KR900009153B1 - 약리적 활성 화합물 및 용도 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

약리적 활성 화합물 및 용도
본 발명은 의약에 유용한 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 의학적 조성물과 그 제법 그리고 의약으로서 그 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 더 상세하게는 다음에 정의되는 식 (I)
Figure kpo00001
의 펩티드와 약리적으로 허용되는 그염에 관한 것인데 이들을 표준 약리적과정에 따라 조사하여보면 진통, 지설, 진해작용을 나타내는 것으로 기술되어 있다. (EP-A-O 127 154 참조)
그런데 놀랍게도 위 화합물은 신경원에 유래되는 기관지 수축의 반전 즉 기관지 확장효과를 가짐이 발견되었는데 이것은 이제까지 알려진 바의 진정제 성질과는 명백히 관련이 없는 것이며 결과적으로 사람 및 동물약품의 양자에 또 더 나아가 전혀 독특한 치료분야에서 가치가 있는 것이다.
이와 같이 그 화합물은 기관지수축(기관지 경련) 특히 운동, 기도의 국부자극 혹은 스트레스로 유발되는 천식(중첩성 천식 지속상태를 포함한다), 알레르기성 천식 및 내인성 천식 등으로 특징되는 상태의 완화에 응용되는 것이다.
그런데 원래의 진정제 모르핀은(무의식적)통기과정의 촉진에 인공적인 도움을 주므로 천식 또는 중첩성 천식 지속상태의 환자 진정용으로 사용이 추천되어 왔으나 그러한 견해는 일반적으로 애호를 받지 못하고 특히 그러한 제재 자체가 기관지 수축을 유발하고 또 치료과정중인 상태를 악화시킬 잠재성을 가진다는 점에서 비판되어 왔다.
본 화합물과 관련하여 위에서 설명된 새로운 사실은 이와 같은 모르핀 종류의 약리적 내용 및 그 유용성에 관한 현재의 가르침에 완전히 상반되는 것이다.
위에서 설명된 식( I )에서 R1은 수소, 탄소원자 1 혹은 2인 알킬 또는 아미딘기, R2는 탄소원자 1 혹은 2인 알킬 R3는 수소 또는 카르바밀, X2는 다음 구조를 가지는 D-래디칼
Figure kpo00002
Z1과 Z2는 같거나 또는 다르며 가자는 수소, 할로, 니트로 혹은 트리플루로메틸이며 적어도 하나는 수소 이외의 것이다. m은 2, 3 혹은 4이며 n은 0, 1 혹은 2이다.
만약 R3가 카르바밀이면 그때 n은 언제나 1이며 동시에 약리적으로 허용되는 그 염이 된다.
X2의 특별한 실체는 다음의 D-래디칼 즉 2 아미노-4과니디노부티릴(m은 2), 아지닐(m은 3) 그리고 호모아지닐(m은 4)이다.
Z1및 Z2의 할로실체는 플루로, 클로로, 브로모, 이오도 중에서 선택될 수 있다.
식(I)내에서 펩티드의 세분류는
(ⅰ) R1이 아미딘기
(ⅱ) R2가 에틸
(ⅲ) R3가 수소
(Ⅳ) X2가 D-아지닐
(ⅴ) Z1및 Z2의 하나가 수소이고 다른 하나는 2위치에서 플루로
(ⅳ) n은 0이며
이와 함께 약리적으로 허용되는 그염을 의미할 수 있다.
식 (I )내에서 바람직한 펩티드는
Figure kpo00003
이와 함께 약리적으로 허용되는 그염이고 바람직한 염은 다이아세테이트이다.
여기에서 아미노산 및 그들의 기에 사용되는 약자는 이 분야에서 통상적인 것이고 예컨데 Biochem.J. (1972) 126,773-780에서 발견될 수 있다.
위에서 그리고 다음에서의 모드 언급은 달리 표현되지 않으면 키럴(chiral)아미노산 및 그들기의 L배열에 관한 것이다. 펩티드의 염에 있어서 생물학적활성은 펩티드 부분에 존재하고 산의 종류는 비록 의약으로 사용시에 수납체(recipient)에 약리적으로 허용되는 것이어야 하지만 덜 중요하다.
약리적으로 허용되는 산의 예로는 염산, 취화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산과 주석산, 초산, 구연산, 능금산, 유산, 푸마릭산, 안식향산, 글리코릭산, 글루코릭산, 글로닉산, 숙시낙산 및 아릴설포닉산 예컨데
Figure kpo00004
-토루에네설포닉산과 같은 유기산을 포함한다.
식(I)의 펩티드와 그들염은 이 업계에 알려진 방법 특히 앞에서 표시한 EP-A-O 127 154에 언급되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 위에 혹은 다음에 표시된 모든 언급은 이를 참고하여 여기에서 이와 같이 구성한 것이다.
식(I)의 펩티드 및 그들염은 신경원에 유래되는 기관지 수축의 반전(즉 치료)을 위하여 위에 언급된 것과 같은 상황에서 사람 및 동물약의 모두로 사용될 수 있고 또 정상상태유지를 위해 규칙적으로 혹은 심한 고통상태의 제거 또는 개선을 위해 투여될 수 있다.
펩티드 및 그염은 입, 비경구(피하, 진피내, 근육내, 정맥내 포함)나 직장, 국소(피부, 구강, 설하포함), 코 및 폐중 선택된 경로로 사람 또는 사람이외의 포유동물 수납체에 투여될 수 있다. 효과적인 기관지 확장 제의 1회 복용량(dose)은 수납체의 종류, 치료해야할 정확한 상태와 그 고통 및 투여경로 돈 많은 요인들에 좌우되고 궁극적으로는 치료하는 의사 또는 수의사의 처분에 따른다. 사람에게 효과적인 1회 복용량은 일반적으로 0.1에서 50㎎사이 좀더 일반적으로는 0.2에서 25㎎, 가장 자주 사용하는 것은 0.5에서 12.5㎎사이이며 특별히 적당한 양은 1㎎이다. (모든 양은 펩티드 그 자체로 계산되고 염에 있어서는 수치를 비례적으로 조정한다)
그러한 1회 복용량의 투여는 필요에 따라 온종일, 예컨데 1일 3-4회 반복된다. 수의학적 용도 예컨데 고양이, 개, 소, 양, 돼지, 말과 같은 사람 이외의 포유동물의 치료에 있어서 위의 1회 복용량은 수납체의 체중 및 종류를 염두에둔 수의사의 처분에 따라 증감된다.
화합물은 원료화합물 그대로 투여될 수도 있지만 위에 언급한 바와 같이 식(I)의 펩티드 혹은 약리적으로 허용되는 그염과 함께 1개 또는 그 이상의 허용 가능한 담체와 그리고 임의의 다른 치료 성분으로 구성 되는 의학적 조성물 제조방법으로서 제시되는 것이 바람직하다.
담체는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 그 수납체에 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하지 않으면 안된다.
조성물의 가장 적당한 투여경로는 예컨데 수납체의 상태 및 종류에 따라 결정되지만 입, 비경투(피하, 진피내, 근육내 및 정맥내를 포함한다)직장, 국소(피부, 구강 및 설하를 포함한다) 코 및 폐등 투여하기에 적당한 것을 포함한다.
조성물은 단위 약 형태로 편리하게 제공되기도 하고 조제분야에서 잘 알려진 방법의 어느것에 의해서도 제조될 수 있다.
모든 방법은 펩티드 혹은 염(그 활성성분)과 하나 또는 그 이상의 부가 성분으로 구성되는 담체를 결합하는 과정을 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성성분과 액상 담체 혹은 미세하게 쪼개진 고상담체 혹은 그들 양자를 일체적으로 긴밀하게 합성하고 필요하면 원하는 형태로 제품을 성형함에 의하여 제조된다. 입, 비경구, 직장 및 국소 투여에 알맞은 조성물은 EP-A-O 127 154에 알려져 있다.
구강을 통한 폐투여에 적합한 조성물은 활성성분을 함유하고 바람직하기로는 0.5 내지 7미크론의 직경을 갖는 입자가 수납체의 기관지문리(紋理)에 도달하도록 하는 것으로 제공된다. 그러한 조성물의 한 가능한 예로는 흡입장치로서 사용이 적합한 예컨데 제라틴으로된 관통 가능한 캡슐이나 혹은 선택적으로 활성 성분, 적당한 액체추진약 및 계면활성제나 고체희석제와 같은 임의의 다른 성분으로 구성되는 자체분사 조성물로 편리하게 제공될 수 있는 미세한 분말형태로 되어 있다.
자체분사 조성물은 활성성분이 용액 혹은 현탁액의 작은 물방을 형태로 조제될 때도 역시 사용될 수도 있다.
그러한 자체분사 조성물은 당업계에 알려진 바와 유사한 것이며 이미 알려진 공정으로 제조될 수 있다.
적합하게는 그들이 바람직한 분사기능을 갖는 수동 혹은 자동식 밸브가 설치된 용기안에서 만들어질 수 있는데 밸브는 일정량 예컨테 1공정당 50 내지 100미크로리터를 공급하는 계량타입의 것이 유리하다.
더 가능한 예로 활성성분은 분무기나 분사기로 사용될 수 있는 용액의 형태일수도있는데 분무기나 분사기에 의한 가속화된 기류나 초음파 교반은 흡입용 미세 안개방울을 생성하기 위하여 사용되는 것이다.
코 투여에 적합한 조성물은 폐투여하는 경우의 위에 설명한 바와 대체로 비슷하다.
그러한 조성물 조제시에는 비강내에 유지될 수 있도록 10 내지 200미크론 크기 직경의 입자가 바람직하다.
이것은 적절하게 알맞은 입자크기의 분말을 사용하거나 적합한 밸브를 선택함으로서 달성될 수 있다.
다른 적합한 조성물은 코에 가까이 대는 용기로부터 코의 통로를 통해 빨리 흡수되는 투여방식으로 20 내지 500미크론 크기 직경의 입자를 가지는 거친 분말이나 또는 수성, 유성 용액중에 활성 성분 0.2 내지 5% W/V로 구성되는 비적액(nasal drops)을 포함한다.
바람직한 단위 투약 조성물은 위에 언급한 혹은 그중 적합한 부분에 있는 바와 같은 활성성분의 효과적인 투약량이다.
EP-A-O 127 154은 본 화합물을 코 또는 폐의 경로로 투여하는 방법이나 또는 만약 그런 방법으로 투여한다면 위 화합물이 거기 표시된 상태의 치료에 효과가 있다는 기술이 없다. 마찬가지로 위 발표내용은 코 또는 폐의 경로를 통한 투여에 적합한 어떤 조성물의 기재도 포함하고 있지 않다.
이론에 한정되지 않는다면 식(I)의 펩티드 및 약리적으로 적합한 그염은 그외에 부가적으로 천식(중첩성 천식지속상태를 포함함)에서 발견되는 기도염증을 치료할 수 있고 원래의 신경 상태가 되도록 할 수도 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 설명을 위하여 제시하는 것이며 어떤 방법으로든지 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 온도는 섭씨로 표시한다.
[의학적 조성물]
다음에서 "화합물"은 위에서 정의된 식(I)의 펩티드의 약리적으로 허용되는 염이고, 그 무게는 펩티드 그 자체로 계산된 것이다.
캡슐
화합물 1.0㎎
마그네슘 스테아린산 1.75㎎
유당 BP 200.0㎎
성분을 섞어 경질 젤라틴 캡슬에 화합물 1.0㎎씩 포함하도록 충진한다.
정제
화합물 1.0㎎
아비셀 PH 101 22.5㎎
저급치환된 하이드록시프로필셀루로우즈 9.0㎎
폴리비닐 피로리돈 K 30 6.0㎎
마그네슘 스테아린산 0.75㎎
유당 BP 15.0㎎까지
동결 건조 주사액
화합물 1.0㎎
마니톨 62.5㎎
주사용수 2.5㎖까지
물 전체량 9/10에서 마니톨과 화합물을 용해하고 용해가 완료될때 용량으로 한다. 살균상태하에서 적당히 살균된 살균 그레이드필터(grade filter)를 통하여 용액을 여과함으로서 무균처리하고 깨끗하고 살균된 유리 물병 속으로 유리물병당 2.5㎖를 충진하여 포장한다.
부분적으로 유리물병의 목속으로 동결 건조 스토퍼(Stopper)를 삽입하고 동결 건조한다. 불활성 기체하에서 유리물병을 덮고 알미늄고리로 안전하게 한다.
좌제
화합물 10.㎎
경질지방 B 1000.0㎎까지
피부 로우션
화합물 1.0g
소비탄 모노로리트 0.6g
폴리 소베이트 20 0.6g
세토스테아릴 알코올 1.2g
글리세린 6.0g
메틸
Figure kpo00005
-하이드록시벤죤에이트 0.2g
정수(정수) BP 100.0㎖까지
75℃의 물 70㎖중에 메틸
Figure kpo00006
-하이드록시벤죤에이트와 글리세린을 용해하고 75℃에서 소비탄 모노로리트, 폴리소베이트 20 및 세토스테아릴 알코올을 함께 녹혀 수용액속에 가한다.
결과의 유상액을 균질화하고 계속 저으면서 냉각시키고 남아 있는 물속에 용액으로 화합물을 가한다. 균질화될때까지 생성물을 교반한다.
분무용액
식(I)의 화합물 1.0㎎(펩티드 그 자체를 계산)
주사용수 10.0㎖까지
주사용수에 식(I)의 화합물을 용해한다.
0.2㎛ 크기의 세공을 갖는 박막필터를 통과하여 용액을 무균 처리하고 살균된 용기에 여과액을 모은다.
살균된 유리앰플(1앰플당 10㎖)에 무균상태에서 충진하고 유리를 녹여 각 앰플을 봉인한다.
자체 분사 조성물
미세가루로 만든 식(I)의 화합물 1.0㎎
(펩티드 그 자체로 계산)
분사액 5.0㎖
분사액중에 식(I)의 미세분말화한 화합물을 현탁한다.
압력하에서 미리 성형된 밸브가 달린 연무질 깡통(1통당 5㎖)에 밸브구멍을 통해 이 현탁액을 충진한다.
분사액은 시중에서 구입할 수 있는 트로클로로모노플루로메탄, 다이 클로로다이플루로메탄 그리고 다이클 로로테트라플루로에탄의 혼합물이다.
흡입분말
미세가루로 만든 식(I )의 화합물 1.0㎎
(펩티드 그 자체로 계산)
유당 29.0㎎
미세가루로 만든 식(I)의 화합물을 유당과 함께 가루로 하여 섞는다. 그 결과로 생성된 분말혼합물을 경질 젤라틴 캡슐껍질(캡슐당 30㎎)속에 충진한다.
비적액(nasal drops)
식(I)의 화합물 100㎎
(펩티드 그 자체로 계산)
메틸 P-하이드록시벤죤에이트 10㎎
주사용수 10㎖까지
식(I)의 화합물과 메틸-
Figure kpo00007
-하이드록시벤죤에이트를 주사용수에 용해한다. 이 용액을 적당한 점적기병(1병당 10㎖)에 넣고 점적노즐과 병뚜껑을 봉인하여 덮는다.

Claims (31)

  1. 식(I)
    Figure kpo00008
    (단 R1은 수소, 탄소원자 1 혹은 2인 알킬 또는 아미딘기
    R2는 탄소원자 1 혹은 2인 알킬
    R3는 수소 또는 카르바밀
    X2는 다음의 구조의 D-래디칼
    Figure kpo00009
    Z1및 Z2는 같거나 또는 다르며 각자는 수소, 할로, 니트로 혹은 트리플루로메탄이며 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
    m은 2, 3 혹은 4이며 n은 0, 1 혹은 2이다. 만약 R3가 카르바밀이면 그때 n은 언제나 1이다)의 펩티드 또는 약리적으로 허용되는 그염이 포유동물의 신경원에 유래되는 기관지 수축치료를 위한 약의 제조에 이용되는 용도.
  2. 청구범위 제1항에 있어서
    Figure kpo00010
    인 펩티드 또는 약리적으로 허용되는 그 염의 용도.
  3. 청구범위 제2항에 있어서 펩티드의 다이아세테이트염의 용도.
  4. 청구범위 제1항에 있어서 입투여에 적합한 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  5. 청구범위 제1항에 있어서 비경구투여에 적합한 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  6. 청구범위 제 1항에 있어서, 직장투여에 적합한 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  7. 청구범위 제1항에 있어서, 국소투여에 적합한 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  8. 청구범위 제1항에 있어서 폐투여에 적합한 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  9. 청구범위 제1항에 있어서 폐투여에 적합한 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  10. 청구범위 제1항에 있어서 단위투약 형태로된 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  11. 청구범위 제1항에 있어서 천식치료용 약의 제조용으로 청구범위 제1항, 제2항, 제3항의 어느 하나에 정의된 화합물의 용도.
  12. 유효화합물로 식(I)
    Figure kpo00011
    (단 R1은 수소, 탄소원자 1 혹은 2인 알킬 또는 아미딘기
    R2는 탄소원자 1 혹은 2인 알킬
    R3는 수소 또는 카르바밀
    X2는 다음 구조의 D-래디칼
    Figure kpo00012
    Z1및 Z2는 같거나 또는 다르며 각자는 수소, 할로, 니트로, 혹은 트리플루로메틸이며 적어도 하나는 수소이외의 것이다. m은 2 ,3 혹은 4이며 n은 0, 1 혹은 2이다. 만약 R3가 카르바밀이면 그때 n은 언제나 1이다)의 펩티드 또는 약리적으로 허용되는 그 염을 함유하는 포유 동물의 신경원에 유래되는 기관지 수축 치료제.
  13. 청구범위 제12항에 있어서 유효화합물로서 펩티드.
    Figure kpo00013
    또는 약리적으로 허용되는 그 염을 함유하는 제재.
  14. 청구범위 제13항에 있어서 유효화합물로서 펩티드의 다이아세테이트염을 함유하는 제재.
  15. 청구범위 제12항, 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 입투여에 적합한 형태로된 제재.
  16. 청구범위 제12항, 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 비경구투여에 적합한 형태로된 제재.
  17. 청구범위 제12항, 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 직장투여에 적합한 형태로된 제재.
  18. 청구범위 제12항, 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 국소투여에 적합한 형태로된 제재.
  19. 청구범위 제12항, 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 코투여에 적합한 형태로된 제재.
  20. 청구범위 제12항, 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 폐투여에 적합한 형태로된 제재.
  21. 청구범위 제12항, 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 단위 투약형태로된 제재.
  22. 청구범위 제12항. 제13항, 제14항의 어느 하나에 있어서 천식의 치료제재.
  23. 조성물이 코 또는 폐에만 적합하고 입, 비경구, 직장, 국소투여는 배제하며 식(I)
    Figure kpo00014
    (단 R1은 수소, 탄소원자 1 혹은 2인 알킬 또는 아미딘기
    R2는 탄소원자 1 혹은 2인 알킬
    R3는 수소 또는 카르바밀
    X2는 다음구조의 D-래디칼
    Figure kpo00015
    Z1및 Z2는 같거나 또는 다르며 각자는 수소, 할로, 니트로 혹은 트리플루로메틸이며 적어도 하나는 수소이외의 것이다.
    m은 2, 3 혹은 4이며 n은 0, 1 혹은 2이다. 만약 R3가 카르바밀이면 그때 n은 언제나 1이다)의 펩티드 또는 약리적으로 허용되는 고염과 그들에 허용되는 담체로 이루어짐을 특징으로 하는 의학적 조성물.
  24. 청구범위 제23항에 있어서 위 펩티드가 구조
    Figure kpo00016
    를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  25. 청구범위 제24항에 있어서 위 펩티드가 의학적으로 허용되는 그염으로 제공됨을 특징으로 하는 조성물.
  26. 청구범위 제24항에 있어서 위 펩티드가 다이아세테이트염으로 제공됨을 특징으로 하는 조성물.
  27. 청구범위 제23항 내지 제26항의 어느 하나에 있어서 분말 용액 혹은 현탁액의 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  28. 청구범위 제23항 내지 제26항의 어느 하나에 있어서 자체포사형태임을 특징으로 하는 조성물.
  29. 청구범위 제23항 내지 제26항의 어느 하나에 있어서 단위투약형태임을 특징으로 하는 조성물.
  30. 청구범위 제23항 내지 제26항 어느 하나에 있어서 포유동물의 신경원에 유래되는 기관지 수축 치료용 도에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  31. 청구범위 제23항 내지 제26항 어느 하나에 있어서 사람의 천식치료 용도에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
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