JP2002529400A - 薬理活性化合物の徐放性のためのリン脂質コーティング微結晶ならびにその製造および使用法 - Google Patents
薬理活性化合物の徐放性のためのリン脂質コーティング微結晶ならびにその製造および使用法Info
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Abstract
Description
ることにより、注射可能にできることは知られている。Haynes, 米国特許第5,
091,188号および米国特許第5,091,187号は、水不溶性医薬を水性
媒体に包含させ、したがって、哺乳動物への注射に適することができるようにな
るリン脂質での医薬化合物のコーティング法を記載する。
レノン、アンフォテリシンBおよびナイスタチンの微結晶の製造を記載する。Ba
urain et al.は、使用する脂質を有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させてフラスコ
内に脂質フィルムを形成させ、次いで、活性化合物の存在下で超音波処理し、0
.1μmから2μmの間のサイズの微結晶を製造することによる、一般法により微
結晶を製造する。
いないため実感できなかった。Haynes等により記載された方法は、その方法が、
超音波処理または商業的に利益のある量で生産物を製造することに不適当なまた
は実行不可能な他の方法を含むため、商業的実用性に限界がある。
までの経済的製造に適した方法を提供する。本方法は、商業規模のホモジナイザ
ー、または脂質懸濁液で薬理活性化合物を有効にコーティングするために必要な
効果を提供する装置または技術を適用できる。
価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、し、
これは経済的に製造でき、本発明の微結晶を製造するために薬理活性組成物をコ
ーティングできる脂質懸濁液をもたらす。これらの微結晶は、長い徐放性時間お
よび医薬化合物の毒性を急激に減少できる能力を含む、数個の有利な特性を示す
。これらの微結晶は、哺乳動物への皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る
。懸濁液は注入可能(syringeable)であり、したがって、皮下注射に適し得る。
”による高速での皮膚を通した注射、坐薬、または単純に哺乳動物の餌および水
に化合物を提供することを含むが、これらに限定されない種々の他の方法で哺乳
動物に投与できることを理解する。
しいと以前は考えられていた。以前は、1μmより小さい、または少なくとも2
μmまたは3μmよりも小さい微結晶の製造が望ましいと考えられていた。本発明
は、徐放性送達における利点を含む予期されない利点が、種々のサイズの微結晶
を含む組成物の製造により実現できることを記載する。本発明は、少なくとも約
50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μm、少なくとも約10%の微結晶
が直径3.0μmから約10μmである組成物を記載し、本組成物は直径が約10
μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、少なくとも微結晶の約5
0%が直径約0.5μmから約3μm、微結晶の約30から約40%が直径約3μm
から約10μmであり、本組成物は直径が約10μmより大きい微結晶を含む。我
々は、これらの種々のサイズの微結晶の利用により、10−12日ほど長い徐放
性が得られることを発見している。当業者は、現在既知の脂質組成物でさえ、本
明細書で請求の新規組成物に適用でき、これらの利点を実現できることを容易に
認識する。本発明は、本明細書に記載のような種々のサイズの微結晶の混合物で
ある新規組成物を教示する。
法は哺乳動物における呼吸器疾病、特に気道の感染の処置を提供する。特に好ま
しい態様において、方法は、ウシ呼吸器疾病(一般に“輸送熱”として既知)、イ
ヌのケネルコフ(kennel cough)およびウマのポトマック熱の処置を提供する。他
の特に好ましい態様において、方法はネコの気道の感染の処置を提供する。
の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペース
トのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして
反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されレジメに従えなかったこと
による動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明の
微結晶組成物の1回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶組
成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家によ
りなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要な
く、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は除
かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定さ
れない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が、
広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
合物に適用できることを認識する。種々の抗生物質、麻酔、抗炎症剤および抗原
生動物剤をまた全て微結晶懸濁液に包含し得、当業者には明白であるように、他
の種々の使用の化学化合物も同様であり得る。
血液細胞に接着できることを観察している。この場合、薬理活性化合物は、血液
分析アッセイにおいて、血液細胞と関連して見られる。本発明のこの微結晶の特
徴は、体組織への薬理活性化合物の送達の促進に働く。
により、微結晶の分野に実質的な利点を実現する。これらの新規組成物は、先行
技術のものよりも十分に長い徐放性時間を提供するリン脂質コーティング微結晶
を含む医薬懸濁液に帰する。これらの組成物は、その毒性に関する懸念から十分
に活用されない多くの有用な医薬化合物の毒性を急激に減少させる、付加的なそ
して重要な利点を提供する。
の懸濁液の新規製造法を提供する。懸濁液は、注射に適するように製造し得る。
種々の水不溶性であり、薬学的に活性な化合物を、これらのリン脂質コーティン
グ微結晶の形で製造し得る。本方法は、数千リットルの微結晶生産物の製造に適
し、本方法を商業規模で使用可能にする。
哺乳動物における感染の処置法を提供する。好ましい態様において、感染は細菌
、真菌、原生動物または体に侵入している任意のタイプの寄生生物であり得る。
好ましい態様において、微結晶懸濁液は、注射可能注入可能懸濁液に製造され、
皮下注射により投与が達成され得る。これらの方法は、医薬効果のバリアーとし
ての不従順を排除し、医薬化合物の毒性を急激に減少させ、処置動物への更なる
ストレスおよび不快を避ける、感染の治療の有効な1回投与の明確な利点を提供
する。
を指向する。医薬組成物は、リン脂質バリヤー内に包含された薬理活性化合物の
微結晶を含む。リン脂質バリヤーは、予期されない有利な特性を付与するリン脂
質の独得な組合わせを含む。
0%から約30重量%のホスファチジルエタノールアミンである薬理活性化合物
のコーティングに使用する脂質の組成物を提供する。好ましい態様において、組
成物は約50%から約68重量%のホスファチジルコリン、および約15%から
約25重量%のホスファチジルエタノールアミンを含む。
晶の懸濁液を含む医薬組成物を提供する。微結晶は、目的の特定の薬理活性化合
物の固体、結晶形である。懸濁液は哺乳動物への注射に適するように製造し得、
同様に注入可能に製造し得る。
濁液を提供する。本態様において、少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5
μmから約3.0μm、少なくとも約10%の微結晶が直径約3μmから約10μm
、そして微結晶の少なくとも約90%は直径が約10μmより小さい。懸濁液は
また直径が約10μmより大きい微結晶も含む。好ましい態様において、少なく
とも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μm、微結晶の約30から約
40%が直径約3.0μmから約10μmであり、本懸濁液は直径が約10μmより
大きい微結晶を含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約1%が
直径が約10μmより大きい。
提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶
を含む。本方法は、薬理活性化合物を含む脂質懸濁液を形成し、薬理活性化合物
含有脂質懸濁液を高圧でホモジナイザーを通過させ、化合物を脂質懸濁液でコー
ティングし、少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3μm、およ
び少なくとも約10%の微結晶が直径約3μmから約10μmである微結晶の懸濁
液を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約10μmより大きい微結晶を含む
。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約25%が直径が約3μmより大
きい。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約25%は直径が約3μ
mから約10μmである。
造法を提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む
微結晶を含む。本方法は、脂質懸濁液を形成し、脂質懸濁液を薬理活性化合物と
接触させ、少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3μm、および
少なくとも約10%の微結晶が直径約3μmから約10μmである微結晶の懸濁液
を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約10μmより大きい微結晶を含む。
好ましい態様において、微結晶の少なくとも約25%が直径が約3μmより大き
い。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約25%は直径が約3μm
から約10μmである。
注射部位から徐放性に放出され、種々の疾病状態に有効な治療を提供する水不溶
性医薬を製造する。本微結晶は、包含する薬理活性化合物の徐放性時間の増加に
働く上記サイズ分布範囲内で製造できる。
通過する。好ましい態様において、3回、高圧でホモジナイザーを通過する。他
の態様において、脂質懸濁液は凝集塊を欠き、上記の範囲の所望のサイズ内の粒
子を含み、自由に流れる微結晶懸濁液が得られるのに必要な回数ホモジナイザー
を通し得る。
ンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロ
キシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質
はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラオ
ンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様におい
て、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。
薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロン
およびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような
抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのよう
な麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により
製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好
ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、
記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の
水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法お
よび原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物に
も適用し得る。
。ティルミコシンは20−デオキソ−20−(3,5−ジメチルピペリジニル)−
1−イルデスミコシンとして化学的に既知である。シプロフロキサシンは、1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペ
ラジニル)−3−キノリンカルボン酸として化学的に既知である。セファゾリン
は[(6R−トランス)−3[[5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チ
オ]メチル]−8−オキソ−7−[(1H−テトラゾル−1−イルアセチル)−アミ
ノ]−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン
酸]として化学的に既知である。セファクロールは7−[(アミノフェニルアセチ
ル)アミノ]−3−クロロ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクト−2−エン−2−カルボン酸として化学的に既知である。セフォペラゾン
は7−[D−(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボ
キシアミド)−α−(4−ヒドロキシルフェニル)アセトアミド]−3[[1−メチル
−1H−テトラゾル−5−イル)チオ]メチル]−3−セフェム−4−カルボン酸
として化学的に既知である。セフロキシンは[6R−[6α,7β(Z)]]−3−[[(
アミノカルボニル)オキシ]メチル]−7−[[2−フラニル(メトキシイミノ)アセ
チル]アミノ]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸として化学的に既知である。オキシテトラサイクリンは
4−(ジメチルアミノ)−1,4,4a,5,−5a,6,11,12a−オクタヒドロ
−3,5,6,10,12,12a−ヘキサヒドロキシ−6−メチル−1,11−ジオ
キソ−2−ナフタレンカルボキシアミドとして化学的に既知である。オフロキサ
シンは、(±)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−10−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7H−ピリド−[1,2,3−デ]−1,4−
ベンゾキサジン−6−カルボン酸として既知である。フルニキシンは、2−[[2
−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−3−ピリジンカルボン
酸として化学的に既知である。プロポファールは2,6−ビス(1−メチルエチル
)フェノールとして化学的に既知である。セファロン(セファキノロン)は、7[(
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(4−エチルピペラジン−1−イル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−イル)カルボキシアミド]セファロ
スポラン酸として既知である。ニタゾキサニド(NTZ)は、2−(アセチルオキシ)
−N−(5−ニトロ−2−チアゾリル)ベンズアミドとして化学的に既知である。
サラフロキサシンは、6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−3−キノリンカルボン酸として
化学的に既知である。
薬理活性化合物を含む微結晶を含む懸濁液の有効量を哺乳動物に投与する段階を
含む。少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3μm、少なくとも
約10%の微結晶が直径約3μmから約10μmであり、本懸濁液は直径が約10
μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約2
5%が約3μmから約10μmである。
であり得る。 好ましい態様において、感染は呼吸器疾患であり得、上記化合物を含む微結晶
で処置し得る。特に好ましい態様において、感染はウシ呼吸器疾病であり得、薬
理活性化合物はオキシテトラサイクリンであり得る。他の特に好ましい態様にお
いて、疾病は“ケネルコフ”、哺乳動物はイヌ、薬理活性化合物はティルミコシ
ンであり得る。
うな抗原生動物剤を含み得る。感染はまた真菌によりもたらされるものであり得
、微結晶に包含される薬理活性化合物は抗真菌剤であり得る。当業者は、微結晶
が広範囲の疾病の処置に使用し得る広範囲の薬理活性化合物を含み得ることを容
易に理解する。
乳動物に非経口投与により投与する。哺乳動物は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネ
コまたは任意の哺乳動物であり得る。 他の態様において、本発明は哺乳動物の炎症を処理する方法を提供する。本態
様において、薬理活性化合物はリン脂質層内に包含される抗炎症剤である。好ま
しい態様において、抗炎症剤はフルニキシンであり得る。
得る。本態様において、微結晶は麻酔を含む。好ましい態様において、麻酔はプ
ロポファールであり得る。本明細書に記載の全ての医薬化合物を注入可能注射可
能形に製造し、哺乳動物に非経口的に投与し得る。
る方法を提供する。本方法は、脂質源のアセトンによる脂質抽出、および脂質源
のエチルアルコールでの脂質抽出の段階を含む。好ましい態様において、脂質源
は卵黄である。
から約30%のリン脂質シロップから組成的になる微結晶を含む医薬組成物を提
供する。好ましい態様において、微結晶は約25%から約30重量%の薬理活性
化合物および約20%のリン脂質シロップから組成的になる。好ましい態様にお
いて、薬理活性化合物はオキシテトラサイクリンのような抗生物質である。他の
態様において、薬理活性化合物は本明細書に記載の任意の化合物であり得る。 当業者は、記載の方法および原理を多くのタイプの哺乳動物の種々の疾病の処
置に使用できることを認識する。
の製造の段階の模式図である; 図2は、時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織濃度
のグラフである; 図3はティルミコシン含有微結晶20mg/kg投与後のイヌの血清中のティルミ
コシンの濃度のグラフである; 図4はティルミコシン含有微結晶20mg/kg投与後のイヌの血液細胞のティル
ミコシンの濃度のグラフである; 図5はティルミコシン含有微結晶20mg/kg投与6日後の、イヌ、ブタ、およ
びネコの6種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。データは
100万当りの部対組織形のタイプで示す。
に適用されるものとしての、新規技術に関する。本組成物は注射可能注入可能形
の懸濁液として提供し得る。本発明は、活性成分として約10%から約30%(w
/v)の抗生物質または他の薬理活性化合物、および分散剤として約15%から約
30%(w/v)のリン脂質シロップを含む微結晶の製造を提供する。懸濁液生産物
は、ガンマ放射により終末に滅菌し得る。好ましい態様において、懸濁液は約2
5%から約30%(w/v)の薬理活性化合物(OTC)、および約20%(w/v)のリン脂
質シロップを含む微結晶を含み得る。(我々は、この高いOCTの割合が処置動物の
血中への医薬のより長い放出時間をもたらす投薬のより集約された貯留物をもた
らすことを発見した。我々はまたOTCの高い濃度が、医薬懸濁液の少容量の使用
を可能にし、したがって、動物へのストレスを減少させること発見した。)
ミコシン、セファロン、オフロキサシン、セファゾリン、セフルオキシンおよび
その誘導体、セフォペラゾン、セファクロール、サラフロキシシン、NTZおよび
シプロフロキシシンを含む多くの抗生物質を含む微結晶を含む懸濁液の製造法が
提供される。他の方法は、フルニキシンのような抗炎症剤、プロポファールのよ
うな麻酔、およびニタゾキサニドのような抗原生動物剤を含む微結晶の製造に提
供される。懸濁液は、注入可能注射可能形で提供し得る。投与量はポンド当りを
基本にして計算する。処置当たり異なる皮膚領域における必要な数の注射当たり
の懸濁液用量を皮下的に投与する。ウシにおいて1回以上の注射が必要であり得
るが、イヌ、ネコまたはブタのような他の哺乳動物において、抗生物質の1回の
注射が治療目標を達成するのに有効であり得る。注射は、10−12日にわたり
、薬理活性化合物の治療的組織濃度を提供できる。
結晶の水性懸濁液として製剤することにより、注射可能とし得る。膜リン脂質は
、疎水性および親水性相互作用の両方により微結晶を安定化する。
合物の使用を安全にする更なる利点を提供することも我々は予想外に発見した。
例えば、ティルミコシンおよびフルニキシンのような医薬は、その既知の毒性効
果のために使用が非常に躊躇われる。ウマおよびウシへのオキシテトラサイクリ
ンの使用は同様な懸念が取り囲む。我々は、ティルミコシンおよびフルニキシン
が、それらを本発明のリン脂質組成物でコーティングしたとき、ネコ、イヌおよ
びブタに安全に注射できることを予想外に発見した。オキシテトラサイクリンも
、これらの組成物でコーティングしたとき、ウマおよびウシにより安全となる。
したがって、本発明は、以前は動物安全性の懸念のために十分に利用できなかっ
た医薬生産物を動物世話人に利用可能とする。本発明はまた、以前は十分に利用
できなかった抗生物質を非常に信頼して使用できるため、動物世話人が生物の耐
性株を扱う新しいツールを提供する。
体粒子の、脂質懸濁液との高圧での均質化が、固体粒子の脂質懸濁液での徹底的
なそして完全なコーティングを産生するという事実である。我々は均質化処理を
、一定範囲の粒子サイズが存在する時点で停止させた場合、哺乳動物に注射した
ときに長い持続時間の利点を提供する懸濁液を製造できることを、予想外に発見
した。以前は、0.1μmから3μmの微結晶、好ましくは直径1μm以下の微結晶
を製造することが望ましいと考えられていた。しかし、我々は、少なくとも約5
0%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μm、少なくとも約10%の微結晶が
直径3.0μmから約10μmであり、少なくとも約90%の微結晶が直径10μm
より小さい時点で均質化処理を停止することにより、より長い放出時間を得るこ
とができるこを予想外に発見した。好ましい態様において、微結晶の少なくとも
約50%は直径約0.5μmから約3.0μm、約30%から約40%の微結晶が直
径約3μmから約10μmであり、懸濁液は直径が約10μmより大きい微結晶も
含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約1%は直径が約10μ
mより大きい。我々は、微結晶に包含される薬理活性化合物の血中の注射“デポ
剤”からの感染部位への拡散の放出時間は、これらの種々のサイズの微結晶を含
む懸濁液を得ることにより増加できることを予想外に発見した。
が我々が得た徐放性時間の実現に重要な役割を担うことも考えられる。合わせた
本発明の独得な粒子サイズと新規脂質組成の組合わせが、これらの利点の実現を
可能にするとも考えられる。
もたらす。我々は、ウシで10−12日、およびイヌ、ネコおよびブタで7日の
徐放性時間を達成している。イヌおよびネコは1回投与で処置でき、治療レジメ
の失敗の主な原因である飼育者による治療不従順の問題は除かれる。ウシは、約
3−5日の間隔の処置が必要な現在利用可能な方法および組成物と対照的に10
−12日に一度処置できる。したがって、本発明は、動物飼育者への経費節減お
よび、より少ない頻度で、または1回処置される動物のストレスの実質的減少の
更なる利点を提供する。
な利点を実現することができ、これら新規医薬組成物の効果および、他のものよ
り長い、したがって、はるかに利用可能な得られる放出時間を示す。均質化が、
工業サイズのホモジナイザーを使用して、大規模で簡便に実施できるため、本発
明は、数千リットルの材料を簡便にそして経済的に製造できる、大規模、商業的
実行可能な規模での有用な薬理活性化合物の微結晶の製造法を利用可能とする。
性が60℃より高い温度で処理されたとき許容できず、好ましくは50℃以下で
処理すべきであることを発見した。
を含む。本懸濁液は、ウシ呼吸器疾患の処理に非常に有用である。当業者は、本
明細書に記載の原理および方法が、多くの情況で種々の化合物に適用できること
を認識する。水溶性化合物でさえも水不溶性化合物のように行動するように修飾
できる。これは、pHの変化または分子の共有結合的修飾または分子の水溶性特
性を減少させるために当分野で使用される種々の分子との複合体化により達成で
きる。当業者は、本明細書に記載の原理および方法がまた水不溶性化合物のよう
に行動するように修飾されているある水溶性化合物への適用を提供することを認
め、水不溶性化合物のように化学的に行動するように水溶性化合物の修飾に利用
できる種々の方法が既知である。
のホモジナイザーで、製造者の指示にしたがって操作して、本発明の微結晶の十
分な製造を達成している。ブレードを有するプローブでの振動および撹拌の原則
にしたがって操作する他の製造者のホモジナイザーでは微小結晶のコーティング
の所望の濃度の達成ができなかった。
ホモジナイザーの特性は、“切って混ぜる”原理で作用するホモジナイザーとは
逆に、圧力下、非常に小さい孔を通って懸濁がなされるものであると考えられる
。圧力により産生される剪断力は、リン脂質シロップの組成物による薬理活性化
合物の結晶形のコーティングを容易にする小さい孔を通した結晶粒子の押し出し
との組合わせに包含されると考えられる。好ましい態様において、本過程は微結
晶のサイズを減少させる10,000psiを超える圧力で行う。懸濁液を哺乳動物
に注射する態様において、ホモジナイザーが流動可能な、凝集を欠く、そして本
明細書に記載のサイズの微結晶を含む物質を産生することが重要である。記載し
ているように、好ましい態様において、ホモジナイザーは、少なくともその90
%が約10μmより小さい直径の種々のサイズ微結晶を産生する。約50%を超
える微結晶は直径約0.5μmから約3μmであり、本組成物は直径約10μmより
大きい微結晶を含む。好ましい態様において、かなりの部分、通常約30%から
約40%は直径約3μmから約10μmである。他の特に好ましい態様において、
約1−2%が直径約10μmより大きい。このサイズの範囲は、以前利用可能で
あったものよりも長い徐放性時間を得るために非常に有利である。ホモジナイザ
ーが物質を孔を通し、存在する塊を破壊するものであるため、固体粒子も脂質組
成物で包含される。Gaulin Homogenizerと同じ原理にしたがって操作するホモジ
ナイザーは、本発明の実施のために有効に使用できる微結晶を産生するはずであ
る。
欠き、微結晶の脂質組成物での完全なコーティングをした懸濁液を製造し、本明
細書に記載のサイズの微結晶を製造できる限り、本明細書に記載の微結晶の製造
に使用し得ることを認識する。最適ではないが、有用な微結晶はまた先行技術に
記載の微結晶と上記の新規脂質組成物を利用して得られ得る。しかし、商業的に
実行可能な規模での微結晶の経済的な製造を可能にする利点が、本明細書に記載
の新規脂質組成物で認識され得る。徐放性時間も本明細書に記載の新規脂質組成
物で認識され得る。
明の微結晶が血液細胞により吸収されるか、血液細胞と結合できることを発見し
ている。特定の理論に限定されず、または縛られずに、本発明のリン脂質組成物
は、結晶性医薬化合物が、細胞内に取りこむものとして血液細胞が認識すること
により、細胞膜と会合するか、細胞膜内に埋めこまれることにより、またはファ
ンデルヴァールス力により血液細胞に吸収されるか、血液細胞と会合することを
可能にする。微結晶は、これらの因子の組合わせ、または、現在未知の他の因子
により血液細胞と会合するようになり得る。しかし、本発明の微結晶は、血液分
析アッセイで血液細胞と会合する。
るものではない。当業者は、これらの方法が、種々の情況下で種々の化合物に適
用できることを認識する。
放性時間が、このリン脂質組成物を使用して得られ得ることを発見した。本発明
のリン脂質組成物は、卵レシチン由来であり得る。本組成物は、ホスファチジル
コリンおよびたくさんの量のホスファチジルエタノールアミンを含む。ステロイ
ド、ジ−およびトリ−グリセリドおよび他の脂肪酸のような他の脂質も含む。本
発明は、以前利用可能であった脂質ものよりかなり安い経費で、本発明の実施に
有用な脂質混合物の抽出を可能にする。
脂質抽出法を行った。卵黄物質を1回アセトンで抽出し、続いてエチルアルコー
ルで1回抽出した。溶媒を除去し、残ったシロップをガスクロマトグラフィー/
マススペクトルスコピーで分析した。得られたシロップの、90%が固体である
ことが判明した。
ホスファチジルコリンであり、少なくとも15%はホスファチジルエタノールア
ミンであった。残りは他の脂質であった。これらが典型的な組成物であるが、多
かれ少なかれこれらの物質が存在し得る。例えば、我々は、ホスファチジルコリ
ンはある場合、脂質物質の68%までを構成し、ホスファチジルエタノールアミ
ンは脂質物質の10%または15%ほど少なく、または25%ほど多くまで含ま
れ得ることを発見した。実際の量は、技師の技術のような、化学工程で典型的で
あり、予期される種々の因子に依存して変化し得る。
る。 微結晶を製造するための製法は下記の通りである:
レススチール製剤タンクに、32℃を超えない温度で目標の最終タンクバッチ容
量の約40%まで添加した(10)。マンニトールUSPを添加し、マンニトールが
溶解するまで成分を撹拌した。次いで、WFIを最終タンクバッチ容量の45%ま
で添加し、溶液を少なくとも10分間撹拌した。マンニトールを必要なときは試
験し、2.25%(w/v)の最終マンニトール濃度を達成するために、マンニトール
またはWFIの増加量を添加した。次いで、懸濁液再循環を開始した(20)。
よびオキシテトラサイクリンを連続的に再循環しながら添加した。溶液を最小3
0分、懸濁液が生物質の塊なしにクリーム状に見えるまで混合した。WFIを目標
の最終バッチ容量まで添加し、少なくとも15分混合した。我々は、マンニトー
ルおよびパラベンを、最初にWFIと合計の予期されるより少ない水の量を使用し
て混合したことを注意する。次いで、我々はリン脂質シロップを添加し、それは
容易に溶液になった。次いで、OTC粉末を本液体に混ぜた。次いで、我々は水の
最終容量の十分量にし、下記に説明するように、Gaulin Homogenizerを通した3
回の完全な通過のための完全な“プレミックス”を得た(20)。
液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第2の混合タンクに10,0
00psi(ステージ1バルブ)および500psi(ステージ2バルブ)に通すことによ
り行った。pHを測定し得、必要に応じて10N水酸化ナトリウムおよび/また
は5N HClで調節し得る。製剤はオキシテトラサイクリンに関して試験し得
、必要に応じて調節し得る(40)。
濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第2の混合タンクに10,
000psi(ステージ1バルブ)および500psi(ステージ2バルブ)に通すことに
より行った。
液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第2の混合タンクに10,0
00psi(ステージ1バルブ)および500psi(ステージ2バルブ)に通すことによ
り行った。次いで、pHを測定し得、必要に応じて10N水酸化ナトリウムおよ
び/または5N HClで調節し得る(70)。
ために包装し(100)、ガンマ放射により滅菌し得る(110)。我々は、オキシ
テトラサイクリンの場合、20キログレイから40キログレイの放射が、滅菌法
の達成に望ましいことを発見した。最終製品試験を次いで行い得る(120)。本
明細書に記載の方法は、水性懸濁液に抗生物質を含むリン脂質コーティング微結
晶を産生する。オキシテトラサイクリンの場合、本医薬は、一度投与したら、ウ
シで治療的血中および組織中濃度のテトラサイクリンを12日間生ずる。
理活性化合物の微結晶を製造するために同じ原理に従い得る。当業者は、本方法
の僅かな変更が他の化合物のために必要であり得ることを理解する。
び肺組織で達成されるOTCの濃度を説明する。OTCの徐放性および組織残余枯渇デ
ータをまた説明する。
し、有効性を250mg/mlで測定した。22mg/lb動物体重、16mg/lbおよび
10mg/lbの用量の懸濁製剤を、734−764lbの健康な肉牛に皮下注射した
。図2は、時間の関数としてのOTCの平均血清および組織濃度を示す。OTC血液濃
度は、54時間でピーク濃度3.7ppmに到達した。枯渇速度は、投与量間で完全
に類似であるように見えた。投与10日目でさえ、相対的に有意な量の血清OTC
濃度が存在した;各々10、16および22mg/lb投与量に関して、0.2、0.
3および0.6ppm。
OTC/lb体重の目標量で、健康なウシにOTC皮下投与後の組織残余枯渇を試験した
。医薬処置の日の体重のグループ平均は587−632lbの間であった。投薬中
止3日目の肺組織濃度は平均2.18ppmであり、投与12日の最後のサンプリン
グ日まで漸進性に減少し、平均濃度が0.55ppmとなった。
0日後まで続き、以前から既知の組成物で得られるものより数日長いことを驚く
べきことに発見した。
ることを説明する。ティルミコシンは、その医薬化合物の毒性に関する懸念のた
めに、イヌ、ネコまたはブタでは一般的に使用されない。これらの動物の有効量
のティルミコシンでの処置は、これらの動物の死を導き得る。フルニキシンは、
一般に、また毒性に関する懸念からネコに使用されない。フルニキシンはある場
合、躊躇しながらイヌに使用されるが、同じ毒性の懸念に取り囲まれている。こ
れらの動物の下記に記載の量の半分のみの投与量での処置が、これらの動物の死
をもたらすことができることを注意する。
で馬に安全に注射されたことを説明する。 オキシテトラサイクリンは、ウマのポトマック熱に一般的に使用されるが、ウ
マへのOTCの投与は、現在、OTCが白血球細胞と相互作用し、融解し得、動物の重
篤なショックを引き起こし得るため、急速すぎる投与をされた場合、動物を殺す
危険性が存在する。したがって、ウマおよび他の哺乳動物へのこのタイプの医薬
の投与の安全な形態の必要性が存在する。
な筋肉の痛みをもたらすことは発見されたが、他の不利な作用は観察されなかっ
た。OTCの治療濃度は、10日目まで見られた。
与形態で不利な作用は見られず、OTCの統計学的に外挿法による明白な治療濃度
は、少なくとも5日残った。
れず、この投与量は、治療濃度のOTCを5日間にわたり提供した。
は、保護バリアーの形成に作用し、不安定な白血球細胞をOTCから保護すると考
えられる。
た上記の実施例に教示の原理にしたがって、大規模でも製造できる。
び続く組織のティルミコシン含量に関する分析を記載する。本発明の他の利点が
そうしなければ動物に安全に投与するには、有毒すぎる化合物を、本発明のリン
脂質組成物でコーティングした後に安全に投与できるようにすることであること
を説明する。本態様において、本発明は、動物世話人が、この非常に有効な抗生
物質を利用できるようにする。
/kgの投与量で皮下注射した。別の2匹のイヌ(雄1匹および雌1匹)に、ティル
ミコシンを含む微結晶を、20mg/kgの投与量で皮下注射した。6日目に、肺、
気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を全
ての動物およびコントロールから採取した。ティルミコシンの濃度は、血液ペレ
ットで約4.5日間0.5ppmより高いことが判明した。全てのイヌは、医薬に対
する重篤な負の反応を示さなかった。図3は、血清中のティルミコシンの濃度を
示し、図4は血液ペレット中のティルミコシンの濃度を示す。これらの図は、医
薬が、血清ではなく、血液細胞と会合することを示す。“血清”は、血液細胞の
少なくともかなりの部分および凝固タンパク質を除去した後の血液の液体部分を
意味する。“血液ペレット”は、遠心後の、凝固タンパク質および血液細胞の少
なくともかなりの部分の沈殿によりペレットとして形成される血液の部分を意味
する。
ミコシンが、6日後に試験した種々の組織で見られることを示す。これらの結果
は、ティルミコシンが血液細胞から移動し、種々の体組織に行くことを示す。
た。6日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、およ
び広背筋の一片を両方の動物およびコントロールから採取した。組織で見られた
ティルミコシンの濃度は図5に示す。ブタは、高投与量を使用したにもかかわら
ず、ティルミコシン投与により死ななかった。
投与量で投与した。6日間の生存観察期間にわたり、異常は見られなかった。6
日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背
筋の一片を採取した。組織で見られたティルミコシンの濃度は図5に示す。
置するためにいかに使用したかを記載する。本実施例はまたティルミコシン微結
晶での治療対アミノキシシリンでの慣用治療の比較を記載する。
であると推測される。ケネルコフ処置の現在の方法は、動物飼育者の側で治療の
必要性があるため、非常に高い率で従順を欠くことに苦しんでいる。したがって
、動物世話人により1週間に1回の投与ができる治療を提供する本発明の方法は
、大きな有用性が認められる。多くの例で、疾病からの完全な回復が、微結晶懸
濁液の1回投与で達成される。
によりいろんな程度の咳をした。9匹の子犬を各処置グループに入れた。 ティルミコシン微結晶グループの子犬は、肩甲骨の間に20mg/kgを1回皮下
注射した。ティルミコシン微結晶で処置した子犬の注射部位に、重篤な反応は観
察されなかった。
推奨投与量を1日2回、経口で投与した。2.5lb以下の子犬には、50mg/cc
懸濁液の.25ccを、2.5lb−5lbの子犬には50mg/cc懸濁液を.50cc投与
した。飼育者は、1週間毎日1日2回、投与を繰り返すことを指示された。 7日後、子犬を試験した。ティルミコシン微結晶グループは、いかなるタイプ
の鼻汁も出していなかった。1匹の子犬は、気道触診により、この時点でまだ非
常に軽い咳をしていた。アミノキシシリングループの6匹の子犬はまだある程度
の鼻汁を出していた。
いかに使用するかを説明する。 呼吸器上部に、少なくとも一部は細菌によるものであると推定される感染を有
する3匹のネコを実験に選択した。ネコは、呼吸器感染以外は健康であり、以前
の薬物反応の病歴を有していない。1匹のネコはティルミコシン微結晶で処置し
、背面頸部領域に、無菌法を使用して20mg/kgを皮下注射した。2匹目のネコ
は、上部呼吸器疾病に関するラベル指示がある認可された抗生物質であるclavim
ox(登録商標)で処置した。3匹目のネコは未処置のままであった。
はなかった。眼および鼻は綺麗であり、くしゃみおよび咳は観察されず、飼育者
からの報告はなかった。 clavimox(登録商標)で処置したネコは軽いくしゃみおよび/または咳があり、
1°より低い直腸温度の上昇があった。目脂および/または鼻汁は僅かであるか
、なかった。 未処置のネコは、重篤なくしゃみおよび咳、体温上昇および非常に明白な目脂
および鼻汁があった。食欲は減少しているか、なかった。
ことを説明する。 2匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも1匹の雄および1匹の雌を含む)を
実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に20mg/kg体重の投与量で0日目に皮下
注射した。動物を、7日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。
雌ネコは2−4日目に下痢をした。他の異常は、他の動物で観察されなかった。
ることを説明する。 2匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも1匹の雄および1匹の雌を含む)を
実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に20mg/kg体重の投与量で0日目に皮下
注射した。動物を、7日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。
異常は、いずれの動物でも観察されなかった。
した、小規模での種々の薬理活性化合物を含む微結晶の製造に、どのように製造
法を適用するかを説明する。
施例は、具体的な医薬での作業において遭遇し得る問題および考えられる解決を
説明する。当業者は、これらの解決および当分野で既知の他のものが、広範囲の
種々の水不溶性化合物に適用できることを理解する。
適用し得る種々の方法を知っている。したがって、これらの方法はある水溶性化
合物の製造にも適用できる。
入れた。10分の撹拌後でさえ、ほとんどの物質が溶解しなかった。容量を水で
30mlにし、半分より少ない結晶を溶液に溶解させた。懸濁液のpHは3.4で
あった。次いで、懸濁液をpH8.4に滴定し、これは結晶の凝集の形を水の上
部の綿状に変えたが、全ての物質はまだ溶解しなかった。
0mlの300mMマンニトール、2mMリン酸ナトリウム緩衝液を30グラムの
フルニキシンおよび30グラムのリン脂質シロップと混合した。調製物を、中程
度のプローブでOmni GLHホモジナイザー(これは“切って混ぜる”原理にしたが
って稼動する)を使用して、pH5.2に滴定しながら混合した。次いで、調製物
を、1400psiの内部圧をもたらす55psiの入口圧を使用して、Microfluidic
s CorporationのM-110F Microfluidizerを通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。微小流動化
装置の約4回の通過後、調製物はクリーム状となり、濃くなった。次いで、混合
物を超音波処理し、更に7.5グラムのリン脂質シロップを調製物に添加した。
更に処理した後、生産物は顕微鏡下で結晶の凝集を証明した。更に数回のリン脂
質シロップの添加を行い、加工中、合計17グラムの更なるリン脂質シロップを
添加した。最終生産物は、凝集の傾向が幾分あるが、顕微鏡で3μmより小さい
平均粒子サイズの小結晶の均質混合物のように見えた。
ーに、42.4グラムのティルミコシンを40グラムのリン脂質シロップおよび
120mlの300mMマンニトール、2mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH8.
2を混合した。次いで、混合物を中程度のプローブのOmni GLHホモジナイザーを
使用して混合した。調製物のpHは9.07になり、そのままにした。次いで、
調製物を、1400psiの内部圧をもたらす55psiの入口圧を使用して、Microf
luidics CorporationのM-110F Microfluidizerを7回通過させた。氷水で冷却し
たコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。
最終生産物は、顕微鏡で3μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れる
結晶の均質オフホワイト色懸濁液のように見えた。
ロップを、90mlの300mMマンニトール、2mMリン酸ナトリウム、pH8
.2で30分水和した。次いで、混合物を、pH7.10に滴定しながら、Omni G
LHホモジナイザーを使用して5分混合した。次ぎに30グラムのセファロンを調
製物に添加し、混合物を混合してpH6.75に滴定した。次いで、混合物を1
100psiの内部圧をもたらす55psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corp
orationのM-110F Microfluidizerを合計7回通過させた。氷水で冷却したコイル
浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は
、顕微鏡で3ミクロンより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
プを90mlの300mMマンニトール、2mMリン酸ナトリウム、pH8.2で
30分水和した。次いで、混合物をpH5.14に滴定しながら、Omni GLHホモ
ジナイザーを使用して5分混合した。次ぎに30グラムのニタゾキサニドを調製
物に添加し、混合物を混合してpH5.02に滴定した。次いで、混合物を11
00psiの内部圧をもたらす55psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corpor
ationのM-110F Microfluidizerを合計7回通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、
顕微鏡で3μmより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
40グラムのオフラキサシンを40グラムのリン脂質シロップおよび120mlの
300mMマンニトール、2mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH8.2で混合し
た。次いで、混合物を中程度のプローブでOmni GLHホモジナイザーを使用して混
合した。調製物のpHを7.06にし、そのままにした。次いで、調製物を14
00psiの内部圧をもたらす55psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corpor
ationのM-110F Microfluidizerを合計7回通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。最終生産物
は、顕微鏡で3μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れている結晶の
乳白色均質懸濁液のように見えた。
トール、2mMリン酸ナトリウム、pH8.2で30分水和した。次いで、混合
物を、pH7.10に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して5分混
合した。次ぎに30グラムのセファキノロンを調製物に添加し、混合物を混合し
てpH6.75に滴定した。次いで、混合物を1100psiの内部圧をもたらす5
5psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidize
rを合計7回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で
使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で3μmより小さい平
均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
3mlの300mMマンニトール、2mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH8.2で
1時間水和し、次いで、Omni GLHホモジナイザーを使用して混合した。次ぎに4
.86グラムのオフロキサシンを調製物に添加し、混合物を上記のように混合し
た。次いで、調製物を30分、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disr
upterを使用して、超音波処理器を3分の超音波処理時間毎に1分切る循環で、
調製物を氷水浴中に保って熱の蓄積を防止し、pHを6.87に滴定して超音波
処理した。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で3μmより
小さい平均粒子サイズを有した。
ら入れた。物質は幾分溶解したが、30分の撹拌後でさえ、不溶性物質の証拠が
あった。得られた懸濁液のpHは3.3であった。容量を水で30mlにし、非常
に僅かの沈殿物が溶解し、pHは同じままであった。次いで、懸濁液を50μl
の1M NaOHでpH8.2に滴定したが、また不溶性物質の証拠があった。
3.0グラムのリン脂質シロップおよび6.0グラムのセフォペラゾン酸を、ゆっ
くり21mlの300mMマンニトール、2mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH8
.2に、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disrupterにより供給された
断続的超音波処理をしながら添加した。次いで、調製物を10分、超音波処理器
を3分の超音波処理時間毎に1分切る循環で、調製物を氷水浴中に保って熱の蓄
積を防止し、pHを4.47に滴定して超音波処理した。更に3グラムのセフォ
ペラゾンおよび1.5グラムのリン脂質シロップの添加を行い、超音波処理を更
に20分続けた。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で10
%より少ない物質が3μmより大きく、3μmより小さい平均粒子サイズを有した
。
修飾を本発明の範囲から逸脱することなく成し得、全てのこのような修飾および
同等物はカバーされると解釈される。 本発明の他の態様は、特許請求の範囲に記載する。
懸濁液の製造の段階の模式図である。
濃度のグラフである。
ィルミコシンの濃度のグラフである。
ティルミコシンの濃度のグラフである。
、およびネコの6種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。デ
ータは100万当りの部対組織形のタイプで示す。
価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、卵黄
から脂質の組成物を単離する方法を記載し、これは経済的に製造でき、本発明の
微結晶を製造するために薬理活性組成物をコーティングできる脂質懸濁液をもた
らす。これらの微結晶は、長い徐放性時間および医薬化合物の毒性を急激に減少
できる能力を含む、数個の有利な特性を示す。これらの微結晶は、哺乳動物への
皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る。懸濁液は注入可能(syringeable)
であり、したがって、皮下注射に適し得る。
の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペース
トのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして
反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されたレジメに従えなかったこ
とによる動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明
の微結晶組成物の1回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶
組成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家に
よりなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要
なく、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は
除かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定
されない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が
、広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
ンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロ
キシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質
はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラゾ
ンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様におい
て、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。
薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロン
およびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような
抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのよう
な麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により
製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好
ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、
記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の
水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法お
よび原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物に
も適用し得る。
Claims (61)
- 【請求項1】 少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0
μmである;そして 少なくとも約10%の微結晶が直径3.0μmから約10μmである; 少なくとも約90%の微結晶が直径が約10μmより小さい;そして 組成物が直径が10μmより大きい微結晶を含む ものである、薬理活性化合物を含み、リン脂質層内に包含されている微結晶を含
む、医薬組成物。 - 【請求項2】 少なくとも約0.5%の微結晶が直径約10μmより大きい、
請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、請
求項1記載の組成物。 - 【請求項4】 少なくとも50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μm
である; 微結晶の約30から約40%が直径約3.0μmから約10μmである;そして 組成物が直径が約10μmより大きい微結晶を含む 、請求項1記載の組成物。 - 【請求項5】 少なくとも約0.5%の微結晶が直径約10μmより大きい、
請求項4記載の組成物。 - 【請求項6】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、請
求項4記載の組成物。 - 【請求項7】 脂質組成物中に懸濁した薬理活性化合物の微結晶を含む懸濁
液の形成;そして リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶の組成物を製造するために、
脂質組成物で微結晶をコーティングするための懸濁液の高圧でのホモジナイザー
の通過を含み、 少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3μmである; 少なくとも約10%の微結晶が直径約3μmから約10μmである;そして 組成物が直径が約10μmより大きい微結晶を含む、 リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む組成物である、薬理活
性化合物の徐放性医薬組成物の製造法。 - 【請求項8】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、請
求項7記載の方法。 - 【請求項9】 脂質組成物の形成;そして リン脂質層内に包含された微結晶の組成物を製造するために、脂質組成物で微結
晶をコーティングするための脂質組成物と微結晶の接触を含み、 少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3μmである; 少なくとも約10%の微結晶が直径約3μmから約10μmである;そして 組成物が直径が約10μmより大きい微結晶を含む、 リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む組成物である、薬理活
性化合物の徐放性医薬組成物の製造法。 - 【請求項10】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、
請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 微結晶の少なくとも約25%が直径が約3μmより大きい
、請求項7または10に記載の方法。 - 【請求項12】 脂質と微結晶の組成物を少なくとも2回ホモジナイザーを
通過させる、請求項7記載の方法。 - 【請求項13】 薬理活性化合物が抗生物質である、請求項7または10に
記載の方法。 - 【請求項14】 抗生物質がオキシテトラサイクリンである、請求項13記
載の方法。 - 【請求項15】 抗生物質がティルミコシンである、請求項13記載の方法
。 - 【請求項16】 抗生物質が一分子を形成するために共有結合的に結合した
フルオロキノロンとセファロスポリンである、請求項13記載の方法。 - 【請求項17】 抗生物質がフルオロキノロンである、請求項13記載の方
法。 - 【請求項18】 フルオロキノロンがオフロキサシン、サラフロキサシンお
よびシプロフロキサシンからなる群から選択される、請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 抗生物質がセファロスポリンである、請求項13記載の方
法。 - 【請求項20】 請求項がセファゾリンである、請求項19記載の方法。
- 【請求項21】 セファロスポリンがセフロキシムまたはセフロキシムの誘
導体である、請求項19記載の方法。 - 【請求項22】 セファロスポリンがセフォペラゾンである、請求項19記
載の方法。 - 【請求項23】 セファロスポリンがセファクロールである、請求項19記
載の方法。 - 【請求項24】 抗生物質がニタゾキサニドである、請求項13記載の方法
。 - 【請求項25】 薬理活性化合物が麻酔である、請求項7または10記載の
方法。 - 【請求項26】 麻酔がプロポファールである、請求項25記載の方法。
- 【請求項27】 薬理活性化合物が抗炎症剤である、請求項7または10記
載の方法。 - 【請求項28】 抗炎症剤がフルニキシンである、請求項27記載の方法。
- 【請求項29】 薬理活性化合物が抗原生動物剤である、請求項7または1
0に記載の方法。 - 【請求項30】 抗原生動物剤がニタゾキサニドである、請求項29記載の
方法。 - 【請求項31】 更に微結晶の組成物を滅菌する段階を含む、請求項7また
は10に記載の方法。 - 【請求項32】 微結晶の組成物の滅菌の段階が、組成物を滅菌するための
ガンマ放射の使用を含む、請求項31記載の方法。 - 【請求項33】 処置する哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗生物質を
含む微結晶の組成物を有効量投与する; 段階を含み、 少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μmである; 少なくとも約10%の微結晶が直径3.0μmから約10μmである;そして 組成物が直径が10μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の感染の処置法。 - 【請求項34】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、
請求項33記載の方法。 - 【請求項35】 抗生物質がオキシテトラサイクリン、ティルミコシン、セ
ファロン、フルオロキノロン、セファロスポリンまたはニタゾキサニドからなる
群から選択される、請求項33記載の方法。 - 【請求項36】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項33記載の方法。 - 【請求項37】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
33記載の方法。 - 【請求項38】 哺乳動物がウシである、請求項33から35のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項39】 哺乳動物がウマである、請求項33から35のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項40】 哺乳動物がブタ、イヌおよびネコからなる群から選択され
る、請求項33から35のいずれかに記載の方法。 - 【請求項41】 感染が原生動物によるものである、請求項33から35の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項42】 処置する哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗生物質を
含む微結晶の組成物を有効量投与する; 段階を含み、 少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μmである; 少なくとも約10%の微結晶が直径3.0μmから約10μmである;そして 組成物が直径が10μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の呼吸器疾患の処置法。 - 【請求項43】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、
請求項42記載の方法。 - 【請求項44】 抗生物質がオキシテトラサイクリン、ティルミコシン、セ
ファロン、フルオロキノロン、セファロスポリンまたはニタゾキサニドからなる
群から選択される、請求項42記載の方法。 - 【請求項45】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項42記載の方法。 - 【請求項46】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
42記載の方法。 - 【請求項47】 哺乳動物がウシである、請求項42から44のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項48】 呼吸器疾患がウシ呼吸器疾患である、請求項42から44
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項49】 微結晶がオキシテトラサイクリンを含む、請求項42から
44のいずれかに記載の方法。 - 【請求項50】 哺乳動物がウマである、請求項請求項42から44のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項51】 哺乳動物がブタ、イヌおよびネコからなる群から選択され
る、請求項42から44のいずれかに記載の方法。 - 【請求項52】 処置する哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗炎症剤を
含む微結晶の組成物を有効量投与する; 段階を含み、 少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μmである; 少なくとも約10%の微結晶が直径3.0μmから約10μmである;そして 組成物が直径が10μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の炎症の処置法。 - 【請求項53】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、
請求項52記載の方法。 - 【請求項54】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項52記載の方法。 - 【請求項55】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
52記載の方法。 - 【請求項56】 抗炎症剤がフルニキシンである、請求項52または53に
記載の方法。 - 【請求項57】 処置する哺乳動物に麻酔剤を含み、リン脂質層内に包含さ
れた微結晶の組成物を有効量投与する; 段階を含み、 少なくとも約50%の微結晶が直径約0.5μmから約3.0μmである; 少なくとも約10%の微結晶が直径3.0μmから約10μmである;そして 組成物が直径が10μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の疼痛の処置法。 - 【請求項58】 少なくとも約1%の微結晶が直径約10μmより大きい、
請求項57記載の方法。 - 【請求項59】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項57記載の方法。 - 【請求項60】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
57記載の方法。 - 【請求項61】 麻酔がプロポファールである、請求項57記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102302456A (zh) * | 2011-07-26 | 2012-01-04 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种动物专用磷酸替米考星微球的制备方法 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060002959A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Government Of The United States | Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization |
US6797276B1 (en) * | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
US20060002949A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
US5980898A (en) * | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
US20040258703A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-12-23 | The Government Of The Us, As Represented By The Secretary Of The Army | Skin-active adjuvants for transcutaneous immunization |
US7101575B2 (en) * | 1998-03-19 | 2006-09-05 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Production of nanocapsules and microcapsules by layer-wise polyelectrolyte self-assembly |
ES2211151T3 (es) * | 1998-08-19 | 2004-07-01 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersiones acuosas inyectables de propofol. |
AU4188100A (en) * | 1999-04-08 | 2000-11-14 | Gregory M. Glenn | Dry formulation for transcutaneous immunization |
DE60000622T2 (de) * | 1999-06-10 | 2003-02-27 | Max Planck Gesellschaft | Einkapselung von kristallen mit mehrschichtigem überzug |
US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
US6955908B1 (en) * | 2000-06-21 | 2005-10-18 | Lambl Barbara B | Organism associated with nongonococcal urethritis |
PT1372708E (pt) * | 2001-02-13 | 2008-09-29 | Us Gov Sec Army | Vacina para imunização transcutânea |
IN188924B (ja) * | 2001-03-01 | 2002-11-23 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | |
DE10139965B4 (de) * | 2001-08-14 | 2005-12-29 | Biotest Ag | Gammasterilisierbares Kulturmedium zum Nachweis von Hefen und Pilzen |
US7125568B2 (en) * | 2001-08-23 | 2006-10-24 | Sung Michael T | Lipophilic drug compositions |
DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
US20030232340A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-18 | David Anderson | Nanoporous particle with a retained target |
KR20040015622A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물 |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
US6936273B2 (en) * | 2002-12-20 | 2005-08-30 | Idexx Laboratories, Inc. | Liposomal analgesic formulation and use |
DE602004016292D1 (de) * | 2003-01-20 | 2008-10-16 | Auriga Internat S A | Verwendung einer zusammensetzung mit vitamin k1-oxid oder einem derivat daraus zur behandlung und/oder vorbeugung von hautverletzungen bei säugern |
EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
DE102004013637A1 (de) * | 2004-03-19 | 2005-10-13 | Capsulution Nanoscience Ag | Verfahren zur Herstellung von CS-Partikeln und Mikrokapseln unter Verwendung poröser Template sowie CS-Partikel und Mikrokapseln |
DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
US7444197B2 (en) * | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
BRPI0515181A (pt) * | 2004-09-13 | 2008-07-22 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | composição de óleo-em-água estéril para administração intravenosa, uso de um monoglicerìdeo e processo de preparação de uma composição para administração intravenosa |
EP1871365A2 (en) * | 2005-04-12 | 2008-01-02 | Romark Laboratories, L.C. | Methods for treating diseases through inhibition the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases , pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents |
JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
ES2422556T3 (es) * | 2006-01-09 | 2013-09-12 | Romark Lab Lc | Tratamiento de hepatitis vírica |
US8642062B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-02-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a slow dissolving polymer |
US7828996B1 (en) | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
CN102647971B (zh) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4528193A (en) * | 1978-12-27 | 1985-07-09 | A. Natterman & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
DE2914788A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
DE3022136C2 (de) * | 1980-06-13 | 1986-07-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zum Abfüllen von Phospholipide enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln |
US4847015A (en) * | 1986-02-10 | 1989-07-11 | Kewpie Kabushiki Kaisha | Process for producing egg yolk lecithin having reduced PE content and/or containing substantially no impurities |
DE3608455A1 (de) * | 1986-03-14 | 1987-09-17 | Nattermann A & Cie | Phospholipidhaltige produkte, deren herstellung und verwendung |
CA1338736C (fr) | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
JPH01131189A (ja) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | ドコサヘキサエン酸含有リン脂質の製造法 |
JPH02132736A (ja) | 1988-11-14 | 1990-05-22 | Toshiba Corp | 大電力クライストロン |
US5091187A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
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Cited By (2)
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