JP2002536076A - 骨形成ペースト組成物およびその用途 - Google Patents

骨形成ペースト組成物およびその用途

Info

Publication number
JP2002536076A
JP2002536076A JP2000596989A JP2000596989A JP2002536076A JP 2002536076 A JP2002536076 A JP 2002536076A JP 2000596989 A JP2000596989 A JP 2000596989A JP 2000596989 A JP2000596989 A JP 2000596989A JP 2002536076 A JP2002536076 A JP 2002536076A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bone
composition
paste
osteogenic
mineral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000596989A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4732587B2 (ja
Inventor
マッケイ，ウィリアム・エフ
Original Assignee
エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド filed Critical エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド
Publication of JP2002536076A publication Critical patent/JP2002536076A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4732587B2 publication Critical patent/JP4732587B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

(57)【要約】 骨修復に使用する強化骨誘導特性を有する骨形成ペースト組成物が、記載されている。速再吸収性ペーストキャリヤー、より遅く再吸収される無機質マトリックス、および骨形態発生蛋白質（ＢＭＰ）もしくは他の骨形成因子を含む組成物が記載され、それらは、移植部位での新しい骨形成のために信頼できる骨組みを保持しながら、増大された骨誘導活性を可能とする。組成物を作る方法およびそれらの治療的使用方法も、開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連用途についての言及 本出願は、その内容がすべて本明細書に取り込まれる１９９９年２月４日に出
願された米国特許出願シリアル第６０／１１８，６１４号の特権を主張している
。発明の分野 本発明は、一般にペースト形キャリヤーおよび骨形成因子を含む骨形成ペース
ト組成物に関する。１つの具体的な側面において、本発明は、骨成長のために永
続的な骨組みを与えるために、ペースト形キャリヤー、骨形成因子およびかなり
の無機質成分を含む骨形成ペースト組成物に関する。本発明は、また骨形成ペー
スト組成物の製造方法および使用方法に関する。背景 さらなる背景として、骨移植は、一般に広範囲の筋骨格疾患の治療における治
療法を増大するために使用される。移植は、破損修復を増大するため、関節固定
を強化するため、および腫瘍の治療後の欠損を充填するために、骨欠損の再建も
しくは代替に有効となっている。自己移植技術は、１００年以上に渡って既知で
あり、移植材料として皮質および格子状の骨の使用が含まれる。自己移植片の使
用は、入手できる供与体の材料の限られた量、患者に対する２つの外科的侵入部
位の必要性、供与体の部位の病的状態の高発生率、特に血管化移植が含まれると
きの技術の冗長かつ複雑な性質、および提供された骨は移植部位の要求に正しく
合うようなサイズおよび形状であることがめったにないという事実を含むいくつ
かの重大な欠陥を呈する。同種移植片は、類似の手順で用いることができる。同
種移植片は、患者の対する２部位の外科手術を避け、かつ供与体の部位の病的状
態の危険削除という利点を有する。しかし、同種移植片は、病気伝染および免疫
抗原性移植拒絶の危険を増大させた。これら新しい危険を減少させるために用い
られる手順は、本来有効な移植材料として同種移植片の生存能力を低下させる。
同種移植片についての手順は、また依然として冗長かつ複雑であり、限られた源
材料に悩み、移植部位の要求に最適に合うように移植片のサイズおよび形状を決
定することに同じ限界を有する。
【０００２】 いくつかの組成物が、前記欠陥を減少もしくは回避するために自己移植および
同種移植技術を増大もしくは代替するために開発された。ヒドロキシアパタイト
、燐酸トリカルシウム（ＴＣＰ）およびコラリンヒドロキシアパタイトなどのセ
ラミックが、骨移植材料における充填剤および／または膨張剤としての使用に有
利な骨誘導性マトリックスであることが示されてきた。セラミックは、圧縮強さ
を加えることができるが、骨誘導特性には欠け、単独に用いられると、剪断およ
び引張強さに欠ける。Ｒ．Ｗ．Ｂｕｃｈｏｌｚ、Ａ．Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｒ．Ｅ．
Ｈｏｌｍｅｓ、“Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ ａｎｄ ｔｒｉｃａｌｃｉｕ
ｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｏｎｅ ｇｒａｆｔ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ”、
Ｏｒｔｈｏｐ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．、第１８巻（２）、１９８７、ｐ
ｐ．３２３〜３３４、およびＲ．Ｗ．Ｂｕｃｈｏｌｚ、Ａ．Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｒ
．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、“Ｉｎｔｅｒｐｏｒｏｕｓ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔ
ｅ ａｓ ａ ｂｏｎｅ ｇｒａｆｔ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ｉｎ ｔｉｂｉ
ａｌ ｐｌａｔｅａｕ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ”、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、第
２４０巻、１９８９、ｐｐ．５３〜６２。さらに、動物研究において、そのよう
なセラミックに、有利なレベルの初期先祖細胞を与えるための骨髄および他の骨
形成因子を充填できることが示された。Ｈ．Ｏｈｇｕｓｈｉ、Ｖ．Ｍ．Ｇｏｌｄ
ｂｅｒｇ、Ａ．Ｉ．Ｃａｐｌａｎ、“Ｈｅｔｅｒｏｔｏｐｉｃ ｏｓｔｅｏｇｅ
ｎｅｓｉｓ ｉｎ ｐｏｒｏｕｓ ｃｅｒａｍｉｃｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ
ｍａｒｒｏｗ ｃｅｌｌｓ”、Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．、第７巻、１９８９
、ｐｐ．５６８〜５７８。
【０００３】 燐酸カルシウム系セラミックは、いったん移植されるとその再吸収特性におい
て幅広く異なる。他の因子の他に、再吸収速度は、セラミックの表面積で増加す
る傾向があり、それは今度はセラミックの粒子形状、サイズ、密度および多孔度
に依存する。ＴＣＰは、ヒドロキシアパタイトよりも１０〜２０倍速く品質低下
する。また部分的に結果として、もし新しい骨の開発がＴＣＰ移植片で確立した
なら、ＴＣＰは一般に骨形成の最終段階でヒドロキシアパタイトよりもよく再建
される。ＴＣＰは破骨細胞により再吸収され、一方ヒドロキシアパタイトのはる
かに遅い再吸収は、主として異物の巨大細胞により生じる。巨大細胞は、それが
再吸収するヒドロキシアパタイトの量に限りがある。
【０００４】 純セラミックは、移植の間最適取扱適性を与えないが、優れた生体相溶性特性
を与え、既存の骨によく結合する傾向がある。Ｏｈｇｕｓｈｉ等は、セラミック
の骨髄浸潤の使用を教示し、一方他の人たちは、所望の形状およびサイズの安定
した移植片を与えるために凝固する活用できるペーストを処方するための粒状セ
ラミックを有する種々の結合剤を用いた。Ｃ．Ｐ．Ｄｅｓｉｌｅｔｓ、Ｌ．Ｊ．
Ｍａｒｄｅｎ、Ａ．Ｌ．ＰａｔｔｅｒｓｏｎおよびＪ．Ｏ．Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ
、“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｂｏｎｅ−ｒｅｐａ
ｉｒ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ ｒｅｃｏｎｓ
ｔｒｕｃｔｉｏｎ”、Ｊ．Ｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ、第１巻
（３）、１９９０、ｐｐ．１５０〜１５３。
【０００５】 無機質脱落骨マトリックス（ＤＢＭ）調製は、骨移植材料としての使用のため
に広範囲に研究されてきた。ＤＢＭは、骨から無機質の酸抽出により調製される
。それは骨形態発生蛋白質（ＢＭＰｓ）および他の成長因子を含む酸不溶性蛋白
質とともに、骨のコラーゲンマトリックスを含む。ＤＭＢは、破砕グラニュール
、粉末もしくはチップとして加工され得る。それを、グラニュール、ゲル、スポ
ンジ材料もしくはパテとしての使用のために処方することができ、貯蔵用に凍結
乾燥できる。病気伝染から守るために必要とされる殺菌手順は、ＤＢＭにおける
有利な成長因子の活性を減少し得る。ＤＢＭは、初期の骨誘導マトリックスを与
え、周囲組織から骨先祖細胞の浸潤および分化を含むある程度の骨誘導ポテンシ
ャルを示す。ＤＢＭは、構造強度に欠け、したがって袋状組織、単純な破面、な
らびに自己移植片および同種移植片の充填剤などのよく保持された安定した骨格
欠損を充填するのに有用であるにすぎない。市販のＤＢＭ製品の例は、ニュージ
ャージー州、ＳｈｒｅｗｂｕｒｙのＯｓｔｅｏｔｅｃｈ製Ｇｒａｆｔｏｎ（登録
商標）Ａｌｌｏｇｅｎｉｃ Ｂｏｎｅ Ｍａｔｒｉｘ、およびカリフォルニア州
ＩｒｖｉｎｅのＧｅｎｓｃｉ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ製Ｄｙｎａｇｒａｆｔ （登録商標）である。
【０００６】 前記骨移植材料の種々の組合せが、その個々の欠点なしで個々の成分の利点を
得たいという願いで作られてきた。いくつかの組合せは、ある程度の成功を見た
が、Ｙ．Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｓ．ＳｈｏｄａおよびＳ．Ｏｉｄａの“Ｅｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｏｓｔｅｏ−Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
Ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ， Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｉｏｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ ａｄｄｅｄ Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ
Ｐｒｏｔｅｉｎ”、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ
ｆｏｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９８６、ｐｐ．１１は、骨移植材料とし
て個々に有利であると既知の要素すべての組合せが複合移植材料として有利な特
性を増加もしくは効果的であるわけではないと、教示している。Ｙａｍａｚａｋ
ｉ等は、ＤＢＭの骨誘導ポテンシャルおよびそれからの骨形成蛋白質抽出物は、
ＴＣＰもしくはヒドロキシアパタイトの添加により阻害されることを発見した。
一般化された用途で最適であるとわかる骨形成組成物はまだ発見されておらず、
見たところよく定められた組成物を用いてすら、治療結果は広範囲に変わる。首
尾一貫して強固に骨誘導性、骨伝導性であり、外科的手順で容易に活用でき、骨
発達の初期段階の間新しい骨形成に強度および安定性を与えるが、骨形成プロセ
スの終わりまで本質的に骨の中に完全に取り込まれ、再建される改善された骨形
成移植材料に対する需要が、依然として存在する。
【０００７】 ＴＣＰ／ヒドロキシアパタイトおよびコラーゲンの混合セラミックスの組成物
は、市販され、移植に先立って自己生産骨髄を充填することにより強化できる。
複合材料は、ペーストもしくは柔らかいストリップとして入手でき、移植部位か
ら流れる傾向がある。移植片は、したがって複合材料および周囲の出血が完全に
凝固するまで、所定の箇所に用心して保持されなければならない。
【０００８】 グリセロールおよびＤＢＭを含むＧＲＡＦＴＯＮ（登録商標）（米国特許第５
，４８１，６０１号参照）として既知の骨ゲルの組成物は、単独に用いることも
砂状粉末と混合することもできる。そのような組成物は、骨の空隙、亀裂および
穴を充填するために用いられてきた。ＧＲＡＦＴＯＮ（登録商標）は、軟質シー
トもしくはパテとして入手でき、かくて移植中に組成物をより容易に活用できる
ようにしている。
【０００９】 米国特許第４，３９４，３７０号および第４，４７２，８４０号においてＪｅ
ｆｆｅｒｉｅｓは、任意にグルタルアルデヒドと架橋される、コラーゲンおよび
ＤＢＭもしくは可溶化ＢＭＰの骨移植材料組成物を教示している。
【００１０】 米国特許第４，６２０，３２７号においてＣａｐｌａｎ等は、新しい骨もしく
は軟骨形成を強化するために、可溶性骨蛋白質と、外因性骨移植片、同種移植片
、生分解性素材および人工器官装置を含む骨修復／組込みに移植されるいくつか
の固体との化学的架橋による組合せおよび部分的固定化について記載している。
米国特許第４，６２３，５５３号においてＲｉｅｓ等は、コラーゲンおよびヒド
ロキシアパタイトもしくはＴＣＰのグルタルアルデヒドもしくはホルムアルデヒ
ド架橋について記載している。Ｒｉｅｓは、骨誘導要素を含まず、骨伝導性であ
るのみとみなされている。
【００１１】 何人かの研究者が、ＴＣＰおよび／またはポリアクチド、ポリグリコリドもし
くはそれらのコポリマーなどのバイオポリマー、粒状骨誘導体もしくは脳顔面頭
蓋再建のためのＢＭＰの複合材料の使用を提案してきた。ＴＣＰおよびバイオポ
リマーは、新しい骨形成のために骨組みを与えるであろう。骨誘導体およびＢＭ
Ｐは、ＴＣＰおよびバイオポリマーのみで誘導される遅く浅い骨伝導性以上の骨
形成を誘導するであろう。Ｄｅｓｉｌｅｔｓ等。
【００１２】 ＰＣＴ ＷＯ８９／０４６４６においてＪｅｆｆｅｒｉｅｓは、ＤＢＭもしく
はＢＭＰをグルタルアルデヒドもしくは他の適宜の架橋剤で表面活性化させ、つ
いで多孔質固体マトリックスに添加することにより増大した引張強さを有する骨
誘導移植材料を記載しているが、それにおいては活性化ＤＢＭもしくはＢＭＰは
、固体と反応して複合材料の凝集強さを増大させる。Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓは、ま
た治療過程の間緩やかな有利な放出のために、治療薬剤のマトリックスへの組込
みを教示している。
【００１３】 この背景をかんがみると、ヒトを含む哺乳動物における骨成長を有効に誘導し
保持する改善された骨形成組成物および方法に対する需要が、依然として存在す
る。本発明は、これらの需要に向けられている。発明の要約 本発明は、一般にゼラチンペーストなどのペースト形キャリヤーおよびＢＭＰ
−２もしくは他の類似骨形態発生蛋白質などの少なくとも１つの骨形成因子を含
む骨形成ペースト組成物を提供する。本発明の特別な特徴は、再吸収性ペースト
キャリヤーを含むペースト形組成物における骨芽細胞および破骨細胞刺激骨形成
因子の包含が、キャリヤーの急速かつ尚早な再吸収を起こすという発見に関する
。このキャリヤーの急速な再吸収が、ペースト形組成物の能力を減少もしくは削
除して、組成物を充填した空隙において新しい骨形成を効果的に刺激し、保持す
ることができる。これは、特に、新しい骨形成速度が比較的遅いヒトを含む霊長
類の動物の場合である。
【００１４】 したがって、本発明の１つの好ましい実施態様は、霊長類の動物において新し
い骨成長の誘導および保持に有効な骨形成ペースト組成物を提供する。移植組成
物は、例えば、ゼラチン、ヒアルロン酸および／またはカルボキシメチルセルロ
ースで作られたペーストを含む、再吸収性ペースト形キャリヤーを含む。組成物
は、また骨芽細胞および破骨細胞の両方を刺激する骨形態発生蛋白質などの骨形
成因子を有効量含む。さらに、組成物は、再吸収性ペーストキャリヤーが破骨細
胞活性の刺激により増大した速度で再吸収されるときに、骨内方成長のための骨
組みを与えるのに有効な粒状無機質をかなりの量含む。本発明の好ましいそのよ
うな組成物が提供されるが、それらにおいては再吸収性ペーストキャリヤーはゼ
ラチンを含み、かつ再吸収性ペーストキャリヤーは、それが移植される哺乳動物
の体温以上の温度で流動性であるが、該体温もしくはそれよりやや高い温度で比
較的非流動性素材に転移する。
【００１５】 重要なことは、粒状無機質マトリックスは、骨内方成長に有効な骨組みを与え
るために、全体としてペースト組成物のかなりの割合を構成する。ほとんどの場
合、粒状無機質は、約０．００５〜約５．０ｍｍの平均粒度を有し、全組成物の
約２０〜８０容量％、より典型的には約４０〜８０容量％の高レベルを構成する
。粒状無機質は、例えば、天然もしくは合成無機質、例えば、骨粒子、Ｂｉｏｇ
ｌａｓｓ（登録商標）、燐酸トリカルシウム、ヒドロキシアパタイト、二相性燐
酸カルシウム、コラリンヒドロキシアパタイト、生体相溶性セラミックおよび非
再吸収性生体相溶性有機ポリマーからなる群より選ばれる材料を含み得る。二相
性燐酸カルシウムは、本発明の使用に特に好ましい合成セラミックであり、有利
には、約８０：２０〜約９０：１０の燐酸トリカルシウム対ヒドロキシアパタイ
トの重量比を有する。
【００１６】 本発明を実施するいくつかの好ましい実施態様において、無機質は、約０．０
５０〜約５．０ｍｍの平均粒度を有する格子状もしくは皮質の骨粒子を含む。そ
のような骨粒子は、ヒトもしくは非ヒト（例、ウシ）起源であり得る。他の実施
態様において、無機質は、約０．５０〜約５．０ｍｍの平均粒度を有する燐酸ト
リカルシウム、二相性燐酸カルシウムもしくはヒドロキシアパタイトを含む。本
発明のさらに別の側面において、ペースト組成物は、さらに無機質脱落骨マトリ
ックスを含む。無機質脱落骨マトリックスと再吸収性キャリヤーとの重量比は、
好ましくは約１：４〜約３：２である。
【００１７】 本発明の１つの特に好ましい形において、下記を含む、霊長類の動物における
新しい骨成長の誘導のための骨形成ペースト組成物が提供される： （ａ）ゼラチンを含む再吸収性ペーストキャリヤー（該再吸収性ペーストキャ
リヤーは、霊長類の動物の体温よりも高い温度で流動性であり、そのような体温
で非流動性素材に転移ように処方されている）； （ｂ）無機質脱落骨マトリックス； （ｃ）骨芽細胞および破骨細胞を刺激する骨形態発生蛋白質、より好ましくは
ＢＭＰ−２もしくはＢＭＰ−７；および （ｄ）約０．０５０〜約５．０ｍｍの平均粒度を有し、全移植組成物の約２０
〜約８０容量％を構成する皮質もしくは格子状骨粒子。
【００１８】 本発明のさらに他の好ましい実施態様は、本発明の骨形成ペースト組成物を霊
長類の動物において所望の新しい骨形成部位に移植する工程を含む、骨外傷、欠
損もしくは病気の治療、あるいは哺乳動物における人工関節固定を実施するため
の方法を提供する。
【００１９】 本発明は、強固に骨誘導性であり、移植前もしくは外科的手順の間のいずれで
も正確な形状に形成できる改善された骨形成移植材料を提供する。本発明は、ま
た移植部位で安定した形状を保持し、骨形成が確立される前に移植部位から変形
、移動もしくは流出しない移植材料を提供する。重要なことは、本発明は、また
強化された骨誘導ポテンシャルを有し、移植の間活用できるマトリックを与える
が充填される空隙内に骨が確立される前に再吸収されない、有利な移植材料も提
供する。そのような好ましい組成物は、新しい骨発生のための無機質の骨組みを
与えるが、それはついで新しい骨が成熟するにつれて、骨マトリックス内に取り
込まれる。本発明は、また骨形成が所望される箇所はどこであれ、骨外傷、病気
および欠損を治療するために、そのような組成物の調製方法およびそのような組
成物の使用方法も提供する。本発明のこれらおよび他の目的、特徴および利点は
、下記記述から容易に明らかとなろう。好ましい実施態様の説明 本発明の原理の理解を助成するために、これからいくつかの実施態様について
言及するが、特定の言語は、同じものを記載するために使用される。しかしなが
ら、本発明の範囲をなんら限定するつもりはなく、本明細書に説明される本発明
の原理のそのような変更、改変および用途は、本発明が関与する業界の当業者が
通常思い浮かべるように、企図されるものである。
【００２０】 上述のように、本発明は、一般にペースト形キャリヤーおよび骨形態発生蛋白
質（ＢＭＰ）などの骨成長誘導量の骨形成因子を含む、骨形成ペースト組成物を
提供する。本発明は、霊長類の動物における使用に有効な骨形成ペースト組成物
を特徴とし、組成物は高骨誘導ポテンシャルを示し、骨の内方成長を保持する永
続的な無機質の骨組みを与える。そのような好ましい組成物は、再吸収性ペース
ト形キャリヤー、例えば、ゼラチンを含む水性ペースト、および骨芽細胞（生物
学的に骨形成を容易にする）および破骨細胞（生物学的に骨の再吸収を容易にす
る）の両方の作用を刺激する骨形成因子を含む。本発明によれば、そのような骨
形成因子、例えば、骨形態発生蛋白質の有効誘導量の組込みは、破骨細胞を再吸
収性キャリヤーがあまりにも速く再吸収される程のレベルまで刺激し、組成物の
高無機質成分不在の下では、ある場合には組成物の性能をかなりの骨の内方成長
が突発的である程までにしてしまうことが発見された。
【００２１】 したがって、本発明の特徴は、組成物中の骨形態発生蛋白質による破骨細胞の
相乗作用により尚早に再吸収されない新しい骨形成の骨組みを与えるために、キ
ャリヤーが急速に再吸収された後に移植部位にとどまる比較的遅く再吸収される
無機質成分をかなりの量含むペースト形骨成長組成物の提供である。本発明は、
またそのような骨形成組成物を、骨外傷、病気および欠損の治療、人工関節固定
、および特にヒトを含む霊長類の動物において新しい骨形成が所望される他の治
療のために使用する方法も提供する。
【００２２】 一般的に言えば、本発明による組成物は、ペーストの形であり、再吸収性キャ
リヤー、特にゼラチンペースト、および骨芽細胞と破骨細胞とを刺激するＢＭＰ
などの骨形成因子、例えば、ＢＭＰ−２もしくはＢＭＰ−７、特にＢＭＰ−２、
を含む。本発明の好ましい組成物は、またキャリヤー内に分散された粒状多孔質
無機質マトリックスをかなりの量（すなわち、少なくとも約２０容量％）含む。
そのような組成物は、また他の再吸収性成分、例えば、無機質脱落骨マトリック
スも含み得る。
【００２３】 キャリヤーについては、本発明によれば、それは生物学的に再吸収性であり、
骨の内方成長の候補部位でその移植および保持を可能とする組成物にペースト形
を与えるのに貢献する。好ましいキャリヤーには、生物学的もしくは合成源から
の再吸収性高分子、例えば、ゼラチン、ヒアルロン酸カルボキシメチルセルロー
ス、コラーゲン、ペプチドなどが含まれる。より好ましい発明の形では、再吸収
性キャリヤー、特にゼラチンは、組成物が、材料が移植される哺乳動物の体温よ
りも高い温度で流動性であるが、そのような体温もしくはそれよりやや高い温度
で比較的非流動性に転移するように、組成物に処方される。再吸収性キャリヤー
を、流動性状態が液体もしくは流動性ゲルであり、非流動性状態が安定したゲル
もしくは固体であるように、組成物に処方することもできる。本発明のいくつか
の実施態様において、再吸収性キャリヤーは、移植片を受ける種から誘導される
ゼラチンであり、一方他のものにおいて、ゼラチンは、移植片を受ける哺乳動物
以外の種から誘導される。
【００２４】 周知のように、ゼラチンが温かい、もしくは熱い水溶液に可溶化されると、分
子は組織化をほとんど有さない。しかし、ゼラチン溶液が冷却されるにつれて、
ゼラチン分子は、三次元マトリックスに絡み合い、溶液の粘度は増加する。特有
な設定温度では、相転移は、流動性溶液を非流動性ゲルに変える。設定時間、設
定温度および結果として得られる非流動性素材の密度は、ゼラチン濃度、分子量
およびゼラチン分子の固有粘度を含むいくつかの要因、ならびに組成物のｐＨに
依存する。組成物の他の成分は、設定時間および温度に影響を及ぼすことができ
る。最短設定時間は、典型的にゼラチン分子の等電点においてである。
【００２５】 上記節で示したように、他のキャリヤーをゼラチンの代わりに、もしくはそれ
に加えて使用して、ペースト組成物を与えることができる。これらの目的のため
の実例的高分子には、例えば、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロースなど
のセルロース誘導体、コラーゲン、ペプチドなどが含まれる。再吸収性増粘剤と
して機能するこれらおよび他の類似の材料は適切であり、本発明の組成物へのそ
れらの組込みは、本明細書の教示を与えられた当業者の理解範囲内にあろう。
【００２６】 本発明のペースト組成物は、また、例えば、無機質脱落骨マトリックス（ＤＢ
Ｍ）を含む他の潜在的骨誘導性物質も含み得る。当業界で既知のように、ＤＢＭ
は、骨の酸無機質脱落により調製でき、そのようにして調製されると、他の成分
の間に骨と酸不溶性蛋白質とのコラーゲンマトリックスを含む。ＤＢＭは、それ
自体ほどよく骨誘導性であると先に示したが、骨の内方成長にとって有利な多孔
質マトリックスを有する。ＤＢＭの製造方法は、当業界で既知であり、したがっ
て本明細書には詳細しない（例えば、この目的でその内容すべてが本明細書に取
り込まれる米国特許第５，４０５，３９０号参照）。好ましい形において、約０
．１０〜約１．００ｍｍの粒度を有するＤＢＭが、本発明の組成物内に取り込ま
れる。ＤＢＭは、移植材料が使用されるような同じもしくは異なる哺乳類種から
誘導できる。使用されるときは、ＤＢＭは、好ましくは約１：４〜約３：２のＤ
ＢＭ対再吸収性キャリヤーの重量比で、再吸収性キャリヤーとブレンドされる。
市販のＤＢＭ配合物は、組成物の他の要素と均一にブレンドできるなら、本発明
の使用に適する。
【００２７】 上で示されるように、本発明の好ましいペースト組成物は、また骨誘導蛋白質
もしくはプロモータ（ウイルスベクターなどのベクターに与えられる）と操作的
に組み合わされて骨形誘導蛋白質をコード化するヌクレオチド配列などの骨誘導
因子、例えば、骨形態発生蛋白質もしくは有効量の蛋白質を生じるために動物の
受容体において遺伝子の発言を推進するプロモータと操作上組み合わされて同蛋
白質をコード化する遺伝子を含む。本発明による骨形態発生蛋白質（ＢＭＰ）は
、骨芽細胞および破骨細胞の分化および機能を刺激できるＢＭＰならいずれでも
よい。そのようなＢＭＰの例は、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４およびＢＭＰ−７で、
より好ましくはｒｈＢＭＰ−２もしくはｒｈＢＭＰ−７、もっとも好ましくはｒ
ｈＢＭＰ−２である。精製組換え型ＢＭＰｓは、高骨誘導ポテンシャルを与える
ために発明の組成物の使用に好まれる。ＢＭＰ遺伝子配列ならびに組換え型およ
び天然誘導ＢＭＰｓを生み出す方法は、当業界で既知であり、この主題に関して
追加の情報は、例えば、下記のものが参照できる：米国特許第５，１０８，７５
３号；第５，１８７，０７６号；第５，３６６，８７５号；第４，８７７，８６
４号；第５，１０８，９２２号；第５，１１６，７３８号；第５，０１３，６４
９号；第５，１０６，７４８号；および第４，２９４，７５３号；ならびに国際
公開ＷＯ９３／００４３２号；ＷＯ９４／２６８９３；およびＷＯ９４／２６８
９２号。骨誘導因子は、ＷＯ９９／０６５６３号に記載されるように、ＬＩＭ無
機質脱落蛋白質（ＬＭＰ）もしくはプロモータと操業的に組み合わされて同蛋白
質をコード化する遺伝子を取り込む適宜のベクターでもよい（ｇｅｎｂａｎｋ取
得番号ＡＦ０９５５８５も参照）。そのようなベクターが本発明により骨形成因
子として用いられるときは、好ましくは細胞、例えば、移植片の受容体からの自
己細胞と結合して送られる。もっとも好ましくは、ベクターは、受容体の骨髄も
しくは抹消血液から誘導される自己白血液細胞と結合して送られる。
【００２８】 骨形成因子は、動物受容体内で骨形成を刺激するのに有効な量で取り込まれる
。蛋白質骨形成因子を取り込むより好ましい組成物において、骨形成因子は、全
組成物に対して約１：１００〜約１：１０００、より好ましくは約１：１００〜
約１：５００の重量比で取り込まれる。理解されるように、骨形成因子がヌクレ
オチド配列を含むときは、骨形成を誘導する部位で十分な蛋白質の発生を起こす
ために、十分な量のデリバリービヒクル（ベクター）が取り込まれて、細胞の有
意な導入を起こす。
【００２９】 骨形成因子を、いかなる適宜の方法により、例えば、ペーストキャリヤーとの
ブレンドに先立って無機質粒子に骨形成因子を予備含浸させること、因子をキャ
リヤーとブレンドすること、もしくは両方により、ペーストに取り込むことがで
きる。代替的に、もしくは追加として、移植の直前に、かなりの量の骨形成因子
をキャリヤー／無機質混合物とブレンドすることもできる。
【００３０】 本発明の好ましい実施態様により用いられる多孔質無機質には、再吸収性キャ
リヤーとして骨の内方成長のための骨組みを与えるのに有効な天然もしくは合成
無機質が含まれ、移植組成物の他のもっと速く再吸収される要素は、再吸収され
る。実例として、無機質マトリックスは、骨粒子、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標
）、燐酸トリカルシウム、二相性燐酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、コラ
リンヒドロキシアパタイトおよび生体相溶性セラミックからなる群からの１つ以
上の材料より選ばれる。二相性燐酸カルシウムは、本発明の使用に特に好ましい
合成セラミックである。望ましくは、そのような二相性燐酸カルシウムは、約５
０：５０〜約９５：５、より好ましくは約７０：３０〜約９５：５、さらに好ま
しくは約８０：２０〜約９０：１０、もっとも好ましくは約８５：１５の燐酸ト
リカルシウム対ヒドロキシアピタイトの重量比を有する。
【００３１】 本発明の別の好ましい側面において、無機質マトリックスは、約０．０５０〜
５．０ｍｍの平均粒径を与えるように粉砕された、多分格子状だが好ましくは皮
質の骨粒子を含む。ヒトおよび非ヒト両方の骨源が、本発明の使用に適し、骨は
自己移植でも、同種移植でも、あるいは移植片を受ける哺乳動物にとってまった
く異種移植でもよい。当業界で既知の適切な前処理を、無機質マトリックス内に
骨粒子を用いるときに病気伝染および／または免疫抗原性反応の危険を最小限に
するために、用いることができる。
【００３２】 本発明の１つの実施態様において、免疫抗原性を減少もしくは除去するために
前処理された異種移植骨が、移植組成物に多孔質無機質マトリックスを与えるた
めに用いられる。例えば、骨の焼成もしくは脱蛋白質化を、移植材料への免疫抗
原性反応の危険を減少させるために用いることができる。
【００３３】 無機質が本発明の好ましい無機質強化組成物に取り込まれるレベルは、組成物
への有利な骨誘導特性付与にとって重要である。一般に、最小限レベルの無機質
が、組成物内のＢＭＰの活性に依存する；ＢＭＰの活性が高いほど、ＢＭＰの破
骨細胞の相乗作用に逆らうために必要な無機質マトリックスの含有量が大きい。
ＢＭＰ濃度が増加するにつれて、もし存在するなら再吸収性キャリヤーおよびＢ
ＭＰの再吸収速度も増加する。結果として、無機質含有量は、組成物の構造的結
合性を撤廃せずに新しい骨の内方成長のための骨組みを与えるに十分でなければ
ならない。無機質は、また新しい骨が成熟するにつれて、無機質が組織マトリッ
クスの一体部分となるか、もしくは骨の成長および発達の自然な過程で新しい骨
の再建中に再吸収されるようであるべきである。
【００３４】 本発明の好ましい形において、無機質は、組成物の約２０〜約８０容量％、よ
り好ましくは約４０〜約８０容量％を構成する。一般的に言って、ペースト組成
物中の無機質の量は、骨の成長が所望される領域での骨組織形成に十分な期間患
者の体内にとどまる骨組みを与えるのに十分なものであろう。典型的には、この
期間は、約６〜約８週間である。
【００３５】 本発明の組成物のさらなる強化として、当業者は、他の骨形成強化因子を組成
物に取り込むことができることを容易に理解するだろう。そのような追加の因子
には、限定はされないが、ホスト相溶性骨形成先祖細胞、自己移植骨髄、同種移
植骨髄、形質転換成長因子ベータ、骨芽細胞成長因子、血小板誘導成長因子、イ
ンシュリン様成長因子、マイクログロブリンベータ、抗生物質、抗菌剤、湿潤剤
、グリセロール、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症性化合物が含まれる。
【００３６】 使用において、本発明のペースト形移植組成物は、例えば、病気、欠損もしく
は外傷の箇所を治療するため、および／または人工関節固定を助成するために、
骨の成長が所望される部位に移植される。組成物のペースト形が、空隙、欠損も
しくは新しい骨の成長が所望される他の領域内で、配置、造形および／または成
形を可能とする。それらが移植される哺乳動物の体温よりも高い温度で流動性で
あるが、そのような体温もしくはそれに近い温度で非流動性素材に転移する移植
組成物の場合、組成物は、それが流動性であるが、存在する骨形成因子を変性さ
せない温度まで加熱され；所望の新しい骨の形状に成形もしくは造形され；骨形
成移植材料を、固化後所望の新しい骨形成の部位にある、あるいは移植される非
流動性素材に転移するのに十分な温度まで冷却される。他の好ましい状態では、
ペースト組成物は、流動性のために体温（約３７℃）以上まで加熱されることを
必要とせず、例えば、その場合ペースト組成物は、３７℃以下の温度で流動性で
あり、加熱で、もしくは別の硬化剤との接触で非流動性素材に硬化もしくは固化
する。そのような場合は、骨形成因子の熱誘導変性があまり重要でない点で特に
有利である。
【００３７】 いったん位置につくと、本発明のペースト形移植組成物は、例えば、齧歯類の
動物もしくはラビットなど、小動物に比べて比較的遅い骨形成速度を示すヒトな
どの霊長類の動物被検者においてすら、骨の内方成長を効果的に誘導し、所望の
領域に保持する。特に、ペーストキャリヤーは一般的に比較的速く再吸収される
が、かなりの無機質成分は、所望の領域に新しい骨成長を保持するための骨組み
としてとどまる。これに関し、無機質マトリックスが、骨で充填される容積で骨
組織を形成するのに十分な期間、典型的には約６〜約８週間、治療被検者に検出
できる骨組みを与える量で選ばれ、含まれることが好ましい。これは、ペースト
の再吸収性キャリヤーおよび他の速再吸収成分が移植部位から急速に削除される
ところですら、効果的な骨形成を容易にする。
【００３８】 本発明の組成物は、中庸もしくは低レベルに血管化される骨もしくは骨部分に
使用されるときに、特に有利である。これらの領域は、特に低い骨形成速度を示
し、そんなわけでキャリヤーの急速な再吸収は、困難を強化する。中庸もしくは
わずかに血管化される部位の例には、例えば、脊椎の横突起もしくは他の後要素
、長骨の骨幹、特に脛骨の中骨幹、および頭蓋欠損が含まれる。
【００３９】 本発明のペースト組成物の特に好ましい用途は、例えば、椎体間、後／後外側
融合技術を含む、ヒトもしくは他の霊長類の動物における脊椎融合の椎骨間の関
節固定を助成するための移植片としてである。霊長類の動物の脊椎における骨形
成速度は、全体として比較的遅く、かくて一般に本発明から恩恵を受けるが、後
／後外側融合で融合される要素は、特に低レベルの血管化を示し、かくてこれら
の要素の融合は、本発明から著しく恩恵を受けると推測される。さらに、本発明
の他の側面によれば、本発明の骨形成ペースト組成物を、融合ケージ、合釘、も
しくはポケットを有する他の装置、チャンバーもしくは骨形成組成物を含有する
ための他の腔などの耐力（例、少なくとも約１００００Ｎの圧縮強さを有する）
移植装置の上もしくは周りに取り込むことができ、椎体間融合などの脊椎融合に
使用できる。
【００４０】 本発明を、これから下記の具体的な実施例を参照してより具体的に説明する。
これらの実施例は実例としてであり、本発明を限定するものではないことは、理
解されよう。実施例Ｉ コラーゲン誘導ゼラチンおよび無機質脱落骨マトリックス（ＤＢＭ）からなるマ トリックスの骨形成能力についてｒｈＢＭＰ−２効果を比較するラット研究 体重２００〜２２０ｇの若い成長した雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
３０匹を、無作為に２つの群に割り当てた。各動物に、６個の０．０５０ｍＬ試
料を外科移植した。試料は、中心線の両側のまっすぐな腹部筋肉内に切り込んだ
ポケットに挿入された。試料を、胸骨の下から中鼠径部へと延びる線に等間隔を
取った１つの側に、３個配置した。
【００４１】 各動物の６個の試料のうち２個は、陽性対照であり、１個はＤＢＭのみ、２番
目は０．００４ｍｇのｒｈＢＭＰ−２が吸着されたＨｅｌｉｓｔａｔ（登録商標
）Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｓｐｏｎｇｅ（ＡＣＳ）だった。
群Iの動物には、ゼラチン／ＤＢＭ注射可能マトリックス（Ｇｅｌａｔｉｎ Ｂ
ｏｎｅ Ｐａｓｔｅ）の二重試料および０．００１ｍｇのｒｈＢＭＰ−２と混合
したゼラチン骨ペーストの二重試料も与えた。群ＩＩの動物には、０．００２ｍ
ｇのｒｈＢＭＰ−２と混合したゼラチン骨ペーストの二重試料および０．００２
ｍｇのｒｈＢＭＰ−２と混合したＤＢＭ（ゼラチン）なしのゼラチンの二重試料
を与えた。
【００４２】 各群の動物５匹を、それぞれ２日、１４日および２１日のタイムポイントで犠
牲にした。犠牲に際し、移植領域を切開し、アルカリ性ホスファターゼ活性、放
射線透過写真、骨密度、組織学および組織体型測定について分析した。
【００４３】 図１は、試料におけるアルカリ性ホスファターゼ活性を示す。増大した活性は
、骨先祖細胞による移植片の浸潤を示す。増大活性のタイミングおよび大きさは
、移植片の骨誘導ポテンシャルの証拠である。ｒｈＢＭＰ−２を有するゼラチン
骨ペースト試料は、対照もしくはゼラチン骨ペーストのみよりも早く、高いアル
カリ性ホスファターゼ活性ピークを示した。驚くべきことに、０．００１ｍｇの
ｒｈＢＭＰ−２試料は、０．００２ｍｇのｒｈＢＭＰ−２試料よりも高い活性ピ
ークを与えた。
【００４４】 図２は、切開移植片のカルシウム含有量を示す。増大したカルシウム含有量は
、骨形成を示す。アルカリ性ホスファターゼデータについては、ｒｈＢＭＰ−２
を有するゼラチン骨ペースト試料は、移植片の石灰化を始めることにおいて、対
照およびｒｈＢＭＰ−２試料なしのゼラチン骨ペーストの両方をしのいだ。もう
１つ驚くべきことは、ゼラチン骨ペースト試料中の０．００１ｍｇのｒｈＢＭＰ
−２は、ゼラチン骨ペースト試料試料中の０．００２ｍｇのｒｈＢＭＰ−２より
も石灰化開始において効果的だったことである。また、ｒｈＢＭＰ−２の高濃度
の２１日試料が、１４日試料に比べて石灰化の減少を示したことも注目に値する
。
【００４５】 これらのデータは、骨芽細胞刺激特性のバランスをとるｒｈＢＭＰ−２の破骨
細胞の相乗作用を示す；高ｒｈＢＭＰ−２濃度は、無機質マトリックス要素を取
り込まないで骨形成プロセスに長引いた骨組みを与えるそのようなマトリックス
の骨形成ポテンシャルを制限して、本質的にコラーゲンマトリックスの再吸収を
刺激する。０．００４ｍｇのｒｈＢＭＰ−２を含むＡＣＳ対照および０．００２
ｍｇのｒｈＢＭＰ−２を含むゼラチン試料が、もっとも容易に再吸収されるマト
リックスを有し、ｒｈＢＭＰ−２を含む試料に対してもっとも劣った石灰化性能
を与えたことを注目すべきである。図２参照。実施例２ 移植マトリックスを含むｒｈＢＭＰ−２の骨形成を比較するサルの研究 サルの脊椎融合モデルにおける研究が、３つのペースト組成物の効果を決定す
るために実施された。組成物は、実施例１のゼラチン骨ペースト、自己移植骨チ
ップを含むペースト、および脊椎の単一レベルでｒｈＢＭＰ−２を含むペースト
だった。各組成物を、アカゲザルの椎骨の両側融合に使用し、新しい骨形成を誘
導するその能力について分析した。それを実施することにおいて、ＣＴスキャン
を６ヶ月間に渡って２ヶ月ごとに取った。結果は、実施例１のペーストのみを受
けるサルにおいて、および自己移植骨チップを含むペーストにおいて可変の骨成
長を示したが、ペーストおよびｒｈＢＭＰ−２を受けるサルにおいてはなんら成
長を示さなかった。この観察は、骨成長にマトリックスを残さない、ｒｈＢＭＰ
−２含有ペースト内のキャリヤーの尚早な再吸収によるものと推測される。した
がって、本発明によるＢＭＰ含有ペーストへのかなりの無機質成分の組込みは、
骨の内方成長のために永続的なマトリックスおよび骨組みを与え、かくて性能を
向上させる。
【００４６】 本発明を、好ましい実施態様を具体的に参照して、上に詳述した。しかし、本
発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示された手順に対して種々の改
変および追加がなされ得ることは理解されよう。そのような改変および追加は、
保護されることが望まれる。さらに、本明細書に引用された全出版物は、関連業
界の技能レベルを示し、個々に取り込まれて十分に記載されるかのように、それ
ぞれのその内容すべてが本明細書に取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 無機質脱落骨マトリックス、ゼラチンおよび無機質脱落骨マトリックスのペー
スト、ならびにコラーゲンスポンジ、ゼラチンおよび無機質脱落骨マトリックス
のペーストそれぞれとゼラチンのみのペーストにおけるｒｈＢＭＰ−２の筋肉内
ラット移植についての時間の機能としてのｅｘ ｖｉｖｏアルカリ性ホスファタ
ーゼ活性を示す。
【図２】 無機質脱落骨マトリックス、ゼラチンおよび無機質脱落骨マトリックスのペー
スト、ならびにコラーゲンスポンジ、ゼラチンおよび無機質脱落骨マトリックス
のペーストそれぞれとゼラチンのみのペーストにおけるｒｈＢＭＰ−２の筋肉内
ラット移植についての時間の機能としての膨張小骨のカルシウム含有量を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｌ 24/00 Ａ６１Ｌ 25/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 AB02 AB04 AB05 AC04 BA12 BA13 BB08 BC02 CD022 CD082 CD112 CD122 CD152 CD28 CD34 CE01 CE02 CE11 CF011 CF021 CF031 CF061 DA11 DA12 DA13 DB02 DC12 4C097 AA01 AA10 BB01 DD07 DD15 EE19 FF03 MM04 SC10

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記を含む、霊長類の動物における新しい骨成長の誘導に効
    果的な骨形成ペースト組成物： 再吸収性ペーストキャリヤー； 骨形成因子；および 組成物の少なくとも２０容量％の量の多孔質粒状無機質、該量は、再吸収性ペ
    ーストキャリヤーが再吸収されるにつれ、骨の内方成長のために骨格を与えるの
    に有効である。
  2. 【請求項２】 さらに無機質脱落骨マトリックスを含む、請求項１に記載の
    組成物。
  3. 【請求項３】 無機質脱落骨マトリックスと再吸収性キャリヤーとの比が、
    重量比で約１：４〜約３：２である、請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 組成物が５〜４５重量％の再吸収性キャリヤーを含む、請求
    項２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記再吸収性キャリヤーが、哺乳動物の体温よりも高い温度
    で流動性であるが、該体温もしくはそれよりやや高い温度で非流動性素材に転移
    する、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記無機質が、骨粒子、バイオガラス、燐酸トリカルシウム
    、ヒドロキシアピタイト、コラリンヒドロキシアピタイト、生体相溶性セラミッ
    クおよび非再吸収性生体相溶性有機ポリマーからなる群より選ばれる、請求項１
    に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記無機質が、燐酸トリカルシウム、二相性燐酸カルシウム
    、もしくは約０．０５０〜約５．０ｍｍの平均粒径を有するヒドロキシアパタイ
    ト粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記無機質が、約０．０５０〜約５．０ｍｍの粒度を有する
    哺乳動物の骨粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記無機質が、約０．０５０〜約５．０ｍｍの平均粒径を有
    する皮質のヒトの骨粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記骨形成因子が、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６
    もしくはＢＭＰ−７から選ばれる骨形態発生蛋白質、ＬＩＭ無機質化蛋白質、あ
    るいは該骨形態発生蛋白質もしくはＬＩＭ無機質化蛋白質をコード化するヌクレ
    オチド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 さらに骨形成先祖細胞、自己移植骨髄、同種移植骨髄、形
    質転換成長因子ベータ、線維芽細胞成長因子、血小板誘導成長因子、インシュリ
    ン様成長因子、マイクログロブリンベータ、抗生物質、抗菌剤、湿潤剤、グリセ
    ロール、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症性化合物からなる群より選ばれる
    １つ以上の骨形成強化因子を含む、請求項１に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記無機質が、組成物の約２０〜約８０容量％を構成する
    、請求項１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 下記を含む、哺乳動物において新しい骨成長の誘導に効果
    的な骨形成移植材料： ゼラチンを含む再吸収性ペーストキャリヤー、該再吸収性キャリヤーは、哺乳
    動物の体温よりも高い温度で流動性であり、該体温で非流動性素材に転移するよ
    うに処方されている； 無機質脱落骨マトリックス； 骨形成因子；および 約０．０５０〜約５．０ｍｍの平均粒径を有する粒状無機質、該無機質は、該
    組成物の少なくとも２０容量％を構成する。
  14. 【請求項１４】 前記無機質が、組成物の約２０〜約８０容量％を構成する
    、請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記無機質が、ヒトの骨粒子を含む、請求項１３に記載の
    組成物。
  16. 【請求項１６】 前記無機質が、非ヒトの骨粒子を含んでなり、該粒子がヒ
    トにおける免疫原性を減少するために処理されている、請求項１３に記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】 前記骨形成因子が、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６
    およびＢＭＰ−７から選ばれる骨形態発生蛋白質、ＬＩＭ無機質化蛋白質、ある
    いは該骨形態発生蛋白質もしくはＬＩＭ無機質化蛋白質をコード化するヌクレオ
    チド配列である、請求項１３に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 霊長類の動物において、骨成長が所望される部位に請求項
    １に記載の組成物を移植することを含む、霊長類の動物における骨成長を誘導す
    る方法。
  19. 【請求項１９】 前記部位が、霊長類の動物の脊椎にある、請求項１８に記
    載の方法。
  20. 【請求項２０】 脊椎融合である、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記脊椎融合が、椎体間脊椎融合である、請求項２０に記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】 後外側脊椎融合である、請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記霊長類の動物がヒトである、請求項１９に記載の方法
    。
  24. 【請求項２４】 融合が、隣接する椎骨の横突起間の融合を含む、請求項２
    ０に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 融合される隣接する椎骨間に請求項１に記載の組成物を有
    効量移植することを含む、ヒトにおける脊椎融合を実施する方法。
  26. 【請求項２６】 組成物が、耐力装置と組み合わせて移植される、請求項２
    ５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 下記を含む、霊長類の動物における骨成長を誘導する方法
    ： 有効量の骨形成ペースト組成物を、それが流動性である温度に加熱し、該骨形
    成移植材料は、霊長類の動物の体温よりも高い温度で流動性であるが、該体温も
    しくはそれよりやや高い温度で非流動性素材に転移する再吸収性ペーストキャリ
    ヤー；骨芽細胞および破骨細胞を刺激する骨形成因子；および再吸収性キャリヤ
    ーが再吸収されるにつれ、骨の内方成長のために骨組みを与えるのに有効な粒状
    無機質を含んでなり、該無機質は、ペースト組成物の少なくとも２０容量％を構
    成する； 該骨形成ペースト組成物を、所望の新しい骨形成部位で移植し；そして 骨形成ペースト組成物を、骨形成ペースト組成物を非流動性素材に転移するに
    十分な温度に冷却する。
  28. 【請求項２８】 前記移植材料が、さらに無機質脱落骨マトリックスを含む
    、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記霊長類の動物がヒトである、請求項２７に記載の方法
    。
JP2000596989A 1999-02-04 2000-02-04 骨形成ペースト組成物およびその用途 Expired - Fee Related JP4732587B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11861499P 1999-02-04 1999-02-04
US60/118,614 1999-02-04
PCT/US2000/003024 WO2000045870A1 (en) 1999-02-04 2000-02-04 Osteogenic paste compositions and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002536076A true JP2002536076A (ja) 2002-10-29
JP4732587B2 JP4732587B2 (ja) 2011-07-27

Family

ID=22379688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000596989A Expired - Fee Related JP4732587B2 (ja) 1999-02-04 2000-02-04 骨形成ペースト組成物およびその用途

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7172629B2 (ja)
EP (1) EP1150725B1 (ja)
JP (1) JP4732587B2 (ja)
AT (1) ATE296643T1 (ja)
AU (1) AU770196B2 (ja)
CA (1) CA2362046A1 (ja)
DE (1) DE60020526T2 (ja)
ES (1) ES2242600T3 (ja)
WO (1) WO2000045870A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009545403A (ja) * 2006-08-02 2009-12-24 ウォーソー・オーソペディック・インコーポレーテッド 流動性バイオマテリアル組成物

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040081704A1 (en) * 1998-02-13 2004-04-29 Centerpulse Biologics Inc. Implantable putty material
US7045141B2 (en) * 1998-02-27 2006-05-16 Musculoskeletal Transplant Foundation Allograft bone composition having a gelatin binder
US20030147860A1 (en) 2002-02-07 2003-08-07 Marchosky J. Alexander Compositions and methods for forming and strengthening bone
US7662409B2 (en) 1998-09-25 2010-02-16 Gel-Del Technologies, Inc. Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
AU782394B2 (en) 1999-06-29 2005-07-21 J. Alexander Marchosky Compositions and methods for forming and strengthening bone
IT1311576B1 (it) * 1999-10-25 2002-03-13 Ghimas Spa Dispositivo medico invasivo, in particolare per la rigenerazionetissutale guidata.
JP2002058736A (ja) * 2000-08-17 2002-02-26 Seikagaku Kogyo Co Ltd 骨充填用組成物、骨充填用医療用具及び骨充填用キット
JP4202749B2 (ja) 2000-10-24 2008-12-24 クライオライフ、インコーポレイテッド 特に生体人工椎間板の原位置形成のための原位置生体人工フィラー及び方法
ES2662594T3 (es) 2000-11-07 2018-04-09 Cryolife, Inc. Biomateriales expandibles espumados y métodos.
US20020114795A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
US6949251B2 (en) * 2001-03-02 2005-09-27 Stryker Corporation Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue
JP5007476B2 (ja) * 2001-03-23 2012-08-22 オリンパス株式会社 人工骨材
TWI267378B (en) 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
BR0214275A (pt) 2001-11-19 2004-09-21 Scil Technology Gmbh Dispositivo tendo propriedades osteocondutora e osteoindutora
US8313742B2 (en) * 2002-03-29 2012-11-20 Depuy Acromed, Inc. Cell-containing bone graft material
TW200400062A (en) * 2002-04-03 2004-01-01 Mathys Medizinaltechnik Ag Kneadable, pliable bone replacement material
WO2003092468A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Gel-Del Technologies, Inc. Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof
US7166133B2 (en) 2002-06-13 2007-01-23 Kensey Nash Corporation Devices and methods for treating defects in the tissue of a living being
US8876532B2 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Dentsply International Inc. Bone repair putty
EP2295089B1 (en) * 2002-07-31 2018-05-09 DENTSPLY SIRONA Inc. Bone repair putty comprising porous particulate and carrier gel
US7763270B2 (en) 2002-09-10 2010-07-27 Scil Technology Gmbh Metal implant coated under reduced oxygen concentration with osteoinductive protein
EP3254710B1 (en) * 2003-04-11 2019-05-22 Etex Corporation Osteoinductive bone material
US8465537B2 (en) * 2003-06-17 2013-06-18 Gel-Del Technologies, Inc. Encapsulated or coated stent systems
EP1660013A4 (en) 2003-08-26 2011-07-20 Gel Del Technologies Inc BIOMATERIAL AND PROTEIN BIOCOACERVATES, METHODS OF MAKING AND USING THEM
WO2005030244A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-07 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. 骨形成促進及び／又は骨吸収抑制剤
US7666230B2 (en) 2003-12-08 2010-02-23 Depuy Products, Inc. Implant device for cartilage regeneration in load bearing articulation regions
AU2004296851A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
WO2005065396A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Osteotech, Inc. Improved bone matrix compositions and methods
CN1938194B (zh) 2004-03-10 2013-06-05 希尔技术股份有限公司 涂层植入物、及其制造和应用
US8216359B2 (en) * 2004-04-15 2012-07-10 Etex Corporation Delayed-setting calcium phosphate pastes
US7758896B2 (en) * 2004-04-16 2010-07-20 University Of Massachusetts Porous calcium phosphate networks for synthetic bone material
EP1604693A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Scil Technology GmbH In situ forming scaffold, its manufacturing and use
US20060074422A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Story Brooks J Suture anchor and void filler combination
US20060067971A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Story Brooks J Bone void filler
US7670384B2 (en) 2004-10-14 2010-03-02 Biomet Manufacturing Corp. Bone graft composition comprising a bone material and a carrier comprising denatured demineralized bone
CA2591916A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 John Watts Improvements in quilting machines
US7621963B2 (en) 2005-04-13 2009-11-24 Ebi, Llc Composite bone graft material
KR100759388B1 (ko) 2005-08-02 2007-09-19 유형근 치조골 골수 유래 성체 줄기세포의 골아세포 분화 방법
US8911759B2 (en) 2005-11-01 2014-12-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions and methods
ATE432094T1 (de) 2005-11-15 2009-06-15 Robert Mathys Foundation Dr H Knochenreparaturmaterial
US8147860B2 (en) 2005-12-06 2012-04-03 Etex Corporation Porous calcium phosphate bone material
US8690957B2 (en) * 2005-12-21 2014-04-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone graft composition, method and implant
US7939092B2 (en) * 2006-02-01 2011-05-10 Warsaw Orthopedic, Inc. Cohesive osteogenic putty and materials therefor
US7824703B2 (en) * 2006-02-01 2010-11-02 Warsaw Orthopedics, Inc. Medical implants with reservoir(s), and materials preparable from same
US7833270B2 (en) * 2006-05-05 2010-11-16 Warsaw Orthopedic, Inc Implant depots to deliver growth factors to treat osteoporotic bone
JP2009541358A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 バイオサーフェス エンジニアリング テクノロジーズ，インク． 骨形成を強化するためにｂｍｐ−２増幅因子／共活性化因子を送達するための組成物および方法
US20100093829A1 (en) * 2006-07-07 2010-04-15 Gorman James R Methods for preventing, postponing or improving the outcome of spinal device and fusion procedures
US7671014B2 (en) 2006-08-14 2010-03-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable carrier matrix and methods for delivering to a patient
US20080112874A1 (en) * 2006-08-31 2008-05-15 Burkes Douglas E Method for producing calcium phosphate powders using an auto-ignition combustion synthesis reaction
US8388626B2 (en) * 2006-11-08 2013-03-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of employing calcium phosphate cement compositions and osteoinductive proteins to effect vertebrae interbody fusion absent an interbody device
US7718616B2 (en) * 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
WO2008128342A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Mcgill University Composition for enhancing bone formation
US8574825B2 (en) * 2007-06-01 2013-11-05 Bacterin International, Inc. Process for demineralization of bone matrix with preservation of natural growth factors
WO2008157492A2 (en) 2007-06-15 2008-12-24 Osteotech, Inc. Osteoinductive demineralized cancellous bone
US9554920B2 (en) 2007-06-15 2017-01-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions having nanoscale textured surfaces
WO2008157495A2 (en) 2007-06-15 2008-12-24 Osteotech, Inc. Bone matrix compositions and methods
US9358113B2 (en) 2007-07-10 2016-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Delivery system
US20090110637A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Warsaw Orthopedic, Inc. LMP and Regulation of Tissue Growth
US20090131950A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Liu Y King Vertebroplasty method with enhanced control
US20090131886A1 (en) 2007-11-16 2009-05-21 Liu Y King Steerable vertebroplasty system
US9510885B2 (en) 2007-11-16 2016-12-06 Osseon Llc Steerable and curvable cavity creation system
US20090131867A1 (en) 2007-11-16 2009-05-21 Liu Y King Steerable vertebroplasty system with cavity creation element
US9056150B2 (en) 2007-12-04 2015-06-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions for treating bone defects
US20090182427A1 (en) * 2007-12-06 2009-07-16 Osseon Therapeutics, Inc. Vertebroplasty implant with enhanced interfacial shear strength
CA2711001A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Gel-Del Technologies, Inc. Biocompatible protein-based particles and methods thereof
US8293813B2 (en) * 2008-03-05 2012-10-23 Biomet Manufacturing Corporation Cohesive and compression resistant demineralized bone carrier matrix
US8840913B2 (en) * 2008-03-27 2014-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Malleable multi-component implants and materials therefor
CN104491845A (zh) 2008-04-18 2015-04-08 科尔普兰特有限公司 产生和使用原胶原的方法
US8999001B2 (en) * 2008-04-21 2015-04-07 Ao Technology Ag Biocompatible implant
US8039433B2 (en) * 2008-08-19 2011-10-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteogenic compositions containing a coloring agent
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
WO2010057177A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Gel-Del Technologies, Inc. Protein biomaterial and biocoacervate vessel graft systems and methods of making and using thereof
US9192695B2 (en) 2008-11-20 2015-11-24 Allosource Allografts combined with tissue derived stem cells for bone healing
US9320761B2 (en) 2008-12-18 2016-04-26 Vivex Biomedical, Inc. Bone induction system and methods
WO2010093955A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Osteotech,Inc. Segmented delivery system
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100298832A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Osseon Therapeutics, Inc. Steerable curvable vertebroplasty drill
US8994666B2 (en) * 2009-12-23 2015-03-31 Colin J. Karpfinger Tactile touch-sensing interface system
US20110223156A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Raibekas Andrei A Reversible gel protein formulation
BR112012027708B1 (pt) 2010-04-29 2021-03-09 Dfine, Inc dispositivo médico para ablação de tecido dentro de um osso de um paciente
CA3048850A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Howmedica Osteonics Corp. Organophosphorous, multivalent metal compounds, & polymer adhesive interpenetrating network compositions & methods
US8926710B2 (en) 2010-10-25 2015-01-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoinductive bone graft injectable cement
US20120116515A1 (en) * 2010-10-25 2012-05-10 Semler Eric J Demineralized cortical bone implants
EP2640429B1 (en) 2010-11-15 2016-12-21 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone void fillers
US20140322292A1 (en) * 2010-12-10 2014-10-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Insulin-mimetics as therapeutic adjuncts for bone regeneration
WO2013006798A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Vandium compounds as therapeutic adjuncts for cartilage regeneration and repair
US8551525B2 (en) 2010-12-23 2013-10-08 Biostructures, Llc Bone graft materials and methods
US8765189B2 (en) 2011-05-13 2014-07-01 Howmedica Osteonic Corp. Organophosphorous and multivalent metal compound compositions and methods
WO2012177759A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Rdc Holdings, Llc System and method for repairing joints
US8998925B2 (en) 2011-06-20 2015-04-07 Rdc Holdings, Llc Fixation system for orthopedic devices
US8920511B2 (en) 2011-11-17 2014-12-30 Allosource Multi-piece machine graft systems and methods
US9162011B2 (en) 2011-12-19 2015-10-20 Allosource Flowable matrix compositions and methods
US8697107B2 (en) 2012-04-27 2014-04-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable implant with crosslinkable surface membrane
KR20150023294A (ko) * 2012-05-30 2015-03-05 클록스 테크놀로지스 인크. 생체광자성 골 재건용 조성물 및 방법
KR20150126841A (ko) 2013-03-07 2015-11-13 알로소스 일관된 칼슘 함량 골 동종이식편 시스템 및 방법
EP2970882B1 (en) 2013-03-15 2018-11-28 AlloSource Cell repopulated collagen matrix for soft tissue repair and regeneration
WO2015020192A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 グンゼ株式会社 骨再生材料キット、ペースト状骨再生材料、骨再生材料及び骨接合材
US9730796B2 (en) 2014-05-16 2017-08-15 Allosource Composite bone constructs and methods
CA2977625A1 (en) 2014-12-29 2016-07-07 Bioventus, Llc Systems and methods for improved delivery of osteoinductive molecules in bone repair
CA2986702C (en) 2015-05-21 2023-04-04 David Wang Modified demineralized cortical bone fibers
EP3531934A4 (en) 2016-10-27 2020-07-15 Dfine, Inc. ARTICULATING OSTEOTOME WITH CEMENT DELIVERY CHANNEL
US11116570B2 (en) 2016-11-28 2021-09-14 Dfine, Inc. Tumor ablation devices and related methods
CN110035704B (zh) 2016-12-09 2022-09-06 Dfine有限公司 用于治疗硬组织的医疗装置和相关方法
EP3565486B1 (en) 2017-01-06 2021-11-10 Dfine, Inc. Osteotome with a distal portion for simultaneous advancement and articulation
EP3645066A1 (en) 2017-06-30 2020-05-06 Allosource Cellular bone grafts, and methods of manufacture and use
JP2022520139A (ja) 2018-10-12 2022-03-29 セラダプティブ インク β－リン酸三カルシウム結合配列を含むポリペプチドとその使用
US11937864B2 (en) 2018-11-08 2024-03-26 Dfine, Inc. Ablation systems with parameter-based modulation and related devices and methods
US11986229B2 (en) 2019-09-18 2024-05-21 Merit Medical Systems, Inc. Osteotome with inflatable portion and multiwire articulation
CN113908341A (zh) * 2021-10-26 2022-01-11 深圳市迈捷生命科学有限公司 一种可注射型骨诱导修复材料及其制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07504106A (ja) * 1992-02-28 1995-05-11 コラーゲン　コーポレイション 注射可能なセラミック組成物及びそれらの製造及び使用のための方法
WO1996039203A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Gensci Regeneration Laboratories, Inc. Modified osteogenic materials
WO1998017330A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 Sdgi Holdings, Inc. Ceramic fusion implants and compositions containing osteoinductive factors
WO1998040113A1 (en) * 1997-03-13 1998-09-17 University Of Florida Tissue Bank, Inc. Bone paste
US5904718A (en) * 1986-03-27 1999-05-18 Biocoll Laboratories, Inc. Delayed drug delivery system
JPH11506360A (ja) * 1995-06-07 1999-06-08 ストライカー コーポレイション 最終滅菌骨原性デバイスおよびその調製
JP2000508911A (ja) * 1996-04-19 2000-07-18 オシリス セラピューティクス，インコーポレイテッド 間葉幹細胞を用いる骨の再生および増強
JP2001511042A (ja) * 1997-02-07 2001-08-07 ストライカー コーポレイション マトリクスを含まない骨形成デバイス、移植片、およびその使用方法
JP2002501786A (ja) * 1998-01-28 2002-01-22 リジェネレーション テクノロジーズ インク． 放射線照射および熱処理がなされた骨ペースト

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789663A (en) 1984-07-06 1988-12-06 Collagen Corporation Methods of bone repair using collagen
US4888366A (en) 1984-10-24 1989-12-19 Collagen Corporation Inductive collagen-based bone repair preparations
CA1260391A (en) 1985-03-28 1989-09-26 Karl A. Piez Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair
US5246457A (en) 1985-03-28 1993-09-21 Collagen Corporation Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair
US4774227A (en) 1986-02-14 1988-09-27 Collagen Corporation Collagen compositions for bone repair containing autogeneic marrow
US4865602A (en) 1986-11-06 1989-09-12 Collagen Corporation Gamma irradiation of collagen/mineral mixtures
CA1339083C (en) * 1987-11-13 1997-07-29 Steven R. Jefferies Bone repair material and delayed drug delivery system
US5024841A (en) 1988-06-30 1991-06-18 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5422340A (en) * 1989-09-01 1995-06-06 Ammann; Arthur J. TGF-βformulation for inducing bone growth
US5693615A (en) * 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US5356629A (en) * 1991-07-12 1994-10-18 United States Surgical Corporation Composition for effecting bone repair
US5270300A (en) * 1991-09-06 1993-12-14 Robert Francis Shaw Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone
US5314476A (en) * 1992-02-04 1994-05-24 Osteotech, Inc. Demineralized bone particles and flowable osteogenic composition containing same
US5204382A (en) * 1992-02-28 1993-04-20 Collagen Corporation Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use
IT1260148B (it) * 1992-04-17 1996-03-28 Fidia Spa Impiego di preparazioni di acido ialuronico per la formazione di tessuto osseo
US5532217A (en) 1992-04-24 1996-07-02 Silver; Frederick H. Process for the mineralization of collagen fibers, product produced thereby and use thereof to repair bone
US5343877A (en) * 1992-09-09 1994-09-06 University Of Iowa Research Foundation Orthopedic implant and method
US5525148A (en) * 1993-09-24 1996-06-11 American Dental Association Health Foundation Self-setting calcium phosphate cements and methods for preparing and using them
US5507813A (en) * 1993-12-09 1996-04-16 Osteotech, Inc. Shaped materials derived from elongate bone particles
US5626861A (en) * 1994-04-01 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymeric-hydroxyapatite bone composite
AU3795395A (en) * 1994-11-30 1996-06-06 Ethicon Inc. Hard tissue bone cements and substitutes
US5636594A (en) 1995-06-05 1997-06-10 Servando R. Pina Portable cat litter case and travel kit
US5702449A (en) * 1995-06-07 1997-12-30 Danek Medical, Inc. Reinforced porous spinal implants
US5776193A (en) 1995-10-16 1998-07-07 Orquest, Inc. Bone grafting matrix
US6902584B2 (en) 1995-10-16 2005-06-07 Depuy Spine, Inc. Bone grafting matrix
US6048964A (en) * 1995-12-12 2000-04-11 Stryker Corporation Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors
US5752974A (en) 1995-12-18 1998-05-19 Collagen Corporation Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body
US6083522A (en) 1997-01-09 2000-07-04 Neucoll, Inc. Devices for tissue repair and methods for preparation and use thereof
US6679918B1 (en) 1997-02-13 2004-01-20 Centerpulse Biologics Inc. Implantable putty material
US5977204A (en) 1997-04-11 1999-11-02 Osteobiologics, Inc. Biodegradable implant material comprising bioactive ceramic
US6328765B1 (en) 1998-12-03 2001-12-11 Gore Enterprise Holdings, Inc. Methods and articles for regenerating living tissue
CA2362049A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Sdgi Holdings, Inc. Highly-mineralized osteogenic sponge compositions, and uses thereof
US7166133B2 (en) 2002-06-13 2007-01-23 Kensey Nash Corporation Devices and methods for treating defects in the tissue of a living being

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5904718A (en) * 1986-03-27 1999-05-18 Biocoll Laboratories, Inc. Delayed drug delivery system
JPH07504106A (ja) * 1992-02-28 1995-05-11 コラーゲン　コーポレイション 注射可能なセラミック組成物及びそれらの製造及び使用のための方法
WO1996039203A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Gensci Regeneration Laboratories, Inc. Modified osteogenic materials
JPH11506360A (ja) * 1995-06-07 1999-06-08 ストライカー コーポレイション 最終滅菌骨原性デバイスおよびその調製
JP2000508911A (ja) * 1996-04-19 2000-07-18 オシリス セラピューティクス，インコーポレイテッド 間葉幹細胞を用いる骨の再生および増強
WO1998017330A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 Sdgi Holdings, Inc. Ceramic fusion implants and compositions containing osteoinductive factors
JP2001511042A (ja) * 1997-02-07 2001-08-07 ストライカー コーポレイション マトリクスを含まない骨形成デバイス、移植片、およびその使用方法
WO1998040113A1 (en) * 1997-03-13 1998-09-17 University Of Florida Tissue Bank, Inc. Bone paste
JP2002501786A (ja) * 1998-01-28 2002-01-22 リジェネレーション テクノロジーズ インク． 放射線照射および熱処理がなされた骨ペースト

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009545403A (ja) * 2006-08-02 2009-12-24 ウォーソー・オーソペディック・インコーポレーテッド 流動性バイオマテリアル組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1150725A1 (en) 2001-11-07
JP4732587B2 (ja) 2011-07-27
US20040002558A1 (en) 2004-01-01
US20070128249A1 (en) 2007-06-07
WO2000045870A1 (en) 2000-08-10
ES2242600T3 (es) 2005-11-16
AU2756400A (en) 2000-08-25
DE60020526T2 (de) 2006-05-11
EP1150725B1 (en) 2005-06-01
US8101676B2 (en) 2012-01-24
AU770196B2 (en) 2004-02-12
DE60020526D1 (de) 2005-07-07
US7172629B2 (en) 2007-02-06
CA2362046A1 (en) 2000-08-10
ATE296643T1 (de) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4732587B2 (ja) 骨形成ペースト組成物およびその用途
Woo et al. Enhancement of bone growth by sustained delivery of recombinant human bone morphogenetic protein-2 in a polymeric matrix
Wang et al. Characterization of matrix-induced osteogenesis in rat calvarial bone defects: II. Origins of bone-forming cells
CA2439813C (en) Porous beta-tricalcium phosphate granules and methods for producing same
JP2002536077A (ja) 高度に鉱化されている骨形成性スポンジ組成物およびそれらの使用
US20030049328A1 (en) Porous beta-tricalcium phosphate granules and methods for producing same
JP2004520106A (ja) 骨の成長および修復のための組成物ならびに方法
US20070190101A1 (en) Flowable bone grafts
JP2005508217A (ja) 整形外科セメントのための孔形成剤
KR20200075850A (ko) 자가 골 이식편 대체재
KR20150129717A (ko) 열-감수성 골 성장 조성물
JPH10151188A (ja) 骨形成用移植体
Clokie Collagen and a thermally reversible poloxamer deliver demineralized bone matrix (DBM) and biologically active proteins to sites of bone regeneration
WO2010050935A1 (en) Devices containing demineralized bone matrix particles
Damien et al. Student research award in the graduate degree candidate category, 16th annual meeting of the society for biomaterials, Charleston, SC, May 20–23, 1990. Investigation of a hydroxyapatite and calcium sulfate composite supplemented with an osteoinductive factor
AU2002306592B2 (en) Porous beta-tricalcium phosphate granules and methods for producing same
Sun et al. PROMOTED BONE HEALING WITH THE BONE GRAFTING MATERIALS BASED ON COLLAGEN-HYDROXYAPATITE/TRICALCIUM PHOSPHATE MICROSPHERES CONTAINING RECOMBINANT HUMAN TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA 1
Haddad An evaluation of healing in critical sized rabbit calvarial defects using modified bone substitutes
AU2002306592A1 (en) Porous beta-tricalcium phosphate granules and methods for producing same

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20061011

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070201

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100722

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101022

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110216

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110331

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110421

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140428

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees