘｉｎ）を注射したヒヨコは体重増加を示した
が、対照食餌を与えたヒヨコは体重が減少するか、ごく
僅かしか体重が増加しなかった。同様な結果は、０．５
％のＣＬＡを含有する食餌を与えたラットおよび０．５
％または１％のＣＬＡを与えたウサギにも見られた。食
餌に供給されるまたは含まれるＣＬＡの量に対するガイ
ドラインは米国特許第５，５５４，６４６号に開示され
た量と同一である。ＣＬＡは実際にヒトの体重を減少さ
せるために使用しうることも研究により実証されてい
る。ノルウエーでアーリング・トーム（Ｅｒｌｉｎｇ
Ｔｈｏｍ）が１９９７年に実施した二重盲検法では、２
０人の健康人の食事に３ｇのＣＬＡ混合物または３ｇの
プラシーボを補充した。ＣＬＡを与えた群は体重および
体脂肪率の両方の減少を経験したが、プラシーボを与え
た群は体重および体脂肪率の増加を経験した。ＰＣＴ公
開ＷＯ ９７／４６２３０は、体脂肪および／または体
重の既存レベルを維持する方法を開示している。該特許
のクレームは、ＣＬＡが合計３人により消費されるとい
う逸話的で管理されていない研究を当てにしたものであ
る。ＣＬＡ使用に関する他の特許は、免疫応答における
ＣＬＡの役割に焦点をおいている。本明細書に参照によ
り組み入れられる米国特許第５，５８５，４００号（Ｃ
ｏｏｋら）は、ＣＬＡを含有する食物の投与によりＩ型
またはＴｇＥ過敏症の介在する動物のアレルギー反応を
軽減する方法を開示している。該特許は、白血球数を保
持するために、約０．１〜１．０％の濃度のＣＬＡを投
与することも開示している。該特許に開示された研究
は、モルモット（ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ）気管アレルギ
ーモデルを採用した。モルモットに０．２５％のＣＬＡ
または対照食餌を２週間与え、その後、高度免疫感作
（ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）のために２お
よび３週目に卵白アルブミンで免疫した。潅流モデル系
を使って、ＣＬＡを与えることがアレルゲン誘起気管収
縮になんらかの影響を与えるかどうかを確認した。該潅
流系では、ＣＬＡを与えたモルモットからの気管は、対
照食餌を与えたモルモットの気管より安定していた。ア
レルゲンをモルモット気管上に注入すると、ＣＬＡを与
えた動物の組織ではより少ない気管収縮が観察された。
対照動物と比較してＣＬＡを与えた動物の白血球数は増
えており、対照動物の白血球数が２．４ｘ１０6＋／−
０．３であるのに対して、ＣＬＡを与えた動物の白血球
数は３．５ｘ１０6 ＋／−０．６であった。成長を促
進しかつ免疫刺激（例えば内毒素曝露）および異化ホル
モン（例えば、ＩＬ−１）の有害作用による食欲不振と
体重減少を予防するためのＣＬＡの使用が、本明細書に
参照により組み入れられる米国特許第５，４３０，０６
６号（Ｃｏｏｋら）に開示された。０．５％ＣＬＡの食
餌を与え、その後内毒素注入によりチャレンジしたヒヨ
コは、体重増加を示したが、対照食餌を与えたヒヨコは
内毒素の曝露後に体重が増加しなかった。同様な結果
が、０．５％ＣＬＡを含有する食餌を与えたラットにお
いて、０．５％コーン油の対照食餌を与えた動物と比較
して得られた。開示された調製物と用量範囲は、米国特
許第５，５５４，６４６号に開示されたものと同一であ
る。動物に安全かつ有効な量のＣＬＡを投与することか
らなる、ＣＤ−４およびＣＤ−８細胞レベルを維持また
は上昇させ、そして腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生また
は外因的投与によりまたはウイルスにより引き起こされ
る動物に対する有害作用を防止もしくは軽減するための
動物の治療方法が、本明細書に参照により組み入れられ
る米国特許第５，６７４，９０１号（Ｃｏｏｋら）に開
示された。マウスに対照食餌または０．５％ＣＬＡを与
え、その後ＴＮＦの注射でチャレンジした。ＣＬＡを与
えたマウスは対照マウスよリ体重減少が少なかった。同
様に、０．５％ＣＬＡ食餌を与え、その後、生弱毒化鶏
痘ウイルスの羽弁（ｗｉｎｇｗｅｂ）注射でチャレンジ
したヒヨコは、対照食餌を与えたヒヨコより体重増加が
大きかった。０．５％ＣＬＡ食餌を与えたヒヨコは、対
照食餌を与えたヒヨコと比較して顕著にＣＤ−４および
ＣＤ−８細胞の％が増加していた。本明細書に参照によ
り組み入れられる欧州特許出願７７９，０３３ Ａｌ
（Ｌｉｅｖｅｎｓｅら）は、血中脂質プロフィールを改
善するためのＣＬＡの使用を開示している。簡単に説明
すると、ハムスターにトリグリセリドに組込まれたＣＬ
Ａを含有する食餌を、脂肪スプレッド（ｆａｔ ｓｐｒ
ｅａｄ）の形態にして食餌全カロリーの１．５％の比率
で与えた。ＣＬＡを与えたハムスターは総コレステロー
ルの減少、ＨＤＬコレステロールの減少、およびＬＤＬ
コレステロールの減少を示した。本明細書にその両方が
参照により組み入れられるＰＣＴ公開ＷＯ ９８／０５
３１８（Ｃｏｏｋら）およびＷＯ ９８／０５３１９
（Ｃｏｏｋら）において報じられたように、ＣＬＡは骨
沈着に影響することも実証されている。０．１８７５
％、０．３７５％、または０．７５％のＣＬＡを含有す
る食餌を与えたヒヨコは、その食餌にＣＬＡの含まれな
いヒヨコと比較すると、骨格異常の大幅な減少を示し
た。さらに、０．５％ＣＬＡを含有する食餌を与えたヒ
ヨコは骨ミネラル含量の増加を示した。他の特許はＣＬ
Ａの様々な製剤を記載している。欧州特許出願ＥＰ７７
９０３３ Ａｌは、（重量で）０．０５〜２０％の共役
リノール酸残油を含有する食用脂肪スプレッドを開示し
ている。そこでは、９５．３％のリノール酸含量を有す
る遊離脂肪酸の市販混合物を、エチレングリコール中で
ＮａＯＨによるアルカリ異性化にかけた。遊離脂肪酸
を、１０部のパーム油およびリパーゼと混合することに
よりトリグリセリドに組み入れた。混合物を４８時間、
４５℃で攪拌し、リパーゼと遊離脂肪酸を除去した。こ
の組成物７０部と、２９部の水、０．５部の乳清タンパ
ク質粉末、０．１部の塩、および少量の香料とクエン酸
（４．５のｐＨを得るため）を混合し、加工して脂肪ス
プレッドを作った。本明細書に参照により組み入れられ
るＰＣＴ公開ＷＯ ９７／４６１１８（Ｃｏｏｋら）に
は、ＣＬＡの安全かつ有効な量を含有する他の食品が開
示されている。そこには、直径約０．３３〜０．５ミク
ロンの乳化脂肪粒子を含有するヒトへの非経口投与用の
液体栄養食品が開示されている。該エマルジョンは０．
５ｍｇ／ｇ〜１０ｍｇ／ｇのＣＬＡまたは食品脂質基準
で０．３％〜１００％のＣＬＡまたは１００カロリーの
食物当り０．０３ｇ〜０．３ｇのＣＬＡを含有する。こ
の出願は、同様な量のＣＬＡを、２．６６ｇのタンパク
質、５．４６ｇの脂肪、１０．１ｇの炭水化物、１３３
ｇの水、およびＲＤＡ量のビタミンとミネラルとともに
含有するベビー用配合物を開示している。高タンパク
質、ビタミンおよびミネラルのサプリメントとして有用
な、低残留液状腸内栄養製品の他の例が開示されてい
る。このサプリメントはＣＬＡを、製品重量で０．０５
％〜約５％、または存在脂質の０．３％〜約１００％、
または１００カロリー当たり約０．０３〜０．３ｇのＣ
ＬＡで含有する。さらに、１４０カロリーの代表的配合
物は、７．５ｍｇの卵白固体、０．１ｇのＣＬＡ、２
７．３ｇのスクロースまたは加水分解トウモロコシデン
プンのような炭水化物、１．９ｇの水、およびＲＤＡ量
のビタミンとミネラルを含有する。本発明では、上に記
載したそれぞれの用途に対して、１０，１２異性体また
は９，１１異性体のいずれかを濃縮した調製物を用いる
ことが好ましい。９，１１異性体の濃縮調製物は、マト
レヤ社（Ｍａｔｒｅｙａ，Ｓｔａｔｅ Ｃｏｌｌｅｇ
ｅ，ＰＡ）から市販されている。ｔ１０，ｃ１２異性体
を濃縮したＣＬＡ調製物は、分取規模のガスクロマトグ
ラフィーによりまたは実施例４に示 される沈降法によ
り調製することが好ましい。本発明者らは、最近の大方
の科学的見解に反して、特に活性のあるＣＬＡ異性体
が、実際にはＣＬＡのｔ１０，ｃ１２異性体であること
を見出した。本発明では、ヒト食品サプリメントおよび
動物飼料に添加される１０，１２対９，１１異性体の
比、最も好ましくはｔ１０，ｃ１２対ｃ９，ｔ１１異性
体の比は、所望の栄養、治療および薬理学的効果を提供
するようにコントロールされる。用いる１０，１２対
９，１１異性体の比、最も好ましくはｔ１０，ｃ１２対
ｃ９，ｔ１１異性体の比は、約１．２：１より大きく、
最も好ましくは約１．２：１〜３：１の間にある。ＣＬ
Ａは毒性が無いので、１０，１２対９，１１異性体の比
の上限は重要でない。しかし、３：１の比の閾値を超え
ても、付加的効果は比較的小さいと予想される；しかし
濃縮１０，１２ ＣＬＡの送達はその最大観測効果を超
えるレベルで有効であろう。本発明の組成物は、ｔ１
０，ｃ１２異性体の濃縮調製物を、９，１１異性体の濃
縮調製物またはアリカリ異性化により生成された通常の
ＣＬＡ調製物と組合わせて製剤化することが好ましい。
それぞれの事例で、１０，１２対９，１１異性体の所望
の比を達成するように、１０，１２異性体の濃縮調製物
を加える。様々なＣＬＡ調製物の異性体組成は、当業界
で公知のガスクロマトグラフィーにより確めることが好
ましい。あるいはまた、１０，１２異性体は、１日分の
食料として、０．０１〜１０ｇ当量の１０，１２異性
体、最も好ましくは０．０１〜１０ｇ当量のｔ１０，ｃ
１２異性体を含有するまたはそれから構成される脂質成
分を含むビヒクルで与えることができる。グラム当量
は、存在する他の異性体に関係なく、与えられる１０，
１２異性体の全量が０．０１〜１０ｇであることを意味
する。存在する１０，１２異性体の量は、約１．２：１
より大きい１０，１２対９，１１比をもたらす量であり
うる。１０，１２異性体が１日分の食料の部分として与
えられる場合は、その摂取は、一回で行われても、また
は一日を通じて消費される飼料もしくは様々な食品中の
一連の摂取量として行われてもよい。本発明の組成物
は、商業販売用のバルク製品の形態をとることもでき
る。バルクＣＬＡ製品は、少なくとも５０％の共役リノ
ール酸異性体を含有するかまたはそれから構成される。
該リノール酸異性体は、９０％以上のｔ１０，ｃ１２お
よびｃ９，ｔ１１異性体の混合物を含有することを特徴
とする。好ましくは、これらの異性体は、ｔ１０，ｃ１
２のほうを多くして約１．２：１より大きい比、最も好
ましくは、約１．２：１〜３：１の範囲で提供される。
このバルク製品は、動物飼料、ヒトの食物サプリメン
ト、およびヒトの食品のような栄養製品中に希釈するこ
とができる。これらの製品は、９０％以上のｔ１０，ｃ
１２およびｃ９，ｔ１１異性体の混合物を含むことを特
徴とするリノール酸異性体を含有するまたはそれから構
成される組成物であろう。好ましくは、これらの異性体
は、ｔ１０，ｃ１２のほうを多くして約１．２：１より
大きい比で、最も好ましくは、約１．２：１〜３：１の
範囲で提供される。本発明の組成物は各種の用途を有す
るであろう。これらの用途としては、動物の体脂肪の減
少、動物の筋量の増加、動物の飼料効率の増加、ヒトの
体重の減少、動物のアレルギー反応の軽減、動物の免疫
刺激による体重減少の予防、動物のＣＤ−４およびＣＤ
−８細胞数の増加、動物の骨のミネラル含量の増加、動
物の骨格異常の予防、および動物の血中コレステロール
量の減少が含まれる。それぞれの事例で、用語「動物」
はヒトを含む全ての哺乳類を含む。それぞれの用途に用
いられる１０，１２異性体、最も好ましくはｔ１０，ｃ
１２異性体の好ましい用量および比は、上に記載したも
のと同じである。本発明の好ましい実施形態では、体重
または脂肪を減少させるためにｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡ
の安全で有効な栄養または治療量を（ヒトを含む）動物
に経口投与する。ある実施形態では、ｔ１０，ｃ１２
ＣＬＡが少なくとも約８０％の純度であり、他の実施形
態では、ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡが少なくとも約９０％
の純度であり、さらに他の実施形態では、ｔ１０，ｃ１
２ＣＬＡが少なくとも約９２％の純度である。ｔ１０，
ｃ１２ ＣＬＡは、肥満および非肥満のヒトに投与する
ことができる。ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは無毒で、自然
に存在する食品成分であり、薬剤ではないので、ＣＬＡ
は通常の食物の一部として消費することができ、肥満で
ない人たちの毎日の栄養の一部として利用される。栄養
的に有効な量は、精製した形でまたは食品サプリメント
として摂取したときに、適切な栄養を損なったり妨害す
ることなく体重または脂肪の減少をもたらすｔ１０，ｃ
１２ＣＬＡ量である。したがって、ｔ１０，ｃ１２ Ｃ
ＬＡの栄養的に有効な量の投与により、食品摂取の減少
に伴う感覚遮断（ｓｅｎｓｏｒｙ ｄｅｐｒｉｖａｔｉ
ｏｎ）なしに体重低下が達成される。ｔ１０，ｃ１２
ＣＬＡは、わずかな臨床肥満から顕著な臨床肥満をもつ
ヒトを治療するためにも使うことができる。臨床肥満の
ヒトを治療するときは、治療有効量のｔ１０，ｃ１２
ＣＬＡが投与される。治療有効量は、臨床的に肥満した
人の体重または体脂肪を減少させる量である。本発明で
は、１日に約０．１〜１５ｇのＣＬＡを投与し、好まし
くは１日に約０．１〜５ｇを投与し、最も好ましくは、
１日に約１．８ｇを投与する。一般的に、栄養的または
治療的に有効でありさえすれば、投与するＣＬＡの量は
重要ではない。栄養的または治療的に有効と認められる
ＣＬＡの量は、４週間またはそれ以上にわたって投与し
たときに、測定可能な体重または脂肪低下をもたらす量
である。体重、基礎代謝、運動、および食事の他の側面
などのパラメーターの個人間の差異により、有効性にい
くらかの変動があると考えられる。個人は、最初の２週
間は、好ましくは１．８ｇ用量で始めるべきで、その
後、もし体重低下が起らなければ、徐々にＣＬＡ用量を
増やして１日当り約１０〜１５ｇに達するまでにする。
本発明は、ＣＬＡ異性体濃縮調製物の誘導体の使用も考
えている。例えば、ＣＬＡは遊離であっても、エステル
結合を介して結合していても、実施例５に記載のように
異性体濃縮ＣＬＡトリグリセリドを含有する油の形態で
提供されてもよい。これらの実施形態では、トリグリセ
リドは部分的にまたは全体的にグリセロール骨格に結合
された異性体濃縮ＣＬＡを含むことができる。異性体濃
縮ＣＬＡは、実施例に記載のように、メチルエステルま
たはエチルエステルとして提供することもできる。さら
に、異性体濃縮ＣＬＡは、カリウムまたはナトリウム塩
のように無毒の塩の形態（例えば、ｐＨ約８〜９で化学
当量の遊離酸と水酸化アルカリを反応させることにより
形成される塩）であってもよい。ある好ましい実施形態
では、投与は経口で行われる。異性体濃縮ＣＬＡは、デ
ンプン、スクロースまたはラクトースのような適切な担
体を用いて、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、溶液、液
体、スラリー、懸濁液および乳濁液に製剤化することが
できる。異性体濃縮ＣＬＡは、水溶液、油性溶液、上に
述べた他の形態のどれかで提供することができる。本発
明の錠剤またはカプセル剤は、約６．０〜７．０のｐＨ
で溶解する腸溶コーティングでコートしてもよい。小腸
で溶解するが胃では溶解しない適切な腸溶コーティング
は、酢酸フタル酸セルロースである。ある好ましい製剤
では、異性体濃縮ＣＬＡが軟ゼラチンカプセル剤として
提供される。異性体濃縮ＣＬＡは、限定するものでない
が、静脈内、筋内、動脈内、延髄内、くも膜下腔内、脳
室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下
または直腸手段を含む多数の他の経路によっても提供さ
れる。製剤化および投与の技術のさらなる詳細は、「レ
ミントンの製薬科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，
ＰＡ）の最新版に見出すことができる。異性体濃縮ＣＬ
Ａは、様々な調理食品および飲料のサプリメントとして
も提供することができる。本出願において、調理食品
は、異性体濃縮ＣＬＡが添加された天然の、加工され
た、食事用または非食事用食品を意味する。異性体濃縮
ＣＬＡは、遊離脂肪酸の形で、または異性体濃縮ＣＬＡ
の部分的または全体的トリグリセリドを含有する油とし
て加えることができる。それゆえに、異性体濃縮ＣＬＡ
は、限定するものでないが、飲料、ダイエットバー（ｄ
ｉｅｔ ｂａｒ）、サプリメント、調理冷凍食品、キャ
ンディ、スナック製品（例えばチップ）、調理肉製品、
ミルク、チーズ、ヨーグルトおよび他の脂肪または油を
含有する食品を含む様々な調理食品に直接添加すること
ができる。ＣＬＡはまた、酸化を受けやすい。したがっ
て、ヒトに使用する異性体濃縮ＣＬＡは、レシチン、ト
コフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテ
ートのような適切な抗酸化剤またはローズマリー抽出物
のようなスパイス抽出物とともにパッケージすることが
望ましい。現在、ほとんどのＣＬＡはアルカリ異性化プ
ロセスにより製造される。ヒマワリ油、オオマツヨイグ
サ（ｅｖｅｎｉｎｇ ｐｒｉｍｒｏｓｅ）油またはサフ
ラワー油のようなリノール酸含量の高い油を、不活性な
窒素環境のもとで水酸化カリウムおよびプロピレングリ
コールのような溶媒を用いて約１８０℃で約２．５時間
反応させる。反応生成物を酸性化し、酸性水で数回洗浄
し、最後は真空下で乾燥する。アルカリ異性化によるＣ
ＬＡの実験室規模製造の完全な記述については、本明細
書に参照により組み入れられる米国特許第５，５５４，
６４６号を参照すること。ＣＬＡは、本明細書に参照に
より組み入れられる米国特許第４，１６４，５０５号に
記載の連続流アルカリ異性化プロセスによっても製造す
ることができる。これらのプロセスから得られる反応生
成物は、ＣＬＡ、リノール酸および原料油中に存在する
他の脂肪酸の混合物である。一般的に、ヒマワリ油のア
ルカリ異性化から誘導されるＣＬＡの量は、全遊離脂肪
酸生成物の約６０％であり、ほぼ等量のｃ９，ｔ１１お
よびｔ１０，ｃ１２異性体を含有する。主にｃｉｓ−
９、ｔｒａｎｓ−１１ ＣＬＡからなる調製物を製造す
る他の方法は、本明細書に参照により組み入れられる米
国特許第５，６７４，９０１号に開示されている。この
方法では、リノール酸を含有する油を微生物Ｂｕｔｙｒ
ｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓとともにイ
ンキュベートする。Ｂ．ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓはリ
ノール酸をｃｉｓ−９、ｔｒａｎｓ−１１ ＣＬＡに転
化するΔ12−ｃｉｓ，Δ11−イソメラーゼを含有する。 【００５４】 【実施例】（実施例１）飼料中のＣＬＡ含量と雄ブタの
背脂肪量の関係を調べる３つの異なる研究が実施されて
いる。アイオワ州立大学（Ｉｏｗａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎ
ｉｖｅｒｓｉｔｙ）で行われ、中西部動物科学会議（Ｍ
ｉｄｗｅｓｔ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｍｅｅｔ
ｉｎｇ）で報じられた１つの研究では、シールら（Ｒ．
Ｌ．Ｔｈｉｅｌら）は、ＣＬＡをあたえたブタは背脂肪
が減少したことを報じた。簡単に説明すると、平均初期
体重２６．３ｋｇの５匹の同腹仔去勢雄ブタを無作為に
個々の囲い（ｐｅｎ）に割当てて８回の反復実験を行っ
た、。ブタに、平均９３日間給餌し、屠殺時の平均体重
は１１６ｋｇであった。０．５％のＣＬＡを与えた群
は、背脂肪が１０．３％減少した。最初発表されなかっ
たが、この食餌で用いられたＣＬＡは、ＣＬＡの１０，
１２対９，１１異性体比は１．０５：１であった。カン
サス州立大学（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ）の研究者により実施され、中西部動物科学
会議（Ｍｉｄｗｅｓｔ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｍｅｅｔｉｎｇ）で報じられた他の研究では、平均初
期体重８３ポンドの３６匹の雑種去勢雄ブタに、０．５
０％のＣＬＡを含有する食餌を与えた。平均最終体重は
約２３０ポンドであった。ＣＬＡを含有する食餌を与え
た雄ブタは背脂肪が７．２％減少した。この実験で用い
られたＣＬＡでは、ＣＬＡの１０，１２対９，１１異性
体比は０．４８７：１であった。未発表の他の研究で
は、初期体重２６ｋｇの２４匹の去勢雄ブタに０．４８
％のＣＬＡを含有する食餌または対照食餌を与えた。雄
ブタに給餌して最終体重を１１８ｋｇとした。ＣＬＡを
与えた雄ブタは背脂肪が１３．７％減少した。この実験
におけるＣＬＡの１０，１２対９，１１異性体比は１．
１６：１であった。これらの研究のそれぞれで用いたＣ
ＬＡの１０，１２対９，１１異性体比を背脂肪減少百分
率に対してプロットし、対数回帰により分析した。結果
を図１に示す。これらの結果は、ＣＬＡの１０，１２対
９，１１異性体比が増加すると背脂肪の減少百分率も増
加することを示す。したがって、約１．２：１より大き
い１０，１２対９，１１の異性体比を含有するＣＬＡの
調製物が望ましい。食餌中の１０，１２異性体の総量も
背脂肪蓄積に影響しうる。食餌中の１０，１２異性体の
百分率を背脂肪減少百分率に対してプロットし、線形回
帰により分析した。結果を図２に示す。これらの結果
は、食餌中の１０，１２異性体の総量が増加すると背脂
肪が減少することを示す。見られる効果は異性対比の効
果ほど大きくはない。しかし、これらの結果は異性体比
の結果と一致すると考えられる。頼みにした研究は異性
体間で差異を生じなかった。存在する９，１１および他
の異性体の量および比が、食餌の１０，１２の百分率の
増加に関係するなんらかの影響をマスクした可能性があ
る。１０，１２異性体を濃縮したＣＬＡの調製物を用い
る場合には、その結果が異性体比の結果に匹敵しうるこ
とが予期される。 （実施例２）科学文献は、ＣＬＡの生物学的活性異性体
は確認されていないか、またはｃ９，ｔ１１ＣＬＡが生
物学的活性異性体であることを示す。実施例１の結果に
基いて、本発明者らは、ｔ１０，ｃ１２異性体が活性異
性体であると考える。それ故に、異なる異性体比と量の
ＣＬＡ異性体の食餌をマウスに与えることの効果を試験
して、ｔ１０，ｃ１２異性体が生物学的活性のある異性
体であること、そして所望の生物学的効果をもたらすよ
うにｔ１０，ｃ１２対ｃ９，ｔ１１比を操作しうること
を実証した。試験は、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ社（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入した
８４匹のＩＣＲマウスで実施した。食餌は、基礎食餌、
砂糖、コーン油および共役リノール酸の１つ異性体また
は異性体混合物を用いてブレンドした。各処理は、２つ
の囲い（ｐｅｎ）に入れたそれぞれ３匹のマウスから成
っていた。マウスに食餌と水を自由に与えた。食餌消費
を毎日モニタリングし、ベッドを変えたとき１日おきに
マウスの体重を測定した。食餌を与えて３週間後に、マ
ウスをＣＯ2 で安楽死させ、最終体重を測定した。その
後マウスを剖検し、脂肪パッドの重量を測定した。マウ
スの総体脂肪も分析した。マウスを凍結乾燥し、摩砕し
た。２重サンプルの近位分析（ｐｒｏｘｉｍａｔｅａｎ
ａｌｙｓｉｓ）（エーテル抽出、灰分、キェルダール、
および水分）により分析した。結果を表１に示す。 【００５５】 【表１】 【００５６】ｔ１０，ｃ１２，が存在しないとき、ｃ
９，ｔ１１ ＣＬＡのみを与えたマウスは成長の線形増
加（１６％）を示した。ｔ１０，ｃ１２異性体について
は逆が真であり、成長が１０％減少した。結果として、
ｃ９，ｔ１１はまた０．２％：０％の比で消費率を８％
増加した。これらのデータは、食餌のｔ１０，ｃ１２異
性体の量の増加は体脂肪の減少を引起こすことも示す。
食餌にＣＬＡを含まない対照マウスと比較すると、ｔ１
０，ｃ１２ ＣＬＡのみを与えたマウスは体脂肪が減少
しかつ成長が低下した。対照的に、ｃ９，ｔ１１ ＣＬ
Ａのみを与えたマウスは、成長、体重増加率および飼料
要求率の増加を示した。マウスにｔ１０，ｃ１２および
ｃ９，ｔ１１の両ＣＬＡを与えたときは、ｔ１０，ｃ１
２を増加するとともに体脂肪が減少した。成長、飼料要
求率を改善し、脂肪を減少させる最適飼料は約２：１の
ｃ９，ｔ１１：ｔ１０，ｃ１２である。これらのデータ
は、異なるＣＬＡ異性体が異なる生物学的作用を有する
ことを示す。 （実施例３）１０，１２異性体を濃縮したＣＬＡの調製
物を、分取規模ガスクロマトグラフィーにより調製し
た。得られた生成物をガスクロマトグラフィーにより分
析した。ＣＬＡ異性体を同定するためのガスクロマトグ
ラフィー法の最近の記載については、Ｃｈｒｉｓｔｌｅ
ら，ＪＡＯＣＳ７４（１１）：１２３１（１９９７）、
Ｃｈｒｉｓｔｌｅら，ＬｌＰｌｄＳ３３（２）：２１７
−２１（１９９８）、Ｓｅｈａｔら，Ｌｉｐｉｄｓ ３
３（２）：２１７−２１（１９９８）、およびＭａｒｃ
ｅｌ Ｓ．Ｆ．Ｌｉｅ Ｋｅｎ ＪｉｅおよびＪ．Ｍｕ
ｓｔａｆａ，Ｌｉｐｉｄｓ ３２（１０）：１０１９−
３４（１９９７）を参照されたい。上記の参考文献は、
本明細書に参照により組み入れられる。ガスクロマトグ
ラフィー条件は次の通りであった。 システム： パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ）自動システム 注射器： スプリットレス（Ｓｐｌｉｔｌｅｓｓ）、
２４０℃ 検出器： 炎イオン化検出器（Ｆｌａｍｅ Ｉｏｎｉ
ｚａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、２８０℃ 担体： ヘリウム カラム： ＷＣＯＴ溶融シリカ０．２５ｍｍ Ｘ １
００Ｍ、ＦＡＭＥ用ＣＰ−ＳＬ８８、ＤＦ ０．２ オーブンプログラム： ８０℃（０分）から２２０℃
へ毎分１０℃で上昇し、２２０℃で１０分間保持 全ての結果は相対ピーク面積百分率として表す。分析結
果は次の通りであった。 【００５７】 【表２】【００５８】（実施例４）ｔ１０，ｃ１２ ＣＬＡは代
りの方法で大量に生産することができる。完全精製ヒマ
ワリ油（サフラワー油に置換可能）を原料に使う。油に
触媒として１％のナトリウムエチラートを含有する過剰
の純粋エタノールを加えることにより、エチルエステル
を形成させる。該混合物を攪拌しながら６０℃で３０分
間加熱し、そして分離させる。下層を抜き去り、上層を
微酸性水で洗浄し、そして真空下で乾燥する。その後、
エチルエステル混合物を、１６０℃および１０−２ｍｂ
ａｒの圧力で分子蒸留により精製し、残査を廃棄する。
共役化（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）は、０．５〜１％の
エタノールおよび０．５〜１％のカリウムエチラートを
エチルエステルに加え、該混合物を１２０℃で１時間攪
拌して実施する。この反応は、希クエン酸を加えて停止
させる。その後、油を洗浄し乾燥する。その後、共役エ
チルエステルをアセトンに希釈し、−３０℃に冷却し、
濾過してほとんどの飽和脂肪酸を除去する。その後、濾
液をさらに−５６〜−５７℃に冷却して、ｔ１０，ｃ１
２エチルエステルを沈降させる。エチルエステルは、わ
ずかに暖めて減圧にすることで沈降物からアセトンを除
去することによって得られる。こうして得られるｔ１
０，ｃ１２エチルエステルは、少なくとも約９０％の純
度である。より高い純度が所望であれば、共役化の前に
さらに飽和脂肪をエチルエステルから除去する。これは
尿素分画化により達成することができる。得られる精製
生成物は、最終の沈降後に少なくとも約９７％のｔ１
０，ｃ１２となる。遊離脂肪酸は、エチルエステルから
鹸化（ｓａｐｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）とその後の中和
によって得られる。鹸化するために、溶解度を改良する
ためのエタノールを含有する水の１０％量およびＮａＯ
Ｈの１００％過剰量をアルキルエステルに加えて、石鹸
を形成させる。この反応は７０℃で実施する。その後、
石鹸を水で希釈し、よく攪拌しながらＨＣｌを加えて全
混合物を酸性にする。遊離脂肪酸が分離して上層を形成
し、これを希クエン酸で洗浄し、最終的に乾燥する。そ
の結果得られたものを上に記載のとおリガスクロマトグ
ラフィーで分析した。尿素分画を用いた結果は次のとお
りであった。 【００５９】 【表３】 【００６０】尿素分画なしの結果は次の通りであった。 【００６１】 【表４】【００６２】（実施例５）ＣＬＡのトリアシルグリセロ
ールは直接エステル化により調製することができる。固
定したＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ
（１．２５ｇ）をグリセロール（１．２２ｇ．１３．３
ｍｍｏｌ）および異性体（ｔ１０，ｃ１２またはｃ９，
ｔ１１のいずれか）を濃縮したＣＬＡ（遊離脂肪酸とし
て、分子量２８０．３ｇ／ｍｏｌ；１１．６ｇ，４１．
５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。この混合物を、磁気攪
拌器ホットプレート上、６５℃、０．０１〜０．５Ｔｏ
ｒｒの連続真空下で穏かに攪拌する。反応進行中に生成
する揮発性の水を、連続的に液体窒素冷却トラップ中に
凝縮させる。４８時間後、反応を停止し、ｎ−ヘキサン
を加え、酵素を濾過して分離除去する。（必要に応じ
て）有機層を、炭酸ナトリウムのアルカリ性水溶液で処
理して、過剰の遊離脂肪酸を除去する。（適宜に無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後）有機溶媒をロータリー
エバポレーターで真空除去し、その後、高真空処理して
実質的に純粋な生成物を微黄色の油として得る。化学量
諭量の脂肪酸を用いるときは、標準化した水酸化ナトリ
ウムによる滴定を応用して、粗反応生成物の遊離脂肪酸
含量（エステル基のモル数に基づいて１％未満の遊離脂
肪酸含量で、これは最低で９７％のトリグリセリド含量
に等しい、少なくとも９９％の組込みに相当する）を定
量する。粗生成物を直接、ＨＰＬＣへ導入し、ｎ−ヘキ
サン中の１０％ジエチルエーテルで溶出させて、１００
％純度のトリグリセリドを無色の油として得る。反応の
進行をモニタリングしかつ反応中の各グリセリドの組成
についてさらに詳細を知る目的で、反応の進行につれて
定期的にサンプルを採取する。それらをＨＮＭＲ分光分
析計で分析すると、反応進行中のモノ−、ジ−およびト
リアシルグリセロールの組成について推察することがで
きる。 （実施例６）本実施例は、共役サフラワーＦＡＭＥ（脂
肪酸メチルエステル）の大規模バッチ製造を記載する。
サフラワー共役ＦＡＭＥの製造は、２工程、すなわちメ
タノリシスおよび共役化に分けることができる。メタノ
リシスの場合は、６，０００ｋｇのサフラワー油を密閉
反応器に入れた。反応器を大気圧で窒素によりパージ
し、１１５０リットルのメタノールおよび１６０ｋｇの
ＮａＯＣＨ3 （３０％溶液）を加えた。混合物を６５℃
に攪拌しながら加熱し、そして６５℃で２時間反応させ
た。生成した下層をデカントして除き、反応器を窒素ガ
スでパージした。その後、攪拌しながら１０００リット
ルの水（４０〜５０℃、５０ｋｇのクエン酸一水和物を
溶解しておいた）を加えた。その層を分離させ（約６０
分間）、下層をデカントし、その間窒素ガスで反応器を
パージする。生じたサフラワーＦＡＭＥ生成物を８０℃
で真空下で１時間乾燥する。得られたサフラワーＦＡＭ
Ｅ生成物は上に記載したごとく共役化し、ｔ１０，ｃ１
２またはｃ９，ｔ１１のいずれかのＣＬＡについて濃縮
することができる。 【００６３】 【発明の効果】生物学的に有利な比のＣＬＡ異性体を含
有する組成物が提供された。生物学的に有利な比のＣＬ
Ａ異性体を含有し、また、所望の生物学的効果を最適化
するように濃縮した含量の生物活性異性体を含有する組
成物の使用方法もまた提供された。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＣＬＡ１０，１２および９，１１異性
体の比と雄ブタの背脂肪（ｂａｃｋ ｆａｔ）減少％を
比較する３つ別々の研究の対数回帰分析のプロットであ
る。 【図２】図２は、雄ブタの飼料中のＣＬＡの１０，１２
異性体の全百分率と背脂肪減少％を比較する３つの別々
の研究の線形回帰分析のプロットである。
体の比と雄ブタの背脂肪（ｂａｃｋ ｆａｔ）減少％を
比較する３つ別々の研究の対数回帰分析のプロットであ
る。 【図２】図２は、雄ブタの飼料中のＣＬＡの１０，１２
異性体の全百分率と背脂肪減少％を比較する３つの別々
の研究の線形回帰分析のプロットである。
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フロントページの続き
(72)発明者 カール スカリー
アメリカ合衆国 56502 ミネソタ州，デ
トロイト レイクス，ダブリュ．ホームズ
ストリート 211，スイート 308
(72)発明者 アスゲイアー サエボ
ノルウェー国 エヌ−6160 オエルスタ,
インダストリヴェイエン （番地なし)
Ｆターム(参考） 4B018 LE05 MD10 ME01 ME14
4C206 AA01 AA02 DB07 MA01 MA04
NA05 ZA70 ZC21
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 1.2:1〜3:1の範囲の比で10,12-共役リノ
ール酸および9,11-共役リノール酸を含む共役リノール
酸含有組成物。
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