CN116407497A - 一种复方阿法沙龙注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于兽用化学药物制剂领域，具体公开了一种复方阿法沙龙注射液。该注射液以阿法沙龙和美洛昔康为主要活性成分，并加入优选地助悬剂和表面活性剂。按质量百分比计，其具体组成为：阿法沙龙1～10％、美洛昔康0.03～0.3％、助悬剂0.5～5％、表面活性剂0.5～5％，余量为注射用水。本发明注射液为水性纳米级注射液，刺激性小、稳定性好，制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。

Description

一种复方阿法沙龙注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用化学药物制剂领域，具体涉及一种复方阿法沙龙注射液及其制备方法。

背景技术

在临床实践中，常出于各种不同原因，需要对动物进行麻醉。麻醉就是知觉的暂时性消失，从而能使动物在安静状态下进行手术，因此动物在手术过程中不会感到潜在的严重疼痛。在实际的兽医学或实验动物研究中，麻醉操作或者监测通常不是由主治兽医来完成的，是由专职麻醉师负责。安全极为重要，对麻醉相关的并发症一般采取零容忍态度，麻醉师不仅需要负责控制动物的循环、呼吸和神经系统，而且还需要对麻醉过程中由于操作或定位等造成的意外损伤承担相应的责任。

对于老龄动物，或患有并发症的或存在系统性或遗传性疾病的犬、猫进行麻醉时，通常建议进行更加全面的考虑。进行负责的手术或诊断，必须进行长时间或专门的麻醉管理。兽医师们也逐渐认识到围手术期的疼痛管理、恐惧管理或焦虑管理对患病动物的重要性。

在手术前我们需要准备很多，为制定完整的麻醉计划、需要对患病动物进行适当的术前评估，包括但不限于病史、临床症状、临床检查、实验室检查和诊断等。

一般的患病动物从看见宠物医院的那一刻起，就会有不同的应激反应，如身体颤抖、呼吸加重、血压暂时性升高、狂躁、暴躁、抑郁等多种症状；当然不排除一些急症比如骨折、异物梗阻等疼痛带来的一些暴躁情绪。

这类动物在手术前需要给予一定的镇静镇痛药物，有些有经验的兽医师会让宠物在家的时候就给予术前的镇静管理了，有些宠物医院在手术前会进行超前镇痛管理，使患病动物的疼痛阈值降低些，这样可以使动物在手术中因疼痛刺激而出现的血压、心脏、循环的影响降到最低。

临床常用的镇静药物有苯二氮卓类和非苯二氮卓类两种。一般来说非苯二氮卓类的镇静药起效比较快，作用时间偏短，它对动物的记忆力和注意力没有太大损伤。在临床手术前，经常会将镇静和镇痛联合给予，以保证后期的麻醉诱导可以平稳的达到可以手术的麻醉深度，常用的镇静药物有右美托咪定、依托咪酯等，常用的镇痛药物有布托菲诺、曲马多等。但右美托咪定具有心律、心输出下降；心动过缓、低血压等副作用，虚弱、心血管病、幼年动物临床不推荐使用。依托咪酯使用时会有肌阵挛高发，且抑制肾上腺皮质激素达2-6小时。镇痛药物公认阿片类镇痛效果最好，但副作用，成瘾性这些都成为突出的问题，所以我们选择对心血管、循环系统影响小的镇静药物，选择副作用、无成瘾性的镇痛药物，组合起来方便临床兽医师的使用，扩大使用范围。

阿法沙龙为非苯二氮卓类新型固醇类麻醉药，静脉注射使用时，用于全麻的诱导、短小手术及外科处置；肌肉注射时，用于宠物犬猫的镇静。美洛昔康作为非甾体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎的效果，临床主要用于镇痛抗炎使用。阿法沙龙与美洛昔康进行复配，对体弱、有心脏病、肾脏病、循环呼吸疾病、老年、幼年动物的术前镇静镇痛，利于快速诱导进入手术期。

现有专利技术中，基本都是美洛昔康和抗生素的复合制剂，无镇静作用，长效制剂易产生突释等问题，而且有的组方中含有水分，长时间放置后，会出现分层析出等问题。

“美洛昔康锌复合物微粒多囊脂质体制剂及其制备方法(CN 109983013；公开日：2019年7月5日)”是具有多个非同心内部隔室的多囊脂质体制剂，对美洛昔康进行了包封并做成了微粒悬浮液。但此专利制剂只是提高了生物利用度，用于关节腔内部进行封闭治疗，与手术使用方式差距较大。

“含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法(CN109568255；公开日：2019年4月5日)”是美洛昔康与头孢噻呋复方长效注射液，此注射液利用高分子阻滞剂达到长效的目的，但处方中只有抗炎镇痛的作用，无镇静的作用，也不是手术前用药的最佳处方制剂。

“一种治疗类风湿性关节炎的复方制剂及其制备方法(CN103908542；公开日：2014年7月9日)”是中药和美洛昔康的复合制剂，其中药组方中以燥湿营养镇痛为主，制剂为胶囊剂，发挥药效时间较注射液长，且无镇静成分，对动物更快进入手术麻醉期并无帮助。

发明内容

基于上述原因，本发明提供了一种能有效镇静镇痛的复方注射液，解决患病动物手术前焦躁不安，不易进入手术麻醉期或手术中疼痛阈值太低，麻醉期不平稳的弊端，具体方案如下：

本发明第一方面，提供了一种复方阿法沙龙注射液，所述注射液中各组分及其质量百分比为：

组分	用量(W/W)
		阿法沙龙	1～10％
美洛昔康	0.03～0.3％
		助悬剂	0.5～5％
表面活性剂	0.5～5％
		载体	79.7～97.97％

优选地，所述复方阿法沙龙注射液中各组分及其质量百分比为：

组分	用量(W/W)
		阿法沙龙	3～7％
美洛昔康	0.1～0.25％
		助悬剂	1.5～3.5％
表面活性剂	0.5～3％
		载体	86.25～94.90％

更优选地，所述复方阿法沙龙注射液中各组分及其质量百分比为：

组分	用量(W/W)
		阿法沙龙	5％
美洛昔康	0.15％
		助悬剂	2.5％
表面活性剂	3％
		载体	89.35％

所述助悬剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上组合。

优选地，所述助悬剂选自甘油、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上组合。

更优选地，所述助悬剂为甘油、羟丙基-β-环糊精中的两种组合，且甘油与羟丙基-β-环糊精的用量比为1:1-3，进一步优选为1:2。

所述表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、吐温-80、泊洛沙姆、卵磷脂、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上组合。

优选地，所述表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卵磷脂中的一种或一种以上组合。

更优选地，所述表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂中的两种组合，聚乙烯吡咯烷酮与卵磷脂用量比为1:1。

所述载体为注射用水。

本发明另一方面，提供了一种复方阿法沙龙注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)将阿法沙龙和美洛昔康原料分别用风旋粉碎机粉碎至50μm粒径以下。

(2)将60％处方量的载体加热至温度为65-75℃，搅拌条件下加入处方量的助悬剂，溶解至澄清保温30分钟后，加入处方量的表面活性剂，搅拌溶解澄清后降温至室温。

(3)将上述混合液加入行星式球磨机研磨罐中，再加入粉碎处理过的处方量阿法沙龙和美洛昔康。

(4)在罐体中放入不同直径大小的不锈钢磨球，球料比约30～40:1，封罐后开启行星式球磨机，设定转速为3000±50转/分钟，运行8-15个小时，过程中控制温度35-45℃，半成品检测物料粒度D90小于500nm，即可出料。

(5)将研磨后的混合物从出料口出料，并用少量载体多次润洗研磨罐和研磨球，搜集润洗液与出料混合，并最终用载体定容至处方量，得产品。

优选地，步骤(2)中所述加热温度为70℃。

优选地，步骤(4)中球料比为35:1。

优选地，所述控制温度为40℃。

优选地，所述运行时间为10-13小时。

本发明主药是阿法沙龙和美洛昔康，其中阿法沙龙可做为全身麻醉剂使用，但肌注使用可有镇静的临床作用；而美洛昔康为非甾体类药物，具有解热、镇痛和抗炎的作用；两者合用，在临床上对体弱、有心脏病、肾脏病、循环呼吸疾病、老年、幼年动物的术前镇静镇痛，利于快速诱导进入手术期。

有益效果：

1、本发明复方阿法沙龙注射液为水性纳米级混悬注射液，肌肉注射比油性载体制剂刺激性要小很多，对宠物不产生较大应激反应。

2、本发明复方阿法沙龙注射液较为稳定、均一性好，不同于油性混悬注射液长时间久置可能会出现分层现象，油性混悬注射液中载体为大豆油或者其它油脂，随着放置的时间延长，油脂不饱和脂肪酸可能会发生氧化等变化，导致制剂副反应发生率升高，而本发明以注射用水为载体，水性制剂则不会有以上风险。

3、本发明工艺上采用行星式球磨机研磨8～15个小时，粒径可以控制在500微米以下，所以制剂中原料粒子可以均匀的分散于有悬浮剂的载体中；且本发明制剂中的药物粒径达到纳米级别，粒径越小药物吸收越好，在体内起效更快。

4、本发明组方中主药为阿法沙龙和美洛昔康，利用阿法沙龙肌注产生的镇静作用及美洛昔康肌注产生的镇痛作用，发挥了两药的各自优势，降低了宠物的疼痛阈值，安抚了宠物焦虑暴躁的情绪，及过于兴奋而不易进入深度麻醉手术期的问题，避免不利因素等带来的麻醉手术风险。

5、本发明的制剂临床只需一针可以解决镇静镇痛两方面问题，对宠物来说也减少了多次注射的应激，为兽医临床提供了一种节省人力、减少应激的方向。

6、本发明采用球磨法制备纳米混悬注射液，制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。

实施例1-8本发明复方阿法沙龙注射液(按10kg处方量)

按照上述处方量之比例取各组份，采用如下制备方法制得：

(1)将阿法沙龙和美洛昔康原料分别用风旋粉碎机粉碎至50μm粒径以下；

(2)将60％处方量的载体加热至70℃，搅拌条件下加入处方量的助悬剂，溶解至澄清保温30分钟后，加入处方量的表面活性剂，搅拌溶解澄清后降温至室温；

(3)将上述混合液加入行星式球磨机研磨罐中，再加入粉碎处理过的处方量阿法沙龙和美洛昔康；

(4)在罐体中放入不同直径大小的不锈钢磨球，球料比约35:1，封罐后开启行星式球磨机，设定转速为3000±50转/分钟，运行10～13个小时，过程中控制温度40℃，半成品检测物料粒度D90小于500nm，即可出料；

(5)将研磨后的混合物从出料口出料，并用少量载体多次润洗研磨罐和研磨球，搜集润洗液与出料混合，并最终用载体定容至处方量，得产品。

实施例9稳定性试验

1材料

选用本发明实施例组方，用制备方法进行常规制备。

2方法

沉降分层试验：取实施例1-8产品各20ml，置于25ml离心管中，置于离心机转子空位，相对位置放置配平空白样品，将离心机参数设定为1500转/分钟，时间10分钟。

高温加速试验：分别取实施例1-7产品10ml，置于60±3℃恒温箱中，放置10天后取出，按照复方阿法沙龙混悬剂质量标准草案测定样品含量。

3结果

沉降分层试验结果如下：

表1 复方阿法沙龙注射液沉降分层试验

样品名称	沉降情况	样品名称	沉降情况
				实施例1	无沉降、分层现象	实施例5	无沉降、分层现象
实施例2	无沉降、分层现象	实施例6	无沉降、分层现象
				实施例3	无沉降、分层现象	实施例7	无沉降、分层现象
实施例4	无沉降、分层现象	实施例8	出现轻微分层现象

实施例1～7样品经过1500转/分钟，10分钟离心后未见明显分层，底部未见明显沉淀。

实施例8样品，经过试验可见底部有轻微极细混浊物，但不是沉淀，摇匀后久置不分层。

高温加速试验结果如下：

表2 复方阿法沙龙注射液高温加速试验

4讨论

依据高温加速试验的结果，实施例4-6的复方阿法沙龙注射液经过60℃高温加速10天后，阿法沙龙的含量降低程度相对于其他实施例较小，下降约1.8％左右；美洛昔康的含量与0天相比，下降约1.4％，说明本发明复方阿法沙龙注射液实施例4-6加速稳定性最好，可预见其常温保存也稳定。

实施例10临床疗效试验

1材料与动物

试验动物：成年健康比格犬40只，分5组，每组8只，购自某天津流浪动物救助中心。

空白对照组：生理盐水

药物对照组：赛拉嗪注射液(芬兰Orion公司)

实施例样品组：实施例4-6复方阿法沙龙注射液。

2方法

麻醉方案：

选用兽用丙泊酚注射液(广东嘉博)来进行诱导麻醉；行气管插管；异弗烷进行呼吸麻醉；进入呼吸麻醉5分钟后，用注射针头刺激犬趾间，观察麻醉深度；关闭呼麻机，让动物苏醒。

3判定标准

麻醉诱导时间：以分秒计，诱导所用时间越短越平稳越好。

麻醉深度：

Ⅰ期：意识和睫毛反射消失，痛觉存在。

Ⅱ期：呼吸不规则，循环尚不稳定，痛觉过敏，受到强烈刺激，可引起流泪，分泌物增多。

Ⅲ期：外科手术期，眼球固定，瞳孔缩小，呼吸循环稳定，反射抑制，痛觉不敏感。

Ⅳ期：延髓麻痹期或过量危险期，呼吸循环抑制，导致血压下降，呼吸不规律，瞳孔散大等。

4试验结果

空白对照组、药物对照组和实施例样品组的麻醉诱导所用时间及麻醉深度的结果见下表。

表3 复方阿法沙龙注射液临床麻醉试验

试验分组	麻醉诱导所用时间/分秒	麻醉深度
			空白对照组	6’27”	不能行气管插管，Ⅱ期
药物对照组	2’47”	插管顺利，Ⅲ期
			实施例4样品组	2’53”	插管顺利，Ⅲ期
实施例5样品组	2’09”	插管顺利，Ⅲ期
			实施例6样品组	2’16”	插管顺利，Ⅲ期

5讨论

从实验结果可以明显的看出，在麻醉诱导前进行镇静、镇痛的前期术前管理，可以使动物平稳顺利的诱导麻醉，进入可以手术的Ⅲ期麻醉状态，且对针刺痛感基本无明显表现。实施例4-6样品的临床协助诱导麻醉与药物对照组相比无明显差异，但实施例4主要活性成分可能并未充分结合助溶剂，导致临床疗效略差，实施例6效果相对于实施例5并不突出，因而以实施例5效果最优。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims (10)

1.一种复方阿法沙龙注射液，其特征在于，所述注射液中各组分及其质量百分比为：

组分 用量(W/W) 阿法沙龙 1～10％ 美洛昔康 0.03～0.3％ 助悬剂 0.5～5％ 表面活性剂 0.5～5％ 载体 79.7～97.97％

2.根据权利要求1所述的一种复方阿法沙龙注射液，其特征在于，所述注射液中各组分及其质量百分比为：

组分 用量(W/W) 阿法沙龙 3～7％ 美洛昔康 0.1～0.25％ 助悬剂 1.5～3.5％ 表面活性剂 0.5～3％ 载体 86.25～94.90％

3.根据权利要求2所述的一种复方阿法沙龙注射液，其特征在于，所述注射液中各组分及其质量百分比为：

组分 用量(W/W) 阿法沙龙 5％ 美洛昔康 0.15％ 助悬剂 2.5％ 表面活性剂 3％ 载体 89.35％

4.根据权利要求1-3中任一所述的一种复方阿法沙龙注射液，其特征在于，所述助悬剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上组合；所述表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、吐温-80、泊洛沙姆、卵磷脂、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上组合；所述载体为注射用水。

5.根据权利要求4中所述的一种复方阿法沙龙注射液，其特征在于，所述助悬剂选自甘油、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上组合；所述表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卵磷脂中的一种或一种以上组合。

6.根据权利要求5中所述的一种复方阿法沙龙注射液，其特征在于，所述助悬剂为甘油、羟丙基-β-环糊精的组合；所述表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂的组合。

7.根据权利要求6所述的一种复方阿法沙龙注射液，其特征在于，所述助悬剂中甘油、羟丙基-β-环糊精的用量比为1:1-3。

8.根据权利要求1-3中任一所述的一种复方阿法沙龙注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)将阿法沙龙和美洛昔康原料分别用风旋粉碎机粉碎至50μm粒径以下；

(2)将60％处方量的载体加热，搅拌条件下加入处方量的助悬剂，溶解至澄清保温30分钟后，加入处方量的表面活性剂，搅拌溶解澄清后降温至室温；

(3)将上述混合液加入行星式球磨机研磨罐中，再加入粉碎处理过的处方量阿法沙龙和美洛昔康；

(4)在罐体中放入不同直径大小的不锈钢磨球，封罐后开启行星式球磨机，设定转速为3000±50转/分钟运行，运行过程中控制温度，半成品检测物料粒度D90小于500nm，即可出料；

(5)将研磨后的混合物从出料口出料，并用少量载体多次润洗研磨罐和研磨球，搜集润洗液与出料混合，并最终用载体定容至处方量，得产品。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加热温度为65-75℃；步骤(4)中所述球料比为30～40:1，所述控制温度为35-45℃，所述运行时间为8～15小时。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加热温度为70℃；步骤(4)中所述球料比为35:1，所述控制温度为40℃，所述运行时间为10-13小时。