JP3831613B2 - 薬理活性化合物の徐放性のためのリン脂質コーティング微結晶ならびにその製造および使用法 - Google Patents
薬理活性化合物の徐放性のためのリン脂質コーティング微結晶ならびにその製造および使用法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
発明の背景
水不溶性医薬は、それらをリン脂質コーティング微結晶の水性懸濁液に製剤することにより、注射可能にできることは知られている。Haynes, 米国特許第５,０９１,１８８号および米国特許第５,０９１,１８７号は、水不溶性医薬を水性媒体に包含させ、したがって、哺乳動物への注射に適することができるようになるリン脂質での医薬化合物のコーティング法を記載する。
【０００２】
Baurain et al., 米国特許第４,９７３,４６７号は、ギンコライドＢ、カドスレノン、アンフォテリシンＢおよびナイスタチンの微結晶の製造を記載する。Baurain et al.は、使用する脂質を有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させてフラスコ内に脂質フィルムを形成させ、次いで、活性化合物の存在下で超音波処理し、０.１μmから２μmの間のサイズの微結晶を製造することによる、一般法により微結晶を製造する。
【０００３】
多数の動物を扱う畜産事業は、先行技術の利益を、大規模で十分に適用されていないため実感できなかった。Haynes等により記載された方法は、その方法が、超音波処理または商業的に利益のある量で生産物を製造することに不適当なまたは実行不可能な他の方法を含むため、商業的実用性に限界がある。
【０００４】
本発明は、薬理活性化合物の徐放性のための医薬組成物を数千リットルの収量までの経済的製造に適した方法を提供する。本方法は、商業規模のホモジナイザー、または脂質懸濁液で薬理活性化合物を有効にコーティングするために必要な効果を提供する装置または技術を適用できる。
【０００５】
更に、先行技術の組成物は、非常に精製され、商業規模での使用には極端に高価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、卵黄から脂質の組成物を単離する方法を記載し、これは経済的に製造でき、本発明の微結晶を製造するために薬理活性組成物をコーティングできる脂質懸濁液をもたらす。これらの微結晶は、長い徐放性時間および医薬化合物の毒性を急激に減少できる能力を含む、数個の有利な特性を示す。これらの微結晶は、哺乳動物への皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る。懸濁液は注入可能(syringeable)であり、したがって、皮下注射に適し得る。
【０００６】
当業者は、本発明の微結晶を、皮膚パッチ、眼球インサート、医療用“空気銃”による高速での皮膚を通した注射、坐薬、または単純に哺乳動物の餌および水に化合物を提供することを含むが、これらに限定されない種々の他の方法で哺乳動物に投与できることを理解する。
【０００７】
非常に小さいサイズの均質微結晶を有する微結晶の組成物の製造が非常に望ましいと以前は考えられていた。以前は、１μmより小さい、または少なくとも２μmまたは３μmよりも小さい微結晶の製造が望ましいと考えられていた。本発明は、徐放性送達における利点を含む予期されない利点が、種々のサイズの微結晶を含む組成物の製造により実現できることを記載する。本発明は、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmである組成物を記載し、本組成物は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、少なくとも微結晶の約５０％が直径約０.５μmから約３μm、微結晶の約３０から約４０％が直径約３μmから約１０μmであり、本組成物は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。我々は、これらの種々のサイズの微結晶の利用により、１０−１２日ほど長い徐放性が得られることを発見している。当業者は、現在既知の脂質組成物でさえ、本明細書で請求の新規組成物に適用でき、これらの利点を実現できることを容易に認識する。本発明は、本明細書に記載のような種々のサイズの微結晶の混合物である新規組成物を教示する。
【０００８】
本発明はまた哺乳動物の感染の処置法を記載する。好ましい態様において、方法は哺乳動物における呼吸器疾病、特に気道の感染の処置を提供する。特に好ましい態様において、方法は、ウシ呼吸器疾病(一般に“輸送熱”として既知)、イヌのケネルコフ(kennel cough)およびウマのポトマック熱の処置を提供する。他の特に好ましい態様において、方法はネコの気道の感染の処置を提供する。
【０００９】
動物の感染処置の以前の方法は、感染がなくなるまで、哺乳動物への抗生物質の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペーストのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されたレジメに従えなかったことによる動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明の微結晶組成物の１回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶組成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家によりなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要なく、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は除かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定されない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が、広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
【００１０】
当業者は、また、本明細書に記載の組成物および方法が、広範囲の薬理活性化合物に適用できることを認識する。種々の抗生物質、麻酔、抗炎症剤および抗原生動物剤をまた全て微結晶懸濁液に包含し得、当業者には明白であるように、他の種々の使用の化学化合物も同様であり得る。
【００１１】
我々はまた本発明のリン脂質組成物でコーティングされた薬理活性化合物が、血液細胞に接着できることを観察している。この場合、薬理活性化合物は、血液分析アッセイにおいて、血液細胞と関連して見られる。本発明のこの微結晶の特徴は、体組織への薬理活性化合物の送達の促進に働く。
【００１２】
発明の要約
本発明は、有用な医薬の微結晶のコーティングのための新規脂質組成物の提供により、微結晶の分野に実質的な利点を実現する。これらの新規組成物は、先行技術のものよりも十分に長い徐放性時間を提供するリン脂質コーティング微結晶を含む医薬懸濁液に帰する。これらの組成物は、その毒性に関する懸念から十分に活用されない多くの有用な医薬化合物の毒性を急激に減少させる、付加的なそして重要な利点を提供する。
【００１３】
本発明はまた商業規模でリン脂質層に封入された薬理活性化合物を含む微結晶の懸濁液の新規製造法を提供する。懸濁液は、注射に適するように製造し得る。種々の水不溶性であり、薬学的に活性な化合物を、これらのリン脂質コーティング微結晶の形で製造し得る。本方法は、数千リットルの微結晶生産物の製造に適し、本方法を商業規模で使用可能にする。
【００１４】
本発明はまたこれらの方法により製造された微結晶の投与が関与する、種々の哺乳動物における感染の処置法を提供する。好ましい態様において、感染は細菌、真菌、原生動物または体に侵入している任意のタイプの寄生生物であり得る。好ましい態様において、微結晶懸濁液は、注射可能注入可能懸濁液に製造され、皮下注射により投与が達成され得る。これらの方法は、医薬効果のバリアーとしての不従順を排除し、医薬化合物の毒性を急激に減少させ、処置動物への更なるストレスおよび不快を避ける、感染の治療の有効な１回投与の明確な利点を提供する。
【００１５】
本発明は、薬理活性化合物の徐放性の新規医薬組成物、およびそれらの製造法を指向する。医薬組成物は、リン脂質バリヤー内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む。リン脂質バリヤーは、予期されない有利な特性を付与するリン脂質の独得な組合わせを含む。
【００１６】
特に、本発明は約４０％から約８０重量％のホスファチジルコリンおよび約１０％から約３０重量％のホスファチジルエタノールアミンである薬理活性化合物のコーティングに使用する脂質の組成物を提供する。好ましい態様において、組成物は約５０％から約６８重量％のホスファチジルコリン、および約１５％から約２５重量％のホスファチジルエタノールアミンを含む。
【００１７】
本発明はまた下記の脂質の組成物から製造されたリン脂質層内に含まれる微結晶の懸濁液を含む医薬組成物を提供する。微結晶は、目的の特定の薬理活性化合物の固体、結晶形である。懸濁液は哺乳動物への注射に適するように製造し得、同様に注入可能に製造し得る。
【００１８】
本発明はまたリン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶の医薬懸濁液を提供する。本態様において、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μm、そして微結晶の少なくとも約９０％は直径が約１０μmより小さい。懸濁液はまた直径が約１０μmより大きい微結晶も含む。好ましい態様において、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、微結晶の約３０から約４０％が直径約３.０μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％が直径が約１０μmより大きい。
【００１９】
本発明はまた薬理活性化合物の徐放性のための本発明の医薬組成物の製造法を提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶を含む。本方法は、薬理活性化合物を含む脂質懸濁液を形成し、薬理活性化合物含有脂質懸濁液を高圧でホモジナイザーを通過させ、化合物を脂質懸濁液でコーティングし、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、および少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁液を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大きい。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μmから約１０μmである。
【００２０】
他の態様において、薬理活性化合物の徐放性のための本発明の医薬組成物の製造法を提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶を含む。本方法は、脂質懸濁液を形成し、脂質懸濁液を薬理活性化合物と接触させ、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、および少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁液を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大きい。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μmから約１０μmである。
【００２１】
本方法は、リン脂質懸濁液でコーティングされ、安全に注射され、哺乳動物の注射部位から徐放性に放出され、種々の疾病状態に有効な治療を提供する水不溶性医薬を製造する。本微結晶は、包含する薬理活性化合物の徐放性時間の増加に働く上記サイズ分布範囲内で製造できる。
【００２２】
本方法の一つの態様において、脂質懸濁液はホモジナイザーを繰り返し高圧で通過する。好ましい態様において、３回、高圧でホモジナイザーを通過する。他の態様において、脂質懸濁液は凝集塊を欠き、上記の範囲の所望のサイズ内の粒子を含み、自由に流れる微結晶懸濁液が得られるのに必要な回数ホモジナイザーを通し得る。
【００２３】
薬理活性化合物は抗生物質であり得る。抗生物質はセファロン、ティルミコシンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロキシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラゾンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様において、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロンおよびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのような麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法および原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物にも適用し得る。
【００２４】
上記の薬理活性化合物は、正式な化学名を有し、参考のためにここに記載する。ティルミコシンは２０−デオキソ−２０−(３,５−ジメチルピペリジニル)−１−イルデスミコシンとして化学的に既知である。シプロフロキサシンは、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−３−キノリンカルボン酸として化学的に既知である。セファゾリンは[(６Ｒ−トランス)−３[[５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)チオ]メチル]−８−オキソ−７−[(１Ｈ−テトラゾル−１−イルアセチル)−アミノ]−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン酸]として化学的に既知である。セファクロールは７−[(アミノフェニルアセチル)アミノ]−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。セフォペラゾンは７−[Ｄ−(−)−α−(４−エチル−２,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシアミド)−α−(４−ヒドロキシルフェニル)アセトアミド]−３[[１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル)チオ]メチル]−３−セフェム−４−カルボン酸として化学的に既知である。セフロキシンは[６Ｒ−[６α,７β(Ｚ)]]−３−[[(アミノカルボニル)オキシ]メチル]−７−[[２−フラニル(メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。オキシテトラサイクリンは４−(ジメチルアミノ)−１,４,４ａ,５,−５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−３,５,６,１０,１２,１２ａ−ヘキサヒドロキシ−６−メチル−１,１１−ジオキソ−２−ナフタレンカルボキシアミドとして化学的に既知である。オフロキサシンは、(±)−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−[１,２,３−デ]−１,４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸として既知である。フルニキシンは、２−[[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−３−ピリジンカルボン酸として化学的に既知である。プロポファールは２,６−ビス(１−メチルエチル)フェノールとして化学的に既知である。セファロン(セファキノロン)は、７[(１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(４−エチルピペラジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−イル)カルボキシアミド]セファロスポラン酸として既知である。ニタゾキサニド(NTZ)は、２−(アセチルオキシ)−Ｎ−(５−ニトロ−２−チアゾリル)ベンズアミドとして化学的に既知である。サラフロキサシンは、６−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−３−キノリンカルボン酸として化学的に既知である。
【００２５】
本発明はまた哺乳動物の感染の処置法を提供する。本方法は、リン脂質層内に薬理活性化合物を含む微結晶を含む懸濁液の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む。少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が約３μmから約１０μmである。
【００２６】
好ましい態様において、薬理活性化合物は、本明細書に記載の薬理活性化合物であり得る。
好ましい態様において、感染は呼吸器疾患であり得、上記化合物を含む微結晶で処置し得る。特に好ましい態様において、感染はウシ呼吸器疾病であり得、薬理活性化合物はオキシテトラサイクリンであり得る。他の特に好ましい態様において、疾病は“ケネルコフ”、哺乳動物はイヌ、薬理活性化合物はティルミコシンであり得る。
【００２７】
感染はまた原生動物によるものであり得、微結晶はニタゾキサニド(NTZ)のような抗原生動物剤を含み得る。感染はまた真菌によりもたらされるものであり得、微結晶に包含される薬理活性化合物は抗真菌剤であり得る。当業者は、微結晶が広範囲の疾病の処置に使用し得る広範囲の薬理活性化合物を含み得ることを容易に理解する。
【００２８】
好ましい態様において、本発明の懸濁液は注射可能注入可能形に製造し得、哺乳動物に非経口投与により投与する。哺乳動物は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコまたは任意の哺乳動物であり得る。
他の態様において、本発明は哺乳動物の炎症を処理する方法を提供する。本態様において、薬理活性化合物はリン脂質層内に包含される抗炎症剤である。好ましい態様において、抗炎症剤はフルニキシンであり得る。
【００２９】
本発明の他の態様において、上記方法は哺乳動物の疼痛の処置法の方法であり得る。本態様において、微結晶は麻酔を含む。好ましい態様において、麻酔はプロポファールであり得る。本明細書に記載の全ての医薬化合物を注入可能注射可能形に製造し、哺乳動物に非経口的に投与し得る。
【００３０】
本発明はまた脂質源から微結晶のコーティングに適した脂質の組成物を単離する方法を提供する。本方法は、脂質源のアセトンによる脂質抽出、および脂質源のエチルアルコールでの脂質抽出の段階を含む。好ましい態様において、脂質源は卵黄である。
【００３１】
本発明はまた、約１０％から約３０重量％の薬理活性化合物、および約１５％から約３０％のリン脂質シロップから組成的になる微結晶を含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、微結晶は約２５％から約３０重量％の薬理活性化合物および約２０％のリン脂質シロップから組成的になる。好ましい態様において、薬理活性化合物はオキシテトラサイクリンのような抗生物質である。他の態様において、薬理活性化合物は本明細書に記載の任意の化合物であり得る。
当業者は、記載の方法および原理を多くのタイプの哺乳動物の種々の疾病の処置に使用できることを認識する。
【００３２】
図面の説明
図１は本発明の薬理活性化合物の徐放性のための注射可能注入可能医薬懸濁液の製造の段階の模式図である；
図２は、時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織濃度のグラフである；
図３はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血清中のティルミコシンの濃度のグラフである；
図４はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血液細胞のティルミコシンの濃度のグラフである；
図５はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与６日後の、イヌ、ブタ、およびネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。データは１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、徐放性医薬組成物の製造、特に獣医学的情況における水不溶性医薬に適用されるものとしての、新規技術に関する。本組成物は注射可能注入可能形の懸濁液として提供し得る。本発明は、活性成分として約１０％から約３０％(w/v)の抗生物質または他の薬理活性化合物、および分散剤として約１５％から約３０％(w/v)のリン脂質シロップを含む微結晶の製造を提供する。懸濁液生産物は、ガンマ放射により終末に滅菌し得る。好ましい態様において、懸濁液は約２５％から約３０％(w/v)の薬理活性化合物(OTC)、および約２０％(w/v)のリン脂質シロップを含む微結晶を含み得る。(我々は、この高いOCTの割合が処置動物の血中への医薬のより長い放出時間をもたらす投薬のより集約された貯留物をもたらすことを発見した。我々はまたOTCの高い濃度が、医薬懸濁液の少容量の使用を可能にし、したがって、動物へのストレスを減少させること発見した。)
【００３４】
抗生物質含有懸濁液は、種々の疾病の処置に有効な徐放性製剤である。ティルミコシン、セファロン、オフロキサシン、セファゾリン、セフルオキシンおよびその誘導体、セフォペラゾン、セファクロール、サラフロキシシン、NTZおよびシプロフロキシシンを含む多くの抗生物質を含む微結晶を含む懸濁液の製造法が提供される。他の方法は、フルニキシンのような抗炎症剤、プロポファールのような麻酔、およびニタゾキサニドのような抗原生動物剤を含む微結晶の製造に提供される。懸濁液は、注入可能注射可能形で提供し得る。投与量はポンド当りを基本にして計算する。処置当たり異なる皮膚領域における必要な数の注射当たりの懸濁液用量を皮下的に投与する。ウシにおいて１回以上の注射が必要であり得るが、イヌ、ネコまたはブタのような他の哺乳動物において、抗生物質の１回の注射が治療目標を達成するのに有効であり得る。注射は、１０−１２日にわたり、薬理活性化合物の治療的組織濃度を提供できる。
【００３５】
水不溶性医薬は、獣医学的皮下投与のためのリン脂質コーティング抗生物質微結晶の水性懸濁液として製剤することにより、注射可能とし得る。膜リン脂質は、疎水性および親水性相互作用の両方により微結晶を安定化する。
【００３６】
本発明の微結晶が、ある薬理活性化合物の毒性を急激に減少させ、これらの化合物の使用を安全にする更なる利点を提供することも我々は予想外に発見した。例えば、ティルミコシンおよびフルニキシンのような医薬は、その既知の毒性効果のために使用が非常に躊躇われる。ウマおよびウシへのオキシテトラサイクリンの使用は同様な懸念が取り囲む。我々は、ティルミコシンおよびフルニキシンが、それらを本発明のリン脂質組成物でコーティングしたとき、ネコ、イヌおよびブタに安全に注射できることを予想外に発見した。オキシテトラサイクリンも、これらの組成物でコーティングしたとき、ウマおよびウシにより安全となる。したがって、本発明は、以前は動物安全性の懸念のために十分に利用できなかった医薬生産物を動物世話人に利用可能とする。本発明はまた、以前は十分に利用できなかった抗生物質を非常に信頼して使用できるため、動物世話人が生物の耐性株を扱う新しいツールを提供する。
【００３７】
微結晶サイズの一定範囲の利用の効果
本発明の重要な態様は、抗生物質または他の医薬のような薬理活性化合物の固体粒子の、脂質懸濁液との高圧での均質化が、固体粒子の脂質懸濁液での徹底的なそして完全なコーティングを産生するという事実である。我々は均質化処理を、一定範囲の粒子サイズが存在する時点で停止させた場合、哺乳動物に注射したときに長い持続時間の利点を提供する懸濁液を製造できることを、予想外に発見した。以前は、０.１μmから３μmの微結晶、好ましくは直径１μm以下の微結晶を製造することが望ましいと考えられていた。しかし、我々は、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmであり、少なくとも約９０％の微結晶が直径１０μmより小さい時点で均質化処理を停止することにより、より長い放出時間を得ることができるこを予想外に発見した。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約５０％は直径約０.５μmから約３.０μm、約３０％から約４０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmであり、懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶も含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％は直径が約１０μmより大きい。我々は、微結晶に包含される薬理活性化合物の血中の注射“デポ剤”からの感染部位への拡散の放出時間は、これらの種々のサイズの微結晶を含む懸濁液を得ることにより増加できることを予想外に発見した。
【００３８】
特定の理論または原則に縛れることなく、本明細書に記載の独得な脂質組成物が我々が得た徐放性時間の実現に重要な役割を担うことも考えられる。合わせた本発明の独得な粒子サイズと新規脂質組成の組合わせが、これらの利点の実現を可能にするとも考えられる。
【００３９】
長い処置間隔
本発明の組成物および方法により達成される長い徐放性時間は、重要な利点をもたらす。我々は、ウシで１０−１２日、およびイヌ、ネコおよびブタで７日の徐放性時間を達成している。イヌおよびネコは１回投与で処置でき、治療レジメの失敗の主な原因である飼育者による治療不従順の問題は除かれる。ウシは、約３−５日の間隔の処置が必要な現在利用可能な方法および組成物と対照的に１０−１２日に一度処置できる。したがって、本発明は、動物飼育者への経費節減および、より少ない頻度で、または１回処置される動物のストレスの実質的減少の更なる利点を提供する。
【００４０】
したがって、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、微結晶法の有用な利点を実現することができ、これら新規医薬組成物の効果および、他のものより長い、したがって、はるかに利用可能な得られる放出時間を示す。均質化が、工業サイズのホモジナイザーを使用して、大規模で簡便に実施できるため、本発明は、数千リットルの材料を簡便にそして経済的に製造できる、大規模、商業的実行可能な規模での有用な薬理活性化合物の微結晶の製造法を利用可能とする。
【００４１】
製造法において、懸濁液の温度は均質化中に上昇する。我々は、懸濁液の一貫性が６０℃より高い温度で処理されたとき許容できず、好ましくは５０℃以下で処理すべきであることを発見した。
【００４２】
本発明の好ましい態様において、本懸濁液はオキシテトラサイクリンの微結晶を含む。本懸濁液は、ウシ呼吸器疾患の処理に非常に有用である。当業者は、本明細書に記載の原理および方法が、多くの情況で種々の化合物に適用できることを認識する。水溶性化合物でさえも水不溶性化合物のように行動するように修飾できる。これは、ｐＨの変化または分子の共有結合的修飾または分子の水溶性特性を減少させるために当分野で使用される種々の分子との複合体化により達成できる。当業者は、本明細書に記載の原理および方法がまた水不溶性化合物のように行動するように修飾されているある水溶性化合物への適用を提供することを認め、水不溶性化合物のように化学的に行動するように水溶性化合物の修飾に利用できる種々の方法が既知である。
【００４３】
ホモジナイザー
我々は、APV Gaulin Rannie, Wilmington, Massachusetts, Model MS18-10TBSのホモジナイザーで、製造者の指示にしたがって操作して、本発明の微結晶の十分な製造を達成している。ブレードを有するプローブでの振動および撹拌の原則にしたがって操作する他の製造者のホモジナイザーでは微小結晶のコーティングの所望の濃度の達成ができなかった。
【００４４】
一つの理論または操作原理に縛られることなく、本方法の十分な実行に必要なホモジナイザーの特性は、“切って混ぜる”原理で作用するホモジナイザーとは逆に、圧力下、非常に小さい孔を通って懸濁がなされるものであると考えられる。圧力により産生される剪断力は、リン脂質シロップの組成物による薬理活性化合物の結晶形のコーティングを容易にする小さい孔を通した結晶粒子の押し出しとの組合わせに包含されると考えられる。好ましい態様において、本過程は微結晶のサイズを減少させる１０,０００psiを超える圧力で行う。懸濁液を哺乳動物に注射する態様において、ホモジナイザーが流動可能な、凝集を欠く、そして本明細書に記載のサイズの微結晶を含む物質を産生することが重要である。記載しているように、好ましい態様において、ホモジナイザーは、少なくともその９０％が約１０μmより小さい直径の種々のサイズ微結晶を産生する。約５０％を超える微結晶は直径約０.５μmから約３μmであり、本組成物は直径約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、かなりの部分、通常約３０％から約４０％は直径約３μmから約１０μmである。他の特に好ましい態様において、約１−２％が直径約１０μmより大きい。このサイズの範囲は、以前利用可能であったものよりも長い徐放性時間を得るために非常に有利である。ホモジナイザーが物質を孔を通し、存在する塊を破壊するものであるため、固体粒子も脂質組成物で包含される。Gaulin Homogenizerと同じ原理にしたがって操作するホモジナイザーは、本発明の実施のために有効に使用できる微結晶を産生するはずである。
【００４５】
当業者は、種々の原理の下で操作する他の装置が、それらが流動可能で、塊を欠き、微結晶の脂質組成物での完全なコーティングをした懸濁液を製造し、本明細書に記載のサイズの微結晶を製造できる限り、本明細書に記載の微結晶の製造に使用し得ることを認識する。最適ではないが、有用な微結晶はまた先行技術に記載の微結晶と上記の新規脂質組成物を利用して得られ得る。しかし、商業的に実行可能な規模での微結晶の経済的な製造を可能にする利点が、本明細書に記載の新規脂質組成物で認識され得る。徐放性時間も本明細書に記載の新規脂質組成物で認識され得る。
【００４６】
他の利点がまた本発明の組成物および方法で得ることができる。我々は、本発明の微結晶が血液細胞により吸収されるか、血液細胞と結合できることを発見している。特定の理論に限定されず、または縛られずに、本発明のリン脂質組成物は、結晶性医薬化合物が、細胞内に取りこむものとして血液細胞が認識することにより、細胞膜と会合するか、細胞膜内に埋めこまれることにより、またはファンデルヴァールス力により血液細胞に吸収されるか、血液細胞と会合することを可能にする。微結晶は、これらの因子の組合わせ、または、現在未知の他の因子により血液細胞と会合するようになり得る。しかし、本発明の微結晶は、血液分析アッセイで血液細胞と会合する。
【００４７】
本発明を以下の実施例を通して更に説明する。これらの実施例は限定を意図するものではない。当業者は、これらの方法が、種々の情況下で種々の化合物に適用できることを認識する。
【００４８】
実施例１
本発明の脂質組成物は、リン脂質の特定の混合物を含む。我々は、増加した徐放性時間が、このリン脂質組成物を使用して得られ得ることを発見した。本発明のリン脂質組成物は、卵レシチン由来であり得る。本組成物は、ホスファチジルコリンおよびたくさんの量のホスファチジルエタノールアミンを含む。ステロイド、ジ−およびトリ−グリセリドおよび他の脂肪酸のような他の脂質も含む。本発明は、以前利用可能であった脂質ものよりかなり安い経費で、本発明の実施に有用な脂質混合物の抽出を可能にする。
【００４９】
本発明で用い得るリン脂質混合物の抽出のために、鶏卵の脱水卵黄から始まる脂質抽出法を行った。卵黄物質を１回アセトンで抽出し、続いてエチルアルコールで１回抽出した。溶媒を除去し、残ったシロップをガスクロマトグラフィー／マススペクトルスコピーで分析した。得られたシロップの、９０％が固体であることが判明した。
【００５０】
約７０％のリン脂質シロップ物質は脂質であった。脂質の少なくとも５０％はホスファチジルコリンであり、少なくとも１５％はホスファチジルエタノールアミンであった。残りは他の脂質であった。これらが典型的な組成物であるが、多かれ少なかれこれらの物質が存在し得る。例えば、我々は、ホスファチジルコリンはある場合、脂質物質の６８％までを構成し、ホスファチジルエタノールアミンは脂質物質の１０％または１５％ほど少なく、または２５％ほど多くまで含まれ得ることを発見した。実際の量は、技師の技術のような、化学工程で典型的であり、予期される種々の因子に依存して変化し得る。
【００５１】
実施例２
本実施例は、オキシテトラサイクリンを含む微結晶が製造される方法を説明する。
微結晶を製造するための製法は下記の通りである：
【表１】
【００５２】
本実施例を通して図１を参照して、注射用水(WFI)USPを、３,０００Ｌステンレススチール製剤タンクに、３２℃を超えない温度で目標の最終タンクバッチ容量の約４０％まで添加した(１０)。マンニトールUSPを添加し、マンニトールが溶解するまで成分を撹拌した。次いで、WFIを最終タンクバッチ容量の４５％まで添加し、溶液を少なくとも１０分間撹拌した。マンニトールを必要なときは試験し、２.２５％(w/v)の最終マンニトール濃度を達成するために、マンニトールまたはWFIの増加量を添加した。次いで、懸濁液再循環を開始した(２０)。
【００５３】
メチルパラベンNF、プロピルパラベンNF、リン脂質シロップ(実施例１参照)およびオキシテトラサイクリンを連続的に再循環しながら添加した。溶液を最小３０分、懸濁液が生物質の塊なしにクリーム状に見えるまで混合した。WFIを目標の最終バッチ容量まで添加し、少なくとも１５分混合した。我々は、マンニトールおよびパラベンを、最初にWFIと合計の予期されるより少ない水の量を使用して混合したことを注意する。次いで、我々はリン脂質シロップを添加し、それは容易に溶液になった。次いで、OTC粉末を本液体に混ぜた。次いで、我々は水の最終容量の十分量にし、下記に説明するように、Gaulin Homogenizerを通した３回の完全な通過のための完全な“プレミックス”を得た(２０)。
【００５４】
懸濁液を７０°Ｆを超えない温度に冷却する。分離した通過１(３０)を、懸濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことにより行った。ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび／または５Ｎ ＨＣｌで調節し得る。製剤はオキシテトラサイクリンに関して試験し得、必要に応じて調節し得る(４０)。
【００５５】
溶液を再び７０°Ｆを超えない温度に冷却する。分離した通過２(５０)を、懸濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことにより行った。
【００５６】
懸濁液を７０°Ｆを超えない温度に冷却した。分離した通過３(６０)を、懸濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことにより行った。次いで、ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび／または５Ｎ ＨＣｌで調節し得る(７０)。
【００５７】
懸濁液を適当なサイズの容器に分配し(８０)、視覚的に調査し(９０)、輸送のために包装し(１００)、ガンマ放射により滅菌し得る(１１０)。我々は、オキシテトラサイクリンの場合、２０キログレイから４０キログレイの放射が、滅菌法の達成に望ましいことを発見した。最終製品試験を次いで行い得る(１２０)。本明細書に記載の方法は、水性懸濁液に抗生物質を含むリン脂質コーティング微結晶を産生する。オキシテトラサイクリンの場合、本医薬は、一度投与したら、ウシで治療的血中および組織中濃度のテトラサイクリンを１２日間生ずる。
【００５８】
本実施例は大規模でのオキシテトラサイクリンの製造を説明するが、種々の薬理活性化合物の微結晶を製造するために同じ原理に従い得る。当業者は、本方法の僅かな変更が他の化合物のために必要であり得ることを理解する。
【００５９】
実施例３
本実施例は、OTCを含む種々の用量の微結晶のウシへの注射ならびに血清および肺組織で達成されるOTCの濃度を説明する。OTCの徐放性および組織残余枯渇データをまた説明する。
【００６０】
オキシテトラサイクリン微結晶懸濁液のサンプルを実施例２にしたがって製造し、有効性を２５０mg／mlで測定した。２２mg／lb動物体重、１６mg／lbおよび１０mg／lbの用量の懸濁製剤を、７３４−７６４lbの健康な肉牛に皮下注射した。図２は、時間の関数としてのOTCの平均血清および組織濃度を示す。OTC血液濃度は、５４時間でピーク濃度３.７ppmに到達した。枯渇速度は、投与量間で完全に類似であるように見えた。投与１０日目でさえ、相対的に有意な量の血清OTC濃度が存在した；各々１０、１６および２２mg／lb投与量に関して、０.２、０.３および０.６ppm。
【００６１】
我々は、医薬の有効量が体組織に実際に存在するかを調べるために、２２mg OTC／lb体重の目標量で、健康なウシにOTC皮下投与後の組織残余枯渇を試験した。医薬処置の日の体重のグループ平均は５８７−６３２lbの間であった。投薬中止３日目の肺組織濃度は平均２.１８ppmであり、投与１２日の最後のサンプリング日まで漸進性に減少し、平均濃度が０.５５ppmとなった。
【００６２】
我々は、したがって、有効な濃度の濃度の血清OTC濃度が、少なくとも投与１０日後まで続き、以前から既知の組成物で得られるものより数日長いことを驚くべきことに発見した。
【００６３】
以下の実施例は、本発明の組成物が医薬の毒性を急激に減少させる能力を有することを説明する。ティルミコシンは、その医薬化合物の毒性に関する懸念のために、イヌ、ネコまたはブタでは一般的に使用されない。これらの動物の有効量のティルミコシンでの処置は、これらの動物の死を導き得る。フルニキシンは、一般に、また毒性に関する懸念からネコに使用されない。フルニキシンはある場合、躊躇しながらイヌに使用されるが、同じ毒性の懸念に取り囲まれている。これらの動物の下記に記載の量の半分のみの投与量での処置が、これらの動物の死をもたらすことができることを注意する。
【００６４】
実施例４ ウマへのオキシテトラサイクリン微結晶の使用
本実施例は、２５％オキシテトラサイクリン含有微結晶が１６mg／lbの投与量で馬に安全に注射されたことを説明する。
オキシテトラサイクリンは、ウマのポトマック熱に一般的に使用されるが、ウマへのOTCの投与は、現在、OTCが白血球細胞と相互作用し、融解し得、動物の重篤なショックを引き起こし得るため、急速すぎる投与をされた場合、動物を殺す危険性が存在する。したがって、ウマおよび他の哺乳動物へのこのタイプの医薬の投与の安全な形態の必要性が存在する。
【００６５】
２５％OTC微結晶を、健康なウマに皮下および筋肉内注射した。ウマに一時的な筋肉の痛みをもたらすことは発見されたが、他の不利な作用は観察されなかった。OTCの治療濃度は、１０日目まで見られた。
【００６６】
２５％OTC微結晶をまた１４mg／lbの投与量でウマに静脈内投与した。この投与形態で不利な作用は見られず、OTCの統計学的に外挿法による明白な治療濃度は、少なくとも５日残った。
【００６７】
２５％OTC微結晶を１６mg／lbの投与量でまた投与した。不利な作用は観察されず、この投与量は、治療濃度のOTCを５日間にわたり提供した。
【００６８】
特定の理論または原理に縛られることなく、微結晶組成物の脂質コーティングは、保護バリアーの形成に作用し、不安定な白血球細胞をOTCから保護すると考えられる。
【００６９】
実施例５
ティルミコシンの小規模製造を下記実施例９に記載する。ティルミコシンはまた上記の実施例に教示の原理にしたがって、大規模でも製造できる。
【００７０】
本実施例は、ティルミコシン含有微結晶のイヌ、ネコおよびブタへの注射および続く組織のティルミコシン含量に関する分析を記載する。本発明の他の利点がそうしなければ動物に安全に投与するには、有毒すぎる化合物を、本発明のリン脂質組成物でコーティングした後に安全に投与できるようにすることであることを説明する。本態様において、本発明は、動物世話人が、この非常に有効な抗生物質を利用できるようにする。
【００７１】
２匹のイヌ(雄１匹および雌１匹)に、ティルミコシンを含む微結晶を、１０mg／kgの投与量で皮下注射した。別の２匹のイヌ(雄１匹および雌１匹)に、ティルミコシンを含む微結晶を、２０mg／kgの投与量で皮下注射した。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を全ての動物およびコントロールから採取した。ティルミコシンの濃度は、血液ペレットで約４.５日間０.５ppmより高いことが判明した。全てのイヌは、医薬に対する重篤な負の反応を示さなかった。図３は、血清中のティルミコシンの濃度を示し、図４は血液ペレット中のティルミコシンの濃度を示す。これらの図は、医薬が、血清ではなく、血液細胞と会合することを示す。“血清”は、血液細胞の少なくともかなりの部分および凝固タンパク質を除去した後の血液の液体部分を意味する。“血液ペレット”は、遠心後の、凝固タンパク質および血液細胞の少なくともかなりの部分の沈殿によりペレットとして形成される血液の部分を意味する。
【００７２】
種々の組織内のティルミコシンの濃度を図５に示す。本図は、高濃度のティルミコシンが、６日後に試験した種々の組織で見られることを示す。これらの結果は、ティルミコシンが血液細胞から移動し、種々の体組織に行くことを示す。
【００７３】
２匹のブタに、ティルミコシン含有微結晶の２０mg／kg投与量を筋肉内注射した。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を両方の動物およびコントロールから採取した。組織で見られたティルミコシンの濃度は図５に示す。ブタは、高投与量を使用したにもかかわらず、ティルミコシン投与により死ななかった。
【００７４】
２匹の雌のネコに、背面頸部領域にティルミコシン含有微結晶を２０mg／kgの投与量で投与した。６日間の生存観察期間にわたり、異常は見られなかった。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を採取した。組織で見られたティルミコシンの濃度は図５に示す。
【００７５】
実施例６ 子犬のケネルコフの処置におけるティルミコシン微結晶の使用
本実施例は、ティルミコシン含有微結晶を、子犬の“ケネルコフ”を十分に処置するためにいかに使用したかを記載する。本実施例はまたティルミコシン微結晶での治療対アミノキシシリンでの慣用治療の比較を記載する。
【００７６】
ケネルコフは、鼻汁および咳をしばしば伴い、Bordetella brontiseptica起源であると推測される。ケネルコフ処置の現在の方法は、動物飼育者の側で治療の必要性があるため、非常に高い率で従順を欠くことに苦しんでいる。したがって、動物世話人により１週間に１回の投与ができる治療を提供する本発明の方法は、大きな有用性が認められる。多くの例で、疾病からの完全な回復が、微結晶懸濁液の１回投与で達成される。
【００７７】
種々の種類の５〜７週齢の子犬を使用した。全て、現在鼻汁を出し、気道触診によりいろんな程度の咳をした。９匹の子犬を各処置グループに入れた。
ティルミコシン微結晶グループの子犬は、肩甲骨の間に２０mg／kgを１回皮下注射した。ティルミコシン微結晶で処置した子犬の注射部位に、重篤な反応は観察されなかった。
【００７８】
アミノキシシリングループは、Amoxi Drops(登録商標)(Pfizer)の５mg／lbの推奨投与量を１日２回、経口で投与した。２.５lb以下の子犬には、５０mg／cc懸濁液の.２５ccを、２.５lb−５lbの子犬には５０mg／cc懸濁液を.５０cc投与した。飼育者は、１週間毎日１日２回、投与を繰り返すことを指示された。
７日後、子犬を試験した。ティルミコシン微結晶グループは、いかなるタイプの鼻汁も出していなかった。１匹の子犬は、気道触診により、この時点でまだ非常に軽い咳をしていた。アミノキシシリングループの６匹の子犬はまだある程度の鼻汁を出していた。
【００７９】
実施例７ ネコの呼吸器疾患のためのティルミコシン微結晶の使用
本実施例は、２０％ティルミコシン微結晶を、ネコの呼吸器上部感染の処置にいかに使用するかを説明する。
呼吸器上部に、少なくとも一部は細菌によるものであると推定される感染を有する３匹のネコを実験に選択した。ネコは、呼吸器感染以外は健康であり、以前の薬物反応の病歴を有していない。１匹のネコはティルミコシン微結晶で処置し、背面頸部領域に、無菌法を使用して２０mg／kgを皮下注射した。２匹目のネコは、上部呼吸器疾病に関するラベル指示がある認可された抗生物質であるclavimox(登録商標)で処置した。３匹目のネコは未処置のままであった。
【００８０】
７日目の最後にネコを評価した。ティルミコシンで処置したネコは残った症状はなかった。眼および鼻は綺麗であり、くしゃみおよび咳は観察されず、飼育者からの報告はなかった。
clavimox(登録商標)で処置したネコは軽いくしゃみおよび／または咳があり、１°より低い直腸温度の上昇があった。目脂および／または鼻汁は僅かであるか、なかった。
未処置のネコは、重篤なくしゃみおよび咳、体温上昇および非常に明白な目脂および鼻汁があった。食欲は減少しているか、なかった。
【００８１】
実施例８ イヌおよびネコへのフルニキシン微結晶の安全な注射
本実施例は、フルニキシン含有微結晶が、イヌおよびネコに安全に注射できることを説明する。
２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。雌ネコは２−４日目に下痢をした。他の異常は、他の動物で観察されなかった。
【００８２】
実施例９ イヌおよびネコへのセフォペロゾン微結晶の安全な注射
本実施例は、セフォペロゾン含有微結晶が、イヌおよびネコに安全に注射できることを説明する。
２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。異常は、いずれの動物でも観察されなかった。
【００８３】
以下の実施例は、研究室規模の超音波処理器または少量微小流動化装置を使用した、小規模での種々の薬理活性化合物を含む微結晶の製造に、どのように製造法を適用するかを説明する。
【００８４】
数種の薬理活性化合物を含む微結晶の製造を、下記の実施例に説明する。本実施例は、具体的な医薬での作業において遭遇し得る問題および考えられる解決を説明する。当業者は、これらの解決および当分野で既知の他のものが、広範囲の種々の水不溶性化合物に適用できることを理解する。
【００８５】
当業者は、また、水溶性化合物を、水不溶性化合物のように行動させるために適用し得る種々の方法を知っている。したがって、これらの方法はある水溶性化合物の製造にも適用できる。
【００８６】
実施例１０ フルニキシン含有微結晶の製造
１１mgのフルニキシンを、１０mlの水に、磁気撹拌棒により十分撹拌しながら入れた。１０分の撹拌後でさえ、ほとんどの物質が溶解しなかった。容量を水で３０mlにし、半分より少ない結晶を溶液に溶解させた。懸濁液のｐＨは３.４であった。次いで、懸濁液をｐＨ８.４に滴定し、これは結晶の凝集の形を水の上部の綿状に変えたが、全ての物質はまだ溶解しなかった。
【００８７】
フルニキシン微結晶懸濁液を以下の方法で製造した；５００mlビーカーに、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を３０グラムのフルニキシンおよび３０グラムのリン脂質シロップと混合した。調製物を、中程度のプローブでOmni GLHホモジナイザー(これは“切って混ぜる”原理にしたがって稼動する)を使用して、ｐＨ５.２に滴定しながら混合した。次いで、調製物を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。微小流動化装置の約４回の通過後、調製物はクリーム状となり、濃くなった。次いで、混合物を超音波処理し、更に７.５グラムのリン脂質シロップを調製物に添加した。更に処理した後、生産物は顕微鏡下で結晶の凝集を証明した。更に数回のリン脂質シロップの添加を行い、加工中、合計１７グラムの更なるリン脂質シロップを添加した。最終生産物は、凝集の傾向が幾分あるが、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小結晶の均質混合物のように見えた。
【００８８】
実施例１１ ティルミコシンの微結晶の製造
２０％ティルミコシン微結晶調製物を以下の方法で製造した；５００mlビーカーに、４２.４グラムのティルミコシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび１２０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２を混合した。次いで、混合物を中程度のプローブのOmni GLHホモジナイザーを使用して混合した。調製物のｐＨは９.０７になり、そのままにした。次いで、調製物を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。最終生産物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れる結晶の均質オフホワイト色懸濁液のように見えた。
【００８９】
実施例１２ セファロン微結晶の製造
セファロン微結晶の調製物を以下の方法で製造した。３０グラムのリン脂質シロップを、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのセファロンを調製物に添加し、混合物を混合してｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３ミクロンより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９０】
実施例１３ ニタゾキサニド微結晶の製造
ニタゾキサニド微結晶を以下の方法で製造した：３０グラムのリン脂質シロップを９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合物をｐＨ５.１４に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのニタゾキサニドを調製物に添加し、混合物を混合してｐＨ５.０２に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９１】
実施例１４ ２０％オフラキサシン微結晶の製造
２０％オフラキサシン微結晶を以下の方法で製造した：５００mlビーカーに、４０グラムのオフラキサシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび１２０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で混合した。次いで、混合物を中程度のプローブでOmni GLHホモジナイザーを使用して混合した。調製物のｐＨを７.０６にし、そのままにした。次いで、調製物を１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。最終生産物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れている結晶の乳白色均質懸濁液のように見えた。
【００９２】
実施例１５ セファキノロン微結晶の製造
３０グラムのリン脂質シロップ(実施例１参照)を、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのセファキノロンを調製物に添加し、混合物を混合してｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９３】
実施例１６ オフロキサシン微結晶の製造
１００mlビーカー内に、４.８グラムのリン脂質シロップ(実施例１)を、３８.３mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で１時間水和し、次いで、Omni GLHホモジナイザーを使用して混合した。次ぎに４.８６グラムのオフロキサシンを調製物に添加し、混合物を上記のように混合した。次いで、調製物を３０分、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disrupterを使用して、超音波処理器を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、調製物を氷水浴中に保って熱の蓄積を防止し、ｐＨを６.８７に滴定して超音波処理した。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズを有した。
【００９４】
実施例１７ セフォペラゾンの微結晶の製造
１５mgのセフォペラゾン酸を１０mlの水に、磁気撹拌棒により十分撹拌しながら入れた。物質は幾分溶解したが、３０分の撹拌後でさえ、不溶性物質の証拠があった。得られた懸濁液のｐＨは３.３であった。容量を水で３０mlにし、非常に僅かの沈殿物が溶解し、ｐＨは同じままであった。次いで、懸濁液を５０μlの１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８.２に滴定したが、また不溶性物質の証拠があった。
【００９５】
セフォペラゾン微結晶の調製物を以下の方法で調製した；５０mlビーカーに、３.０グラムのリン脂質シロップおよび６.０グラムのセフォペラゾン酸を、ゆっくり２１mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２に、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disrupterにより供給された断続的超音波処理をしながら添加した。次いで、調製物を１０分、超音波処理器を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、調製物を氷水浴中に保って熱の蓄積を防止し、ｐＨを４.４７に滴定して超音波処理した。更に３グラムのセフォペラゾンおよび１.５グラムのリン脂質シロップの添加を行い、超音波処理を更に２０分続けた。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で１０％より少ない物質が３μmより大きく、３μmより小さい平均粒子サイズを有した。
【００９６】
本発明の多くの実施例および態様を本明細書で示し、記載しているが、種々の修飾を本発明の範囲から逸脱することなく成し得、全てのこのような修飾および同等物はカバーされると解釈される。
本発明の他の態様は、特許請求の範囲に記載する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の薬理活性化合物の徐放性のための注射可能注入可能医薬懸濁液の製造の段階の模式図である。
【図２】 時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織濃度のグラフである。
【図３】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血清中のティルミコシンの濃度のグラフである。
【図４】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血液細胞のティルミコシンの濃度のグラフである。
【図５】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与６日後の、イヌ、ブタ、およびネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。データは１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
発明の背景
水不溶性医薬は、それらをリン脂質コーティング微結晶の水性懸濁液に製剤することにより、注射可能にできることは知られている。Haynes, 米国特許第５,０９１,１８８号および米国特許第５,０９１,１８７号は、水不溶性医薬を水性媒体に包含させ、したがって、哺乳動物への注射に適することができるようになるリン脂質での医薬化合物のコーティング法を記載する。
【０００２】
Baurain et al., 米国特許第４,９７３,４６７号は、ギンコライドＢ、カドスレノン、アンフォテリシンＢおよびナイスタチンの微結晶の製造を記載する。Baurain et al.は、使用する脂質を有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させてフラスコ内に脂質フィルムを形成させ、次いで、活性化合物の存在下で超音波処理し、０.１μmから２μmの間のサイズの微結晶を製造することによる、一般法により微結晶を製造する。
【０００３】
多数の動物を扱う畜産事業は、先行技術の利益を、大規模で十分に適用されていないため実感できなかった。Haynes等により記載された方法は、その方法が、超音波処理または商業的に利益のある量で生産物を製造することに不適当なまたは実行不可能な他の方法を含むため、商業的実用性に限界がある。
【０００４】
本発明は、薬理活性化合物の徐放性のための医薬組成物を数千リットルの収量までの経済的製造に適した方法を提供する。本方法は、商業規模のホモジナイザー、または脂質懸濁液で薬理活性化合物を有効にコーティングするために必要な効果を提供する装置または技術を適用できる。
【０００５】
更に、先行技術の組成物は、非常に精製され、商業規模での使用には極端に高価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、卵黄から脂質の組成物を単離する方法を記載し、これは経済的に製造でき、本発明の微結晶を製造するために薬理活性組成物をコーティングできる脂質懸濁液をもたらす。これらの微結晶は、長い徐放性時間および医薬化合物の毒性を急激に減少できる能力を含む、数個の有利な特性を示す。これらの微結晶は、哺乳動物への皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る。懸濁液は注入可能(syringeable)であり、したがって、皮下注射に適し得る。
【０００６】
当業者は、本発明の微結晶を、皮膚パッチ、眼球インサート、医療用“空気銃”による高速での皮膚を通した注射、坐薬、または単純に哺乳動物の餌および水に化合物を提供することを含むが、これらに限定されない種々の他の方法で哺乳動物に投与できることを理解する。
【０００７】
非常に小さいサイズの均質微結晶を有する微結晶の組成物の製造が非常に望ましいと以前は考えられていた。以前は、１μmより小さい、または少なくとも２μmまたは３μmよりも小さい微結晶の製造が望ましいと考えられていた。本発明は、徐放性送達における利点を含む予期されない利点が、種々のサイズの微結晶を含む組成物の製造により実現できることを記載する。本発明は、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmである組成物を記載し、本組成物は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、少なくとも微結晶の約５０％が直径約０.５μmから約３μm、微結晶の約３０から約４０％が直径約３μmから約１０μmであり、本組成物は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。我々は、これらの種々のサイズの微結晶の利用により、１０−１２日ほど長い徐放性が得られることを発見している。当業者は、現在既知の脂質組成物でさえ、本明細書で請求の新規組成物に適用でき、これらの利点を実現できることを容易に認識する。本発明は、本明細書に記載のような種々のサイズの微結晶の混合物である新規組成物を教示する。
【０００８】
本発明はまた哺乳動物の感染の処置法を記載する。好ましい態様において、方法は哺乳動物における呼吸器疾病、特に気道の感染の処置を提供する。特に好ましい態様において、方法は、ウシ呼吸器疾病(一般に“輸送熱”として既知)、イヌのケネルコフ(kennel cough)およびウマのポトマック熱の処置を提供する。他の特に好ましい態様において、方法はネコの気道の感染の処置を提供する。
【０００９】
動物の感染処置の以前の方法は、感染がなくなるまで、哺乳動物への抗生物質の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペーストのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されたレジメに従えなかったことによる動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明の微結晶組成物の１回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶組成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家によりなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要なく、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は除かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定されない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が、広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
【００１０】
当業者は、また、本明細書に記載の組成物および方法が、広範囲の薬理活性化合物に適用できることを認識する。種々の抗生物質、麻酔、抗炎症剤および抗原生動物剤をまた全て微結晶懸濁液に包含し得、当業者には明白であるように、他の種々の使用の化学化合物も同様であり得る。
【００１１】
我々はまた本発明のリン脂質組成物でコーティングされた薬理活性化合物が、血液細胞に接着できることを観察している。この場合、薬理活性化合物は、血液分析アッセイにおいて、血液細胞と関連して見られる。本発明のこの微結晶の特徴は、体組織への薬理活性化合物の送達の促進に働く。
【００１２】
発明の要約
本発明は、有用な医薬の微結晶のコーティングのための新規脂質組成物の提供により、微結晶の分野に実質的な利点を実現する。これらの新規組成物は、先行技術のものよりも十分に長い徐放性時間を提供するリン脂質コーティング微結晶を含む医薬懸濁液に帰する。これらの組成物は、その毒性に関する懸念から十分に活用されない多くの有用な医薬化合物の毒性を急激に減少させる、付加的なそして重要な利点を提供する。
【００１３】
本発明はまた商業規模でリン脂質層に封入された薬理活性化合物を含む微結晶の懸濁液の新規製造法を提供する。懸濁液は、注射に適するように製造し得る。種々の水不溶性であり、薬学的に活性な化合物を、これらのリン脂質コーティング微結晶の形で製造し得る。本方法は、数千リットルの微結晶生産物の製造に適し、本方法を商業規模で使用可能にする。
【００１４】
本発明はまたこれらの方法により製造された微結晶の投与が関与する、種々の哺乳動物における感染の処置法を提供する。好ましい態様において、感染は細菌、真菌、原生動物または体に侵入している任意のタイプの寄生生物であり得る。好ましい態様において、微結晶懸濁液は、注射可能注入可能懸濁液に製造され、皮下注射により投与が達成され得る。これらの方法は、医薬効果のバリアーとしての不従順を排除し、医薬化合物の毒性を急激に減少させ、処置動物への更なるストレスおよび不快を避ける、感染の治療の有効な１回投与の明確な利点を提供する。
【００１５】
本発明は、薬理活性化合物の徐放性の新規医薬組成物、およびそれらの製造法を指向する。医薬組成物は、リン脂質バリヤー内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む。リン脂質バリヤーは、予期されない有利な特性を付与するリン脂質の独得な組合わせを含む。
【００１６】
特に、本発明は約４０％から約８０重量％のホスファチジルコリンおよび約１０％から約３０重量％のホスファチジルエタノールアミンである薬理活性化合物のコーティングに使用する脂質の組成物を提供する。好ましい態様において、組成物は約５０％から約６８重量％のホスファチジルコリン、および約１５％から約２５重量％のホスファチジルエタノールアミンを含む。
【００１７】
本発明はまた下記の脂質の組成物から製造されたリン脂質層内に含まれる微結晶の懸濁液を含む医薬組成物を提供する。微結晶は、目的の特定の薬理活性化合物の固体、結晶形である。懸濁液は哺乳動物への注射に適するように製造し得、同様に注入可能に製造し得る。
【００１８】
本発明はまたリン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶の医薬懸濁液を提供する。本態様において、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μm、そして微結晶の少なくとも約９０％は直径が約１０μmより小さい。懸濁液はまた直径が約１０μmより大きい微結晶も含む。好ましい態様において、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、微結晶の約３０から約４０％が直径約３.０μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％が直径が約１０μmより大きい。
【００１９】
本発明はまた薬理活性化合物の徐放性のための本発明の医薬組成物の製造法を提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶を含む。本方法は、薬理活性化合物を含む脂質懸濁液を形成し、薬理活性化合物含有脂質懸濁液を高圧でホモジナイザーを通過させ、化合物を脂質懸濁液でコーティングし、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、および少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁液を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大きい。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μmから約１０μmである。
【００２０】
他の態様において、薬理活性化合物の徐放性のための本発明の医薬組成物の製造法を提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶を含む。本方法は、脂質懸濁液を形成し、脂質懸濁液を薬理活性化合物と接触させ、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、および少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁液を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大きい。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μmから約１０μmである。
【００２１】
本方法は、リン脂質懸濁液でコーティングされ、安全に注射され、哺乳動物の注射部位から徐放性に放出され、種々の疾病状態に有効な治療を提供する水不溶性医薬を製造する。本微結晶は、包含する薬理活性化合物の徐放性時間の増加に働く上記サイズ分布範囲内で製造できる。
【００２２】
本方法の一つの態様において、脂質懸濁液はホモジナイザーを繰り返し高圧で通過する。好ましい態様において、３回、高圧でホモジナイザーを通過する。他の態様において、脂質懸濁液は凝集塊を欠き、上記の範囲の所望のサイズ内の粒子を含み、自由に流れる微結晶懸濁液が得られるのに必要な回数ホモジナイザーを通し得る。
【００２３】
薬理活性化合物は抗生物質であり得る。抗生物質はセファロン、ティルミコシンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロキシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラゾンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様において、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロンおよびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのような麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法および原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物にも適用し得る。
【００２４】
上記の薬理活性化合物は、正式な化学名を有し、参考のためにここに記載する。ティルミコシンは２０−デオキソ−２０−(３,５−ジメチルピペリジニル)−１−イルデスミコシンとして化学的に既知である。シプロフロキサシンは、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−３−キノリンカルボン酸として化学的に既知である。セファゾリンは[(６Ｒ−トランス)−３[[５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)チオ]メチル]−８−オキソ−７−[(１Ｈ−テトラゾル−１−イルアセチル)−アミノ]−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン酸]として化学的に既知である。セファクロールは７−[(アミノフェニルアセチル)アミノ]−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。セフォペラゾンは７−[Ｄ−(−)−α−(４−エチル−２,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシアミド)−α−(４−ヒドロキシルフェニル)アセトアミド]−３[[１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル)チオ]メチル]−３−セフェム−４−カルボン酸として化学的に既知である。セフロキシンは[６Ｒ−[６α,７β(Ｚ)]]−３−[[(アミノカルボニル)オキシ]メチル]−７−[[２−フラニル(メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。オキシテトラサイクリンは４−(ジメチルアミノ)−１,４,４ａ,５,−５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−３,５,６,１０,１２,１２ａ−ヘキサヒドロキシ−６−メチル−１,１１−ジオキソ−２−ナフタレンカルボキシアミドとして化学的に既知である。オフロキサシンは、(±)−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１０−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−[１,２,３−デ]−１,４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸として既知である。フルニキシンは、２−[[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−３−ピリジンカルボン酸として化学的に既知である。プロポファールは２,６−ビス(１−メチルエチル)フェノールとして化学的に既知である。セファロン(セファキノロン)は、７[(１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(４−エチルピペラジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−イル)カルボキシアミド]セファロスポラン酸として既知である。ニタゾキサニド(NTZ)は、２−(アセチルオキシ)−Ｎ−(５−ニトロ−２−チアゾリル)ベンズアミドとして化学的に既知である。サラフロキサシンは、６−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−３−キノリンカルボン酸として化学的に既知である。
【００２５】
本発明はまた哺乳動物の感染の処置法を提供する。本方法は、リン脂質層内に薬理活性化合物を含む微結晶を含む懸濁液の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む。少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が約３μmから約１０μmである。
【００２６】
好ましい態様において、薬理活性化合物は、本明細書に記載の薬理活性化合物であり得る。
好ましい態様において、感染は呼吸器疾患であり得、上記化合物を含む微結晶で処置し得る。特に好ましい態様において、感染はウシ呼吸器疾病であり得、薬理活性化合物はオキシテトラサイクリンであり得る。他の特に好ましい態様において、疾病は“ケネルコフ”、哺乳動物はイヌ、薬理活性化合物はティルミコシンであり得る。
【００２７】
感染はまた原生動物によるものであり得、微結晶はニタゾキサニド(NTZ)のような抗原生動物剤を含み得る。感染はまた真菌によりもたらされるものであり得、微結晶に包含される薬理活性化合物は抗真菌剤であり得る。当業者は、微結晶が広範囲の疾病の処置に使用し得る広範囲の薬理活性化合物を含み得ることを容易に理解する。
【００２８】
好ましい態様において、本発明の懸濁液は注射可能注入可能形に製造し得、哺乳動物に非経口投与により投与する。哺乳動物は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコまたは任意の哺乳動物であり得る。
他の態様において、本発明は哺乳動物の炎症を処理する方法を提供する。本態様において、薬理活性化合物はリン脂質層内に包含される抗炎症剤である。好ましい態様において、抗炎症剤はフルニキシンであり得る。
【００２９】
本発明の他の態様において、上記方法は哺乳動物の疼痛の処置法の方法であり得る。本態様において、微結晶は麻酔を含む。好ましい態様において、麻酔はプロポファールであり得る。本明細書に記載の全ての医薬化合物を注入可能注射可能形に製造し、哺乳動物に非経口的に投与し得る。
【００３０】
本発明はまた脂質源から微結晶のコーティングに適した脂質の組成物を単離する方法を提供する。本方法は、脂質源のアセトンによる脂質抽出、および脂質源のエチルアルコールでの脂質抽出の段階を含む。好ましい態様において、脂質源は卵黄である。
【００３１】
本発明はまた、約１０％から約３０重量％の薬理活性化合物、および約１５％から約３０％のリン脂質シロップから組成的になる微結晶を含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、微結晶は約２５％から約３０重量％の薬理活性化合物および約２０％のリン脂質シロップから組成的になる。好ましい態様において、薬理活性化合物はオキシテトラサイクリンのような抗生物質である。他の態様において、薬理活性化合物は本明細書に記載の任意の化合物であり得る。
当業者は、記載の方法および原理を多くのタイプの哺乳動物の種々の疾病の処置に使用できることを認識する。
【００３２】
図面の説明
図１は本発明の薬理活性化合物の徐放性のための注射可能注入可能医薬懸濁液の製造の段階の模式図である；
図２は、時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織濃度のグラフである；
図３はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血清中のティルミコシンの濃度のグラフである；
図４はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血液細胞のティルミコシンの濃度のグラフである；
図５はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与６日後の、イヌ、ブタ、およびネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。データは１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、徐放性医薬組成物の製造、特に獣医学的情況における水不溶性医薬に適用されるものとしての、新規技術に関する。本組成物は注射可能注入可能形の懸濁液として提供し得る。本発明は、活性成分として約１０％から約３０％(w/v)の抗生物質または他の薬理活性化合物、および分散剤として約１５％から約３０％(w/v)のリン脂質シロップを含む微結晶の製造を提供する。懸濁液生産物は、ガンマ放射により終末に滅菌し得る。好ましい態様において、懸濁液は約２５％から約３０％(w/v)の薬理活性化合物(OTC)、および約２０％(w/v)のリン脂質シロップを含む微結晶を含み得る。(我々は、この高いOCTの割合が処置動物の血中への医薬のより長い放出時間をもたらす投薬のより集約された貯留物をもたらすことを発見した。我々はまたOTCの高い濃度が、医薬懸濁液の少容量の使用を可能にし、したがって、動物へのストレスを減少させること発見した。)
【００３４】
抗生物質含有懸濁液は、種々の疾病の処置に有効な徐放性製剤である。ティルミコシン、セファロン、オフロキサシン、セファゾリン、セフルオキシンおよびその誘導体、セフォペラゾン、セファクロール、サラフロキシシン、NTZおよびシプロフロキシシンを含む多くの抗生物質を含む微結晶を含む懸濁液の製造法が提供される。他の方法は、フルニキシンのような抗炎症剤、プロポファールのような麻酔、およびニタゾキサニドのような抗原生動物剤を含む微結晶の製造に提供される。懸濁液は、注入可能注射可能形で提供し得る。投与量はポンド当りを基本にして計算する。処置当たり異なる皮膚領域における必要な数の注射当たりの懸濁液用量を皮下的に投与する。ウシにおいて１回以上の注射が必要であり得るが、イヌ、ネコまたはブタのような他の哺乳動物において、抗生物質の１回の注射が治療目標を達成するのに有効であり得る。注射は、１０−１２日にわたり、薬理活性化合物の治療的組織濃度を提供できる。
【００３５】
水不溶性医薬は、獣医学的皮下投与のためのリン脂質コーティング抗生物質微結晶の水性懸濁液として製剤することにより、注射可能とし得る。膜リン脂質は、疎水性および親水性相互作用の両方により微結晶を安定化する。
【００３６】
本発明の微結晶が、ある薬理活性化合物の毒性を急激に減少させ、これらの化合物の使用を安全にする更なる利点を提供することも我々は予想外に発見した。例えば、ティルミコシンおよびフルニキシンのような医薬は、その既知の毒性効果のために使用が非常に躊躇われる。ウマおよびウシへのオキシテトラサイクリンの使用は同様な懸念が取り囲む。我々は、ティルミコシンおよびフルニキシンが、それらを本発明のリン脂質組成物でコーティングしたとき、ネコ、イヌおよびブタに安全に注射できることを予想外に発見した。オキシテトラサイクリンも、これらの組成物でコーティングしたとき、ウマおよびウシにより安全となる。したがって、本発明は、以前は動物安全性の懸念のために十分に利用できなかった医薬生産物を動物世話人に利用可能とする。本発明はまた、以前は十分に利用できなかった抗生物質を非常に信頼して使用できるため、動物世話人が生物の耐性株を扱う新しいツールを提供する。
【００３７】
微結晶サイズの一定範囲の利用の効果
本発明の重要な態様は、抗生物質または他の医薬のような薬理活性化合物の固体粒子の、脂質懸濁液との高圧での均質化が、固体粒子の脂質懸濁液での徹底的なそして完全なコーティングを産生するという事実である。我々は均質化処理を、一定範囲の粒子サイズが存在する時点で停止させた場合、哺乳動物に注射したときに長い持続時間の利点を提供する懸濁液を製造できることを、予想外に発見した。以前は、０.１μmから３μmの微結晶、好ましくは直径１μm以下の微結晶を製造することが望ましいと考えられていた。しかし、我々は、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmであり、少なくとも約９０％の微結晶が直径１０μmより小さい時点で均質化処理を停止することにより、より長い放出時間を得ることができるこを予想外に発見した。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約５０％は直径約０.５μmから約３.０μm、約３０％から約４０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmであり、懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶も含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％は直径が約１０μmより大きい。我々は、微結晶に包含される薬理活性化合物の血中の注射“デポ剤”からの感染部位への拡散の放出時間は、これらの種々のサイズの微結晶を含む懸濁液を得ることにより増加できることを予想外に発見した。
【００３８】
特定の理論または原則に縛れることなく、本明細書に記載の独得な脂質組成物が我々が得た徐放性時間の実現に重要な役割を担うことも考えられる。合わせた本発明の独得な粒子サイズと新規脂質組成の組合わせが、これらの利点の実現を可能にするとも考えられる。
【００３９】
長い処置間隔
本発明の組成物および方法により達成される長い徐放性時間は、重要な利点をもたらす。我々は、ウシで１０−１２日、およびイヌ、ネコおよびブタで７日の徐放性時間を達成している。イヌおよびネコは１回投与で処置でき、治療レジメの失敗の主な原因である飼育者による治療不従順の問題は除かれる。ウシは、約３−５日の間隔の処置が必要な現在利用可能な方法および組成物と対照的に１０−１２日に一度処置できる。したがって、本発明は、動物飼育者への経費節減および、より少ない頻度で、または１回処置される動物のストレスの実質的減少の更なる利点を提供する。
【００４０】
したがって、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、微結晶法の有用な利点を実現することができ、これら新規医薬組成物の効果および、他のものより長い、したがって、はるかに利用可能な得られる放出時間を示す。均質化が、工業サイズのホモジナイザーを使用して、大規模で簡便に実施できるため、本発明は、数千リットルの材料を簡便にそして経済的に製造できる、大規模、商業的実行可能な規模での有用な薬理活性化合物の微結晶の製造法を利用可能とする。
【００４１】
製造法において、懸濁液の温度は均質化中に上昇する。我々は、懸濁液の一貫性が６０℃より高い温度で処理されたとき許容できず、好ましくは５０℃以下で処理すべきであることを発見した。
【００４２】
本発明の好ましい態様において、本懸濁液はオキシテトラサイクリンの微結晶を含む。本懸濁液は、ウシ呼吸器疾患の処理に非常に有用である。当業者は、本明細書に記載の原理および方法が、多くの情況で種々の化合物に適用できることを認識する。水溶性化合物でさえも水不溶性化合物のように行動するように修飾できる。これは、ｐＨの変化または分子の共有結合的修飾または分子の水溶性特性を減少させるために当分野で使用される種々の分子との複合体化により達成できる。当業者は、本明細書に記載の原理および方法がまた水不溶性化合物のように行動するように修飾されているある水溶性化合物への適用を提供することを認め、水不溶性化合物のように化学的に行動するように水溶性化合物の修飾に利用できる種々の方法が既知である。
【００４３】
ホモジナイザー
我々は、APV Gaulin Rannie, Wilmington, Massachusetts, Model MS18-10TBSのホモジナイザーで、製造者の指示にしたがって操作して、本発明の微結晶の十分な製造を達成している。ブレードを有するプローブでの振動および撹拌の原則にしたがって操作する他の製造者のホモジナイザーでは微小結晶のコーティングの所望の濃度の達成ができなかった。
【００４４】
一つの理論または操作原理に縛られることなく、本方法の十分な実行に必要なホモジナイザーの特性は、“切って混ぜる”原理で作用するホモジナイザーとは逆に、圧力下、非常に小さい孔を通って懸濁がなされるものであると考えられる。圧力により産生される剪断力は、リン脂質シロップの組成物による薬理活性化合物の結晶形のコーティングを容易にする小さい孔を通した結晶粒子の押し出しとの組合わせに包含されると考えられる。好ましい態様において、本過程は微結晶のサイズを減少させる１０,０００psiを超える圧力で行う。懸濁液を哺乳動物に注射する態様において、ホモジナイザーが流動可能な、凝集を欠く、そして本明細書に記載のサイズの微結晶を含む物質を産生することが重要である。記載しているように、好ましい態様において、ホモジナイザーは、少なくともその９０％が約１０μmより小さい直径の種々のサイズ微結晶を産生する。約５０％を超える微結晶は直径約０.５μmから約３μmであり、本組成物は直径約１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、かなりの部分、通常約３０％から約４０％は直径約３μmから約１０μmである。他の特に好ましい態様において、約１−２％が直径約１０μmより大きい。このサイズの範囲は、以前利用可能であったものよりも長い徐放性時間を得るために非常に有利である。ホモジナイザーが物質を孔を通し、存在する塊を破壊するものであるため、固体粒子も脂質組成物で包含される。Gaulin Homogenizerと同じ原理にしたがって操作するホモジナイザーは、本発明の実施のために有効に使用できる微結晶を産生するはずである。
【００４５】
当業者は、種々の原理の下で操作する他の装置が、それらが流動可能で、塊を欠き、微結晶の脂質組成物での完全なコーティングをした懸濁液を製造し、本明細書に記載のサイズの微結晶を製造できる限り、本明細書に記載の微結晶の製造に使用し得ることを認識する。最適ではないが、有用な微結晶はまた先行技術に記載の微結晶と上記の新規脂質組成物を利用して得られ得る。しかし、商業的に実行可能な規模での微結晶の経済的な製造を可能にする利点が、本明細書に記載の新規脂質組成物で認識され得る。徐放性時間も本明細書に記載の新規脂質組成物で認識され得る。
【００４６】
他の利点がまた本発明の組成物および方法で得ることができる。我々は、本発明の微結晶が血液細胞により吸収されるか、血液細胞と結合できることを発見している。特定の理論に限定されず、または縛られずに、本発明のリン脂質組成物は、結晶性医薬化合物が、細胞内に取りこむものとして血液細胞が認識することにより、細胞膜と会合するか、細胞膜内に埋めこまれることにより、またはファンデルヴァールス力により血液細胞に吸収されるか、血液細胞と会合することを可能にする。微結晶は、これらの因子の組合わせ、または、現在未知の他の因子により血液細胞と会合するようになり得る。しかし、本発明の微結晶は、血液分析アッセイで血液細胞と会合する。
【００４７】
本発明を以下の実施例を通して更に説明する。これらの実施例は限定を意図するものではない。当業者は、これらの方法が、種々の情況下で種々の化合物に適用できることを認識する。
【００４８】
実施例１
本発明の脂質組成物は、リン脂質の特定の混合物を含む。我々は、増加した徐放性時間が、このリン脂質組成物を使用して得られ得ることを発見した。本発明のリン脂質組成物は、卵レシチン由来であり得る。本組成物は、ホスファチジルコリンおよびたくさんの量のホスファチジルエタノールアミンを含む。ステロイド、ジ−およびトリ−グリセリドおよび他の脂肪酸のような他の脂質も含む。本発明は、以前利用可能であった脂質ものよりかなり安い経費で、本発明の実施に有用な脂質混合物の抽出を可能にする。
【００４９】
本発明で用い得るリン脂質混合物の抽出のために、鶏卵の脱水卵黄から始まる脂質抽出法を行った。卵黄物質を１回アセトンで抽出し、続いてエチルアルコールで１回抽出した。溶媒を除去し、残ったシロップをガスクロマトグラフィー／マススペクトルスコピーで分析した。得られたシロップの、９０％が固体であることが判明した。
【００５０】
約７０％のリン脂質シロップ物質は脂質であった。脂質の少なくとも５０％はホスファチジルコリンであり、少なくとも１５％はホスファチジルエタノールアミンであった。残りは他の脂質であった。これらが典型的な組成物であるが、多かれ少なかれこれらの物質が存在し得る。例えば、我々は、ホスファチジルコリンはある場合、脂質物質の６８％までを構成し、ホスファチジルエタノールアミンは脂質物質の１０％または１５％ほど少なく、または２５％ほど多くまで含まれ得ることを発見した。実際の量は、技師の技術のような、化学工程で典型的であり、予期される種々の因子に依存して変化し得る。
【００５１】
実施例２
本実施例は、オキシテトラサイクリンを含む微結晶が製造される方法を説明する。
微結晶を製造するための製法は下記の通りである：
【表１】
本実施例を通して図１を参照して、注射用水(WFI)USPを、３,０００Ｌステンレススチール製剤タンクに、３２℃を超えない温度で目標の最終タンクバッチ容量の約４０％まで添加した(１０)。マンニトールUSPを添加し、マンニトールが溶解するまで成分を撹拌した。次いで、WFIを最終タンクバッチ容量の４５％まで添加し、溶液を少なくとも１０分間撹拌した。マンニトールを必要なときは試験し、２.２５％(w/v)の最終マンニトール濃度を達成するために、マンニトールまたはWFIの増加量を添加した。次いで、懸濁液再循環を開始した(２０)。
【００５３】
メチルパラベンNF、プロピルパラベンNF、リン脂質シロップ(実施例１参照)およびオキシテトラサイクリンを連続的に再循環しながら添加した。溶液を最小３０分、懸濁液が生物質の塊なしにクリーム状に見えるまで混合した。WFIを目標の最終バッチ容量まで添加し、少なくとも１５分混合した。我々は、マンニトールおよびパラベンを、最初にWFIと合計の予期されるより少ない水の量を使用して混合したことを注意する。次いで、我々はリン脂質シロップを添加し、それは容易に溶液になった。次いで、OTC粉末を本液体に混ぜた。次いで、我々は水の最終容量の十分量にし、下記に説明するように、Gaulin Homogenizerを通した３回の完全な通過のための完全な“プレミックス”を得た(２０)。
【００５４】
懸濁液を７０°Ｆを超えない温度に冷却する。分離した通過１(３０)を、懸濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことにより行った。ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび／または５Ｎ ＨＣｌで調節し得る。製剤はオキシテトラサイクリンに関して試験し得、必要に応じて調節し得る(４０)。
【００５５】
溶液を再び７０°Ｆを超えない温度に冷却する。分離した通過２(５０)を、懸濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことにより行った。
【００５６】
懸濁液を７０°Ｆを超えない温度に冷却した。分離した通過３(６０)を、懸濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことにより行った。次いで、ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび／または５Ｎ ＨＣｌで調節し得る(７０)。
【００５７】
懸濁液を適当なサイズの容器に分配し(８０)、視覚的に調査し(９０)、輸送のために包装し(１００)、ガンマ放射により滅菌し得る(１１０)。我々は、オキシテトラサイクリンの場合、２０キログレイから４０キログレイの放射が、滅菌法の達成に望ましいことを発見した。最終製品試験を次いで行い得る(１２０)。本明細書に記載の方法は、水性懸濁液に抗生物質を含むリン脂質コーティング微結晶を産生する。オキシテトラサイクリンの場合、本医薬は、一度投与したら、ウシで治療的血中および組織中濃度のテトラサイクリンを１２日間生ずる。
【００５８】
本実施例は大規模でのオキシテトラサイクリンの製造を説明するが、種々の薬理活性化合物の微結晶を製造するために同じ原理に従い得る。当業者は、本方法の僅かな変更が他の化合物のために必要であり得ることを理解する。
【００５９】
実施例３
本実施例は、OTCを含む種々の用量の微結晶のウシへの注射ならびに血清および肺組織で達成されるOTCの濃度を説明する。OTCの徐放性および組織残余枯渇データをまた説明する。
【００６０】
オキシテトラサイクリン微結晶懸濁液のサンプルを実施例２にしたがって製造し、有効性を２５０mg／mlで測定した。２２mg／lb動物体重、１６mg／lbおよび１０mg／lbの用量の懸濁製剤を、７３４−７６４lbの健康な肉牛に皮下注射した。図２は、時間の関数としてのOTCの平均血清および組織濃度を示す。OTC血液濃度は、５４時間でピーク濃度３.７ppmに到達した。枯渇速度は、投与量間で完全に類似であるように見えた。投与１０日目でさえ、相対的に有意な量の血清OTC濃度が存在した；各々１０、１６および２２mg／lb投与量に関して、０.２、０.３および０.６ppm。
【００６１】
我々は、医薬の有効量が体組織に実際に存在するかを調べるために、２２mg OTC／lb体重の目標量で、健康なウシにOTC皮下投与後の組織残余枯渇を試験した。医薬処置の日の体重のグループ平均は５８７−６３２lbの間であった。投薬中止３日目の肺組織濃度は平均２.１８ppmであり、投与１２日の最後のサンプリング日まで漸進性に減少し、平均濃度が０.５５ppmとなった。
【００６２】
我々は、したがって、有効な濃度の濃度の血清OTC濃度が、少なくとも投与１０日後まで続き、以前から既知の組成物で得られるものより数日長いことを驚くべきことに発見した。
【００６３】
以下の実施例は、本発明の組成物が医薬の毒性を急激に減少させる能力を有することを説明する。ティルミコシンは、その医薬化合物の毒性に関する懸念のために、イヌ、ネコまたはブタでは一般的に使用されない。これらの動物の有効量のティルミコシンでの処置は、これらの動物の死を導き得る。フルニキシンは、一般に、また毒性に関する懸念からネコに使用されない。フルニキシンはある場合、躊躇しながらイヌに使用されるが、同じ毒性の懸念に取り囲まれている。これらの動物の下記に記載の量の半分のみの投与量での処置が、これらの動物の死をもたらすことができることを注意する。
【００６４】
実施例４ ウマへのオキシテトラサイクリン微結晶の使用
本実施例は、２５％オキシテトラサイクリン含有微結晶が１６mg／lbの投与量で馬に安全に注射されたことを説明する。
オキシテトラサイクリンは、ウマのポトマック熱に一般的に使用されるが、ウマへのOTCの投与は、現在、OTCが白血球細胞と相互作用し、融解し得、動物の重篤なショックを引き起こし得るため、急速すぎる投与をされた場合、動物を殺す危険性が存在する。したがって、ウマおよび他の哺乳動物へのこのタイプの医薬の投与の安全な形態の必要性が存在する。
【００６５】
２５％OTC微結晶を、健康なウマに皮下および筋肉内注射した。ウマに一時的な筋肉の痛みをもたらすことは発見されたが、他の不利な作用は観察されなかった。OTCの治療濃度は、１０日目まで見られた。
【００６６】
２５％OTC微結晶をまた１４mg／lbの投与量でウマに静脈内投与した。この投与形態で不利な作用は見られず、OTCの統計学的に外挿法による明白な治療濃度は、少なくとも５日残った。
【００６７】
２５％OTC微結晶を１６mg／lbの投与量でまた投与した。不利な作用は観察されず、この投与量は、治療濃度のOTCを５日間にわたり提供した。
【００６８】
特定の理論または原理に縛られることなく、微結晶組成物の脂質コーティングは、保護バリアーの形成に作用し、不安定な白血球細胞をOTCから保護すると考えられる。
【００６９】
実施例５
ティルミコシンの小規模製造を下記実施例９に記載する。ティルミコシンはまた上記の実施例に教示の原理にしたがって、大規模でも製造できる。
【００７０】
本実施例は、ティルミコシン含有微結晶のイヌ、ネコおよびブタへの注射および続く組織のティルミコシン含量に関する分析を記載する。本発明の他の利点がそうしなければ動物に安全に投与するには、有毒すぎる化合物を、本発明のリン脂質組成物でコーティングした後に安全に投与できるようにすることであることを説明する。本態様において、本発明は、動物世話人が、この非常に有効な抗生物質を利用できるようにする。
【００７１】
２匹のイヌ(雄１匹および雌１匹)に、ティルミコシンを含む微結晶を、１０mg／kgの投与量で皮下注射した。別の２匹のイヌ(雄１匹および雌１匹)に、ティルミコシンを含む微結晶を、２０mg／kgの投与量で皮下注射した。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を全ての動物およびコントロールから採取した。ティルミコシンの濃度は、血液ペレットで約４.５日間０.５ppmより高いことが判明した。全てのイヌは、医薬に対する重篤な負の反応を示さなかった。図３は、血清中のティルミコシンの濃度を示し、図４は血液ペレット中のティルミコシンの濃度を示す。これらの図は、医薬が、血清ではなく、血液細胞と会合することを示す。“血清”は、血液細胞の少なくともかなりの部分および凝固タンパク質を除去した後の血液の液体部分を意味する。“血液ペレット”は、遠心後の、凝固タンパク質および血液細胞の少なくともかなりの部分の沈殿によりペレットとして形成される血液の部分を意味する。
【００７２】
種々の組織内のティルミコシンの濃度を図５に示す。本図は、高濃度のティルミコシンが、６日後に試験した種々の組織で見られることを示す。これらの結果は、ティルミコシンが血液細胞から移動し、種々の体組織に行くことを示す。
【００７３】
２匹のブタに、ティルミコシン含有微結晶の２０mg／kg投与量を筋肉内注射した。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を両方の動物およびコントロールから採取した。組織で見られたティルミコシンの濃度は図５に示す。ブタは、高投与量を使用したにもかかわらず、ティルミコシン投与により死ななかった。
【００７４】
２匹の雌のネコに、背面頸部領域にティルミコシン含有微結晶を２０mg／kgの投与量で投与した。６日間の生存観察期間にわたり、異常は見られなかった。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を採取した。組織で見られたティルミコシンの濃度は図５に示す。
【００７５】
実施例６ 子犬のケネルコフの処置におけるティルミコシン微結晶の使用
本実施例は、ティルミコシン含有微結晶を、子犬の“ケネルコフ”を十分に処置するためにいかに使用したかを記載する。本実施例はまたティルミコシン微結晶での治療対アミノキシシリンでの慣用治療の比較を記載する。
【００７６】
ケネルコフは、鼻汁および咳をしばしば伴い、Bordetella brontiseptica起源であると推測される。ケネルコフ処置の現在の方法は、動物飼育者の側で治療の必要性があるため、非常に高い率で従順を欠くことに苦しんでいる。したがって、動物世話人により１週間に１回の投与ができる治療を提供する本発明の方法は、大きな有用性が認められる。多くの例で、疾病からの完全な回復が、微結晶懸濁液の１回投与で達成される。
【００７７】
種々の種類の５〜７週齢の子犬を使用した。全て、現在鼻汁を出し、気道触診によりいろんな程度の咳をした。９匹の子犬を各処置グループに入れた。
ティルミコシン微結晶グループの子犬は、肩甲骨の間に２０mg／kgを１回皮下注射した。ティルミコシン微結晶で処置した子犬の注射部位に、重篤な反応は観察されなかった。
【００７８】
アミノキシシリングループは、Amoxi Drops(登録商標)(Pfizer)の５mg／lbの推奨投与量を１日２回、経口で投与した。２.５lb以下の子犬には、５０mg／cc懸濁液の.２５ccを、２.５lb−５lbの子犬には５０mg／cc懸濁液を.５０cc投与した。飼育者は、１週間毎日１日２回、投与を繰り返すことを指示された。
７日後、子犬を試験した。ティルミコシン微結晶グループは、いかなるタイプの鼻汁も出していなかった。１匹の子犬は、気道触診により、この時点でまだ非常に軽い咳をしていた。アミノキシシリングループの６匹の子犬はまだある程度の鼻汁を出していた。
【００７９】
実施例７ ネコの呼吸器疾患のためのティルミコシン微結晶の使用
本実施例は、２０％ティルミコシン微結晶を、ネコの呼吸器上部感染の処置にいかに使用するかを説明する。
呼吸器上部に、少なくとも一部は細菌によるものであると推定される感染を有する３匹のネコを実験に選択した。ネコは、呼吸器感染以外は健康であり、以前の薬物反応の病歴を有していない。１匹のネコはティルミコシン微結晶で処置し、背面頸部領域に、無菌法を使用して２０mg／kgを皮下注射した。２匹目のネコは、上部呼吸器疾病に関するラベル指示がある認可された抗生物質であるclavimox(登録商標)で処置した。３匹目のネコは未処置のままであった。
【００８０】
７日目の最後にネコを評価した。ティルミコシンで処置したネコは残った症状はなかった。眼および鼻は綺麗であり、くしゃみおよび咳は観察されず、飼育者からの報告はなかった。
clavimox(登録商標)で処置したネコは軽いくしゃみおよび／または咳があり、１°より低い直腸温度の上昇があった。目脂および／または鼻汁は僅かであるか、なかった。
未処置のネコは、重篤なくしゃみおよび咳、体温上昇および非常に明白な目脂および鼻汁があった。食欲は減少しているか、なかった。
【００８１】
実施例８ イヌおよびネコへのフルニキシン微結晶の安全な注射
本実施例は、フルニキシン含有微結晶が、イヌおよびネコに安全に注射できることを説明する。
２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。雌ネコは２−４日目に下痢をした。他の異常は、他の動物で観察されなかった。
【００８２】
実施例９ イヌおよびネコへのセフォペロゾン微結晶の安全な注射
本実施例は、セフォペロゾン含有微結晶が、イヌおよびネコに安全に注射できることを説明する。
２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。異常は、いずれの動物でも観察されなかった。
【００８３】
以下の実施例は、研究室規模の超音波処理器または少量微小流動化装置を使用した、小規模での種々の薬理活性化合物を含む微結晶の製造に、どのように製造法を適用するかを説明する。
【００８４】
数種の薬理活性化合物を含む微結晶の製造を、下記の実施例に説明する。本実施例は、具体的な医薬での作業において遭遇し得る問題および考えられる解決を説明する。当業者は、これらの解決および当分野で既知の他のものが、広範囲の種々の水不溶性化合物に適用できることを理解する。
【００８５】
当業者は、また、水溶性化合物を、水不溶性化合物のように行動させるために適用し得る種々の方法を知っている。したがって、これらの方法はある水溶性化合物の製造にも適用できる。
【００８６】
実施例１０ フルニキシン含有微結晶の製造
１１mgのフルニキシンを、１０mlの水に、磁気撹拌棒により十分撹拌しながら入れた。１０分の撹拌後でさえ、ほとんどの物質が溶解しなかった。容量を水で３０mlにし、半分より少ない結晶を溶液に溶解させた。懸濁液のｐＨは３.４であった。次いで、懸濁液をｐＨ８.４に滴定し、これは結晶の凝集の形を水の上部の綿状に変えたが、全ての物質はまだ溶解しなかった。
【００８７】
フルニキシン微結晶懸濁液を以下の方法で製造した；５００mlビーカーに、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を３０グラムのフルニキシンおよび３０グラムのリン脂質シロップと混合した。調製物を、中程度のプローブでOmni GLHホモジナイザー(これは“切って混ぜる”原理にしたがって稼動する)を使用して、ｐＨ５.２に滴定しながら混合した。次いで、調製物を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。微小流動化装置の約４回の通過後、調製物はクリーム状となり、濃くなった。次いで、混合物を超音波処理し、更に７.５グラムのリン脂質シロップを調製物に添加した。更に処理した後、生産物は顕微鏡下で結晶の凝集を証明した。更に数回のリン脂質シロップの添加を行い、加工中、合計１７グラムの更なるリン脂質シロップを添加した。最終生産物は、凝集の傾向が幾分あるが、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小結晶の均質混合物のように見えた。
【００８８】
実施例１１ ティルミコシンの微結晶の製造
２０％ティルミコシン微結晶調製物を以下の方法で製造した；５００mlビーカーに、４２.４グラムのティルミコシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび１２０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２を混合した。次いで、混合物を中程度のプローブのOmni GLHホモジナイザーを使用して混合した。調製物のｐＨは９.０７になり、そのままにした。次いで、調製物を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。最終生産物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れる結晶の均質オフホワイト色懸濁液のように見えた。
【００８９】
実施例１２ セファロン微結晶の製造
セファロン微結晶の調製物を以下の方法で製造した。３０グラムのリン脂質シロップを、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのセファロンを調製物に添加し、混合物を混合してｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３ミクロンより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９０】
実施例１３ ニタゾキサニド微結晶の製造
ニタゾキサニド微結晶を以下の方法で製造した：３０グラムのリン脂質シロップを９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合物をｐＨ５.１４に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのニタゾキサニドを調製物に添加し、混合物を混合してｐＨ５.０２に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９１】
実施例１４ ２０％オフラキサシン微結晶の製造
２０％オフラキサシン微結晶を以下の方法で製造した：５００mlビーカーに、４０グラムのオフラキサシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび１２０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で混合した。次いで、混合物を中程度のプローブでOmni GLHホモジナイザーを使用して混合した。調製物のｐＨを７.０６にし、そのままにした。次いで、調製物を１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。最終生産物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れている結晶の乳白色均質懸濁液のように見えた。
【００９２】
実施例１５ セファキノロン微結晶の製造
３０グラムのリン脂質シロップ(実施例１参照)を、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのセファキノロンを調製物に添加し、混合物を混合してｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９３】
実施例１６ オフロキサシン微結晶の製造
１００mlビーカー内に、４.８グラムのリン脂質シロップ(実施例１)を、３８.３mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で１時間水和し、次いで、Omni GLHホモジナイザーを使用して混合した。次ぎに４.８６グラムのオフロキサシンを調製物に添加し、混合物を上記のように混合した。次いで、調製物を３０分、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disrupterを使用して、超音波処理器を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、調製物を氷水浴中に保って熱の蓄積を防止し、ｐＨを６.８７に滴定して超音波処理した。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズを有した。
【００９４】
実施例１７ セフォペラゾンの微結晶の製造
１５mgのセフォペラゾン酸を１０mlの水に、磁気撹拌棒により十分撹拌しながら入れた。物質は幾分溶解したが、３０分の撹拌後でさえ、不溶性物質の証拠があった。得られた懸濁液のｐＨは３.３であった。容量を水で３０mlにし、非常に僅かの沈殿物が溶解し、ｐＨは同じままであった。次いで、懸濁液を５０μlの１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８.２に滴定したが、また不溶性物質の証拠があった。
【００９５】
セフォペラゾン微結晶の調製物を以下の方法で調製した；５０mlビーカーに、３.０グラムのリン脂質シロップおよび６.０グラムのセフォペラゾン酸を、ゆっくり２１mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２に、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disrupterにより供給された断続的超音波処理をしながら添加した。次いで、調製物を１０分、超音波処理器を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、調製物を氷水浴中に保って熱の蓄積を防止し、ｐＨを４.４７に滴定して超音波処理した。更に３グラムのセフォペラゾンおよび１.５グラムのリン脂質シロップの添加を行い、超音波処理を更に２０分続けた。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で１０％より少ない物質が３μmより大きく、３μmより小さい平均粒子サイズを有した。
【００９６】
本発明の多くの実施例および態様を本明細書で示し、記載しているが、種々の修飾を本発明の範囲から逸脱することなく成し得、全てのこのような修飾および同等物はカバーされると解釈される。
本発明の他の態様は、特許請求の範囲に記載する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の薬理活性化合物の徐放性のための注射可能注入可能医薬懸濁液の製造の段階の模式図である。
【図２】 時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織濃度のグラフである。
【図３】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血清中のティルミコシンの濃度のグラフである。
【図４】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血液細胞のティルミコシンの濃度のグラフである。
【図５】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与６日後の、イヌ、ブタ、およびネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。データは１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
Claims (61)
- 微結晶を含む注射用医薬組成物であって、微結晶が薬理活性化合物を含み、かつリン脂質層内に包含されており、
少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３.０μmであり；
少なくとも１０％の微結晶が直径３.０μmから１０μmであり；
少なくとも９０％の微結晶が直径１０μmより小さく、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
組成物。 - 少なくとも０.５％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項１記載の組成物。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項１記載の組成物。 - 少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３.０μmであり；
微結晶の３０から４０％が直径３.０μmから１０μmであり、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
請求項１記載の組成物。 - 少なくとも0．5％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項４記載の組成物。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項４記載の組成物。 - リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む注射用徐放性医薬組成物の製造法であって、
脂質組成物中に懸濁した薬理活性化合物の微結晶を含む懸濁液を形成すること；および
該脂質組成物で微結晶をコーティングするために該懸濁液を高圧でホモジナイザーを通過させて、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶の組成物を製造することを含み、
少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３μmであり；
少なくとも１０％の微結晶が直径３μmから１０μmであり、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
当該製造法。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項７記載の方法。 - リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む注射用徐放性医薬組成物の製造法であって、
脂質組成物を形成すること；および
該脂質組成物で微結晶をコーティングするために該脂質組成物と微結晶を接触させて、リン脂質層内に包含された微結晶の組成物を製造することを含み、
少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３μmであり；
少なくとも１０％の微結晶が直径３μmから１０μmであり、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
当該製造法。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項９記載の方法。 - 微結晶の少なくとも２５％が直径が３μmより大きい、
請求項７または９に記載の方法。 - 脂質と微結晶の組成物を少なくとも２回ホモジナイザーを通過させる、請求項７記載の方法。
- 薬理活性化合物が抗生物質である、請求項７または９に記載の方法。
- 抗生物質がオキシテトラサイクリンである、請求項１３記載の方法。
- 抗生物質がティルミコシンである、請求項１３記載の方法。
- 抗生物質が一分子を形成するために共有結合的に結合したフルオロキノロンとセファロスポリンである、請求項１３記載の方法。
- 抗生物質がフルオロキノロンである、請求項１３記載の方法。
- フルオロキノロンがオフロキサシン、サラフロキサシンおよびシプロフロキサシンからなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
- 抗生物質がセファロスポリンである、請求項１３記載の方法。
- セファロスポリンがセファゾリンである、請求項１９記載の方法。
- セファロスポリンがセフロキシムまたはセフロキシムの誘導体である、請求項１９記載の方法。
- セファロスポリンがセフォペラゾンである、請求項１９記載の方法。
- セファロスポリンがセファクロールである、請求項１９記載の方法。
- 抗生物質がニタゾキサニドである、請求項１３記載の方法。
- 薬理活性化合物が麻酔剤である、請求項７または９記載の方法。
- 麻酔剤がプロポファールである、請求項２５記載の方法。
- 薬理活性化合物が抗炎症剤である、請求項７または９記載の方法。
- 抗炎症剤がフルニキシンである、請求項２７記載の方法。
- 薬理活性化合物が抗原生動物剤である、請求項７または９に記載の方法。
- 抗原生動物剤がニタゾキサニドである、請求項２９記載の方法。
- 更に微結晶の組成物を滅菌する段階を含む、請求項７または９に記載の方法。
- 微結晶の組成物の滅菌の段階が、組成物を滅菌するためのガンマ放射の使用を含む、請求項３１記載の方法。
- 処置する非ヒト哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗生物質を含む微結晶の注射用組成物を有効量投与する段階を含み、
少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３.０μmであり；
少なくとも１０％の微結晶が直径３.０μmから１０μmであり、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
非ヒト哺乳動物の感染の処置法。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、請求項３３記載の方法。
- 抗生物質がオキシテトラサイクリン、ティルミコシン、セファロン、フルオロキノロン、セファロスポリンまたはニタゾキサニドからなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
- 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に非経口投与により投与する、請求項３３記載の方法。
- 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に皮下投与により投与する、請求項３３記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物がウシである、請求項３３から３５のいずれかに記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物がウマである、請求項３３から３５のいずれかに記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物がブタ、イヌおよびネコからなる群から選択される、請求項３３から３５のいずれかに記載の方法。
- 感染が原生動物によるものである、請求項３３から３５のいずれかに記載の方法。
- 処置する非ヒト哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗生物質を含む微結晶の注射用組成物を有効量投与する段階を含み、
少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３.０μmであり；
少なくとも１０％の微結晶が直径３.０μmから１０μmであり、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
非ヒト哺乳動物の呼吸器疾患の処置法。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項４２記載の方法。 - 抗生物質がオキシテトラサイクリン、ティルミコシン、セファロン、フルオロキノロン、セファロスポリンまたはニタゾキサニドからなる群から選択される、請求項４２記載の方法。
- 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に非経口投与により投与する、請求項４２記載の方法。
- 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に皮下投与により投与する、請求項４２記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物がウシである、請求項４２から４４のいずれかに記載の方法。
- 呼吸器疾患がウシ呼吸器疾患である、請求項４２から４４のいずれかに記載の方法。
- 微結晶がオキシテトラサイクリンを含む、請求項４２から４４のいずれかに記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物がウマである、請求項４２から４４のいずれかに記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物がブタ、イヌおよびネコからなる群から選択される、請求項４２から４４のいずれかに記載の方法。
- 処置する非ヒト哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗炎症剤を含む微結晶の注射用組成物を有効量投与する段階を含み、
少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３.０μmであり；
少なくとも１０％の微結晶が直径３.０μmから１０μmであり、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
非ヒト哺乳動物の炎症の処置法。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、
請求項５２記載の方法。 - 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に非経口投与により投与する、請求項５２記載の方法。
- 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に皮下投与により投与する、請求項５２記載の方法。
- 抗炎症剤がフルニキシンである、請求項５２または５３に記載の方法。
- 処置する非ヒト哺乳動物にリン脂質層内に包含された麻酔剤を含む微結晶の注射用組成物を有効量投与する段階を含み、
少なくとも５０％の微結晶が直径０.５μmから３.０μmであり；
少なくとも１０％の微結晶が直径３.０μmから１０μmであり、そして
該組成物が直径１０μmより大きい微結晶を含んでいる、
非ヒト哺乳動物の疼痛の処置法。 - 少なくとも１％の微結晶が直径１０μmより大きい、請求項５７記載の方法。
- 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に非経口投与により投与する、請求項５７記載の方法。
- 組成物を処置する非ヒト哺乳動物に皮下投与により投与する、請求項５７記載の方法。
- 麻酔剤がプロポファールである、請求項５７記載の方法。
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