JP2002531377A - 診断および治療に有用な非共有結合的バイオコンジュゲート - Google Patents
診断および治療に有用な非共有結合的バイオコンジュゲートInfo
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Abstract
Description
を診断剤および治療薬を標的組織および臓器選択的に送達することに使用するこ
とに関する。とりわけ、本発明は、光学的断層撮影イメージング手順、蛍光モニ
タリング手順、吸光度モニタリング手順、または内視鏡試験手順を用いて、組織
または臓器の構造および機能を決定する目的で、蛍光性の非共有結合担体−ハプ
テンバイオコンジュゲートを特定部位へ選択的に送達することに関する。
ス相互作用)は、酵素触媒、薬物レセプター相互作用、抗原−抗体相互作用、ビ
オチン−アジピン相互作用、DNA二重らせん構造、食作用、植物および動物の色
素沈着、および細胞輸送などの多くの生物学的プロセスにおいて、極めて重大な
役割を果たす。例えば、花および植物で観察される様々な色は、天然の色素と植
物細胞内で見られる炭水化物またはタンパク質の間の非共有結合的会合に帰せら
れる。
質を変えることができる。例えば、染料または色素分子とタンパク質または炭水
化物との会合は、化学的または光化学安定性を変化させることができ、吸収/放
出最大値の強度および/または波長、またはその両方を変化させることができる
。単位相互作用ごとの相互作用力はかなり小さい(約40kj/相互作用)が、2つ
の表面に沿った多くの相互作用の点の累積効果はかなり実体的となり、ハプテン
と担体の間の強力な結合を導くことができる。このやり方は抗−DNA抗体の調製
にうまく使用されている。DNAは、通常非免疫原性である、高度に荷電したアニ
オン性高分子である;しかし、高度に荷電したカチオン性メチル化ウシ血清アル
ブミン(MBSA)と複合化すると、DNAは免疫原性になる。従って、非共有結合DNA−
MBSAバイオコンジュゲートは、DNAに対する免疫応答を引き出すほどに十分安定
であった。
アルブミンは非選択的様式で様々な分子に結合し、脈管構造から細胞へのこれら
の分子の輸送を促進する。
ユニットとして生物学的に作用することは明らかである。上記特性に加えて、ま
た担体分子は、化学的、光化学的、または放射線分解的分解からあるハプテンを
保護し得る。本発明は、診断および治療用の新規なバイオコンジュゲートの設計
における非共有結合的相互作用の概念の活用を意図する。
コンジュゲートは、インビトロ免疫診断の分野でよく知られている。染料−免疫
コンジュゲートは、放射能免疫アッセイ(RIA)または酵素結合免疫吸着アッセイ(
ELISA)手順を経た、体液中の様々な抗原、ホルモン、薬剤等の免疫組織学および
免疫化学検出で、広く使用されている。蛍光性染料は蛍光顕微鏡検査で化学セン
サーとしても使用されている(J.P. Desvergne and A.W. Czarnik Chemosensors
of Ion and Molecule Recognition, Kluver Academic, Boston, 1997; B.H. Sat
ir, Ed., Noninvasive Techniques in Cell Biology, Wiley−Liss, New York 1
990)。高度に蛍光性のポリエン染料であるインドシアニングリーンは、心搏出量
のモニタリング、肝機能の評価、および腫瘍の断層撮影イメージングに使用され
ている(K. Licha et al., Synthesis and Characterization of Cyanine Dyes a
s Contrast Agents for Near−Infrared Imaging, SPIE, 1996, Vol. 2927, 192
−197; X. Li et al., Tumor Localization Using Fluorescence of Indocyanin
e in Rat Models, SPIE, 1995, Vol. 2389, 789−798; B. Rieflce et al., In
Vivo Characterization of Cyanine Dyes as Contrast Agents for Near−Infra
red Imaging, SPIE, 1996, Vol. 2927, 199−208)。
放射性医薬品薬剤、磁気共鳴映像試薬、化学療法薬、およびそれらの類似物など
の様々なエフェクター分子の、生理活性担体に対する共有結合的付着によって調
製される。このようなプロセスは、共有結合的付着に必要な適切な活性化ハプテ
ンの複雑な合成に加えて、しばしば、2つの成分の使いにくい化学操作を含む。
その上、得られた複合体の生理活性は、多くの場合、大きく減少するかまたは全
く除去されるかの何れかである。
(NIR)造影剤に限られるという、いくつかの不都合を有する。インドシアニング
リーンは非常に短い血漿半減期を有し、肝臓によって急速に取りこまれる(D.K M
eijer et al., Pharmacokinetics of Biliary Excretion in Man. VI. Indocyan
ine Green, Eur. J. Clin. Phannacol., 1988, Vol. 35, 295−303);低い蛍光
効率を有する、そして、蛍光の減量を伴う水性媒体中の分解を受ける。それゆえ
に、調製が簡単であり、十分安定であり診断または治療剤として有用である、新
規なバイオコンジュゲートが必要とされている。
程で有用な非共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲートを提供することであ
る。 本発明の他の目的は、診断的および治療的医療過程で使用されるまでの保管中
安定であるバイオコンジュゲートを提供することである。
ある。 ハプテンの血液持続性(persistent)を変える方法の提供が本発明の別の目的で
ある。 蛍光染料のインビトロおよびインビボ蛍光寿命の増加法の提供が本発明の別の
目的である。
00ダルトンより小さく、特異的機能を発揮し得る;CMは担体分子であり、そ
の分子量は常にではないが一般的に1000ダルトンより小さく、ハプテンを特
異的部位に輸送できる;そして点線は担体分子とハプテン分子の間の非共有結合
である) を有する、新規な構造的に異なった非共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲ
ートの使用により達成される。
ミン、メチル化血清アルブミン、分子量2000から20000ダルトンのポリ
ペプチド、および2000から20000ダルトンの範囲の分子量のポリサッカ
ライド、2000から100000ダルトンの範囲の分子量のポリヌクレオチド
、シクロデキストリン、カリキサレンおよび界面活性剤からなる群から選択され
る担体分子から形成する。
スクアライン、ポルフィリン、ローズベンガル、およびメチレンブルー染料から
なる群から選択される蛍光染料ハプテン、およびメチル化血清アルブミン、ポリ
アルギニン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、シクロデキストリン、イ
ヌリン、ポリアデニル酸およびポリグアニル酸からなる群から選択される担体分
子から形成される。
および後にビボで安定であるため、医療手順における診断および治療剤として有
用である。ハプテンと担体の間の結合は、バイオコンジュゲートを安定化し、イ
ンビトロでの環境因子による分解を遅延させると理論化されている。また結合は
インビボでのバイオコンジュゲートの遅い代謝をもたらし、したがって非結合ハ
プテンで予測されるよりも長い間体内に残る。
り明らかとなる。
ト血液クリアランス速度を示す。 図3は、MBSA−インドシアニングリーン染料バイオコンジュゲートのラット血
液クリアランス速度を示す。 図4は、ガンマシクロデキストリン−インドシアニングリーン染料バイオコン
ジュゲートのラット血液クリアランス速度を示す。 図5は、ポリアスパラギン酸−インドシアニングリーン染料バイオコンジュゲ
ートのラット血液クリアランス速度を示す。 図6(a)は、ポリアスパラギン酸−インドシアニングリーン染料バイオコンジ
ュゲートの、および水溶液中の最初の調製物の時点でのインドシアニングリーン
単独のラット血液クリアランス速度を示す。 図6(b)は、ポリアスパラギン酸−インドシアニングリーン染料バイオコンジ
ュゲートの、および調製1日後のインドシアニングリーン単独のラット血液クリ
アランス速度を示す。 図6(c)は、ポリアスパラギン酸−インドシアニングリーン染料バイオコンジ
ュゲートの、および調製5日後のインドシアニングリーン単独のラット血液クリ
アランス速度を示す。 図6(d)は、ポリアスパラギン酸−インドシアニングリーン染料バイオコンジ
ュゲートの、および調製9日後のインドシアニングリーン単独のラット血液クリ
アランス速度を示す。
00ダルトンより小さく、特異的機能を発揮し得る;CMは担体分子であり、そ
の分子量は常にではないが一般的に1000ダルトンより小さく、ハプテンを特
異的部位に輸送できる;そして点線は担体分子とハプテン分子の間の非共有結合
である) を有する、新規な構造的に異なった非共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲ
ートを提供する。
から選択される。ハプテンはホルモン、抗体、抗腫瘍剤、酵素、補酵素、ペプチ
ド模倣物、糖模倣物、細胞接着性分子、放射性核種金属錯体、核磁気共鳴イメー
ジング剤、X線不透明化剤、および音波発生剤(echogenic agent)のような分子
であり得る。
トル(nm)範囲にある染料か、エネルギーを組織または細胞の中または外の他の成
分に伝達できる光増感剤である。最も好ましくは、ハプテンは吸収および放出最
大の範囲が450−950nmの範囲にある蛍光染料である。
ペプチド、ポリサッカライド、ポリヌクレオチド、リポタンパク質、界面活性剤
、および他の天然または合成重合物質からなる群から選択される。
チンのような糖タンパク質、イヌリンまたはレクチンのようなポリサッカライド
、DNAまたはRNAのようなポリヌクレオチド、シクロデキストリンまたはカリキサ
レンのような包接化合物、およびトゥインのような界面活性剤からなる群から選
択される高分子である。最も好ましくは、担体はポリサッカライド、ポリヌクレ
オチド、タンパク質、ポリペプチドまたはシクロデキストリンである。
る蛍光染料ハプテンとポリサッカライド担体からなるバイオコンジュゲートが、
染料とポリサッカライドの間の非共有結合的結合により保たれる。
の間の非共有結合的結合により保たれる450−950nmの範囲の吸収および放
出最大を有する蛍光染料ハプテンとタンパク質からなる。
間の非共有結合的結合により保たれる450−950nmの範囲の吸収および放出
最大を有する蛍光染料ハプテンとポリペプチドからなる。
断的イメージングのために、近赤外(NIR)領域、即ち700−900nmを吸収
および放出する蛍光色素が望ましい。これはシアニン、インドシアニンまたはス
クアラインを含むが、これらに限定されない。血液クリアランスのモニタリング
または障害の内視鏡検査のために、450−950nm、好ましくは600−90
0nmの範囲を吸収および放出する色素が望ましい。
ブミンまたはメチル化血清アルブミンが好ましい。腎臓機能測定のために、ポリ
サッカライドまたはアニオン性ポリペプチドが望ましい。障害の内視鏡検査のた
めに、抗体および抗体フラグメントが好ましい。
率での二つの成分の単純な混合により有利には調製し、本混合物の有効量を薬学
的に許容される製剤中に包含させて、個体に全身的にまたは調査する臓器または
組織に局所的に投与できる。あるいは、バイオコンジュゲートを当分野で既知の
方法により単離および貯蔵できる。本発明の新規バイオコンジュゲートは、広い
臨床的使用を有し、これは腫瘍、炎症(無菌または細菌性両方)、および障害脈管
構造の診断的造影;損傷部位のレーザーがガイドする内視鏡試験;および腫瘍ま
たは感染の化学療法および動的臓器機能評価を含むが、これらに限定されない。
の診断用または治療用組成物に製剤できる。これらの組成物は、有効量のバイオ
コンジュゲートを、意図される投与に適当な慣用の薬学的担体および賦形剤と共
に含む。これらの組成物は、アスコルビン酸またはゲンチシン酸のような安定化
剤も含み得る。例えば、非経腸用組成物は、有利には、約1μMから約10μM濃
度のバイオコンジュゲートの滅菌水溶液または懸濁液を含む。好ましい非経腸製
剤は、100μMから2mMのバイオコンジュゲートの濃度である。このような溶
液はまた薬学的に許容される緩衝剤、および、所望により塩化ナトリウムのよう
な電解質も含み得る。経腸投与用製剤は、当分野で既知のように広範囲に変わり
得る。一般に、このような製剤は水溶液または懸濁液中に有効量のバイオコンジ
ュゲートを含む液体である。このような経腸組成物は、所望により緩衝剤、界面
活性剤、チキソトロピー剤等を含み得る。経口投与用組成物はまた香味剤および
その感覚刺激品質向上のための他の成分も含み得る。
。このような投与量は、用いる具体的なバイオコンジュゲート、試験する臓器ま
たは組織、臨床過程で用いる装置に依存して広範囲に変わり得る。
断または治療手順の実施法を提供する。本方法は、患者に本発明の非共有結合担
体−ハプテンバイオコンジュゲートを投与し、バイオコンジュゲートを組織また
は臓器の周りに局在化させ、光学的断層撮影イメージング手順、蛍光モニタリン
グ手順、吸光度モニタリング手順および内視鏡試験手順、好ましくは、蛍光モニ
タリング手順のような診断または治療手順を患者に行うことを含む。
によるハプテンの血液持続性を変える方法を提供する。あるバイオコンジュゲー
トは、インビボでハプテン単独よりも安定であり、患者の血液からハプテン単独
よりも遅い速度で除かれる。遅い血液クリアランス速度は、ハプテンが患者の血
液システム中に延長された時間残るため、診断的および治療的医療過程のための
長い時間を提供する。あるバイオコンジュゲートは、インビボでハプテン単独よ
りも不安定であり、患者の血液からハプテン単独よりも速い速度で除かれる。速
い血液クリアランス速度は、ハプテンが患者の血液システム中に短い時間残るた
め、診断的および治療的医療過程のために短い時間を必要とする。これは、患者
が過程を受け、回復するのが短い時間であることを意味し得る。
成による、蛍光染料のインビトロおよびインビボ蛍光寿命の延長法も提供する。
バイオコンジュゲートは、蛍光染料単独と比較した場合よりも長い時間蛍光を発
する能力を維持する。この長い蛍光寿命は、バイオコンジュゲートが長い時間棚
に貯蔵され、次いで診断的および治療的医療過程に使用されることを可能にする
。
する蛍光染料バイオコンジュゲートを提供する。この長い蛍光寿命は、バイオコ
ンジュゲートが長い時間棚に貯蔵され、次いで診断的および治療的医療過程に使
用されることを可能にする。
は明白なように、種々の変化および修飾が可能であり、記載の本発明の範囲内で
考慮される。
またはFischerラットに側部尾静脈から注射した。染料バイオコンジュゲートの
血液クリアランスを、レーザー蛍光装置(励起780nm;放出830nm)を使用し
て耳表面の毛細血管から放出される蛍光シグナルをモニターした。インドシアニ
ングリーン血液クリアランスの時間定数(τ)は138秒である(図1)。
クリアランス特性 イヌリン(MW5000、30mg)の水溶液(5mL)をインドシアニングリーン(4m
g)で処理し、全混合物を激しく約2分撹拌した。このバイオコンジュゲートの血
液クリアランス速度を、実施例1の記載と同じ方法を使用して測定した。このバ
イオコンジュゲートの時間定数(τ)は130秒である(図2)。このバイオコンジ
ュゲートの血液クリアランス速度は、インドシアニングリーンのものとほぼ同じ
である。
アランス特性 メチル化ウシ血清アルブミン(MBSA)(MW70000、25mg)の水溶液(5mL)を
インドシアニングリーン(4mg)で処理し、全混合物を激しく約5分撹拌した。こ
のバイオコンジュゲートの血液クリアランス速度を、実施例1の記載と同じ方法
を使用して測定した。このバイオコンジュゲートの時間定数(τ)は224秒であ
る(図3)。このバイオコンジュゲートの血液クリアランス速度は、インドシアニ
ングリーンのものより約2倍遅い。
の調製および血液クリアランス特性 γ−シクロデキストリン(MW1100、11.2mg)の水溶液(5mL)をインドシ
アニングリーン(4mg)で処理し、全混合物を激しく1時間撹拌した。このバイオ
コンジュゲートの血液クリアランス速度を、実施例1の記載と同じ方法を使用し
て測定した。このバイオコンジュゲートの時間定数(τ)は142秒である(図4)
。このバイオコンジュゲートの血液クリアランス速度は、インドシアニングリー
ンのものとほぼ同じである。
および血液クリアランス特性 ポリアスパラギン酸(MW6000、82mg)の水溶液(10mL)をインドシアニン
グリーン(4mg)で処理し、全混合物を激しく約5分撹拌した。このバイオコンジ
ュゲートの血液クリアランス速度を、実施例1の記載と同じ方法を使用して測定
した。このバイオコンジュゲートの時間定数(τ)は91秒である(図5)。このバ
イオコンジュゲートの血液クリアランス速度は、インドシアニングリーンのもの
より速い。
ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリヌクレオチド、リポタンパク質、および
界面活性剤のような種々の担体がインドシアニングリーン染料と相互作用し、非
共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲートを形成し、ハプテンの血液持続性
は、バイオコンジュゲートの形の場合に変化することを示す。
学的特性 インドシアニングリーン(ICG)と、担体であるイヌリン、ポリ−d,l−アスパ
ラギン酸、ポリグアニル酸、MBSA、およびγ−デキストリンの水溶液を調製し、
環境温度で種々の時間間隔で蛍光強度をモニターした。表1および図6(a)、6
(b)、6(c)および6(d)はバイオコンジュゲートの安定性データを示す。
酸−インドシアニングリーン染料単独よりも、ポリアスパラギン酸−インドシア
ニングリーン染料バイオコンジュゲートにより安定性増加が達成されることを示
す。表1に関して、データはある安定性増加がまたMBSAおよびポリグアニル酸を
含むバイオコンジュゲートで見られることを示す。
ックアシッド(1.14g、0.01mol)の混合物の氷酢酸溶液(15mL)を、4時
間環流下加熱した。鮮紅色溶液を水(100mL)に注ぎ、紫色染料を濾過して集め
、大量の水で洗浄し、乾燥させた。染料を水(100mL)に懸濁し、約10分加熱
して沸騰させ、熱いまま濾過し、乾燥させた。次いで、染料それ自体を更なる実
験に使用した(A. Treibs and K. Jacob., Angew. Chem. Int. Ed. English, 196
5, 4, 694)。
性および光物理学的特性
ポリ−l−アルギニン、ポリ−d,l−アスパラギン酸およびγ−デキストリン
の水溶液を調製し、環境温度で48時間にわたり経時的に蛍光強度をモニターし
た(λex=515、λem=613)。結果を表2に示す。
チドのような種々の担体がカルボキシフロログルシノールスクアライン染料非共
有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲートと相互作用し、蛍光染料色素のイン
ビトロおよびインビボ蛍光寿命は、バイオコンジュゲートの形の時増加すること
を示す。
98g、0.022mol)の混合物を、約100℃で15分加熱した。暗色の混合
物をアセトン(100mL)に注ぎ、ラベンダー色の固体を濾過して回収し、アセト
ンで洗浄し、乾燥させた。このベンゾチアゾリウム塩(1.38g、5mmol)およ
びスクアリックアシッド(0.28g、2.5mmol)の混合物のn−ブタノール/ト
ルエン(1:1、15mL)溶液を4時間、Dean-Stark条件下で加熱した。濃い青色
溶液を水(100mL)に注ぎ、青色染料を濾過して回収し、大量のアセトンで十分
洗浄し、乾燥させた(S. Das et al., J. Phys. Chem., 1996, 100, 17310-17315
)。
物理学的特性
ン、ポリ−d,l−アスパラギン酸、ポリグアニル酸およびγ−デキストリンの
水溶液を調製し、環境温度で48時間にわたり経時的に蛍光強度をモニターした
。結果を表3に示す。
チドのような種々の担体がカルボキシフロログルシノールスクアライン染料非共
有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲートと相互作用し、蛍光染料色素のイン
ビトロおよびインビボ蛍光寿命は、バイオコンジュゲートの形の時増加すること
を示す。
98g、0.022mol)の混合物を、約100℃で15分加熱した。暗色の混合
物をアセトン(100mL)に注ぎ、ラベンダー色の固体を濾過して回収し、アセト
ンで洗浄し、乾燥させた。このベンゾチアゾリウム塩(1.44g、5mmol)およ
びマロンアルデヒドテトラメチルアセタール(0.42g、2.5mmol)の混合物の
ピリジン溶液を4時間、加熱環流した。濃い青色溶液をエーテル(500mL)に注
ぎ、青色染料を濾過して回収し、大量のエーテルで十分洗浄し、乾燥させた。
−アスパラギン酸およびγ−デキストリンの水溶液を調製し、環境温度で24時
間にわたり経時的に蛍光強度をモニターした。結果を表4に示す。
チドのような種々の担体がシアニンブルー染料非共有結合担体−ハプテンバイオ
コンジュゲートと相互作用し、蛍光染料色素のインビトロおよびインビボ蛍光寿
命は、バイオコンジュゲートの形の時増加することを示す。
して見なしてはならず、種々の相同物、変化および修飾がその精神および範囲か
ら逸脱することなく行い得ることは明らかであり、このような同等な態様はここ
に含まれるべきであることは理解される。
。
ット血液クリアランス速度を示す。
血液クリアランス速度を示す。
ンジュゲートのラット血液クリアランス速度を示す。
ゲートのラット血液クリアランス速度を示す。
ジュゲートの、および水溶液中の最初の調製物の時点でのインドシアニングリー
ン単独のラット血液クリアランス速度を示す。
ジュゲートの、および調製一日後のインドシアニングリーン単独のラット血液ク
リアランス速度を示す。
ジュゲートの、および調製五日後のインドシアニングリーン単独のラット血液ク
リアランス速度を示す。
ジュゲートの、および調製九日後のインドシアニングリーン単独のラット血液ク
リアランス速度を示す。
Claims (30)
- 【請求項1】 式: HM−−−−−CM (式中、HMはペプチド、炭水化物、光増感剤、および蛍光染料からなる群から
選択されるハプテン分子である;CMはタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチ
ド、ポリサッカライド、包接化合物、ポリヌクレオチド、リポタンパク質および
界面活性剤からなる群から選択される担体分子である;そして点線は担体分子と
ハプテン分子の間の非共有結合である) を有する非共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲートを含む組成物。 - 【請求項2】 HMが、10またはそれ以下のアミノ酸を含むペプチド、1
0またはそれ以下のフラノースまたはピラノース部分を含むオリゴサッカライド
、吸収および放出最大が200−1200nm範囲にある光増感剤、および吸収お
よび放出最大が200−1200nm範囲にある蛍光染料からなる群から選択され
る、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 CMが、血清アルブミン、メチル化ウシアルブミン、分子量
2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から2000
0ダルトンの分子量のポリサッカライド、2000から100000ダルトンの
分子量のポリヌクレオチド、シクロデキストリン、カリキサレン、および界面活
性剤からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。 - 【請求項4】 HMが、450−950nmの範囲の吸収および放出最大の蛍
光染料からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。 - 【請求項5】 CMが、血清アルブミン、メチル化血清アルブミン、分子量
2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から2000
0ダルトンの範囲の分子量のポリサッカライド、ポリヌクレオチド、シクロデキ
ストリン、カリキサレン、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項
4記載の組成物。 - 【請求項6】 HMがシアニン、インドシアニン、スクアライン、ポルフィ
リン、ローズベンガル、およびメチレンブルー染料からなる群から選択される、
請求項4記載の組成物。 - 【請求項7】 CMがメチル化血清アルブミン、ポリアルギニン、ポリアス
パラギン酸、ポリグルタミン酸、シクロデキストリンおよびイヌリンからなる群
から選択される、請求項6記載の組成物。 - 【請求項8】 式: HM−−−−−CM (式中、HMはペプチド、炭水化物、光増感剤、および蛍光染料からなる群から
選択されるハプテン分子である;CMはタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチ
ド、ポリサッカライド、包接化合物、ポリヌクレオチド、リポタンパク質および
界面活性剤からなる群から選択される担体分子である;そして点線は担体分子と
ハプテン分子の間の非共有結合である) を有する非共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲートの診断的または治療的
有効量を患者に投与する; バイオコンジュゲートを組織または臓器の内部または周辺部に局在化させる;そ
して 患者で診断的または治療的手順を行う: ことを含む、患者の診断または治療手順の実施法。 - 【請求項9】 該手順が光学的断層撮影イメージング手順、蛍光モニタリン
グ手順、吸光度モニタリング手順および内視鏡試験手順からなる群から選択され
る、請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 HMが10またはそれ以下のアミノ酸を含むペプチド、1
0またはそれ以下のフラノースまたはピラノース部分を含むオリゴサッカライド
、吸収および放出最大が200−1200nm範囲にある光増感剤、および吸収お
よび放出最大が200−1200nm範囲にある蛍光染料からなる群から選択され
る、請求項8記載の方法。 - 【請求項11】 CMが血清アルブミン、メチル化ウシアルブミン、分子量
2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から2000
0ダルトンの範囲の分子量のポリサッカライド、ポリヌクレオチド、シクロデキ
ストリン、カリキサレン、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項
8記載の方法。 - 【請求項12】 HMが450−950nmの範囲の吸収および放出最大の範
囲の蛍光染料からなる群から選択される、請求項8記載の方法。 - 【請求項13】 CMが血清アルブミン、メチル化血清アルブミン、分子量
2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から2000
0ダルトンの範囲の分子量のポリサッカライド、ポリヌクレオチド、シクロデキ
ストリン、カリキサレン、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項
8記載の方法。 - 【請求項14】 該手順が蛍光モニタリング手順である、請求項8記載の方
法。 - 【請求項15】 HMがシアニン、インドシアニン、スクアライン、ポルフ
ィリン、ローズベンガル、およびメチレンブルー染料からなる群から選択される
、請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 CMがメチル化血清アルブミン、ポリアルギニン、ポリア
スパラギン酸、ポリグルタミン酸、シクロデキストリンおよびイヌリンからなる
群から選択される、請求項15記載の方法。 - 【請求項17】 式: HM−−−−−CM (式中、HMはペプチド、炭水化物、光増感剤、および蛍光染料からなる群から
選択されるハプテン分子である;CMはタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチ
ド、ポリサッカライド、包接化合物、ポリヌクレオチド、リポタンパク質および
界面活性剤からなる群から選択される担体分子である;そして点線は担体分子と
ハプテン分子の間の非共有結合である) を有する非共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲート形成させることを含む
、ハプテンの血液持続性を変える方法。 - 【請求項18】 HMが、10またはそれ以下のアミノ酸を含むペプチド、
10またはそれ以下のフラノースまたはピラノース部分を含むオリゴサッカライ
ド、吸収および放出最大が200−1200nm範囲にある光増感剤、および吸収
および放出最大が200−1200nm範囲にある蛍光染料からなる群から選択さ
れる、請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 CMが、血清アルブミン、メチル化ウシアルブミン、分子
量2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から200
00ダルトンの範囲の分子量のポリサッカライド、2000から100000ダ
ルトンの範囲の分子量のポリヌクレオチド、シクロデキストリン、カリキサレン
、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項17記載の方法。 - 【請求項20】 HMが、450−950nmの範囲の吸収および放出最大の
蛍光染料からなる群から選択される、請求項17記載の方法。 - 【請求項21】 CMが、血清アルブミン、メチル化血清アルブミン、分子
量2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から200
00ダルトンの範囲の分子量のポリサッカライド、ポリヌクレオチド、シクロデ
キストリン、カリキサレン、および界面活性剤からなる群から選択される、請求
項20記載の方法。 - 【請求項22】 HMがシアニン、インドシアニン、スクアライン、ポルフ
ィリン、ローズベンガル、およびメチレンブルー染料からなる群から選択される
、請求項20記載の方法。 - 【請求項23】 CMがメチル化血清アルブミン、ポリアルギニン、ポリア
スパラギン酸、ポリグルタミン酸、シクロデキストリンおよびイヌリンからなる
群から選択される、請求項22記載の方法。 - 【請求項24】 式: HM−−−−−CM (式中、HMはペプチド、炭水化物、光増感剤、および蛍光染料からなる群から
選択されるハプテン分子である;CMはタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチ
ド、ポリサッカライド、包接化合物、ポリヌクレオチド、リポタンパク質および
界面活性剤からなる群から選択される担体分子である;そして点線は担体分子と
ハプテン分子の間の非共有結合である) を有する非共有結合担体−ハプテンバイオコンジュゲートを形成させることを含
む、蛍光染料のインビトロおよびインビボ蛍光寿命の増加法。 - 【請求項25】 HMが、吸収および放出最大が200−1200nm範囲に
ある蛍光染料からなる群から選択される、請求項24記載の方法。 - 【請求項26】 CMが、血清アルブミン、メチル化ウシアルブミン、分子
量2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から200
00ダルトンの範囲の分子量のポリサッカライド、2000から100000ダ
ルトンの範囲の分子量のポリヌクレオチド、シクロデキストリン、カリキサレン
、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項24記載の方法。 - 【請求項27】 HMが、450−950nmの範囲の吸収および放出最大の
蛍光染料からなる群から選択される、請求項24記載の方法。 - 【請求項28】 CMが、血清アルブミン、メチル化血清アルブミン、分子
量2000から20000ダルトンのポリペプチド、および2000から200
00ダルトンの範囲の分子量のポリサッカライド、ポリヌクレオチド、シクロデ
キストリン、カリキサレン、および界面活性剤からなる群から選択される、請求
項27記載の方法。 - 【請求項29】 HMが、シアニン、インドシアニン、スクアライン、ポル
フィリン、ローズベンガル、およびメチレンブルー染料からなる群から選択され
る、請求項27記載の方法。 - 【請求項30】 CMが、メチル化血清アルブミン、ポリアルギニン、ポリ
アスパラギン酸、ポリグルタミン酸、シクロデキストリンおよびイヌリンからな
る群から選択される、請求項29記載の方法。
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