JP2002514188A - 標的とする共有結合極性脂質複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生理学的保護部位における細胞および組織に薬を薬物動態的に有用な水準で導入することを容易にする方法、および細胞内の特定の小器官に薬を差し向ける方法も記載する。極性脂質／薬複合体標的化発明は、従来技術で知られている他の薬標的化方法を超える利点を提供する。何故なら、本発明は、治療的効果を達成するために現在投与されているよりも大幅に低い全身的水準の投与後に治療有効水準に達することができるような生理学的保護部位における薬濃度を提供するからである。この技術は、向精神薬、向神経薬および神経薬、薬剤および化合物を用いる使用で、そのような薬を血液脳関門を通過するように迅速かつ効果的に導入するのに適切である。さらに、本発明は、脳および中枢神経系において、本発明の複合体を含む向精神薬、向神経薬および神経薬、薬剤および化合物を保持および遅延酵素的放出するための手段を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 標的とする共有結合極性脂質複合体 発明の背景 発明の分野 薬理分野の主な目的は、治療により利益を得る適当な細胞および組織に治療薬 および他の薬剤を特異的に送達することを容易にする方法および組成物の開発、 および身体の他の細胞または組織にそのような薬剤が不適当に送達される一般的 生理学的影響を避けることであった。そのような特異性が要求される一つの一般 的例は、内皮細胞の層および脳血液関門として集合的に知られている構造により 保護されている中枢神経系、特に脳の病気の治療における神経薬の分野である。 薬理学および神経疾患の分野において、向神経薬、向精神薬および鎮痙薬および 試薬の有効量を血液脳関門を通して送達できないことにより、これら薬学的化合 物の治療効果が制限され、神経疾患の治療が妨げられ得ることが良く知られてい る。また、さらに有効な神経薬の使用は、脳、中枢神経系および他の神経構造体 におけるそのような薬の治療濃度を達成するように投与しなければならない高い 全身濃度から生じる全身的毒性によりさらに制限される。そのような血液関連関 門により保護される皐丸のようなヒトの他の器官および組織において同様のこと が考えられる。 さらに、医療分野において、特定の非細胞小器官は特 定の薬剤の薬理的作用部位であり、または特定の刺激に対する生物学的反応に含 まれることが理解される。そのような臨床での診断的または治療的技術の特異性 および有効性を向上させるために、そのような細胞内小器官への診断的または治 療的化合物の特異的送達が望ましい。 薬剤標的化 種々の病状において生理学的関門（すなわち、血液脳関門のような）により保 護される関連組織の細胞に治療薬を投与する効率および特異性を向上させること が望まれる。このことは、向精神薬、神経薬および向神経薬について特に重要で ある。そのような薬は典型的に、腎毒性および肝毒性、造血抑制、奇形発生性、 乳房乳中への分配、および含まれない細胞および組織を損傷するまたは悪影響を 与える多面的細胞毒効果を含む全身的効果を有する。これは特に、生理的に保護 されている部位への向精神薬、向神経薬および神経薬の送達の場合にあてはまる 。なぜなら、治療結果を達成するように保護部位に有効量の向精神薬、向神経薬 および神経薬を分配するためには、このような薬の高い全体濃度が必要とされる からである。すなわち、そのような生理的保護部位の細胞および組織にそのよう な薬を特異的に送達することができる効果的送達系が、治療効果を向上させ、そ のような薬剤治療に関連する「副作用」を低下させ、そのような薬の臨床的投与 に関する罹患率および死亡率を低下させるのにも役立つ。 薬剤作用の生物学的活性および特異性を向上させるための種々の方法が提案さ れ試行された（例えば、Ｋｒｅｅｇｅｒ著、１９９６年、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔ ｉｓｔ、１９９６年９月１６日、６頁参照）。しかしながら、現在まで、効果的 または特異的薬剤送達は達成が期待されているままである。 １９９１年５月２１日に発行されたＢｏｄｏｒの米国特許第５，０１７，５６ ６号は、ジヒドロキシピリジンレドックス標的化分子の脂質状の複合体を含むβ −およびγ−シクロデキストリン誘導体を開示している。 １９９１年６月１１日に発行されたＨｓｅｉｈの米国特許第５，０２３，２５ ２号は、神経活性薬剤、および大環状エステル、ジエステル、アミド、ジアミド 、アミジン、ジアミジン、チオエステル、ジチオエステル、チオアミド、ケトン またはラクトンを含む血液脳関門を前記薬剤が通過するのを容易にする化合物を 含んでなる薬剤組成物の使用を開示している。 １９９１年６月１８日に発行されたＢｏｄｏｒの米国特許第５，０２４，９９ ８号は、水不溶性薬にβおよびγシクロオデキストリン誘導体を含む非経口溶液 を開示している。 １９９１年８月１３日に発行されたＷｉｅｒらの米国特許第５，０３９，７９ ４号は、血液脳関門を通過する化合物の輸送を容易にするために進行性腫瘍誘導 排出因子を使用することを開示している。 １９９２年５月１２日に発行されたＨａｓｈｉｍｏｔｏらの米国特許第５，１ １２，８６３号は、血液脳関門を通過して送達するための抗精神病薬としてのＮ −アシルアミノ酸誘導体の使用を開示している。 １９９２年６月２３日に発行されたＮｅｕｗｅｌｔの米国特許第５，１２４， １４６号は、脳病巣に関して透過性が向上した部位において血液脳関門を通して 治療薬を送達する方法を開示している。 １９９２年１０月６日に発行されたＥｉｂｌの米国特許第５，１５３，１７９ 号は、細胞膜の向上した透過性のための薬剤において用いるアシル化グリセロー ルおよび誘導体を開示している。 １９９３年１月５日に発行されたＢｏｄｏｒの米国特許第５，１７７，０６４ 号は、血液脳関門を通して送達するためにヌクレオシド抗菌剤の脂質リン酸塩誘 導体を用いることを開示している。 １９９３年１０月１９日に発行されたＳｈｅｎらの米国特許第５，２５４，３ ４２号は、プロセスを向上させるまたは促進する薬剤化合物と組み合わせてトラ ンスフェリン受容体を用いる血液脳関門の受容体媒介トランスサイトーシスを開 示している。 １９９３年１１月２日に発行されたＭａｒｙａｎｏｆｆの米国特許第５，２５ ８，４０２号は、抗痙攣性スルファメートのイミデート誘導体を用いるてんかん の治療を開示している。 １９９３年１２月１４日に発行されたＧｌａｓｅらの米国特許第５，２７０， ３１２号は、中枢神経薬としての置換ピペラジンを開示している。 １９９４年２月８日に発行されたＳｈａｓｈｏｕａらの米国特許第５，２８４ ，８７６号は、遅発性ジスキネジアのためのドパミン作用性薬の脂肪酸複合体を 開示している。 １９９５年２月１４日に発行されたＢｏｄｏｒの米国特許第５，３８９，６２ ３号は、血液脳関門を通して送達するための、抗炎症性ステロイドまたはステロ イド性ホルモンの脂質ジヒドロピリジン誘導体の使用を開示している。 １９９５年４月１１日に発行されたＢｕｎｄｇａａｒｄらの米国特許第５，４ ０５，８３４号は、チロトロピン放出ホルモンのプロドラッグ誘導体を開示して いる。 １９９５年５月９日に発行されたＢｏｄｏｒの米国特許第５，４１３，９９６ 号は、脳組織における薬剤のアニオン性隔離のために神経活性薬のリン酸アシロ キシアルキル複合体を開示している。 １９９５年７月１８日に発行されたＢｌａｃｋの米国特許第５，４３４，１３ ７号は、頚動脈に注入されるブラジキニンを用いて以上脳組織毛細管を選択的に 開く方法を開示している。 １９９５年８月１５日に発行されたＦｕｋｕｔａらの米国特許第５，４４２， ０４３号は、生物学的活性を有 しており血液脳関門を通過することができないペプチドと、生物学的活性を示さ ず受容体媒介細胞内取り込み作用により血液脳関門を通過することができるペプ チドとの間のペプチド複合を開示している。 １９９５年１１月１４日に発行されたＳｔｅｒｌｉｎｇらの米国特許第５，４ ６６，６８３号は、てんかんを治療するための抗痙攣性Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（カル バマゼピン）の水溶性類似体を開示している。 １９９６年６月１１日に発行されたＢｏｄｏｒの米国特許第５，５２５，７２ ７号は、麻痺性鎮痛剤およびその作用薬および拮抗薬と、全身に戻るような分配 を防止する血液脳関門を通過する取り込み時にレドックス塩を形成する脂質状ジ ヒドロピリジンとの複合体を含む、脳組織内の異なる取り込み性および保持性の ための組成物を開示している。 １９８５年６月６日に発行されたＭａｘ−Ｐｌａｎｃｋ ｌｎｓｔｉｔｕｔｅ の国際特許出願公開番号ＷＯ８５／０２３４２は、グリセロ脂質またはその誘導 体を含む薬剤組成物を開示している。 １９８９年１１月３０日に発行されたオレゴン州の国際特許出願公開番号ＷＯ ８９／１１２９９は、別々に投与された神経活性プロドラッグを活性化するため の、抗体と脳病巣部位に特異的に送達される酵素との化学的複合体を開示してい る。 １９９１年４月４日に発行されたＳｙｎｅｒｇｅｎ社 の国際特許出願公開番号ＷＯ９１／０４０１４は、輸送特異的受容体配位子また は抗体を用いて、脳組織を標的とするリポソーム中に薬剤を封入することにより 血液脳関門を通過して治療用および診断用薬を送達する方法を開示している。 １９９１年４月１８日に発行されたＡｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｓ社の国際特許出願公開番号ＷＯ９１／０４７４５は、血管内皮の緊密結合の透 過性を増加させるために細胞粘着性分子およびそのフラグメントを用いて血液脳 関門を通過して輸送することを開示している。 １９９１年１０月３日に発行されたコロンビア大学の国際特許出願公開番号Ｗ Ｏ９１／１４４３８は、血液脳関門を通過する物質の輸送を容易にするために変 性されたキメラモノクローナル抗体を用いることを開示している。 １９９４年１月２０日に発行されたＥｕｋａｒｉｏｎ社の国際特許出願公開番 号ＷＯ９４／０１１３１は、抗体を含む脂質化タンパクを開示している。 １９９４年２月１７日に発行されたＩｓｈｉｋｕｒａらの国際特許出願公開番 号ＷＯ９４／０３４２４は、血液脳関門を通過する輸送を容易にするために薬剤 複合体としてのアミノ酸誘導体を用いることを開示している。 １９９４年３月３１日に発行されたフロリダ大学の国際特許出願公開番号ＷＯ ９４／０６４５０は、神経活性 薬剤とジヒドロピリジン型レドックス標的化部分との複合体で、アミノ酸結合と 脂肪属残基を含むものを開示している。 １９９４年２月３日に発行された米国政府Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅ ａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの国際特許出願公開番号ＷＯ ９４／０２１７８は、血液脳関門を通過して送達するための抗体標的化リポソー ムを開示している。 １９９５年３月１６日に発行されたＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ ｉｎｅ ａｎｄ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙの国際特許 出願公開番号ＷＯ９５／０７０９２は、血液脳関門を通過して薬剤を送達するた めに薬剤成長因子複合体を用いることを開示している。 １９９６年１月１１日に発行されたＳｏｕｔｈｅｒｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ ｎｓｔｉｔｕｔｅの国際特許出願公開番号ＷＯ９６／００５３７は、中枢神経系 内の部位に生活性薬剤を送達するための注射可能薬剤送達ビヒタルとしてのポリ マー微小球を開示している。 １９９６年２月１５日に発行されたＭｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｓｔｒｕｃｔｕｒａ ｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０４ ００１は、脳組織送達のための神経活性薬剤のω−３−脂肪酸複合体を開示して いる。 １９９６年７月２５日に発行されたＣｏｍｍｏｎｗｅ ａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａ ｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎの国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２２３０ ３は、脳組織送達のための、神経活性薬剤を含む脂肪酸とグリセロ脂質との複合 体を開示している。 適当な薬剤送達スキーム設計のさらなる試行は、薬剤複合体中に、所望の位置 に到達したときに放出される薬剤の速度を加速するまたは低下させることのでき る官能基を含ませるものである。そのような官能基は、異なる薬剤放出速度を可 能にする、または適当な薬剤標的部位のみにおける特異的な放出を可能にするの なら、特に価値がある。 生物学的活性化合物、特に向精神薬、向神経薬および神経薬および薬剤を、生 理的に制限されたまたは保護された部位に特異的に送達するための有効な手段が 、依然として当該分野で必要とされている。そのような送達手段の有益な態様は 、肝臓および腎臓の薬剤取り込みまたはそれから生じる造血傷害を最小に抑えつ つ、生物学的活性化合物を生理学的保護部位、例えば脳または中枢神経系に効果 的に送達することである。 発明の概要 本発明は、生物の生体内の生理学的に保護された部位に、生物学的活性化合物 、特に、好ましくは向精神薬、向神経薬および神経活性薬を送達するための改良 された 方法に関する。この送達系は、化合物を極性脂質キャリアと複合することにより そのような生物学的活性化合物の特異的送達を達成するものである。本発明は、 血液脳関門のような生理学的関門により保護されている細胞および組織へのその ような化合物の侵入を、極性脂質キャリアを介して容易にし、従来の送達系より も効果的かつ特異的にそのような化合物の効果的細胞内濃度を達成するという特 異的利益を有する。 本発明は、極性脂質キャリア分子に共有結合している生物学的活性化合物を含 む組成物を提供する。好ましい態様は、二つのリンカー官能基を有するスペーサ ー分子も含み、スペーサーは第１の端部および第２の端部を有し、脂質は第１の リンカー官能基を通してスペーサーの第１の端部に結合し、生物学的活性化合物 は第２のリンカー官能基を通してスペーサーの第２の端部に結合している。好ま しい態様において、生物学的活性化合物は薬、最も好ましくは、向精神薬、向神 経薬または神経作用薬もしくは薬剤、あるいは酸化防止剤である。好ましい極性 脂質は、アシルおよびアシル化カルニチン、スフィンゴシン、セラミド、ホスフ ァチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミ ン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピンおよ びホスファチジン酸を含むが、これらに限定されない。好ましい生物学的活性化 合物は、Ｌ−ドーパ、ヒドロキシトリプトアミンおよびそれらの代 謝物のような向神経薬；アマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ジ フェンヒドラミン、レバドーパ（特に好ましい態様）およびそれらの組み合わせ （例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）として提供されるカルビドーパとの組み 合わせ）；パーゴリド、トリヘクスフェニジル、エトスクシミド、バルプロ酸、 カルバマゼピン（例えば、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ、（登録商標））、および好ましい 態様において、カルバマゼピンの１０−または１１−ヒドロキシ類似体；プリミ ドン、特に好ましい態様におけるガバペンチン；特に好ましい態様におけるラモ トリギン；フェルバメート、パラメタジオンおよびトリメタジオン；フェノチア ジン、チオキサンテームおよび関連化合物；クロザピン、ハルドペリドール、ロ クサピン（Ｌｏｘｉｔａｎｅ、（登録商標））、ノルエピネフリン再取り込み阻 害剤型のベンゾヂアザペン抗うつ剤；モノアミンオキシダーゼー阻害剤；抗痙攣 性および抗てんかん剤、例えば、フェニトイン（例えば、Ｄｉｌａｎｔｉｎ、Ｄ ｉｌａｂｉｄ、またはＺｅｎｔｒｏｐｉｌ）；および酸化防止剤、例えば、カロ テン、グルタチオンおよびＮ−アセチルシステインを含む。本発明の薬剤／極性 脂質複合体を含む組成物も提供される。 本発明は、脂質、最も好ましくは極性脂質のキャリア分子にスペーサー分子を 介して共有結合している生物学的活性化合物を含む組成物であって、スペーサー が生物学的活性化合物を細胞内部位において放出されることな く作用させるものである組成物も提供する。本発明のこれらの態様において、ス ペーサー分子の各端部間の共有結合が分解される傾向について、スペーサーの第 １の端部に結合している第１のリンカー官能基を「強度」と記載し、スペーサー の第２の端部に結合されている第２のリンカー官能基を「弱度」と記載する。 本発明の組成物の他の態様において、スペーサーは、細胞内部位において生物 学的活性化合物を容易に加水分解により放出させる。スペーサーの他の態様は、 細胞内部位において生物学的活性化合物の酵素放出を容易にする。特に好ましい 態様において、神経細胞、グリア細胞および他の脳細胞型を含む脳組織において 見られる酵素活性、好ましくはエステラーゼ、最も好ましくは、適当な標的細胞 型において異なる発現および活性プロフィールを有するエステラーゼによりスペ ーサー官能基が加水分解される。さらなる好ましい態様において、生物学的活性 化合物の特異的放出が、脳組織に特異的な酵素活性を介する分解可能なリンカー 分子の細胞外分解による生物学的活性化合物の酵素によりまたは化学的放出によ り達成され、その結果、放出された向精神薬、向神経薬および神経薬がその組織 における適当な細胞により特異的に取りこまれる。 本発明のこの局面のもう一つの態様において、スペーサー分子は式（アミノ酸 ）ｎで示されるペプチドであり、ｎは２ないし２５の整数であり、好ましくはペ プチドは １種または２種以上のアミノ酸のポリマーを含む。 本発明の組成物の他の態様において、本発明の生物学的活性化合物は、第１の 官能リンカー基および脂質、最も好ましくは極性脂質を有し、キャリアは第２の 官能リンカー基を有し、化合物は、第１の官能リンカー基と第２の官能リンカー 基との間の化学結合により脂質キャリアに直接共有結合している。好ましい態様 において、第１の官能リンカー基および第２の官能リンカー基の各々はヒドロキ シル基、第１または第２アミノ基、リン酸塩基またはそれらの置換誘導体、ある いはカルボン酸基である。好ましい態様において、生物学的活性化合物は薬、最 も好ましくは向精神薬、向神経薬または神経薬もしくは薬剤である。好ましい極 性脂質は、アシルおよびアシル化カルニチン、スフィンゴシン、セラミド、ホス ファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールア ミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピンお よびホスファチジン酸を含むが、これらに限定されない。 本発明のもう一つの局面において、極性脂質キャリア分子に共有結合している 薬、最も好ましくは向精神薬、向神経薬または神経薬もしくは薬剤を含む組成物 が提供される。好ましい態様は、二つのリンカー官能基を有するスペーサー分子 も含み、スペーサーは第１の端部および第２の端部を有し、脂質は第１のリンカ ー官能基を通してスペーサーの第１の端部に結合し、薬は第２のリン カー官能基を通してスペーサーの第２の端部に結合している。本発明の好ましい 態様において、薬は、向精神薬、向神経薬または神経薬もしくは薬剤である。好 ましい極性脂質は、アシルおよびアシル化カルニチン、スフィンゴシン、セラミ ド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタ ノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオ リピンおよびホスファチジン酸を含むが、これらに限定されない。本発明の複合 体を含む向精神薬、向神経薬または神経薬もしくは薬剤は、Ｌ−ドーパ、ヒドロ キシトリプトアミンおよびそれらの代謝物；アマンタジン、ベンズトロピン、ブ ロモクリプチン、ジフェンヒドラミン、レバドーパ（特に好ましい態様）および それらの組み合わせ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）として提供されるカ ルビドーパとの組み合わせ）；パーゴリド、トリヘクスフェニジル、エトスクシ ミド、バルプロ酸、カルバマゼピン（例えば、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ、（登録商標） ）、および好ましい態様において、カルバマゼピンの１０−または１１−ヒドロ キシ類似体；プリミドン、特に好ましい態様におけるガバペンチン；特に好まし い態様におけるラモトリギン；フェルバメート、パラメタジオンおよびトリメタ ジオン；フェノチアジン、チオキサンテームおよび関連化合物；クロザピン、ハ ルドペリドール、ロクサピン（Ｌｏｘｉｔａｎｅ、（登録商標））、ノルエピネ フリン再取り込み阻害剤型のベン ゾヂアザペン抗うつ剤；モノアミンオキシダーゼー阻害剤；抗痙攣性および抗て んかん剤、例えば、フェニトイン（例えば、Ｄｉｌａｎｔｉｎ、Ｄｉｌａｂｉｄ 、またはＺｅｎｔｒｏｐｉｌ）；および酸化防止剤、例えば、カロテン、グルタ チオンおよびＮ−アセチルシステインを含む。本発明の薬剤／極性脂質複合体を 含む組成物も提供される。本発明の薬／極性脂質複合体を含む薬剤組成物も提供 される。 本発明は、極性脂質キャリア分子にスペーサー分子を介して共有結合している 向精神薬、向神経薬または神経薬もしくは薬剤を含む組成物であって、スペーサ ーが薬を細胞内部位において放出されることなく作用させるものである組成物も 提供する。本発明のこれらの態様において、スペーサー分子の各端部間の共有結 合が分解される傾向について、スペーサーの第１の端部に結合している第１のリ ンカー官能基を「強度」と記載し、スペーサーの第２の端部に結合されている第 ２のリンカー官能基を「弱度」と記載する。 本発明の組成物の他の態様において、スペーサーは、細胞内部位において向精 神薬、向神経薬または神経薬もしくは薬剤を容易に加水分解的に放出させる。ス ペーサーの他の態様は、細胞内部位において向精神薬、向神経薬または神経薬も しくは薬剤の酵素的放出を容易にする。特に好ましい態様において、脳および中 枢神経系、より好ましくは神経細胞、グリア細胞および他の脳細胞型を 含む生理学的保護部位において見られる酵素活性によりスペーサー分子が加水分 解され、酵素活性は、好ましくはエステラーゼ、最も好ましくは、異なる組織細 胞型において異なる発現および活性プロフィールを有するエステラーゼである。 さらなる好ましい態様において、本発明の向精神薬、向神経薬または神経薬もし くは薬剤の特異的放出が、例えば脳組織に特異的な酵素活性を介する分解可能な リンカー分子の細胞外分解によるこれらの薬の酵素的または化学的放出により達 成され、それにより、放出された向精神薬、向神経薬または神経薬もしくは薬剤 が前記組織中の適当な細胞により特異的に取りこまれる。 本発明のこの局面のもう一つの態様において、スペーサー分子は式（アミノ酸 ）ｎで示されるペプチドであり、ｎは２ないし２５の整数であり、好ましくはペ プチドは１種または２種以上のアミノ酸のポリマーを含む。 本発明の組成物のさらなる態様において、第１の官能リンカー基と、第２の官 能リンカー基を有する極性脂質キャリアとを有する向精神薬、向神経薬または神 経薬もしくは薬剤が提供され、薬は、第１の官能リンカー基と第２の官能リンカ ー基との間の化学結合により極性脂質キャリアに直接共有結合している。好まし い態様において、第１の官能リンカー基および第２の官能リンカー基の各々はヒ ドロキシル基、第１または第２アミノ基、リン酸塩基またはそれらの置換誘導体 、あるいはカルボン 酸基である。本発明の複合体を含む好ましい向精神薬、向神経薬または神経薬も しくは薬剤は、Ｌ−ドーパ、ヒドロキシトリプトアミンおよびそれらの代謝物； アマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ジフェンヒドラミン、レバ ドーパ（特に好ましい態様）およびそれらの組み合わせ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅ ｔ（登録商標）として提供されるカルビドーパとの組み合わせ）；パーゴリド、 トリヘクスフェニジル、エトスクシミド、バルプロ酸、カルバマゼピン（例えば 、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、および好ましい態様において、カルバマゼ ピンの１０−または１１−ヒドロキシ類似体；プリミドン、特に好ましい態様に おけるガバペンチン；特に好ましい態様におけるラモトリギン；フェルバメート 、パラメタジオンおよびトリメタジオン；フェノチアジン、チオキサンテームお よび関連化合物；クロザピン、ハルドペリドール、ロクサピン（Ｌｏｘｉｔａｎ ｅ（登録商標））、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤型のベンゾヂアザペン抗 うつ剤；モノアミンオキシダーゼー阻害剤；抗痙攣性および抗てんかん剤、例え ば、フェニトイン（例えば、Ｄｉｌａｎｔｉｎ、Ｄｉｌａｂｉｄ、またはＺｅｎ ｔｒｏｐｉｌ）；および酸化防止剤、例えば、カロテン、グルタチオンおよびＮ −アセチルシステインを含む。好ましい極性脂質は、アシルおよびアシル化カル ニチン、スフィンゴシン、セラミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグ リセロール、ホスファチジルエ タノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジ オリピンおよびホスファチジン酸を含むが、これらに限定されない。本発明の薬 ／極性脂質複合体を含む薬剤組成物も提供される。 本発明の見地から好ましい態様は、抗痙攣薬、抗けいれん薬、抗パーキンソン 薬、アルカロイド、ドパミン類似体および誘導体を含むカテコールアミン、ムス カリン受容体作用薬および拮抗薬、コリネルジック受容体作用薬および拮抗薬、 カルシウムチャンネル遮断薬、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作用薬、拮抗 薬および取り込み阻害剤ならびに増強剤；フェノチアジン、チオキサンテームお よび関連化合物；クロザピン、ハルドペリドール、ロクサピン（Ｌｏｘｉｔａｎ ｅ（登録商標））、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤型のベンゾジアザペン抗 うつ薬；モノアミンオキサダーゼ阻害剤；抗うつ薬および抗躁鬱薬、酸化防止剤 、および反応性酸素種の効果を弱める他の化合物（アルツハイマー病、パーキン ソン病または、血管拡張性失調症および無脊椎外側硬化（ＡＬＳ）のような他の 神経退化症状の治療用）の極性脂質複合体の組成物を含む。 ここに開示したように、本発明は、極性脂質が、保護組織部位への関与および 特定の生理学的関門を通る移動を選択的に促進し、それによりそのような生理学 的制限または保護部位への薬および他の薬剤の送達が容易にされる極性脂質−薬 複合体を提供するものである。スペー サー部位を含む態様において、本発明の複合体のスペーサー成分は、好ましくは 、標的部位において脂質から薬を特異的に放出させ；全身循環または肝臓、腎臓 または他の不適当な細胞、組織もしくは器官における脂質からの薬の非特異的放 出を防止し；保護組織内の特異的細胞または細胞型に複合体を差し向け；造血、 眼球、肝臓または腎臓組織による薬の相互作用および／または取り込みを防止し ；または薬の効果を最大にするように他の機能を発揮するように作用する。 このタイプの複合体は多くの利点を有する。本発明の薬−脂質複合体は、種々 の向精神薬、向神経薬および神経薬ならびに薬剤を、生体内の生理学的に制限さ れた部位または保護された部位に、今まで達成できなかった濃度および薬物動態 速度において送達する。この利点による利益は、そのような保護部位における薬 の治療指標を達成し、それにより薬は所望の治療目的の達成に有用となることで ある。もう一つの利益は、低下した肝臓毒性、造血抑制（例えば、血小板減少、 白血球減少、再生不良性貧血、白血球増加、好酸球増加、汎血球減少、顆粒球減 少）、低下した全身代謝、退化および毒性、低下した肝クリアランス、低下した 全身性薬逆作用、および生理学的関門の克服の結果としての低治療有効投与量の 達成故に一般的に低下した副作用である。これらの生物学的効果により、特に、 短い全身性半減期の薬剤についての投与計画が単純化され得る。 さらに、脂質／薬複合体は、今まで達成できなかった薬剤動態速度において性 能のある種々の有用な薬の細胞内侵入を促進する。標的化細胞型の範囲は、細胞 の特別の制限された生物学的特性（例えば、細胞表面に発現された特異的受容体 分子の数および型）により、それ自体は制限されない。特定の細胞に薬を単純に 差し向ける従来の試行と対照的に、本発明の複合体は特定の細胞内小器官および 他の細胞内区画に薬を差し向けることもできる。特に好ましい態様において、本 発明の複合体は、本発明の組成物に混入される極性脂質キャリア分子からの薬剤 放出の薬理的速度を提供する可変スペーサー領域を組み入れ、それによりその臨 床的効能および有用性が向上する。すなわち、適当な分解酵素を発現する細胞中 における時間依存薬放出および特異的薬放出は、本発明の薬−脂質複合体を用い る独自の可能性である。 特に、向精神薬、向神経薬／神経薬／スペーサー／極性脂質複合体の適切な設 計は、生理学的保護組織中における時間依存薬放出の生体内貯蔵所を提供するこ とができ、それにより、非特異的な全身性の有害副作用を最小化するように低下 した投与量においてそのような組織に治療的量が特異的に送達される。そのよう な方式において、向精神薬、向神経薬または神経薬の量および活性は、スペーサ ー基の分解、好ましくは加水分解による放出により、最も好ましくは、前記組織 中の異なる細胞型において異なる発現パターンおよび活性を有する保護組織 （例えば、脳）における酵素活性により調節される。本発明の複合体は、特異性 をさらに向上させ、当該分野の有用な進歩を利用するために他の薬送達手段と組 み合わせることもできる。 本発明の特に好ましい態様は、特定の好ましい態様および請求の範囲をより詳 細な以下の記載から明らかとなる。 図面の簡単な説明 図１は実施例１に示す合成スキームを示す。 図２は実施例２に示す合成スキームを示す。 図３は実施例３に示す合成スキームを示す。 図４は実施例４に示す合成スキームを示す。 図５は実施例５に示す合成スキームを示す。 図６Ａ〜図６Ｄは実施例６で試験したプロドラッグを示す。 図７は実施例７に示す合成スキームを示す。 図８は実施例８に示す合成スキームを示す。 図９は実施例９に示す合成スキームを示す。 好ましい態様の詳細な説明 本発明は、生物学的活性化合物の細胞中への浸入を容易にする組成物および方 法を提供する。本発明の目的のために、「生物学的活性化合物」という用語は、 生物系、特に細胞および細胞小器官について、生物学的反応を誘 発することができる、または有益もしくは細胞毒性の効果を有することのできる 全ての天然または合成化合物を含むことを意図する。これらの化合物は、限定は されないが、全ての種類の薬剤、特に向精神薬、向神経薬および神経作用薬なら びに薬剤を含むものとする。 ここで用いられる「向精神薬、向神経薬および神経作用薬ならびに薬剤」とい う用語は、動物、好ましくはヒトにおいて神経的、向神経または向精神効果を有 する任意の薬、薬剤または化合物を含むことを意図する。これらの用語は、抗炎 症剤、コルチコステロイド、鎮静剤、精神安定剤、麻薬、鎮痛剤、麻酔、抗てん かん剤、抗痙攣および鎮痙剤、抗パーキンソン薬、アルカロイド、ドパミン類似 体および誘導体を含むカテコールアミン、ムスカリン受容体作用薬および拮抗薬 、コリネルジック受容体作用薬および拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、γ −アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作用薬、拮抗薬、および取り込み阻害剤ならび に増強剤；フェノチアジン、チオキサンテームおよび関連化合物；クロザピン、 ハルドペリドール、ロクサピン（Ｌｏｘｉｔａｎｅ（登録商標））、ノルエピネ フリン再取り込み阻害剤型のベンゾジアザペン抗うつ薬；モノアミンオキサダー ゼ阻害剤；抗うつ薬および抗躁鬱薬、カロテン、グルタチオンおよびＮ−アセチ ルシステインのような酸化防止剤、またはアルツハイマー病、パーキンソン病ま たは、血管拡張性失調症および無脊椎外側硬化（ＡＬＳ）のような他の神 経退化症状の治療用の反応性酸素種の効果を弱める他の分子；神経再生剤；貧血 および中枢神経系の他の血管疾患の治療のための薬剤を含むことを意図する。本 発明の向神経薬／神経薬／向精神薬／極性脂質複合体の適当な配合および薬学的 組成は、本開示を考慮して遊離な調製を行うための当業者の技術に含まれ明らか である。 本発明により提供される組成物は、極性脂質キャリアに共有結合された本発明 の生物学的活性化合物を含む。ここで定義される極性脂質キャリアは、生物学的 薄膜、特に、限定はされないがスフィンゴシン、セラミド、ホスファチジルコリ ン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ チジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピン、ホスファチジン 酸、スフィンゴミエリンおよび他のスフィンゴリピドを含む特定の細胞、組織お よび器官を保護する生理学的関門に親和性を有するまたは通過することができる 極性脂質を意味することを意図するが、これらの用語は当該分野において理解さ れている（Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，１１およ び２４章，Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５年 参照）。ここで用いられる「極性脂質」の定義は、本発明のホスファチジルの例 の「リソ」型も含み（すなわち、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジ ルグリセロール、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルイ ノシトール、リソ ホスファチジルセリン、およびリソホスファチジン酸）、ここで極性脂質を含む グリセロールエステル化脂肪酸基の一つが除去され、薬または薬複合スペーサー 基の複合により置換される（実施例８および９を参照）。さらに、アシル化カル ニチンのような特定の他の脂質が本発明の複合体を含む（Ｓｍａｌｌ、１９８６ 年、「Ｆｒｏｍ Ａｌｋａｎｅｓ ｔｏ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ、」Ｈａ ｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ、第４巻、４および１２章、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）。本発明の目的のために、「極性脂質」 という用語は、例えば脂肪属リン酸塩のような「類脂」型化合物を含むことは意 図していない（例えば米国特許第５，４１３，９９６号参照）。 本発明の組成物は、第１の端部と第２の端部とを有し、各端部が官能結合基を 有するスペーサー基をさらに含んでよい。本発明の目的のために、「スペーサー 」または「スペーサー基」という用語は、生物学的活性化合物および極性脂質を 結合する化学的基を含むことを意図する。そのようなスペーサー基は、本発明の 複合体の標的細胞への結合を容易にする、または所望の標的部位における生物学 的活性化合物の放出を容易にする、影響を与える、調製するまたは制御するよう に設計することができる。そのようなスペーサーは、特定の細胞内部位における 酵素放出を容易にすることもできる。ここで記載されるス ペーサー群は、限定されないが、アミノヘキサン酸、ポリグリシン、ポリアミド 、ポリエチレンおよび、１〜約１２の炭素分子長の炭素主鎖を有する短い官能化 ポリマーを含む。そのようなスペーサー基の特に好ましい態様は式（アミノ酸） ｎで示されるペプチドであり、ｎは２〜２５の整数であり、ペプチドは１種また は２種以上のアミノ酸のポリマーである。 ここで「リンカー官能基」という用語は、極性脂質キャリアまたは生物学的活 性剤をスペーサー基に共有結合させるための官能基と定義される。これらの基は 、スペーサーと、極性脂質キャリアまたは生物学的活性化合物との間にリンカー 官能基が形成する共有結合の安定性に基づいて「強度」または「弱度」と定義す ることができる。弱度官能基は、限定はされないが、ホスホルアミド、ホスホエ ステル、炭酸塩、アミド、カルボキシル−ホスホリル無水物、チオエステルおよ び最も好ましくはエステルを含む。強度官能基は、限定はされないが、エーテル 、チオエーテル、アミン、アミド、および最も好ましくはエステルを含む。スペ ーサー基と生物学的活性化合物との間に強度リンカー官能基を用いると、標的部 位において化合物が放出される速度が低下する傾向があり、スペーサー基と生物 学的活性化合物との間に弱度リンカー官能基を用いると、標的部位における化合 物の放出が容易になるように作用する。酵素的放出ももちろん可能であるが、そ のような放出の酵素媒介モデルは、本発明 のこのような態様における結合強度に必ずしも関連しない。タンパク分解部位を その中に有するペプチドを含むスペーサー基のような、酵素活性部位認識基を含 むスペーサー基は、本発明の範囲内に含まれるとされる。特に、そのような特異 的分解ペプチドは、好ましくは、脳および生体内の他の生理学的制限または保護 部位に存在する酵素により認識され、適当な薬送達部位において極性脂質複合体 から薬が選択的に放出されるように調製される。そのような特異的分解ペプチド の例は、哺乳動物脳組織内で分解されて種々のペプチドホルモンおよび効果器分 子、例えばエンケファリンを放出する、プロオピオメタノコルチン科のペプチド の一部である。他の有益で好都合な特異的分解性ペプチドは、当業者により理解 される。 全身的循環または肝臓、腎臓または造血組織のような不適当な標的における活 性と対照的に、生理学的制限または保護部位における酵素活性の異なる発現また は活性に関連して複合体に異なる放出特性を付与するスペーサー分子を含む、本 発明の薬／極性脂質複合体が好ましく提供される。そのような生理学的保護組織 を含む特異的細胞型の特定の態様において異なる放出も提供される。 本発明の特に好ましい態様において、脳における病因症状の軽減または改良の ために脳組織に特異的に送達される向精神薬／向神経薬／神経薬／極性脂質複合 体が提供される。すなわち、本発明は、動物、好ましくはヒトの病気および病状 を治療するために、向精神薬、向神経 薬または神経薬、薬剤および化合物のそのような極性脂質複合体が血液脳関門を 通過して脳の標的領域へ移動するのを容易にするための方法および組成物を提供 する。最も一般的なそのような病気および症状には、アルツハイマー病、パーキ ンソン病、てんかんおよび他の発作性疾患（小発作、大発作、強直間代発作、頭 頂複合発作、および向精運動発作）、偏頭痛、血管拡張性失調症およびＡＬＳの ような神経退化症状、レノックス−ゲシュタウト症候群；三叉神経痛、糖尿病性 神経傷害、帯状ヘルペスおよび精神疾患のような精神傷害があり、老人性痴呆に 係わる双極性障害、爆発的浸襲、うつ病および興奮を含む。 本発明は、限定はされないが、Ｌ−ドーパ、ヒドロキシトリプトアミンおよび それらの代謝物；アマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ジフェン ヒドラミン、レバドーパ（特に好ましい態様）およびそれらの組み合わせ（例え ば、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）として提供されるカルビドーパとの組み合わせ ）；パーゴリド、トリヘクスフエニジル、エトスタシミド、バルプロ酸、カルバ マゼピン（例えば、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、および特に好ましい態様 において、カルバマゼピンの１０−または１１−ヒドロキシ類似体；プリミドン 、特に好ましい態様におけるガバペンチン；特に好ましい態様におけるラモトリ ギン；フェルバメート、パラメタジオンおよびトリメタジオン；フェノチアジン 、チオキサ ンテームおよび関連化合物；クロザピン、ハルドペリドール、ロクサピン（Ｌｏ ｘｉｔａｎｅ（登録商標））、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤型のベンゾヂ アザペン抗うつ剤；モノアミンオキシダーゼー阻害剤；抗痙攣性および抗てんか ん剤、例えば、フェニトイン（例えば、Ｄｉｌａｎｔｉｎ、Ｄｉｌａｂｉｄ、ま たはＺｅｎｔｒｏｐｉｌ）；および酸化防止剤、例えば、カロテン、グルタチオ ンおよびＮ−アセチルシステインを含む向精神薬、向神経薬および神経薬、薬剤 および化合物を含む極性脂質／薬複合体を提供する。 本発明は、生体内病状の治療において用いるために、そのような向精神薬、向 神経薬および神経薬、薬剤および化合物を調製し投与する方法を提供する。 本発明の方法を用いて薬−極性脂質複合体で処理すべき動物は、全ての脊椎動 物、好ましくは家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、家禽、魚、家庭用ペ ットなど、および野生動物、最も好ましくはヒトを含むことが意図される。 以下の実施例は、前記方法の特定の局面および有利な結果を説明する。以下の 実施例は、例示のために提供され、限定するものではない。 実施例１ 以下のようにアミド結合を介してリンカー基を極性脂質に複合させることによ りレバドーパとの極性脂質複合 体を調製する。非複合アミノ基を含む極性脂質（スフィンゴシン）を、ジシクロ ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）１．０当量の存在下に６−ヒドロキシヘキ サン酸（６−ＨＨＡ）と４０〜５０℃で一晩反応させる。次に、誘導されたスフ ィンゴシンを、０．１Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液と室温で反応させ、次に 、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾール（ＴＢＤＭＳ）２．０当量によ り４０〜５０℃で一晩処理した。スフィンゴシンのアミノ基と６−ＨＨＡのカル ボン酸基との間のアミド結合により誘導されたこのスフィンゴシン種を、次に、 非保護６−ＨＨＡ誘導ヒドロキシル基において、ビス−ＴＢＤＭＳ−レバドーパ およびＤＣＣＤにより４０〜５０℃で一晩エステル化する。次に、レバドーパ− スフィンゴシン複合体を、フッ化ｔ−ブチルアンモニウム４．０当量により０℃ で１０分間処理することにより脱保護する。この反応スキームを図１に示す。実 施例１、２および３に記載のようなエステル結合を含む複合体、および実施例４ および５に記載のようなアミン結合の合成により、脳におけるアミダーゼまたは エステラーゼ酵素活性の量および速度の相違に基づく薬剤放出の速度が有利に制 御され、アミダーゼ感受性結合は通常、エステラーゼ感受性結合よりも長い放出 時間を示す。 実施例２ 以下のようにアミド結合を介してリンカー基を極性脂質に複合させることによ りエステル結合を含むガバペン チンとの極性脂質複合体を調製する。非複合アミノ基を含む極性脂質（スフィン ゴシン）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）１．０当量の存在下 に６−ヒドロキシヘキサン酸（６−ＨＨＡ）と４０〜５０℃で一晩反応させる。 次に、誘導されたスフィンゴシンを、０．１Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液と 室温で反応させ、次に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾール（ＴＢＤ ＭＳ）２．０当量により４０〜５０℃で一晩処理した。スフィンゴシンのアミノ 基と６−ＨＨＡのカルボン酸基との間のアミド結合により誘導されたこのスフィ ンゴシン種を、次に、非保護６−ＨＨＡ誘導ヒドロキシル基において、ガバペン チンおよびＤＣＣＤにより４０〜５０℃で一晩エステル化する。次に、ガバペン チン−スフィンゴシン複合体を、フッ化ｔ−ブチルアンモニウム４．０当量によ り０℃で１０分間処理することにより脱保護する。この反応スキームを図２に示 す。 実施例３ 以下のようにアミド結合を介してリンカー基を極性脂質に複合させることによ りエステル結合を含む１０−ヒドロキシカルバマゼピンとの極性脂質複合体を調 製する。非複合アミノ基を含む極性脂質（スフィンゴシン）を、ジシクロヘキシ ルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）１．０当量の存在下に活性化アジピン酸モノメチ ルエステル（ＡＭＭＥ）と４０〜５０℃で一晩反応させる。次に、誘導されたス フィンゴシンを、０．１Ｎ水酸化カリウムメタ ノール溶液と室温で反応させ、次に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾ ール（ＴＢＤＭＳ）２．０当量により４０〜５０℃で一晩処理した。スフィンゴ シンのアミノ基とＡＭＭＥのカルボン酸基との間のアミド結合により誘導された このスフィンゴシン種を、次に、非保護アジピン酸の７−カルボン酸基において 、１０−ヒドロキシカルバマゼピンおよびＤＣＣＤにより４０〜５０℃で一晩エ ステル化する。次に、１０−ヒドロキシカルバマゼピン−スフィンゴシン複合体 を、フッ化ｔ−ブチルアンモニウム４．０当量により０℃で１０分間処理するこ とにより脱保護する。この反応スキームを図３に示す。 実施例４ 以下のように極性脂質と薬との間のリンカーとしての特異的分解ペプチドを複 合させることによりガバペンチン、ヒドロキシカルバマゼピンまたはレバドーパ の極性脂質複合体を調製する。非複合アミノ基を含む誘導された極性脂質を、Ｋ ｉｓｈｉｍｏｔｏ（１９７５年、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ第１５巻： ３３〜３６頁）に記載のように、トリフェニルホスフィンの存在下に、末端アミ ンおよび構成アミノ酸側鎖反応性アミンがｔｅｒｔ−ブロキシカルボニル（ｔ− Ｂｏｃ）保護基により覆われているタンパク分解不活性ペプチドと反応させる。 次に、ペプチド／極性脂質複合体を、Ｍａｔｓｕｕｒａら著（１９７６年、Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．４５１〜４５９頁）に記載のようにピリジンハイドロフルオライドの 存在下に反応させてｔ−Ｂｏｃ保護基を除去する。次に、ペプチド／極性脂質を 、前述のようにトリフェニルホスフィンの存在下に、末端アミンおよび構成アミ ノ酸側鎖反応性アミンがｔ−Ｂｏｃ保護基により覆われている特異的分解性ペプ チドに複合させる。前述のようにピリジンハイドロフルオライドで反応性アミン を脱保護した後、ガバペンチン、ヒドロキシカルバマゼピンまたはレバドーパを 、反応性カルボン酸基を介して極性脂質／ペプチド／特異的分解性ペプチドの遊 離アミノ基に複合させて、本発明の薬／極性脂質複合体を得る。スフィンゴシン がレバドーパに複合されるこの反応スキームを図４に示す。 実施例５ 以下のように、カルバマゼピンをアミド結合を介してスフィンゴシンに複合さ せる。スフィンゴシンを、Ｖａｒｂｌｏｏｍら著（１９８１年，Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ１０３２巻：８０７頁〜８０９頁）により記載のように１，３ビス（トリメ チルシリル）尿素と反応させて、スフィンゴシンのトリメチルシリル誘導体を得 る。次に、スフィンゴシン誘導体を、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ（前記）により記載の ように、トリゲニルホスフィンの存在下にカルバマゼピンと複合させる。次に、 Ｍａｔｓｕｕｒａら（前記）に記載のように、ピリジンハイドロフルオライドの 存在下にスフィンゴシン−カルバマゼピン複合体を 反応させてｔ−Ｂｏｃ保護基を除去して、アミド結合により共有結合した薬／ス フィンゴシン複合体を得る。この反応スキームを図５に示す。 実施例６ 極性脂質キャリア基に共有結合しているプロドラッグとして、哺乳動物細胞に 薬のような生物学的活性化合物を与える効果を以下のようにして決めた。抗葉酸 薬メトトレキサートを、特異的反応性官能基を有する有機スペーサー基を介して 種々の極性資質キャリアに複合した。そのような化合物の代表的サンプルを図６ Ａ〜６Ｃに示すが、ここでＭＣは６−アミノヘキサン酸スペーサーへのアミド結 合を介してスフィンゴシンに結合しているＭｔｘを表し、ＭＥ₆Ｃは、６−ヒド ロキシヘキサン酸スペーサーへのエステル結合を介してスフィンゴシンに結合し ているＭｔｘを表し、ＭＳＣは６−アミノヘキサン酸スペーサーへのサリチル酸 エステル結合を介してスフィンゴシンに結合しているＭｔｘを表す。６−ヒドロ キシヘキサン酸スペーサーへのエステル結合を介してスフィンゴシンに結合して いるアジドチミジンの複合体も研究した（Ｎ−ＡＺＴ−セラミド；図６Ｄ）。細 胞培地中で成長しているネズミＮ１Ｈ３Ｔ３への成長阻害効果について化合物を 試験した。Ｐ１００組織培地プレート当り約百万個のそのような細胞を、成長阻 害当量の各プロドラッグの存在または不存在下において、１０％胎児ウシ 血清（ＧＩＢＣＯ製，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を添加したＤＭＥＭ培 地中で成長させた。プロドラッグの存在または不存在下における７０時間成長後 に、細胞数を決めた。第２の実験において、酵素活性エステラーゼーを含む脳ホ モジネートを成長培地に含ませた。 これらの実験からの結果を表１に示す。これらのデータからわかるように、Ｍ Ｃプロドラッグは、細胞の成長および生存に影響を及ぼさない。この結果はエス テラーゼ含有脳抽出物との共インキュベーション時に変化しなかったが、それは 薬／スペーサー結合（アミド結合）の性質故に予想される。ＭＥ₆Ｃ複合体を用 いて異なる結果を得た。プロドラッグは、脳抽出物の不存在下における細胞成長 または生存の阻害において効果的でなかった。脳抽出物の添加時に、Ｍｔｘ細胞 毒性の著しい増加が観察された。これは、脳抽出物誘導エステラーゼによるエス テル結合の分解に一致する。ＭＣＳ複合体を用いて同様の結果が得られたが、こ れは、脳抽出物エステラーゼ活性がサリチル酸エステルを分解し得ることを示し ている。 表ＩＩは、プロドラッグＮ−ＡＺＴ−セラミドを用いて行った薬取り込み研究 の結果を示している。抗ウイルス量のプロドラッグ複合体をＮＩＨ３Ｔ３細胞培 地に添加し、プロドラッグの抗ウイルス活性は遊離ＡＺＴの活性に同等であるこ とがわかった。さらに、プロドラッグの除去時に、プロドラッグの細胞内保持時 間が、２３時 間の期間において遊離ＡＺＴよりも１５倍まで長いことがわかった（表ＩＩ）。 これらの結果は、Ｍｔｘ含有複合体においては、遊離薬を生物学的活性のため にプロドラッグから放出しなければならないことを示している。これらの結果は 、これらの薬、およびおそらく他の薬の特異的放出を、病原体感染細胞において のみ特異的に結合する分解可能リンカー基を用いて達成し得ることを示している 。 ¹：薬／ＦＢＳまたは薬／脳抽出物と共に３７℃で１時間インキュベートした細 胞² ：薬添加後７０時間で決めた細胞成長および生存³ ：薬／ＦＢＳまたは薬／脳抽出物と共に３７℃で２時間インキュベートした細 胞⁴ ： 薬添加後７２時間で決めた細胞成長および生存 ¹：薬処理終了と細胞内薬濃度アッセイとの間の時間² ：ｎＭ／１０⁶細胞 実施例７ ６−アミノカプロイン酸スペーサーを介して薬レバドーパ（ＬＤＰ）がスフィ ンゴシンに結合している本発明の神経薬を調製する。この反応スキームを図７に 示す。スフィンゴシンの第１アミノ基およびヒドロキシル基を、活性化Ｎ−（レ バドーパ）アミノカプロイン酸と４０〜５０℃で一晩反応させることによりアシ ル化し、続いて０．１ＮのＫＯＨメタノール溶液中で塩基的加水分解する。６− アミノカプロイン酸のＬＤＰ誘導体を、ＬＤＰのカルボン酸基を活性化し、６− アミノカプロイン酸と６０〜７０℃で２日間反応させることにより合成する。こ の反応を、酸性条件下に停止して、これらの条件下に形成される無水物を放出す る。 実施例８ ６−アミノカプロイン酸スペーサーを介して薬レバドーパ（ＬＤＰ）がリソホ スファチジルエタノールアミンに結合している本発明の神経薬を調製する。この 反応スキームを図８に示す。リソホスファチジルエタノールア ミンの遊離ヒドロキシル基を、活性化Ｎ−（レバドーパ）アミノカプロイン酸と ４０〜５０℃およびｐＨ６．５〜７．５で一晩反応させることによりアシル化し 、続いて０．１ＮのＫＯＨメタノール溶液中で塩基的加水分解する。Ｎ−（レバ ドーパ）アミノカプロイル複合リソホスファチジルエタノールアミンを、従来の 化学的精製技術を用いて合成反応の副生物から精製する。 ６−アミノカプロイン酸のＬＤＰ誘導体を、ＬＤＰのカルボン酸基を活性化し 、６−アミノカプロイン酸と６０〜７０℃で２日間反応させることにより合成す る。この反応を、酸性条件下に停止して、これらの条件下に形成される無水物を 放出する。 リソホスファチジルエタノールアミンは市販されており、エステル交換を促進 するための同族脂肪属アルコールの存在下におけるメタノール塩基的加水分解に よりホスファチジルエタノールアミンから調製することがもできる。 実施例９ 以下に示すように、エステル結合を介して極性脂質にリンカー基を複合するこ とにより１０−ヒドロキシカルバマゼピンとの極性脂質複合体を調製する。非エ ステル化ヒドロキシル基を含む極性脂質（リソホスファチジルエタノールアミン ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）１．０当量の存在下に４０ 〜５０℃およびｐＨ６．５〜７．５で活性化アジピン酸モノメチルエ ステル（ＡＭＭＥ）と反応させる。次に、活性化リソホスファチジルエタノール アミンを、０．１Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液と室温で反応させ、要すれば 、次に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾール（ＴＢＤＭＳ）２．０当 量により４０〜５０℃で一晩処理した。 リソホスファチジルエタノールアミンのグリセロールヒドロキシ基とアジピン 酸の１−カルボン酸基との間のエステル結合により誘導されたこのリソホスファ チジルエタノールアミン種を、次に、アジピン酸スペーサーの７−カルボン酸基 において１０−ヒドロキシカルバマゼピンおよびＤＣＣＤにより４０〜５０℃で 一晩エステル化する。次に、１０−ヒドロキシカルバマゼピン−ホスファチジル エタノールアミンを、適当な場合には、ｔ−ブチルアンモニウムフルオライド４ ．０当量により０℃で１０分間処理することにより脱保護する。この反応スキー ムを図９に示すが、ここでＴＢＤＭＳ保護工程は示さない。合成反応の副生物を 、従来の化学的精製技術を用いて除去する。 前記開示を本発明の特定の態様を強調するものであり、それらに等価の全ての 修正および変更は添付の請求の範囲に示される本発明の精神および範囲内に含ま れるものと介すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ストーウェル、マイクル エイチ．ビー. アメリカ合衆国 91106 カリフォルニア 州 パサデナ ナンバー105 カタリナ 438 (72)発明者 メレディス、マイクル ジェイ アメリカ合衆国 97035 オレゴン州 レ イク オスウェゴ エス．ダブリュー．オ ッフェンバック プレイス ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．向精神薬、向神経薬または神経薬、極性脂質キャリア、２つのリンカー官能 基、およびスペーサーを含んでなり、スペーサーは第１の端部および第２の端部 を有し、極性脂質は第１のリンカー官能基を通してスペーサーの第１の端部に結 合し、薬は第２のリンカー官能基を通してスペーサーの第２の端部に結合してい る薬剤組成物。 ２．薬が、Ｌ−ドーパ、ヒドロキシトリプトアミン、アマンタジン、ベンズトロ ピン、ブロモクリプチン、ジフェンヒドラミン、レバドーパ、フェニトイン、パ ーゴリド、トリヘクスフェニジル、エトスクシミド、バルプロ酸、カルバマゼピ ン、１０−ヒドロキシカルバマゼピン、１１−ヒドロキシカルバマゼピン、プリ ミドン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェルバメート、パラメタジオン、トリ メタジオン、フェノチアジン、チオキサンテーム、クロザピン、ハルドペリドー ル、ロクサピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤型のベンゾヂアザペン抗う つ剤、モノアミンオキシダーゼー阻害剤、フェニトイン、カロテン、グルタチオ ンまたはＮ−アセチルシステインである請求項１に記載の薬剤組成物。 ３．スペーサーが薬剤を細胞内部位において放出されることなく作用させ、スペ ーサーの第１の端部に結合している第１のリンカー官能基が強度であり、スペー サーの第２の端部に結合している第２のリンカー官能基が弱度 である請求項１に記載の薬剤組成物。 ４．スペーサーが細胞内部位における薬の加水分解的放出を容易にし、スペーサ ーの第１の端部に結合している第１のリンカー官能基が強度であり、スペーサー の第２の端部に結合している第２のリンカー官能基が弱度である請求項１に記載 の薬剤組成物。 ５．スペーサーが細胞内部位における薬の酵素的放出を容易にし、スペーサーの 第１の端部に結合している第１のリンカー官能基が強度であり、スペーサーの第 ２の端部に結合している第２のリンカー官能基が弱度である請求項１に記載の薬 剤組成物。 ６．極性脂質がアシルカルニチン、アシル化カルニチン、スフィンゴシン、セラ ミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエ タノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジ オリピンまたはホスファチジン酸である請求項１に記載の薬剤組成物。 ７．第１の官能リンカー基を有する向精神薬、向神経薬または神経薬、および第 ２の官能リンカー基を有する極性脂質キャリアを含んでなり、薬が第１の官能リ ンカー基と第２の官能リンカー基との間の化学的結合により極性脂質キャリアに 共有結合している薬剤組成物。 ８．第１の官能リンカー基がヒドロキシル基、第１または第２アミノ基、リン酸 塩基またはそれらの置換誘導体あるいはカルボン酸基である請求項７に記載の薬 剤組成 物。 ９．第２の官能リンカー基がヒドロキシル基、第１または第２アミノ基、リン酸 塩基またはそれらの置換誘導体あるいはカルボン酸基である請求項７に記載の薬 剤組成物。 １０．極性脂質がアシルカルニチン、アシル化カルニチン、スフィンゴシン、セ ラミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カル ジオリピンまたはホスファチジン酸である請求項７に記載の薬剤組成物。 １１．薬がＬ−ドーパ、ヒドロキシトリプトアミン、アマンタジン、ベンズトロ ピン、ブロモクリプチン、ジフェンヒドラミン、レバドーパ、フェニトイン、パ ーゴリド、トリヘクスフェニジル、エトスクシミド、バルプロ酸、カルバマゼピ ン、１０−ヒドロキシカルバマゼピン、１１−ヒドロキシカルバマゼピン、プリ ミドン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェルバメート、パラメタジオン、トリ メタジオン、フェノチアジン、チオキサンテーム、クロザピン、ハルドペリドー ル、ロクサピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤型のベンゾヂアザペン抗う つ剤、モノアミンオキシダーゼー阻害剤、フェニトイン、カロテン、グルタチオ ンまたはＮ−アセチルシステインである請求項７に記載の薬剤組成物。 １２．動物の細胞、組織または器官における病状を治療 するための製剤または許容できるキャリア中の薬物を調製するための請求項１の 薬剤組成物の使用。 １３．動物における病状を治療するための製剤または許容できるキャリア中の薬 物を調製するための請求項１の薬剤組成物の使用であって、病状が動物の生理学 的制限または保護部位に存在することを特徴とする使用。 １４．動物がヒトである請求項１２または１３に記載の使用。 １５．動物の細胞、組織または器官における病状を治療するための製剤または許 容できるキャリア中の薬物を調製するための請求項７の薬剤組成物の使用。 １６．動物における病状を治療するための製剤または許容できるキャリア中の薬 物を調製するための請求項７の薬剤組成物の使用であって、病状が動物の生理学 的制限または保護部位に存在することを特徴とする使用。 １７．動物がヒトである請求項１５または１６に記載の使用。 １８．スペーサーが式（アミノ酸）ｎで示されるペプチドであり、ｎは２ないし ２５の整数であり、ペプチドは１種または２種以上のアミノ酸のポリマーを含む ことを特徴とする請求項１または７に記載の薬剤組成物。 １９．Ｌ−ドーパ、ヒドロキシトリプトアミン、アマンタジン、ベンズトロピン 、ブロモクリプチン、ジフェンヒドラミン、レバドーパ、フェニトイン、パーゴ リド、トリヘクスフェニジル、エトスクシミド、バルプロ酸、 カルバマゼピン、１０−ヒドロキシカルバマゼピン、１１−ヒドロキシカルバマ ゼピン、プリミドン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェルバメート、パラメタ ジオン、トリメタジオン、フェノチアジン、チオキサンテーム、クロザピン、ハ ルドペリドール、ロクサピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤型のベンゾヂ アザペン抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼー阻害剤、フェニトイン、カロテン 、グルタチオンまたはＮ−アセチルシステインを含む請求項１に記載の薬剤組成 物。 ２０．病状が精神病である請求項１２、１３、１４、１５、１６または１７に記 載の使用。 ２１．病状がアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、発作疾患、偏頭痛 またはレノックス−ゲシュタウト症候群である請求項２０に記載の私用。 ２２．病状が神経障害である請求項１２、１３、１４、１５、１６または１７に 記載の使用。 ２３．神経障害が三叉神経痛、糖尿病性神経障害または帯状ヘルペスである請求 項２２に記載の使用。 ２４．病状が精神障害である請求項１２、１３、１４、１５、１６または１７に 記載の使用。 ２５．精神障害が老人性痴呆に関する双極性障害、爆発的浸襲、うつ病および興 奮である請求項２４に記載の使用。