JP2002511467A - ベンゾフラニルメチルカルバメートｎｋ１拮抗物質のプロドラッグ - Google Patents
ベンゾフラニルメチルカルバメートｎｋ１拮抗物質のプロドラッグInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、嘔吐の治療に有用な、ある種のタキキニン拮抗物質（ＮＫ1拮抗物質）である式（Ｉ）（式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＺ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＯＺまたはＺであり、この場合、Ｚは式（ａ）、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2または−Ｃ(＝Ｏ)Ｑであり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは０もしくは１の整数である）の水溶性プロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
Description
【０００１】
末梢および中枢神経系を通じて広く分布するサブスタンスＰは、ＮＫ1、ＮＫ2 およびＮＫ3と呼ばれる３種の受容体タイプとの相互作用を介し様々な生物活性
を誘導し、それらには平滑筋収縮、痛みの伝達、神経細胞の興奮、唾液の分泌、
血管新生、気管支収縮、免疫系の活性化ならびに神経性の炎症が包含される。
を誘導し、それらには平滑筋収縮、痛みの伝達、神経細胞の興奮、唾液の分泌、
血管新生、気管支収縮、免疫系の活性化ならびに神経性の炎症が包含される。
【０００２】 したがって、ＮＫ1受容体においてサブスタンスＰの作用と拮抗できる化合物
は、疼痛、不安症、恐慌性障害、うつ病、精神分裂病、神経痛および薬物依存を
包含する各種の脳疾患；炎症性疾患たとえば関節炎、喘息および乾癬；大腸炎、
クローン病、過敏性腸症候群および満飽感を含む胃腸障害；アレルギー性反応、
たとえば湿疹および鼻炎；血管性障害、たとえばアンギナおよび偏頭痛；パーキ
ンソン病、多発性硬化症およびアルツハイマー病を含む神経病理学的障害；なら
びに強皮症を含む眼科疾患の治療および予防に有用である。
は、疼痛、不安症、恐慌性障害、うつ病、精神分裂病、神経痛および薬物依存を
包含する各種の脳疾患；炎症性疾患たとえば関節炎、喘息および乾癬；大腸炎、
クローン病、過敏性腸症候群および満飽感を含む胃腸障害；アレルギー性反応、
たとえば湿疹および鼻炎；血管性障害、たとえばアンギナおよび偏頭痛；パーキ
ンソン病、多発性硬化症およびアルツハイマー病を含む神経病理学的障害；なら
びに強皮症を含む眼科疾患の治療および予防に有用である。
【０００３】 本発明の化合物は、異常な新生血管形成を伴う状態、たとえば慢性関節リウマ
チ、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞の増殖の治療のための抗-血管形
成剤として有用な、ＮＫ1受容体拮抗物質を提供する。それらはまた、インビボ
においてＮＫ1受容体を造影する造影剤として、潰瘍性大腸炎およびクローン病
のような状態にも有用である。
チ、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞の増殖の治療のための抗-血管形
成剤として有用な、ＮＫ1受容体拮抗物質を提供する。それらはまた、インビボ
においてＮＫ1受容体を造影する造影剤として、潰瘍性大腸炎およびクローン病
のような状態にも有用である。
【０００４】
化合物、２−ベンゾフラニルメチル［Ｒ−（Ｒ*,Ｓ*)］−［１−（１Ｈ−イン
ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（１−フェニルエ
チル）アミノ］エチル］カルバメート（以下、化合物１という）は、たとえば嘔
吐の治療において薬理学的薬物として有用な、高度に選択的なＮＫ1拮抗物質で
ある。化合物１の化学構造は次の通りである。
ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（１−フェニルエ
チル）アミノ］エチル］カルバメート（以下、化合物１という）は、たとえば嘔
吐の治療において薬理学的薬物として有用な、高度に選択的なＮＫ1拮抗物質で
ある。化合物１の化学構造は次の通りである。
【化５】
【０００５】 化合物１、その製造方法およびその使用方法は、米国特許第5,594,022号に請
求されている。この記載は引用により本明細書に導入される。米国特許出願60／
021030には化合物１の制吐剤としての使用が請求されている。この記載は引用に
より本明細書に導入される。
求されている。この記載は引用により本明細書に導入される。米国特許出願60／
021030には化合物１の制吐剤としての使用が請求されている。この記載は引用に
より本明細書に導入される。
【０００６】 化合物１は水にほとんど溶けない（１μg／ml未満）。したがって、適当な医
薬処方とくに静脈用処方は、親の薬剤物質を用いては簡単には達成されない。本
発明はこの問題を解決するものである。本発明は水溶性が増大し、溶液安定性の
良好な、酵素たとえばアルカリホスファターゼまたはエステラーゼによるインビ
ボでの親化合物への高い変換率を示す化合物１のプロドラッグである。本発明は
、親分子への直接または間接的な、生物切断性のイオン化可能なグループたとえ
ば水溶性を増大させるためのホスフェートまたはアミノ酸誘導体の結合を利用す
る。容易に誘導体化される官能基を欠くことにより、化合物１上で結合に利用で
きる部位はアミド結合、カルバメート結合およびインドール部分の窒素のみであ
る。アミドおよびカルバメート官能基から誘導されるプロドラッグについては過
去に検討されているが、そのｐＫａ、化学的反応性、および比較的に立体的な邪
魔が少ないことにより、プロドラッグへの誘導にさらに好ましい部位としてイン
ドール環の窒素が選択された。
薬処方とくに静脈用処方は、親の薬剤物質を用いては簡単には達成されない。本
発明はこの問題を解決するものである。本発明は水溶性が増大し、溶液安定性の
良好な、酵素たとえばアルカリホスファターゼまたはエステラーゼによるインビ
ボでの親化合物への高い変換率を示す化合物１のプロドラッグである。本発明は
、親分子への直接または間接的な、生物切断性のイオン化可能なグループたとえ
ば水溶性を増大させるためのホスフェートまたはアミノ酸誘導体の結合を利用す
る。容易に誘導体化される官能基を欠くことにより、化合物１上で結合に利用で
きる部位はアミド結合、カルバメート結合およびインドール部分の窒素のみであ
る。アミドおよびカルバメート官能基から誘導されるプロドラッグについては過
去に検討されているが、そのｐＫａ、化学的反応性、および比較的に立体的な邪
魔が少ないことにより、プロドラッグへの誘導にさらに好ましい部位としてイン
ドール環の窒素が選択された。
【０００７】 プロドラッグの製造のための官能基としてのインドール窒素の使用は文献には
知られていない。本出願の意図は、プロドラッグの製造のためにインドール窒素
を利用することにより、新規なプロドラッグアプローチを提供することにある。
本発明者らは、インドール窒素に直接または間接的に結合させたホスフェートま
たはアミノ酸誘導体のような親水性のイオン化可能な基が、インビボにおいて、
酵素的に切断可能であることを発見した。間接的結合のアプローチでは、プロド
ラッグの製造におけるヒドロキシおよびアミノ官能基として有用なことが報告さ
れている各種自己切断性リンカーが、インドール窒素についても好結果をもたら
すことも見いだされた。これらのリンカーには、ヒドロキシメチル（Varia S. A
., Schuller S., Sloan K. B., Stella V. J., Phenytoin prodrugs III：water
-solubleprodrugs for oral and/or parenteral use. J. Pharm. Sci., 1984; 7
3: 1068-1073; TenHoor C.N., Stewart B.H., Reconversion of fosphenytoin i
n the presenceof intestinal alkaline phosphatase. Pharm. Res., 1995; 12:
1806-1809）、ヒドロキシメトキシカルボニル（Safadi M., Oliyai R., Stella
V. J., Phosphoryloxymethyl carbamates and carbonates-novel water-solubl
e prodrugs for aminesand hindered alcohol. Pharmaceutical Res., 1993; 10
:1350-1355）、および遮蔽ラクトン（Amsberry K. L., Borchardt R.T., The la
ctonization of 2'-hydroxyhydrocinnamic acid amides: a potential prodrug
for amines. J. Org. Chem., 1990; 55: 5867-5877; Amsberry K. L., Gerstenb
erger A. E., Borchardt R. T., Amine prodrugs which utilize hydroxy amide
lactonization.II. A potentialesterase-sensitive amide prodrug. Pharmace
utical Res., 1991; 8: 455-461; Nicolaou M. G., Yuan C-S., Borchardt R. T
., Phosphate prodrugs for amines utilizing a fast intramolecular hydroxy
amide lactonization. J. Org. Chem., 1996; 61: 8636-8641）が包含される。
本発明者らは、今回、ホスフェートおよびアミノ酸誘導体の両者から誘導された
化合物１のプロドラッグが、合理的な水溶性およびインビボにおける親化合物へ
の良好な生物変換性を提供することも発見した。
知られていない。本出願の意図は、プロドラッグの製造のためにインドール窒素
を利用することにより、新規なプロドラッグアプローチを提供することにある。
本発明者らは、インドール窒素に直接または間接的に結合させたホスフェートま
たはアミノ酸誘導体のような親水性のイオン化可能な基が、インビボにおいて、
酵素的に切断可能であることを発見した。間接的結合のアプローチでは、プロド
ラッグの製造におけるヒドロキシおよびアミノ官能基として有用なことが報告さ
れている各種自己切断性リンカーが、インドール窒素についても好結果をもたら
すことも見いだされた。これらのリンカーには、ヒドロキシメチル（Varia S. A
., Schuller S., Sloan K. B., Stella V. J., Phenytoin prodrugs III：water
-solubleprodrugs for oral and/or parenteral use. J. Pharm. Sci., 1984; 7
3: 1068-1073; TenHoor C.N., Stewart B.H., Reconversion of fosphenytoin i
n the presenceof intestinal alkaline phosphatase. Pharm. Res., 1995; 12:
1806-1809）、ヒドロキシメトキシカルボニル（Safadi M., Oliyai R., Stella
V. J., Phosphoryloxymethyl carbamates and carbonates-novel water-solubl
e prodrugs for aminesand hindered alcohol. Pharmaceutical Res., 1993; 10
:1350-1355）、および遮蔽ラクトン（Amsberry K. L., Borchardt R.T., The la
ctonization of 2'-hydroxyhydrocinnamic acid amides: a potential prodrug
for amines. J. Org. Chem., 1990; 55: 5867-5877; Amsberry K. L., Gerstenb
erger A. E., Borchardt R. T., Amine prodrugs which utilize hydroxy amide
lactonization.II. A potentialesterase-sensitive amide prodrug. Pharmace
utical Res., 1991; 8: 455-461; Nicolaou M. G., Yuan C-S., Borchardt R. T
., Phosphate prodrugs for amines utilizing a fast intramolecular hydroxy
amide lactonization. J. Org. Chem., 1996; 61: 8636-8641）が包含される。
本発明者らは、今回、ホスフェートおよびアミノ酸誘導体の両者から誘導された
化合物１のプロドラッグが、合理的な水溶性およびインビボにおける親化合物へ
の良好な生物変換性を提供することも発見した。
【０００８】
本発明はタキキニン拮抗物質を包含する。高度に選択的で、機能的なタキキニ
ン拮抗物質であることが明らかにされたこれらの化合物は、非ペプチドである。
これらの化合物は、それらの骨格に沿ったアリキル化／置換パターンにおいて、
ユニークである。
ン拮抗物質であることが明らかにされたこれらの化合物は、非ペプチドである。
これらの化合物は、それらの骨格に沿ったアリキル化／置換パターンにおいて、
ユニークである。
【０００９】 本発明の化合物は、式Ｉ
【化６】 ［式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＺ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＯＺまたはＺであって、 この場合、Ｚは
【化７】 −Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、または−Ｃ(＝Ｏ)Ｑであり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｍは０もしくは１の整数であり、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に水素もしくは炭素原子１〜６個のアルキルであ
るか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合した炭素原子とともに両者で炭素原子
３〜６個のシクロアルキリデンを形成し、 Ｒ5〜Ｒ9はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり
、Ｒ5〜Ｒ9の１つは−ＯＣ(＝Ｏ)Ｑ、ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＣＨ2ＯＣ(Ｃ＝Ｏ)
Ｑ、−ＣＨ2ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＯＨ、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2またはＮＲ1Ｒ2であり
、
るか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合した炭素原子とともに両者で炭素原子
３〜６個のシクロアルキリデンを形成し、 Ｒ5〜Ｒ9はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり
、Ｒ5〜Ｒ9の１つは−ＯＣ(＝Ｏ)Ｑ、ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＣＨ2ＯＣ(Ｃ＝Ｏ)
Ｑ、−ＣＨ2ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＯＨ、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2またはＮＲ1Ｒ2であり
、
【００１０】 Ｑは−ＯＨ、ホスホノ、ホスホオキシ、カルボキシまたはアミノ、モノアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノによって任意に置換されていてもよいアルキ
ルであり、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素、−ＯＨ、ホスホノ、ホスホノオキシ、カ
ルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノによって任意
に置換されていてもよいアルキルであるか、またはＮＲ1Ｒ2は
ルアミノもしくはジアルキルアミノによって任意に置換されていてもよいアルキ
ルであり、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素、−ＯＨ、ホスホノ、ホスホノオキシ、カ
ルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノによって任意
に置換されていてもよいアルキルであるか、またはＮＲ1Ｒ2は
【化８】 （式中、Ｒ1は上に定義した通りである）である］の化合物またはそれらの医薬
的に許容される塩である。
的に許容される塩である。
【００１１】 本発明の他の態様は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物の呼吸器疾患の治療
に有効な量の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物
である。
に有効な量の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物
である。
【００１２】 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける呼吸器疾患を治療する方
法において、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、炎症に冒されている哺乳動物の炎症の治療に有効な量の
式Iの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物である。
法において、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、炎症に冒されている哺乳動物の炎症の治療に有効な量の
式Iの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物である。
【００１３】 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける炎症を治療する方法にお
いて、式Iの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は胃腸障害に罹患している哺乳動物の胃腸障害の治療に有効
な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物である。
いて、式Iの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は胃腸障害に罹患している哺乳動物の胃腸障害の治療に有効
な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物である。
【００１４】 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける胃腸障害を治療する方法
において、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、眼疾患たとえばドライアイおよび結膜炎に罹患している
哺乳動物の眼疾患の治療に有効な量の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される
担体からなる医薬組成物である。
において、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、眼疾患たとえばドライアイおよび結膜炎に罹患している
哺乳動物の眼疾患の治療に有効な量の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される
担体からなる医薬組成物である。
【００１５】 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける眼疾患を治療する方法に
おいて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、アレルギーに苦しんでいる哺乳動物のアレルギーの治療
に有効な量の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物
である。
おいて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、アレルギーに苦しんでいる哺乳動物のアレルギーの治療
に有効な量の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物
である。
【００１６】 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおけるアレルギーの治療方法に
おいて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、中枢神経系疾患に罹患している哺乳動物の中枢神経系疾
患の治療に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬
組成物である。
おいて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、中枢神経系疾患に罹患している哺乳動物の中枢神経系疾
患の治療に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬
組成物である。
【００１７】 本発明の他の態様は哺乳動物たとえばヒトにおける中枢神経系疾患を治療する
方法において式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、偏頭痛に罹患している哺乳動物の偏頭痛の治療に有効な
量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物である。
方法において式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、偏頭痛に罹患している哺乳動物の偏頭痛の治療に有効な
量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物である。
【００１８】 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける偏頭痛を治療する方法に
おいて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、神経性炎症から起こる疼痛もしくは炎症性疼痛の治療に
有効な量の式Ｉの化合物からなる医薬組成物である。
おいて、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、神経性炎症から起こる疼痛もしくは炎症性疼痛の治療に
有効な量の式Ｉの化合物からなる医薬組成物である。
【００１９】 本発明の他の態様は、神経性炎症から起こる疼痛もしくは炎症性疼痛を治療す
る方法である。 本発明の他の態様は、異常な新生血管形成を伴う状態すなわち慢性関節リウマ
チ、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞の増殖の治療に有効な量の式Ｉの
化合物からなる医薬組成物である。
る方法である。 本発明の他の態様は、異常な新生血管形成を伴う状態すなわち慢性関節リウマ
チ、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞の増殖の治療に有効な量の式Ｉの
化合物からなる医薬組成物である。
【００２０】 本発明の他の態様は、異常な新生血管形成を伴う状態すなわち慢性関節リウマ
チ、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞の増殖の治療方法である。 本発明の他の態様は、インビボにおいてＮＫ1受容体を造影する造影剤として
の本発明の化合物の使用である。
チ、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞の増殖の治療方法である。 本発明の他の態様は、インビボにおいてＮＫ1受容体を造影する造影剤として
の本発明の化合物の使用である。
【００２１】 本発明の化合物および新規な中間体を製造する方法も本発明に包含される。 本発明の化合物は各種の障害および疾患たとえば嘔吐の治療に有用な新規化合
物である。これらの化合物は上記式Ｉの化合物である。
物である。これらの化合物は上記式Ｉの化合物である。
【００２２】 以下の語は本化合物を説明するものである。 本発明によって意図されるアルキル基には、とくに他の指示がなければ１〜８
個の炭素原子の直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素鎖が包含される。代表的な基
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓ
ｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチル
ブチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル等である。
個の炭素原子の直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素鎖が包含される。代表的な基
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓ
ｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチル
ブチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル等である。
【００２３】 シクロアルキリデン基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、およびシクロヘプチルとすることができる。 本発明によって意図されるアルコキシ基は、とくに他の指示がなければ１〜６
個の炭素原子の直鎖状および分枝鎖状炭素鎖の両者からなる。代表的な基は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、およびヘキソ
キシである。
クロヘキシル、およびシクロヘプチルとすることができる。 本発明によって意図されるアルコキシ基は、とくに他の指示がなければ１〜６
個の炭素原子の直鎖状および分枝鎖状炭素鎖の両者からなる。代表的な基は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、およびヘキソ
キシである。
【００２４】 ハロゲンなる語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する意図である。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性な医薬的に許容され
る担体は固体または液体のいずれとすることもできる。
る担体は固体または液体のいずれとすることもできる。
【００２５】 本発明の化合物には、式Ｉの化合物の溶媒和物、水和物、医薬的に許容される
塩、および多形（結晶格子デスクリプターが異なる）が包含される。 本発明の化合物は、それらの構造により、上記式Ｉ中に多重キラル中心をもつ
ことができる。とくに本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマー
の混合物、または混合もしくは個々の光学的エナンチオマーとして存在すること
ができる。本発明ではこのような型の化合物すべてが意図される。
塩、および多形（結晶格子デスクリプターが異なる）が包含される。 本発明の化合物は、それらの構造により、上記式Ｉ中に多重キラル中心をもつ
ことができる。とくに本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマー
の混合物、または混合もしくは個々の光学的エナンチオマーとして存在すること
ができる。本発明ではこのような型の化合物すべてが意図される。
【００２６】 塩を形成させることが適当な場合、医薬的に許容される塩は、酢酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カルシウム酢酸
塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エデ
ィシル酸塩、エストール酸塩、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グル
コン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸
塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物
、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフ
ェート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエ酸塩（エンボン酸塩）、パ
ントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、
ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩
、テオクリン酸塩、トリエチルヨウ化物、ベンザチン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミ
ニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜
鉛である。好ましい塩は、二ナトリウム塩および一塩酸塩である。
ンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カルシウム酢酸
塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エデ
ィシル酸塩、エストール酸塩、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グル
コン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸
塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物
、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフ
ェート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエ酸塩（エンボン酸塩）、パ
ントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、
ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩
、テオクリン酸塩、トリエチルヨウ化物、ベンザチン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミ
ニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜
鉛である。好ましい塩は、二ナトリウム塩および一塩酸塩である。
【００２７】 液体型の製剤には、溶液、懸濁液、および乳化液が包含される。活性化合物の
滅菌水または水-プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適当な液体製剤の
例として挙げることができる。液体製剤は含水ポリエチレングリコール溶液中に
溶液として処方することもできる。
滅菌水または水-プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適当な液体製剤の
例として挙げることができる。液体製剤は含水ポリエチレングリコール溶液中に
溶液として処方することもできる。
【００２８】 生物学的データ 体重２４４〜３９０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラットをインビボでの実験に使用し
た。実験の前日にラットを外科的に準備した。ラットをエーテルで麻酔し、右頚
静脈に静脈内投与用および／または全身的サンプリングのためにカニューレを挿
管した。カニューレは肩甲骨の間のラットの首筋で体外に出した。動物は一夜放
置して手術から回復させ、水は自由に与えたが絶食させた。
た。実験の前日にラットを外科的に準備した。ラットをエーテルで麻酔し、右頚
静脈に静脈内投与用および／または全身的サンプリングのためにカニューレを挿
管した。カニューレは肩甲骨の間のラットの首筋で体外に出した。動物は一夜放
置して手術から回復させ、水は自由に与えたが絶食させた。
【００２９】 プロドラッグ（５、２５、１８、３４、２０ｃ、２０ｄ、２０ｅおよび２０ｆ
）の投与用溶液は５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）中に別に調製した。化合
物２０ａはＤ５Ｗ中５％エタノールに溶解し、一方、化合物２９はＤ５Ｗ中２０
％エタノールおよび２０％ポリエチレングリコール４００に溶解した。動物は無
作為に３匹の群に割り付けた。プロドラッグ溶液は、約５mg／kg親化合物当量を
緩徐なボーラスとして静脈内に、または約１５mg／kg親化合物当量を胃チューブ
によって経口的に投与した（表１には経口投与のデータも包含する）。ついで、
カニューレを１mlのＤ５Ｗで濯いだ。全身血液を投与前および投与後２４時間ま
での選ばれた時間にサンプリングした。血液サンプル（０.５ml）を氷上に集め
、ヘパリン化し、直ちに遠心分離し、ついで血漿を収穫し、ＨＰＬＣによる分析
まで−２０℃で保存した。
）の投与用溶液は５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）中に別に調製した。化合
物２０ａはＤ５Ｗ中５％エタノールに溶解し、一方、化合物２９はＤ５Ｗ中２０
％エタノールおよび２０％ポリエチレングリコール４００に溶解した。動物は無
作為に３匹の群に割り付けた。プロドラッグ溶液は、約５mg／kg親化合物当量を
緩徐なボーラスとして静脈内に、または約１５mg／kg親化合物当量を胃チューブ
によって経口的に投与した（表１には経口投与のデータも包含する）。ついで、
カニューレを１mlのＤ５Ｗで濯いだ。全身血液を投与前および投与後２４時間ま
での選ばれた時間にサンプリングした。血液サンプル（０.５ml）を氷上に集め
、ヘパリン化し、直ちに遠心分離し、ついで血漿を収穫し、ＨＰＬＣによる分析
まで−２０℃で保存した。
【００３０】 血漿サンプルは親化合物１について、確立されたＨＰＬＣアッセイにより分析
した。血漿（２００μL）を１８μLの内部標準（［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］
−カルバミン酸４−エチル−ベンジルエステル；２.５μM）および４００μLの
アセトニトリル（ＡＣＮ）を加えてタンパク質を沈殿させた。上清を清潔な試験
管に移し、蒸発乾固した。残留物を５０：５０ ＡＣＮ：水中に再構築し、ＨＰ
ＬＣに注入した。
した。血漿（２００μL）を１８μLの内部標準（［２−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］
−カルバミン酸４−エチル−ベンジルエステル；２.５μM）および４００μLの
アセトニトリル（ＡＣＮ）を加えてタンパク質を沈殿させた。上清を清潔な試験
管に移し、蒸発乾固した。残留物を５０：５０ ＡＣＮ：水中に再構築し、ＨＰ
ＬＣに注入した。
【００３１】 １０種類のプロドラッグについての詳細な生物変換データを以下の表に示す。
【表１】
【００３２】 上記の最初の６種のプロドラッグ中、アミン（化合物２０ａ）およびアミノ酸
プロドラッグ（２９）は、静脈内投与後、ホスフェートプロドラッグよりも高い
変換率を与え、これはそのプロドラッグが、全身循環中インビボにおいてアルカ
リホスファターゼよりもエステラーゼによって、より効率的に切断されることを
指示している。ホスフェートプロドラッグ中では、最も長いリンカーを有する化
合物１８が最も高い再変換率を与えた。これは、化合物１のこれらのホスフェー
トプロドラッグのインビボにける生物変換を制限する因子の一つは立体障害であ
ることを指示している。驚くべきことに、遮蔽ラクトンプロドラッグ（３４）は
インビボにおいて最も低い生物変換率を示すことが見いだされ、これは、文献の
報告結果に著しく反している：（Ａ）Amsberry K. L., Borchardt R. T., The l
actonizationof 2'-hydroxyhydrocinnamic acid amides: a potential prodrug
for amines. J. Org. Chem., 1990; 55: 5867-5877;（Ｂ）Amsberry K. L., Ger
stenberger A. E., Borchardt R. T., Amine prodrugs which utilize hydroxy
amide lactonization.II. A potential esterase-sensitive amide prodrug. Ph
armaceutical Res., 1991; 8: 455-461;（Ｃ）欧州特許出願第0569281Ａ1, Benz
oate derivatives oftaxol. Oct. 11, 1993;（Ｄ）米国特許第5,272,171, Phosp
honooxy and carbanatederivatives of taxol. Dec. 21, 1993;（Ｅ）Nicolaou
M. G., Yuan C-S., BorchardtR. T., Phosphate prodrugs for amines utilizin
g a fast intramolecular hydroxy amide lactonization. J. Org. Chem., 1996
; 61: 8636-8641。
プロドラッグ（２９）は、静脈内投与後、ホスフェートプロドラッグよりも高い
変換率を与え、これはそのプロドラッグが、全身循環中インビボにおいてアルカ
リホスファターゼよりもエステラーゼによって、より効率的に切断されることを
指示している。ホスフェートプロドラッグ中では、最も長いリンカーを有する化
合物１８が最も高い再変換率を与えた。これは、化合物１のこれらのホスフェー
トプロドラッグのインビボにける生物変換を制限する因子の一つは立体障害であ
ることを指示している。驚くべきことに、遮蔽ラクトンプロドラッグ（３４）は
インビボにおいて最も低い生物変換率を示すことが見いだされ、これは、文献の
報告結果に著しく反している：（Ａ）Amsberry K. L., Borchardt R. T., The l
actonizationof 2'-hydroxyhydrocinnamic acid amides: a potential prodrug
for amines. J. Org. Chem., 1990; 55: 5867-5877;（Ｂ）Amsberry K. L., Ger
stenberger A. E., Borchardt R. T., Amine prodrugs which utilize hydroxy
amide lactonization.II. A potential esterase-sensitive amide prodrug. Ph
armaceutical Res., 1991; 8: 455-461;（Ｃ）欧州特許出願第0569281Ａ1, Benz
oate derivatives oftaxol. Oct. 11, 1993;（Ｄ）米国特許第5,272,171, Phosp
honooxy and carbanatederivatives of taxol. Dec. 21, 1993;（Ｅ）Nicolaou
M. G., Yuan C-S., BorchardtR. T., Phosphate prodrugs for amines utilizin
g a fast intramolecular hydroxy amide lactonization. J. Org. Chem., 1996
; 61: 8636-8641。
【００３３】 （１８）および（２０ａ）におけるヒドロキシメトキシカルボニルリンカーは
急速な再変換に好ましいように見えたので、同じリンカーを有する水溶性プロド
ラッグをさらに合成し、同じモデルで評価した。４種の新しいプロドラッグ（２
０ｃ）、（２０ｄ）、（２０ｆ）、（２０ｅ）はすべて、静脈投与後、（２０ａ
）に匹敵する再変換率を与えた。
急速な再変換に好ましいように見えたので、同じリンカーを有する水溶性プロド
ラッグをさらに合成し、同じモデルで評価した。４種の新しいプロドラッグ（２
０ｃ）、（２０ｄ）、（２０ｆ）、（２０ｅ）はすべて、静脈投与後、（２０ａ
）に匹敵する再変換率を与えた。
【００３４】 化合物１の経口投与後の生物学的利用性は、ホスフェートプロドラッグに比較
してアミンまたはアミノ酸プロドラッグの投与後の方が（２０ａ）の例外を除い
て高かった。経口投与用プロドラッグの成功は、いくつかの因子にかかっている
。すなわち胃腸環境におけるプロドラッグの溶解性、腸管内におけるプロドラッ
グの比較的な安定性および刷子縁膜における急速な再変換に依存する。ホスフェ
ートプロドラッグは易溶性であったが、腸管において好ましい再変換を示さない
ようであった。（２０ａ）は良好な再変換を提供できるが、水溶性ではなかった
。４種の新しいプロドラッグは水溶性と好ましい再変換を提供し、親化合物の合
理的な生物学的利用性を生じる。
してアミンまたはアミノ酸プロドラッグの投与後の方が（２０ａ）の例外を除い
て高かった。経口投与用プロドラッグの成功は、いくつかの因子にかかっている
。すなわち胃腸環境におけるプロドラッグの溶解性、腸管内におけるプロドラッ
グの比較的な安定性および刷子縁膜における急速な再変換に依存する。ホスフェ
ートプロドラッグは易溶性であったが、腸管において好ましい再変換を示さない
ようであった。（２０ａ）は良好な再変換を提供できるが、水溶性ではなかった
。４種の新しいプロドラッグは水溶性と好ましい再変換を提供し、親化合物の合
理的な生物学的利用性を生じる。
【００３５】 以下の実施例は本発明の化合物および操作を例示するものである。それらは、
いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものではない。
いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３６】 実験の部 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、対照標準としての重水素化溶媒に対
するパーツパーミリオン（ppm）で表した化学シフト（δ）を意味する。多重性
に関するシフトの性質は、ブロードシングレット（bs）、シングレット（s）、
マルチプレット（m）、ダブレット（d）、ブロードダブレット（bd）、トリプレ
ット（t）、カルテット（q）として記録する。
するパーツパーミリオン（ppm）で表した化学シフト（δ）を意味する。多重性
に関するシフトの性質は、ブロードシングレット（bs）、シングレット（s）、
マルチプレット（m）、ダブレット（d）、ブロードダブレット（bd）、トリプレ
ット（t）、カルテット（q）として記録する。
【００３７】 本明細書において用いられた略号の一部を以下に掲げる。 ＭＳ：質量分析法 Ｒt ：保持時間 min ：分 h ：時間 tlc ：薄層クロマトグラフィー
【００３８】 実施例１
【化９】 ａ．１) ＫＮ(ＴＭＳ)2、ＴＨＦ、−７８℃； ２) ＣＨ2Ｏ
【００３９】 ［２−（１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−
１−（１−フェニルエチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンゾフラ
ン−２−イルメチルエステル（２） トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2（０.５Ｍ、１０.５ml、５.２５mmol）の溶液を乾燥
ＴＨＦ（７０ml）中の化合物１（２.５ｇ、５.０５mmol）の溶液に、窒素下、−
78℃で滴下して加え、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中に
新たに調製したホルムアルデヒド溶液（パラホルムアルデヒド（０.８ｇ）の１
５０℃における熱分解により発生させ、３０mlの乾燥ＴＨＦ中に泡立たせて通じ
て生成させた）をついで一度に加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ml）で希釈して、飽和ＮaＨＣＯ3（２×３００ml
）、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５.５×６cm）によって、ＣＨＣｌ3 〜ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：０.１）で溶出させて精製し、溶媒を蒸発させる
と、化合物２が白色の泡状物（１.８４ｇ、７０％）として得られた。分析的に
純粋なサンプルは他のシリカゲルカラムを再び通してＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：１）で溶出させて精製し、シロップとして得て、これをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶
解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。 1H NMR (DMSO-d6)δ 8.103 (d, J=8 Hz, 1H), 7.635 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.5
60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51-6.91 (m, 14H), 6.327 (t, J=7 Hz, 1H), 5.355 (
m, 2H), 5.201 (q, J=13.3 Hz, 2H), 4.916 (p, J=7.2 Hz, 1H), 3.412 (d, J=1
4.2 Hz, 1H), 3.251 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.391 (s, 3H), 1.338 (d, J=7 Hz,
3H) 13C NMR (DMSO-d6)δ 172.62, 154.44, 154.03, 153.07, 144.68, 135.25, 12
9.45, 128.06, 127.68, 127.53, 126.40, 126.03, 124.75, 123.00, 121.43, 12
0.87, 118.92, 118.83, 111.12, 110.08, 109.19, 106.50, 68.42, 59.77, 57.7
8, 48.14, 23.28, 21.99 MS (Scan AP+) m／z 507.9 (M-18, 100％) C31H31N3O5の分析: 計算値 C, 70.84; H, 5.94; N, 7.99 実測値 C, 70.59; H, 5.88; N, 7.82
１−（１−フェニルエチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンゾフラ
ン−２−イルメチルエステル（２） トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2（０.５Ｍ、１０.５ml、５.２５mmol）の溶液を乾燥
ＴＨＦ（７０ml）中の化合物１（２.５ｇ、５.０５mmol）の溶液に、窒素下、−
78℃で滴下して加え、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中に
新たに調製したホルムアルデヒド溶液（パラホルムアルデヒド（０.８ｇ）の１
５０℃における熱分解により発生させ、３０mlの乾燥ＴＨＦ中に泡立たせて通じ
て生成させた）をついで一度に加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ml）で希釈して、飽和ＮaＨＣＯ3（２×３００ml
）、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５.５×６cm）によって、ＣＨＣｌ3 〜ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：０.１）で溶出させて精製し、溶媒を蒸発させる
と、化合物２が白色の泡状物（１.８４ｇ、７０％）として得られた。分析的に
純粋なサンプルは他のシリカゲルカラムを再び通してＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：１）で溶出させて精製し、シロップとして得て、これをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶
解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。 1H NMR (DMSO-d6)δ 8.103 (d, J=8 Hz, 1H), 7.635 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.5
60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51-6.91 (m, 14H), 6.327 (t, J=7 Hz, 1H), 5.355 (
m, 2H), 5.201 (q, J=13.3 Hz, 2H), 4.916 (p, J=7.2 Hz, 1H), 3.412 (d, J=1
4.2 Hz, 1H), 3.251 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.391 (s, 3H), 1.338 (d, J=7 Hz,
3H) 13C NMR (DMSO-d6)δ 172.62, 154.44, 154.03, 153.07, 144.68, 135.25, 12
9.45, 128.06, 127.68, 127.53, 126.40, 126.03, 124.75, 123.00, 121.43, 12
0.87, 118.92, 118.83, 111.12, 110.08, 109.19, 106.50, 68.42, 59.77, 57.7
8, 48.14, 23.28, 21.99 MS (Scan AP+) m／z 507.9 (M-18, 100％) C31H31N3O5の分析: 計算値 C, 70.84; H, 5.94; N, 7.99 実測値 C, 70.59; H, 5.88; N, 7.82
【００４０】 実施例２
【化１０】 ａ．１) ＫＮ(ＴＭＳ)2、ＴＨＦ、−７８℃； ２) ＣｌＰＯ(ＯＢｎ)2 ｂ．１,４−シクロヘキサジエン、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ ｃ．ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ
【００４１】 ｛３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−ホ
スホン酸二ナトリウム塩 トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2（０.５Ｍ、５.９３ml、２.９７mmol）の溶液を乾燥
ＴＨＦ（５０ml）中化合物１（１.４０ｇ、２.８３mmol）の溶液に窒素下、−７
８℃で滴下して加え、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５
ml）中に新たに発生させたジベンジルホスホリルクロリド（８.５mmol）の溶液
をついで一度に加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和
ＮＨ4Ｃｌ溶液（１ml）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡc（３５０ml）で希釈
した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ml）、飽和ＮａＣｌで順
次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、白色の泡状物が
得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５.５×８cm）によって、ＣＨ
Ｃｌ3で溶出させて精製すると化合物３が白色の泡状物（２.１２ｇ、９９％）と
して得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.642 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51-7.07 (m, 24H), 6.707 (s
, 1H), 6.253 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.342 (bs, 1H), 5.20-4.87 (m, 7H), 3.392
(d, J=15 Hz, 1H), 3.229 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.493 (s, 3H), 1.288 (d, J=
6.8 Hz, 3H) 31P NMR (CDCl3, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-0.285 MS (Scan AP+) m／z 756.2 (M+1, 7.3％) C44H42N3O7P1・1／4 H2Oの分析: 計算値 C, 69.44; H, 5.59; N, 5.52 実測値 C, 69.55; H, 5.75; N, 5.11
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−ホ
スホン酸二ナトリウム塩 トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2（０.５Ｍ、５.９３ml、２.９７mmol）の溶液を乾燥
ＴＨＦ（５０ml）中化合物１（１.４０ｇ、２.８３mmol）の溶液に窒素下、−７
８℃で滴下して加え、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５
ml）中に新たに発生させたジベンジルホスホリルクロリド（８.５mmol）の溶液
をついで一度に加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和
ＮＨ4Ｃｌ溶液（１ml）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡc（３５０ml）で希釈
した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ml）、飽和ＮａＣｌで順
次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、白色の泡状物が
得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５.５×８cm）によって、ＣＨ
Ｃｌ3で溶出させて精製すると化合物３が白色の泡状物（２.１２ｇ、９９％）と
して得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.642 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51-7.07 (m, 24H), 6.707 (s
, 1H), 6.253 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.342 (bs, 1H), 5.20-4.87 (m, 7H), 3.392
(d, J=15 Hz, 1H), 3.229 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.493 (s, 3H), 1.288 (d, J=
6.8 Hz, 3H) 31P NMR (CDCl3, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-0.285 MS (Scan AP+) m／z 756.2 (M+1, 7.3％) C44H42N3O7P1・1／4 H2Oの分析: 計算値 C, 69.44; H, 5.59; N, 5.52 実測値 C, 69.55; H, 5.75; N, 5.11
【００４２】 １,４−シクロヘキサンジエン（１.２２ml、１３mmol、１０当量）を１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（０.１ｇ、１０％）の存在下に窒素中で化合物３（０.９７８ｇ、１.３m
mol）のエタノール（３０ml）溶液に加え、室温で８時間撹拌した。セライトを
通してＰｄ／Ｃを除去し、固体のケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合わせ
て減圧下に蒸発させると、無色のシロップが得られた。生成物をついでシリカゲ
ルクロマトグラフィー（４×１４cm）によって、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（９：１）で
溶出させて精製し、凍結乾燥すると、化合物４が白色の固体（０.３６４ｇ、４
９％、ＨＰＬＣによる純度９９.６％）として得られた。 1H NMR (CD3OD)δ 7.876 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.518 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.4
1-7.11 (m, 11H), 7.033 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.870 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.767
(bs, 1H), 5.141 (q, J=13.2 Hz, 2H), 4.933 (q, 1H), 3.398 (d, J=14.1 Hz,
1H), 3.206 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.436 (s, 3H), 1.278 (d, J=6.5 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-5.449 MS (Scan ES-) m／z 574.0 (M-1, 100％)
ｄ／Ｃ（０.１ｇ、１０％）の存在下に窒素中で化合物３（０.９７８ｇ、１.３m
mol）のエタノール（３０ml）溶液に加え、室温で８時間撹拌した。セライトを
通してＰｄ／Ｃを除去し、固体のケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合わせ
て減圧下に蒸発させると、無色のシロップが得られた。生成物をついでシリカゲ
ルクロマトグラフィー（４×１４cm）によって、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（９：１）で
溶出させて精製し、凍結乾燥すると、化合物４が白色の固体（０.３６４ｇ、４
９％、ＨＰＬＣによる純度９９.６％）として得られた。 1H NMR (CD3OD)δ 7.876 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.518 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.4
1-7.11 (m, 11H), 7.033 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.870 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.767
(bs, 1H), 5.141 (q, J=13.2 Hz, 2H), 4.933 (q, 1H), 3.398 (d, J=14.1 Hz,
1H), 3.206 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.436 (s, 3H), 1.278 (d, J=6.5 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-5.449 MS (Scan ES-) m／z 574.0 (M-1, 100％)
【００４３】 水（５ml）中化合物４（１００mg）の懸濁液に撹拌しながら、ｐＨ８.９で水
酸化ナトリウム溶液（０.１Ｍ）を加えると、わずかに濁った溶液が得られた。
ついでこの溶液をＣ１８ Sep-Pakプラグ（２０cc、５ｇのＣ１８、Waters）に通
し、水で溶出すると、ＨＰＬＣで純度１００％の澄明な溶液が得られた。この溶
液をついで凍結乾燥すると、化合物５が白色の固体（９５mg、８６％）として得
られた。 M.P.：＞149℃ (軟化) 1H NMR (CD3OD)δ 8.037 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52-7.11 (m, 11H), 6.970 (t
, J=7.3 Hz, 1H), 6.814 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.746 (bs, 1H), 5.121 (m, 2H),
4.942 (m, 1H), 3.338 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.124 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.45
1 (s, 3H), 1.241 (d, J=5.1 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-2.008 MS (Scan ES+) m／z 620.0 (M+1, 100％) C30H28N3O7P1Na2・1.35 H2Oの分析: 計算値 C, 55.96; H, 4.81; N, 6.53 実測値 C, 55.96; H, 4.64; N, 6.49
酸化ナトリウム溶液（０.１Ｍ）を加えると、わずかに濁った溶液が得られた。
ついでこの溶液をＣ１８ Sep-Pakプラグ（２０cc、５ｇのＣ１８、Waters）に通
し、水で溶出すると、ＨＰＬＣで純度１００％の澄明な溶液が得られた。この溶
液をついで凍結乾燥すると、化合物５が白色の固体（９５mg、８６％）として得
られた。 M.P.：＞149℃ (軟化) 1H NMR (CD3OD)δ 8.037 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52-7.11 (m, 11H), 6.970 (t
, J=7.3 Hz, 1H), 6.814 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.746 (bs, 1H), 5.121 (m, 2H),
4.942 (m, 1H), 3.338 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.124 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.45
1 (s, 3H), 1.241 (d, J=5.1 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-2.008 MS (Scan ES+) m／z 620.0 (M+1, 100％) C30H28N3O7P1Na2・1.35 H2Oの分析: 計算値 C, 55.96; H, 4.81; N, 6.53 実測値 C, 55.96; H, 4.64; N, 6.49
【００４４】 実施例３
【化１１】 ａ．１）ＫＮ(ＴＭＳ)2、ＴＨＦ、−７８℃； ２）クロロギ酸クロロメチルエステル
【００４５】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
ヨードメチルエステル（７） トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2（０.５Ｍ、０.８９ml、０.４４mmol）の溶液を乾燥
ＴＨＦ（１０ml）中化合物１（０.２ｇ、０.４mmol）の溶液に、窒素下、−７８
℃で滴下して添加し、この溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。クロロギ酸クロ
ロメチルエステル（０.０７２ml、０.８１mmol）を一度に添加し、反応物を−７
８℃で１００分間撹拌した。この溶液を、ついで、酢酸エチル（１７０ml）で希
釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ml）、ついで飽和
ＮａＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（３×１２cm）によりクロロホルムで溶出して精製すると、溶媒の
蒸発後、化合物６が白色の固体（０.２３５ｇ、９９％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.139 (bs, 1H), 7.53-7.15 (m, 13H), 6.716 (s, 1H), 6.
350 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.827 (bs, 2H), 5.431 (bs, 1H), 5.166 (m, 2H), 5.
001 (p, J=7 Hz), 3.422 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.311 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.5
54 (s, 3H), 1.323 (d, J=7.1 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ 172.08, 155.17, 154.58, 152.06, 142.75, 131.32, 128.
60, 127.84, 127.30, 126.01, 125.27, 124.85, 123.88, 122.96, 121.34, 119.
43, 117.19, 115.28, 111.36, 106.85, 77.31, 77.19, 76.99, 76.67, 70.71, 6
0.35, 59.08, 49.20, 31.53, 23.98, 21.37 MS (Scan AP+) 588.1 m／z (M+, 53.5％) C32H30N3O6Cl1の分析: 計算値 C, 64.86; H, 5.15; N, 7.09 実測値 C, 64.88; H, 5.24; N, 7.02
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
ヨードメチルエステル（７） トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2（０.５Ｍ、０.８９ml、０.４４mmol）の溶液を乾燥
ＴＨＦ（１０ml）中化合物１（０.２ｇ、０.４mmol）の溶液に、窒素下、−７８
℃で滴下して添加し、この溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。クロロギ酸クロ
ロメチルエステル（０.０７２ml、０.８１mmol）を一度に添加し、反応物を−７
８℃で１００分間撹拌した。この溶液を、ついで、酢酸エチル（１７０ml）で希
釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ml）、ついで飽和
ＮａＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（３×１２cm）によりクロロホルムで溶出して精製すると、溶媒の
蒸発後、化合物６が白色の固体（０.２３５ｇ、９９％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.139 (bs, 1H), 7.53-7.15 (m, 13H), 6.716 (s, 1H), 6.
350 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.827 (bs, 2H), 5.431 (bs, 1H), 5.166 (m, 2H), 5.
001 (p, J=7 Hz), 3.422 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.311 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.5
54 (s, 3H), 1.323 (d, J=7.1 Hz, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ 172.08, 155.17, 154.58, 152.06, 142.75, 131.32, 128.
60, 127.84, 127.30, 126.01, 125.27, 124.85, 123.88, 122.96, 121.34, 119.
43, 117.19, 115.28, 111.36, 106.85, 77.31, 77.19, 76.99, 76.67, 70.71, 6
0.35, 59.08, 49.20, 31.53, 23.98, 21.37 MS (Scan AP+) 588.1 m／z (M+, 53.5％) C32H30N3O6Cl1の分析: 計算値 C, 64.86; H, 5.15; N, 7.09 実測値 C, 64.88; H, 5.24; N, 7.02
【００４６】 アセトン（３１ml）中化合物６（２.６ｇ、４.４２mmol）およびヨウ化ナトリ
ウム（２.６５ｇ、１７.６９mmol）の混合物をＮ2下に２時間還流すると、黄色
の懸濁液が得られた。反応混合物を、酢酸エチル（２００ml）で希釈し、水（２
×１００ml）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＣｌでそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させると、化合物７がわずかに黄色を帯
びた固体（２.９２ｇ、９７.１％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.136 (bs, 1H), 7.533-7.153 (m, 13H), 6.719 (s, 1H),
6.345 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 5.421 (s, 1H), 5.166 (t, 2H), 5.
000 (p, J=7 Hz, 1H), 3.415 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.304 (d, J=14.6 Hz, 1H),
1.551 (s, 3H), 1.327 (d, J=6.8 Hz, 3H) 生成物はさらに精製することなく、そのまま次工程に用いた。
ウム（２.６５ｇ、１７.６９mmol）の混合物をＮ2下に２時間還流すると、黄色
の懸濁液が得られた。反応混合物を、酢酸エチル（２００ml）で希釈し、水（２
×１００ml）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＣｌでそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させると、化合物７がわずかに黄色を帯
びた固体（２.９２ｇ、９７.１％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.136 (bs, 1H), 7.533-7.153 (m, 13H), 6.719 (s, 1H),
6.345 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 5.421 (s, 1H), 5.166 (t, 2H), 5.
000 (p, J=7 Hz, 1H), 3.415 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.304 (d, J=14.6 Hz, 1H),
1.551 (s, 3H), 1.327 (d, J=6.8 Hz, 3H) 生成物はさらに精製することなく、そのまま次工程に用いた。
【００４７】 実施例４
【化１２】 ａ．ＡｇＯＰＯ(ＯＢｎ)2、トルエン、還流 ｂ．１,４−シクロヘキサジエン、１０％Ｐｄ／Ｃ
【００４８】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）プロピル］−インドール−１−カルボン酸ホス
ホオキシメチルエステル（９） 乾燥トルエン（６０ml）中、化合物７（１.２１ｇ、２.０６mmol）、ジベンジ
ルホスホン酸の銀塩（３.１８ｇ、８.２６mmol）をＮ2下に６時間還流すると、
褐色の懸濁液が得られた。セライトを通して固体をろ過して除き、団体のケーキ
をトルエン（５０ml）で洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、油状
物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５×８cm）によりＣＨＣｌ 3 で溶出して精製すると、溶媒の蒸発後、化合物８が白色の泡状物（１.１６ｇ、
６８％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.13 (bs, 1H), 7.51-7.13 (m, 23H), 6.702 (s, 1H), 6.2
86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.775 (bd, J=13.7 Hz, 2H), 5.287 (bs, 1H), 5.165 (
q, J=13.1 Hz, 2H), 5.012 (d, J=8.1 Hz, 4H), 4.981 (m, J=7.4 Hz, 1H), 3.3
76 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.224 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.496 (s, 3H), 1.296 (d
, J=7.1 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 830.2 (M+, 2.3％) C46H45N3O10p1の分析: 計算値 C, 66.50; H, 5.46; N, 5.06 実測値 C, 66.29; H, 5.54; N, 5.10
フェニル−エチルカルバモイル）プロピル］−インドール−１−カルボン酸ホス
ホオキシメチルエステル（９） 乾燥トルエン（６０ml）中、化合物７（１.２１ｇ、２.０６mmol）、ジベンジ
ルホスホン酸の銀塩（３.１８ｇ、８.２６mmol）をＮ2下に６時間還流すると、
褐色の懸濁液が得られた。セライトを通して固体をろ過して除き、団体のケーキ
をトルエン（５０ml）で洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、油状
物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５×８cm）によりＣＨＣｌ 3 で溶出して精製すると、溶媒の蒸発後、化合物８が白色の泡状物（１.１６ｇ、
６８％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.13 (bs, 1H), 7.51-7.13 (m, 23H), 6.702 (s, 1H), 6.2
86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.775 (bd, J=13.7 Hz, 2H), 5.287 (bs, 1H), 5.165 (
q, J=13.1 Hz, 2H), 5.012 (d, J=8.1 Hz, 4H), 4.981 (m, J=7.4 Hz, 1H), 3.3
76 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.224 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.496 (s, 3H), 1.296 (d
, J=7.1 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 830.2 (M+, 2.3％) C46H45N3O10p1の分析: 計算値 C, 66.50; H, 5.46; N, 5.06 実測値 C, 66.29; H, 5.54; N, 5.10
【００４９】 エタノール（５０ml）中化合物８（１.１ｇ、１.３mmol）の溶液に、１,４−
シクロヘキサジエン（２.２ml、２３.３mmol）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１１ｇ）
の存在下に加え、６時間室温で撹拌した。さらに１,４−シクロヘキサジエン（
０.５ml）を追加し、反応混合物を連続してさらに１時間撹拌した。セライトを
通して触媒をろ過して除き、団体のケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合わ
せて蒸発させると、白色泡状物（０.８５ｇ、ＨＰＬＣによる純度８９％）が得
られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４×６cm）によりＣＨ3ＣＮ/
Ｈ2Ｏ（９：１）で溶出して精製すると、溶媒の蒸発後、化合物９が白色の固体
（０.３６ｇ、４２％）として得られた。 1H NMR (CD3OD)δ 8.133 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.969 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.5
4-6.99 (m, 14H), 6.783 (s, 1H), 5.764 (d, J=13.6 Hz, 2H), 5.205 (m, 2H),
4.936 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.452 (d, J=14 Hz, 1H), 3.227 (d, J=14.7 Hz, 1
H), 1.429 (s, 3H), 1.306 (d, J=6.8 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-0.008 MS (Scan ES-) m／z 648 (M-1, 7.8％)
シクロヘキサジエン（２.２ml、２３.３mmol）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１１ｇ）
の存在下に加え、６時間室温で撹拌した。さらに１,４−シクロヘキサジエン（
０.５ml）を追加し、反応混合物を連続してさらに１時間撹拌した。セライトを
通して触媒をろ過して除き、団体のケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合わ
せて蒸発させると、白色泡状物（０.８５ｇ、ＨＰＬＣによる純度８９％）が得
られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４×６cm）によりＣＨ3ＣＮ/
Ｈ2Ｏ（９：１）で溶出して精製すると、溶媒の蒸発後、化合物９が白色の固体
（０.３６ｇ、４２％）として得られた。 1H NMR (CD3OD)δ 8.133 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.969 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.5
4-6.99 (m, 14H), 6.783 (s, 1H), 5.764 (d, J=13.6 Hz, 2H), 5.205 (m, 2H),
4.936 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.452 (d, J=14 Hz, 1H), 3.227 (d, J=14.7 Hz, 1
H), 1.429 (s, 3H), 1.306 (d, J=6.8 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ-0.008 MS (Scan ES-) m／z 648 (M-1, 7.8％)
【００５０】 実施例５
【化１３】 ａ．ＣＨ2Ｎ2、エーテル、７５％ ｂ．ＮａＩ、アセトン、還流、９７％ ｃ．ＡｇＯＰＯ(ＯＢｎ)2、トルエン、還流、９２％ ｄ．ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭeＯＨ、Ｈ2Ｏ ｅ．ＡｇＮＯ3、Ｈ2Ｏ、６６％２工程
【００５１】 ４−（ジベンジルホスホロオキシメチル）安息香酸銀塩（１５） 新たに発生させたジアゾメタンをエーテル中に蒸留し、ｐ−クロロメチル安息
香酸（１0,５ｇ）のエーテル（１００ml）中懸濁液に−１０℃で、均一な溶液が
発生するまで滴下した。エーテル溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ml）、飽
和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。エーテル溶液をろ過し、ろ
液を減圧下に蒸発させると、無色の油状物が得られ、これを一夜室温に放置する
と、ｐ−クロロメチル安息香酸メチルエステル（１１）が白色の固体（４.０ｇ
、７５％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.993 (d, 2H), 7.422 (d, 2H), 4.574 (s, 2H), 3.858 (s
, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ 166.52, 142.19, 130.11, 129.98, 128.42, 52.15, 45.32
香酸（１0,５ｇ）のエーテル（１００ml）中懸濁液に−１０℃で、均一な溶液が
発生するまで滴下した。エーテル溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ml）、飽
和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。エーテル溶液をろ過し、ろ
液を減圧下に蒸発させると、無色の油状物が得られ、これを一夜室温に放置する
と、ｐ−クロロメチル安息香酸メチルエステル（１１）が白色の固体（４.０ｇ
、７５％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.993 (d, 2H), 7.422 (d, 2H), 4.574 (s, 2H), 3.858 (s
, 3H) 13C NMR (CDCl3)δ 166.52, 142.19, 130.11, 129.98, 128.42, 52.15, 45.32
【００５２】 アセトン（８０ml）中で、ｐ−クロロメチル安息香酸メチルエステル（３.４
７４ｇ、１８.９８mmol）とＮａＩ（１１.３９ｇ、７５.９３mmol）の溶液を２.
５時間還流すると、黄色の懸濁液が得られた。この懸濁液を約２０mlに濃縮し、
酢酸エチル（４００ml）で希釈し、水（２×２００ml）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１
００ml）、飽和ＮａＣｌでそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒
を減圧下に蒸発させると、ｐ−ヨードメチル安息香酸メチルエステル（１２）が
白色の固体（５.０５ｇ、９７％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.927 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.397 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.4
23 (s, 2H), 3.872 (s, 3H)
７４ｇ、１８.９８mmol）とＮａＩ（１１.３９ｇ、７５.９３mmol）の溶液を２.
５時間還流すると、黄色の懸濁液が得られた。この懸濁液を約２０mlに濃縮し、
酢酸エチル（４００ml）で希釈し、水（２×２００ml）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１
００ml）、飽和ＮａＣｌでそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒
を減圧下に蒸発させると、ｐ−ヨードメチル安息香酸メチルエステル（１２）が
白色の固体（５.０５ｇ、９７％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.927 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.397 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.4
23 (s, 2H), 3.872 (s, 3H)
【００５３】 乾燥トルエン中、ジベンジルホスフェートの銀塩（３.１ｇ、８.２mmol）およ
び化合物１２を４時間還流すると白色の懸濁液が得られた。この固体をろ過して
除き、固体のケーキをトルエンで洗浄した。ろ液を減圧下に蒸発させると、無色
のシロップが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５×１０cm）によ
ってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出して精製すると、４−（ジベンジル
ホスホロオキシメチル)安息香酸メチルエステル（１３）が無色の油状物（２.１
３ｇ、９２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.948 (m, 2H), 7.291 (m, 12H), 5.04-4.96 (m, 6H), 3.8
79 (s, 3H) MS (Scan AP+) 427.1 mg／z (M+1, 100％)
び化合物１２を４時間還流すると白色の懸濁液が得られた。この固体をろ過して
除き、固体のケーキをトルエンで洗浄した。ろ液を減圧下に蒸発させると、無色
のシロップが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５×１０cm）によ
ってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出して精製すると、４−（ジベンジル
ホスホロオキシメチル)安息香酸メチルエステル（１３）が無色の油状物（２.１
３ｇ、９２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 7.948 (m, 2H), 7.291 (m, 12H), 5.04-4.96 (m, 6H), 3.8
79 (s, 3H) MS (Scan AP+) 427.1 mg／z (M+1, 100％)
【００５４】 水（３ml）中ＬｉＯＨ（０.１０４ｇ、２.４７mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１５
ml）およびメタノール（２ml）中化合物１３（０.９５４ｇ、２.２５mmol）の溶
液に添加し、反応溶液を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると
、無色の油状物が得られ、これを室温に放置すると化合物１４が白色の固体とし
て得られた。この固体を水（５０ml）およびアセトニトリル（７ml）に溶解し、
ジクロロメタン（３０ml）で抽出した。ジクロロメタン層は捨て、水相を水で約
２５０mlに希釈した。水（８ml）中硝酸銀（０.３４３ｇ、２.０２mmol、０.９
当量）の溶液を上記溶液に撹拌しながら滴下して加えると、白色の懸濁液が得ら
れた。この懸濁液を続けて１５分間撹拌し、室温で暗所に２時間放置した。固体
をろ過して集め、水で洗浄し、真空下Ｐ2Ｏ5上で乾燥させると、４−（ジベンジ
ルホスホロオキシメチル）−安息香酸の銀塩（１５）が白色の固体（０.７６８
ｇ、６６％）が得られた。この銀塩は次のカップリング反応にそのまま使用した
。
ml）およびメタノール（２ml）中化合物１３（０.９５４ｇ、２.２５mmol）の溶
液に添加し、反応溶液を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると
、無色の油状物が得られ、これを室温に放置すると化合物１４が白色の固体とし
て得られた。この固体を水（５０ml）およびアセトニトリル（７ml）に溶解し、
ジクロロメタン（３０ml）で抽出した。ジクロロメタン層は捨て、水相を水で約
２５０mlに希釈した。水（８ml）中硝酸銀（０.３４３ｇ、２.０２mmol、０.９
当量）の溶液を上記溶液に撹拌しながら滴下して加えると、白色の懸濁液が得ら
れた。この懸濁液を続けて１５分間撹拌し、室温で暗所に２時間放置した。固体
をろ過して集め、水で洗浄し、真空下Ｐ2Ｏ5上で乾燥させると、４−（ジベンジ
ルホスホロオキシメチル）−安息香酸の銀塩（１５）が白色の固体（０.７６８
ｇ、６６％）が得られた。この銀塩は次のカップリング反応にそのまま使用した
。
【００５５】 実施例６
【化１４】 ａ．ＡｇＯＯＣＣ6Ｈ4ＣＨ2ＯＰＯ(ＯＢｎ)2、トルエン、還流 ｂ．１,４−シクロヘキサジエン、１０％Ｐｄ／Ｃ、エタノール ｃ．ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ
【００５６】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ホスホノオキシメチルベンゾイルオキシメチルエステル二ナトリウム塩（１
８） トルエン（２０ml）中、化合物７（０.３３２ｇ、０.４８８mmol）と化合物１
５（０.３７９ｇ、０.７３mmol、１.５当量）の懸濁液を40分間還流すると、褐
色の懸濁液が得られた。固体をろ過して除き、固体のケーキをトルエンで洗浄し
た。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（２.５×８cm）によってクロロホルムで溶出して精製すると、化合物１６が
白色の固体（０.３５４ｇ、７５％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.16 (bs, 1H), 7.948 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47-7.09 (m,
25H), 6.661 (s, 1H), 6.262 (d, J=7.57 Hz, 1H), 6.151 (bs, 2H), 5.370 (b
s, 1H), 5.150 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.088 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m
, 9H), 3.378 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.249 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.505 (s, 3H)
, 1.265 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (AP-) 964.1 m／z (M+1, 9.5％) C54H50N3O12P1の分析: 計算値 C, 67.28; H, 5.23; N, 4.36 実測値 C, 67.06; H, 5.27; N, 4.28
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ホスホノオキシメチルベンゾイルオキシメチルエステル二ナトリウム塩（１
８） トルエン（２０ml）中、化合物７（０.３３２ｇ、０.４８８mmol）と化合物１
５（０.３７９ｇ、０.７３mmol、１.５当量）の懸濁液を40分間還流すると、褐
色の懸濁液が得られた。固体をろ過して除き、固体のケーキをトルエンで洗浄し
た。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（２.５×８cm）によってクロロホルムで溶出して精製すると、化合物１６が
白色の固体（０.３５４ｇ、７５％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.16 (bs, 1H), 7.948 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47-7.09 (m,
25H), 6.661 (s, 1H), 6.262 (d, J=7.57 Hz, 1H), 6.151 (bs, 2H), 5.370 (b
s, 1H), 5.150 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.088 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m
, 9H), 3.378 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.249 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.505 (s, 3H)
, 1.265 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (AP-) 964.1 m／z (M+1, 9.5％) C54H50N3O12P1の分析: 計算値 C, 67.28; H, 5.23; N, 4.36 実測値 C, 67.06; H, 5.27; N, 4.28
【００５７】 化合物１６（０.９０６ｇ、０.９４mmol）のエタノール（２５ml）中溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０９ｇ）を存在させ、窒素下に、シクロヘキサ−１,４−ジ
エン（０.８９ml、９.４mmol、１０当量）を加え、室温で５時間撹拌した。セラ
イトを通して触媒をろ過して除き、固体のケーキをエタノールおよび酢酸エチル
で洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、ＨＰＬＣによる純度 91％
の白色の泡状物（０.７６ｇ）として化合物 17 が得られた。これを直接用いて
二ナトリウム塩を発生させた。化合物１７の分析的に純粋なサンプルは以下のよ
うにして得られた。すなわち、粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より最初にＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１８：１：１）で、ついでＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（８：１：１）で溶出して精製した。純粋な分画を合
わせて減圧下に蒸発させた。ついで、残留物をトルエンと４回共蒸発させると、
白色の固体（６５％）が得られた。 1H NMR (DMSO-d6)δ 8.09-6.88 (m, 21H), 6.155 (s, 2H), 5.098 (m, 2H), 4
.818 (m, 1H), 4.719 (bs, 2H), 3.335 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.184 (d, J=13.6
Hz, 1H), 1.321 (s, 3H), 1.214 (d, J=6.6 Hz, 3H) 31P NMR (DMSO-d6, 外部 H3PO4／CDCl3)δ 0.563 MS (ES-) 782.3 m／z (M-1, 100％) C40H38N3O12P1・4／3 H2Oの分析: 計算値 C, 59.54; H, 5.02; N, 5.21 実測値 C, 59.10; H, 4.70; N, 5.13
１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０９ｇ）を存在させ、窒素下に、シクロヘキサ−１,４−ジ
エン（０.８９ml、９.４mmol、１０当量）を加え、室温で５時間撹拌した。セラ
イトを通して触媒をろ過して除き、固体のケーキをエタノールおよび酢酸エチル
で洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、ＨＰＬＣによる純度 91％
の白色の泡状物（０.７６ｇ）として化合物 17 が得られた。これを直接用いて
二ナトリウム塩を発生させた。化合物１７の分析的に純粋なサンプルは以下のよ
うにして得られた。すなわち、粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より最初にＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１８：１：１）で、ついでＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（８：１：１）で溶出して精製した。純粋な分画を合
わせて減圧下に蒸発させた。ついで、残留物をトルエンと４回共蒸発させると、
白色の固体（６５％）が得られた。 1H NMR (DMSO-d6)δ 8.09-6.88 (m, 21H), 6.155 (s, 2H), 5.098 (m, 2H), 4
.818 (m, 1H), 4.719 (bs, 2H), 3.335 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.184 (d, J=13.6
Hz, 1H), 1.321 (s, 3H), 1.214 (d, J=6.6 Hz, 3H) 31P NMR (DMSO-d6, 外部 H3PO4／CDCl3)δ 0.563 MS (ES-) 782.3 m／z (M-1, 100％) C40H38N3O12P1・4／3 H2Oの分析: 計算値 C, 59.54; H, 5.02; N, 5.21 実測値 C, 59.10; H, 4.70; N, 5.13
【００５８】 粗製の化合物１７（０.７６ｇ、純度９１％）を水（２０ml）に懸濁し、これ
に氷浴中でＮａＯＨの溶液（０.０９９５Ｍ、１８.９ml）を徐々に添加した。Ｎ
ａＯＨの添加後、わずかに濁った溶液のｐＨは８.５であった。この溶液を、つ
いでＣ１８プラグ（Waters Sep-Pak Vac 20 cc Ｃ18-5ｇ）上クロマトグラフィ
ーに付し、最初に水ついでＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：９）で溶出すると、凍結乾燥
後、ＨＰＬＣによる純度９９.７％の化合物１８が白色の固体（１５３mg、２０
％）として得られた。 1H NMR (アセトン-d6)δ 8.090 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.035 (d, J=8.3 Hz, 2H
), 7.57-7.09 (m, 15H), 6.849 (s, 1H), 6.257 (s, 4H), 5.13 (m, 4H), 4.967
(q, J=7 Hz, 1H), 3.475 (q, J=14.2 Hz, 2H), 1.556 (s, 3H), 1.361 (d, J=7
.1 Hz, 3H) MS (ES-) 781.9 m／z (M+, 74％) C40H36N3O12P1Na2・3 H2Oの分析: 計算値 C, 54.44; H, 4.99; N, 4.76 実測値 C, 54.21; H, 4.62; N, 4.69
に氷浴中でＮａＯＨの溶液（０.０９９５Ｍ、１８.９ml）を徐々に添加した。Ｎ
ａＯＨの添加後、わずかに濁った溶液のｐＨは８.５であった。この溶液を、つ
いでＣ１８プラグ（Waters Sep-Pak Vac 20 cc Ｃ18-5ｇ）上クロマトグラフィ
ーに付し、最初に水ついでＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：９）で溶出すると、凍結乾燥
後、ＨＰＬＣによる純度９９.７％の化合物１８が白色の固体（１５３mg、２０
％）として得られた。 1H NMR (アセトン-d6)δ 8.090 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.035 (d, J=8.3 Hz, 2H
), 7.57-7.09 (m, 15H), 6.849 (s, 1H), 6.257 (s, 4H), 5.13 (m, 4H), 4.967
(q, J=7 Hz, 1H), 3.475 (q, J=14.2 Hz, 2H), 1.556 (s, 3H), 1.361 (d, J=7
.1 Hz, 3H) MS (ES-) 781.9 m／z (M+, 74％) C40H36N3O12P1Na2・3 H2Oの分析: 計算値 C, 54.44; H, 4.99; N, 4.76 実測値 C, 54.21; H, 4.62; N, 4.69
【００５９】 実施例７
【化１５】 ａ．ｐ−ＣＨＯ−Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ａｇ、トルエン、還流
【００６０】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ホルミルベンゾイルオキシメチルエステル（１９） ４−カルボキシベンズアルデヒドの水（２５ml）懸濁液に、水（３ml）中Ｎａ
ＯＨの溶液（０.２７５ｇ、６.８７mmol）を滴下して加えると、少量の固体を残
し澄明な溶液が得られた。固体をろ過して除き、ろ液に撹拌しながらＡｇＮＯ3
（１.１３ｇ、６.６６mmol）の水（３ml）溶液を加えると、わずかに青色を帯び
た懸濁液が得られた。室温で３０分間撹拌したのち、固体をろ過して集め、真空
下Ｐ2Ｏ5上で乾燥させると、４−カルボキシベンズアルデヒドの銀塩がわずかに
青色を帯びた固体（１.４７ｇ、８１％）として得られた。
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ホルミルベンゾイルオキシメチルエステル（１９） ４−カルボキシベンズアルデヒドの水（２５ml）懸濁液に、水（３ml）中Ｎａ
ＯＨの溶液（０.２７５ｇ、６.８７mmol）を滴下して加えると、少量の固体を残
し澄明な溶液が得られた。固体をろ過して除き、ろ液に撹拌しながらＡｇＮＯ3
（１.１３ｇ、６.６６mmol）の水（３ml）溶液を加えると、わずかに青色を帯び
た懸濁液が得られた。室温で３０分間撹拌したのち、固体をろ過して集め、真空
下Ｐ2Ｏ5上で乾燥させると、４−カルボキシベンズアルデヒドの銀塩がわずかに
青色を帯びた固体（１.４７ｇ、８１％）として得られた。
【００６１】 乾燥トルエン（５０ml）中、化合物７（１.７ｇ、２.５mmol）および４−カル
ボキシベンズアルデヒドの銀塩（１.２９ｇ、５.０mmol）を30分間還流すると黄
色の懸濁液が得られた。セライトを通して固体をろ過して除き、固体のケーキを
トルエン洗浄した。ろ液を濃縮してシロップを得て、これをシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、ＣＨＣｌ3で溶出して精製すると、化合物１９が白色泡状物
（１.４１ｇ、 ８０％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 10.046 (s, 1H), 8.198 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.15 (bs, 1H
), 7.897 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51-7.13 (m, 14H), 6.696 (s, 1H), 6.288 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.206 (bs, 2H), 5.383 (bs, 1H), 5.185 (d, J=13.4 Hz, 1H)
, 5.112 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.981 (p, 1H), 3.408 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.2
95 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.547 (s, 3H), 1.311 (d, J=6.9 Hz, 3H) MS (Scan AP+) 702.3 m／z (M+1, 33.9％) C40H35N3N3O9・1／2 H2Oの分析: 計算値 C, 67.53; H, 5.07; N, 5.91 実測値 C, 67.74; H, 5.44; N, 5.81
ボキシベンズアルデヒドの銀塩（１.２９ｇ、５.０mmol）を30分間還流すると黄
色の懸濁液が得られた。セライトを通して固体をろ過して除き、固体のケーキを
トルエン洗浄した。ろ液を濃縮してシロップを得て、これをシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、ＣＨＣｌ3で溶出して精製すると、化合物１９が白色泡状物
（１.４１ｇ、 ８０％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 10.046 (s, 1H), 8.198 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.15 (bs, 1H
), 7.897 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51-7.13 (m, 14H), 6.696 (s, 1H), 6.288 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.206 (bs, 2H), 5.383 (bs, 1H), 5.185 (d, J=13.4 Hz, 1H)
, 5.112 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.981 (p, 1H), 3.408 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.2
95 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.547 (s, 3H), 1.311 (d, J=6.9 Hz, 3H) MS (Scan AP+) 702.3 m／z (M+1, 33.9％) C40H35N3N3O9・1／2 H2Oの分析: 計算値 C, 67.53; H, 5.07; N, 5.91 実測値 C, 67.74; H, 5.44; N, 5.81
【００６２】 実施例８
【化１６】 ａ．ＨＮＲ1Ｒ2、ＮaＨＢ(ＯＡc)3 ｂ．ＨＣl
【００６３】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル一塩酸塩(２０ａ
） 化合物１９（０.５ｇ、０.７１３mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（０.１１６
ｇ、１.４mmol）とＮａＯＡｃのＣＨＣｌ3（１０ml）中混合物に窒素下氷浴中で
、ＮａＢＨ(ＡｃＯ)3（３０２mg、１.４１mmol）を３等分して１０分間で添加し
た。ついで、反応混合物を氷浴中で１０分間、および室温で５時間撹拌した。反
応混合物を、ついでＣＨＣｌ3（１００ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５
０ml）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物をついで
シリカゲルクロマトグラフィー（３×７cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１
０：０.０２〜１０：０.１）で溶出して精製すると、溶媒の蒸発後に、化合物２
０ａが白色の泡状物（０.３８ｇ、７３％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (bs, 1H), 8.005 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
15H), 6.702 (s, 1H), 6.260 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.192 (bs, 2H), 5.397 (bs
, 1H), 5.188 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.109 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.971 (p, 1H)
, 3.417 (m, 4H), 3.271 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.185 (s, 6H), 1.540 (s, 3H),
1.294 (d, J=6.83, 3H) MS (Scan AP+) 731.4 m／z (M+1, 100％) [α]D 23＝+22.66 (C=0.57, MeOH) C42H42N4O8・3／4 H2Oの分析: 計算値 C, 67.71; H, 5.84; N, 7.52 実測値 C, 67.75; H, 5.75; N, 7.42
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル一塩酸塩(２０ａ
） 化合物１９（０.５ｇ、０.７１３mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（０.１１６
ｇ、１.４mmol）とＮａＯＡｃのＣＨＣｌ3（１０ml）中混合物に窒素下氷浴中で
、ＮａＢＨ(ＡｃＯ)3（３０２mg、１.４１mmol）を３等分して１０分間で添加し
た。ついで、反応混合物を氷浴中で１０分間、および室温で５時間撹拌した。反
応混合物を、ついでＣＨＣｌ3（１００ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５
０ml）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物をついで
シリカゲルクロマトグラフィー（３×７cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１
０：０.０２〜１０：０.１）で溶出して精製すると、溶媒の蒸発後に、化合物２
０ａが白色の泡状物（０.３８ｇ、７３％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (bs, 1H), 8.005 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
15H), 6.702 (s, 1H), 6.260 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.192 (bs, 2H), 5.397 (bs
, 1H), 5.188 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.109 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.971 (p, 1H)
, 3.417 (m, 4H), 3.271 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.185 (s, 6H), 1.540 (s, 3H),
1.294 (d, J=6.83, 3H) MS (Scan AP+) 731.4 m／z (M+1, 100％) [α]D 23＝+22.66 (C=0.57, MeOH) C42H42N4O8・3／4 H2Oの分析: 計算値 C, 67.71; H, 5.84; N, 7.52 実測値 C, 67.75; H, 5.75; N, 7.42
【００６４】 無水エーテル中無水ＨＣｌの溶液（０.９８７Ｍ、０.２ml、０.１９７mmol）
を、エーテル（２０ml）中化合物２０ａの澄明な溶液に撹拌しながら滴下して加
えた。添加後、白色の懸濁液を室温で１０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去する
と白色の固体が得られた。この固体にエーテル（２×３０ml）を加え、溶媒を蒸
発させて過剰のＨＣｌを除去した。固体をついで水（３０ml）中で撹拌するとわ
ずかに濁った溶液が得られ、これを凍結乾燥すると化合物２０ａの塩酸塩が白色
粉末（１２７mg、９７％）として得られた。 M.P.＝軟化、約110℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.629 (bs, 1H), 8.128 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.019 (m,
3H), 7.670 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.586 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52-7.07 (m, 13H
), 6.910 (s, 1H), 6.196 (s, 2H), 5.117 (m, 2H), 4.826 (p, 1H), 4.289 (s,
2H), 3.29 (m, 2H), 2.613 (s, 6H), 1.300 (s, 3H), 1.234(d, J=6.8 Hz, 3H) C42H43N4O8Cl・1／4 H2Oの分析: 計算値 C, 65.30; H, 5.64; N, 7.26; Cl, 4.60 実測値 C, 65.01; H, 5.89; N, 7.16; Cl, 4.34
を、エーテル（２０ml）中化合物２０ａの澄明な溶液に撹拌しながら滴下して加
えた。添加後、白色の懸濁液を室温で１０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去する
と白色の固体が得られた。この固体にエーテル（２×３０ml）を加え、溶媒を蒸
発させて過剰のＨＣｌを除去した。固体をついで水（３０ml）中で撹拌するとわ
ずかに濁った溶液が得られ、これを凍結乾燥すると化合物２０ａの塩酸塩が白色
粉末（１２７mg、９７％）として得られた。 M.P.＝軟化、約110℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.629 (bs, 1H), 8.128 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.019 (m,
3H), 7.670 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.586 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52-7.07 (m, 13H
), 6.910 (s, 1H), 6.196 (s, 2H), 5.117 (m, 2H), 4.826 (p, 1H), 4.289 (s,
2H), 3.29 (m, 2H), 2.613 (s, 6H), 1.300 (s, 3H), 1.234(d, J=6.8 Hz, 3H) C42H43N4O8Cl・1／4 H2Oの分析: 計算値 C, 65.30; H, 5.64; N, 7.26; Cl, 4.60 実測値 C, 65.01; H, 5.89; N, 7.16; Cl, 4.34
【００６５】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル一塩酸塩（
２０ｂ） 乾燥ジクロロメタン（２０ml）中化合物１９（１.２ｇ、１.７１mmol）の溶液
に、Ｎ2下氷浴中で、モルホリン（０.１６４ml、１.８８mmol、１.１当量）およ
び酢酸（０.１０８ml、１.８８mmol、１.１当量）を加えた。ついでＮａＨＢ(Ｏ
Ａｃ)3（０.５０８ｇ、２.３９mmol、１.４当量）を３等分して１０分で加えた
。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリ
ウム（３０ml）の溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）、飽和食塩溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：０.１）で溶出して精製すると、化合物２０
ｂが白色の泡状物（０.９２１ｇ、７０％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.149 (bs, 1H), 8.003 (d, J=8.05 Hz, 2H), 7.52-7.12 (
m, 15H), 6.704 (s, 1H), 6.259 (d, J=7.56 Hz, 1H), 6.914 (bs, 2H), 5.398
(bs, 1H), 5.150 (q, J=13.5 Hz, 2H), 4.972 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.652 (m, 2
H), 3.491 (s, 2H), 3.407 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.278 (d, J=14.7 Hz, H), 2.
378 (bs, 4H), 1.542 (s, 3H), 1.296 (d, J=6.8, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 773.3) C44H44N4O9・2.2 H2Oの分析: 計算値 C, 64.99; H, 5.96; N, 6.89 実測値 C, 64.61; H, 5.56; N, 6.80
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル一塩酸塩（
２０ｂ） 乾燥ジクロロメタン（２０ml）中化合物１９（１.２ｇ、１.７１mmol）の溶液
に、Ｎ2下氷浴中で、モルホリン（０.１６４ml、１.８８mmol、１.１当量）およ
び酢酸（０.１０８ml、１.８８mmol、１.１当量）を加えた。ついでＮａＨＢ(Ｏ
Ａｃ)3（０.５０８ｇ、２.３９mmol、１.４当量）を３等分して１０分で加えた
。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリ
ウム（３０ml）の溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）、飽和食塩溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：０.１）で溶出して精製すると、化合物２０
ｂが白色の泡状物（０.９２１ｇ、７０％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.149 (bs, 1H), 8.003 (d, J=8.05 Hz, 2H), 7.52-7.12 (
m, 15H), 6.704 (s, 1H), 6.259 (d, J=7.56 Hz, 1H), 6.914 (bs, 2H), 5.398
(bs, 1H), 5.150 (q, J=13.5 Hz, 2H), 4.972 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.652 (m, 2
H), 3.491 (s, 2H), 3.407 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.278 (d, J=14.7 Hz, H), 2.
378 (bs, 4H), 1.542 (s, 3H), 1.296 (d, J=6.8, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 773.3) C44H44N4O9・2.2 H2Oの分析: 計算値 C, 64.99; H, 5.96; N, 6.89 実測値 C, 64.61; H, 5.56; N, 6.80
【００６６】 アセトニトリル（１０ml）中化合物２０ｂ（２００mg、０.２６mmol）の溶液
に１.０ＮＨＣｌ溶液（０.２６ml、０.２６mmol、１当量）を加え、室温で１０
分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。白色泡状物を水（
５０ml）中で撹拌すると白色の懸濁液が得られ、これを凍結乾燥すると、化合物
２０ｂの塩酸塩が白色の固体（０.１９ｇ、９１％）として得られた。 C44H45N4O9Cl・0.5 H2Oの分析: 計算値 C, 64.52; H, 5.62; N, 6.84 実測値 C, 64.61; H, 5.52; N, 6.73 HPLC: 99.56％純度、 Rt＝7.04min(VYDAC, C18, Cat. 218 TP 54, CH3CN／0.1
％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
に１.０ＮＨＣｌ溶液（０.２６ml、０.２６mmol、１当量）を加え、室温で１０
分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。白色泡状物を水（
５０ml）中で撹拌すると白色の懸濁液が得られ、これを凍結乾燥すると、化合物
２０ｂの塩酸塩が白色の固体（０.１９ｇ、９１％）として得られた。 C44H45N4O9Cl・0.5 H2Oの分析: 計算値 C, 64.52; H, 5.62; N, 6.84 実測値 C, 64.61; H, 5.52; N, 6.73 HPLC: 99.56％純度、 Rt＝7.04min(VYDAC, C18, Cat. 218 TP 54, CH3CN／0.1
％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００６７】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチルエ
ステル二塩酸塩（２０ｃ） 乾燥ジクロロメタン（３５ml）中化合物１９（２.０ｇ、２.８５mmol）の溶液
に、Ｎ2下氷浴中でＮ−メチルピペラジン（０.３４８ml、３.１４mmol、１.１当
量）および酢酸（０.３５９ml、６.２７mmol、２.２当量）を加えた。ついでＮ
ａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.８４６ｇ、３.９９mmol、１.４当量）を３等分して１０分
を要して加えた。ついで反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を上述し
たように後処理し精製すると化合物２０ｃが白色泡状物（１.５０４ｇ、６７％
）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 7.995 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.263 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.19 (bs, 2H), 5.404 (bs,
1H), 5.081 (q, J=13.7 Hz, 2H), 3.497 (s, 2H), 3.411 (d, J=14.7 Hz, 1H),
3.273 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.40 (bs, 8H), 2.238 (s, 3H), 1.539 (s, 3H),
1.294 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 786.3) HPLC: 99.95％純度、 Rt＝5.26 min (VYDAC, C18, Cat. 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチルエ
ステル二塩酸塩（２０ｃ） 乾燥ジクロロメタン（３５ml）中化合物１９（２.０ｇ、２.８５mmol）の溶液
に、Ｎ2下氷浴中でＮ−メチルピペラジン（０.３４８ml、３.１４mmol、１.１当
量）および酢酸（０.３５９ml、６.２７mmol、２.２当量）を加えた。ついでＮ
ａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.８４６ｇ、３.９９mmol、１.４当量）を３等分して１０分
を要して加えた。ついで反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を上述し
たように後処理し精製すると化合物２０ｃが白色泡状物（１.５０４ｇ、６７％
）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 7.995 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.263 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.19 (bs, 2H), 5.404 (bs,
1H), 5.081 (q, J=13.7 Hz, 2H), 3.497 (s, 2H), 3.411 (d, J=14.7 Hz, 1H),
3.273 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.40 (bs, 8H), 2.238 (s, 3H), 1.539 (s, 3H),
1.294 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 786.3) HPLC: 99.95％純度、 Rt＝5.26 min (VYDAC, C18, Cat. 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００６８】 化合物２０ｃ（０.４２６ｇ、０.５４２mmol）の溶液にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ
、１.０８４ml、１.０８４mmol、２当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶
媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。白色の泡状物を水（３０ml）中で撹
拌すると澄明な溶液が得られ、これを凍結乾燥すると化合物２０ｃの二塩酸塩が
白色の固体（０.４２５ｇ、７２％）として得られた。 C45H49N5O8Cl2・5／4 H2Oの分析: 計算値 C, 61.27; H, 5.84; N, 7.94 実測値 C, 61.13; H, 5.80; N, 7.88 HPLC: 99.72％純度、 Rt＝5.90 min (VYDAC, C18, Column Cat, 218 TP 54, CH 3 CN／0.1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
、１.０８４ml、１.０８４mmol、２当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶
媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。白色の泡状物を水（３０ml）中で撹
拌すると澄明な溶液が得られ、これを凍結乾燥すると化合物２０ｃの二塩酸塩が
白色の固体（０.４２５ｇ、７２％）として得られた。 C45H49N5O8Cl2・5／4 H2Oの分析: 計算値 C, 61.27; H, 5.84; N, 7.94 実測値 C, 61.13; H, 5.80; N, 7.88 HPLC: 99.72％純度、 Rt＝5.90 min (VYDAC, C18, Column Cat, 218 TP 54, CH 3 CN／0.1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００６９】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニルエチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸 ４
−［４−（２−ヒドロキ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾイ
ルオキシメチルエステル二塩酸塩（２０ｄ） 乾燥クロロホルム（２０ml）中、化合物１９（１.０ｇ、１.４３mmol）、Ｎ−
ヒドロキシエチルピペラジン（０.１９２ml、１.５７mmol、１.１当量）および
酢酸（０.１７９ml、３.１４mmol、２.２当量）の濁つた溶液にＮ2下氷浴中でＮ
ａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.４２３ｇ、１.９９６mmol、１.４当量）を３等分して１０
分間で加えた。反応混合物を氷浴中で３０分間、室温で一夜撹拌し、白色の懸濁
液を得た。反応混合物を上述したように後処理すると、化合物２０ｄが白色泡状
物（０.８０４ｇ、６９％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.272 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.190 (bs, 2H), 5.411 (bs,
1H), 5.148 (q, J=13.4 Hz, 2H), 4.973 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.549 (m, 2H),
3.502 (s, 2H), 3.409 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.277 (d, J=14.6 Hz, 1H}, 2.69
(bs, 1H), 2.50-2.42 (m, 10H), 1.540 (s, 3H), 1.295 (d, J=7.1 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 816.2) C46H49N5O9・1.6 H2Oの分析: 計算値 C, 65.35; H, 6.18; N, 8.29 実測値 C, 64.96; H, 5.89; N, 8.69
フェニルエチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸 ４
−［４−（２−ヒドロキ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾイ
ルオキシメチルエステル二塩酸塩（２０ｄ） 乾燥クロロホルム（２０ml）中、化合物１９（１.０ｇ、１.４３mmol）、Ｎ−
ヒドロキシエチルピペラジン（０.１９２ml、１.５７mmol、１.１当量）および
酢酸（０.１７９ml、３.１４mmol、２.２当量）の濁つた溶液にＮ2下氷浴中でＮ
ａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.４２３ｇ、１.９９６mmol、１.４当量）を３等分して１０
分間で加えた。反応混合物を氷浴中で３０分間、室温で一夜撹拌し、白色の懸濁
液を得た。反応混合物を上述したように後処理すると、化合物２０ｄが白色泡状
物（０.８０４ｇ、６９％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.272 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.190 (bs, 2H), 5.411 (bs,
1H), 5.148 (q, J=13.4 Hz, 2H), 4.973 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.549 (m, 2H),
3.502 (s, 2H), 3.409 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.277 (d, J=14.6 Hz, 1H}, 2.69
(bs, 1H), 2.50-2.42 (m, 10H), 1.540 (s, 3H), 1.295 (d, J=7.1 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 816.2) C46H49N5O9・1.6 H2Oの分析: 計算値 C, 65.35; H, 6.18; N, 8.29 実測値 C, 64.96; H, 5.89; N, 8.69
【００７０】 アセトニトリル（１０ml）中化合物２０ｄ（０.１５ｇ、０.１８mmol）の溶液
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.３６８ml、０.３６８mmol）を加えた。この溶液を
室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色泡状物が得られた。白色泡状
物を水（１０ml）中に溶解し、これを凍結乾燥すると化合物２０ｄの二塩酸塩が
白色固体（０.４６５ｇ、９４％）として得られた。 C46H51N5O9Cl2・H2Oの分析: 計算値 C, 60.87; H, 5.84; N, 7.72 実測値 C, 60.62; H, 5.80; N, 7.59 HPLC: 99.72％純度、 Rt＝5.28 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.３６８ml、０.３６８mmol）を加えた。この溶液を
室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色泡状物が得られた。白色泡状
物を水（１０ml）中に溶解し、これを凍結乾燥すると化合物２０ｄの二塩酸塩が
白色固体（０.４６５ｇ、９４％）として得られた。 C46H51N5O9Cl2・H2Oの分析: 計算値 C, 60.87; H, 5.84; N, 7.72 実測値 C, 60.62; H, 5.80; N, 7.59 HPLC: 99.72％純度、 Rt＝5.28 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００７１】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル二塩酸塩（
２０ｅ） 乾燥クロロホルム（５ml）中、化合物１９（０.１ｇ、０.１４mmol）およびピ
ペラジン（０.０７４ｇ、０.８５mmol、６当量）の溶液に，Ｎ2下氷浴中で、Ｎ
ａＨＢ(ＯＡｃ)3（４２mg、０.２mmol、１.４当量）を添加し、１０分間撹拌し
た。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を上述と同様に後処理し
精製すると、化合物２０ｅが白色の泡状物（４７.３mg、４３％）として得られ
た。 1H NMR (CDCl3)δ 8.12 (bs, 1H), 7.967 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.49-7.09 (m,
16H), 6.672 (s, 1H), 6.231 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.160 (bs, 2H), 5.372 (bs
, 1H), 5.117 (q, J=13.1 Hz, 2H), 4.941 (p, J=6.6 Hz, 1H), 3.454 (s, 2H),
3.377 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.243 (d, J=14.7 Hz, 1H}, 2.822 (m, 4H), 2.34
1 (bs, 4H), 2.160 (bs, 1H), 1.508 (s, 3H), 1.264 (d, J=7.2 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 772.3) C44H45N5O8・1.5 H2Oの分析: 計算値 C, 66.09; H, 6.01; N, 8.76 実測値 C, 66.29; H, 5.94; N, 8.48
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル二塩酸塩（
２０ｅ） 乾燥クロロホルム（５ml）中、化合物１９（０.１ｇ、０.１４mmol）およびピ
ペラジン（０.０７４ｇ、０.８５mmol、６当量）の溶液に，Ｎ2下氷浴中で、Ｎ
ａＨＢ(ＯＡｃ)3（４２mg、０.２mmol、１.４当量）を添加し、１０分間撹拌し
た。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を上述と同様に後処理し
精製すると、化合物２０ｅが白色の泡状物（４７.３mg、４３％）として得られ
た。 1H NMR (CDCl3)δ 8.12 (bs, 1H), 7.967 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.49-7.09 (m,
16H), 6.672 (s, 1H), 6.231 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.160 (bs, 2H), 5.372 (bs
, 1H), 5.117 (q, J=13.1 Hz, 2H), 4.941 (p, J=6.6 Hz, 1H), 3.454 (s, 2H),
3.377 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.243 (d, J=14.7 Hz, 1H}, 2.822 (m, 4H), 2.34
1 (bs, 4H), 2.160 (bs, 1H), 1.508 (s, 3H), 1.264 (d, J=7.2 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 772.3) C44H45N5O8・1.5 H2Oの分析: 計算値 C, 66.09; H, 6.01; N, 8.76 実測値 C, 66.29; H, 5.94; N, 8.48
【００７２】 アセトニトリル（１０ml）中、化合物２０ｅ（０.１３５ｇ、０.１７５mmol）
の溶液に、ＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.３５ml、０.３５mmol）を加えた。この溶
液を室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られ
た。白色泡状物を水（４０ml）中に溶解し、ついでこれを凍結乾燥すると化合物
２０ｅの二塩酸塩が白色固体（０.１３ｇ、８８％）として得られた。 C44H47N5O8Cl・1.5 H2Oの分析: 計算値 C, 60.56; H, 5.74; N, 8.03 実測値 C, 60.37; H, 5.69; N, 7.72 HPLC: 99.12％純度、 Rt＝4.79 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
の溶液に、ＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.３５ml、０.３５mmol）を加えた。この溶
液を室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られ
た。白色泡状物を水（４０ml）中に溶解し、ついでこれを凍結乾燥すると化合物
２０ｅの二塩酸塩が白色固体（０.１３ｇ、８８％）として得られた。 C44H47N5O8Cl・1.5 H2Oの分析: 計算値 C, 60.56; H, 5.74; N, 8.03 実測値 C, 60.37; H, 5.69; N, 7.72 HPLC: 99.12％純度、 Rt＝4.79 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００７３】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベン
ゾイルオキシメチルエステル二塩酸塩（２０ｆ） 乾燥クロロホルム（２０ml）中、化合物１９（０.５ｇ、０.７１３mmol）、Ｎ
,Ｎ,Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン（０.１３６ml、１.０７mmol、１.５当
量）、および酢酸（０.０６１ml、１.０７mmol、１.５当量）の濁った溶液に、
Ｎ2下、氷浴中においてＮａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.２１ｇ、１.０mmol、１.４当量
）を３等分して１０分間で添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間、室温で２
０時間撹拌すると白色の懸濁液が得られた。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム
（２０ml）を加え、３０分間撹拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３
０ml）、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物は、
シリカゲルクロマトグラフィー（２.５×６cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（
１０：０.５）で溶出してさらに精製すると、化合物２０ｆが白色泡状物（０.４
７ｇ、８４％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (bs, 1H), 7.933 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.262 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.189 (bs, 2H), 5.397 (bs
, 1H), 5.149 (q, J=13.2 Hz, 2H), 4.971 (p, J=7.0 Hz, 1H), 3.516 (bs, 2H)
, 3.415 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.268 (d, J=14.6 Hz, 1H}, 2.422 (m, 4H), 2.1
71 (bs, 9H), 1.538 (s, 3H), 1.293 (d, J=6.4 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 788.3) C45H49N5O8・0.5 H2Oの分析: 計算値 C, 67.67; H, 6.27; N, 8.78 実測値 C, 67.41; H, 6.44; N, 8.69
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベン
ゾイルオキシメチルエステル二塩酸塩（２０ｆ） 乾燥クロロホルム（２０ml）中、化合物１９（０.５ｇ、０.７１３mmol）、Ｎ
,Ｎ,Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン（０.１３６ml、１.０７mmol、１.５当
量）、および酢酸（０.０６１ml、１.０７mmol、１.５当量）の濁った溶液に、
Ｎ2下、氷浴中においてＮａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.２１ｇ、１.０mmol、１.４当量
）を３等分して１０分間で添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間、室温で２
０時間撹拌すると白色の懸濁液が得られた。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム
（２０ml）を加え、３０分間撹拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３
０ml）、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物は、
シリカゲルクロマトグラフィー（２.５×６cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（
１０：０.５）で溶出してさらに精製すると、化合物２０ｆが白色泡状物（０.４
７ｇ、８４％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (bs, 1H), 7.933 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.262 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.189 (bs, 2H), 5.397 (bs
, 1H), 5.149 (q, J=13.2 Hz, 2H), 4.971 (p, J=7.0 Hz, 1H), 3.516 (bs, 2H)
, 3.415 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.268 (d, J=14.6 Hz, 1H}, 2.422 (m, 4H), 2.1
71 (bs, 9H), 1.538 (s, 3H), 1.293 (d, J=6.4 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 788.3) C45H49N5O8・0.5 H2Oの分析: 計算値 C, 67.67; H, 6.27; N, 8.78 実測値 C, 67.41; H, 6.44; N, 8.69
【００７４】 アセトニトリル（２０ml）中、化合物２０ｆ（０.４４６ｇ、０.５６７mmol）
の溶液に、ＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、１.１３ml、１.１３mmol）を加えた。この溶
液を室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られ
た。白色泡状物を水（３０ml）中に溶解し、ついでこれを凍結乾燥すると、化合
物２０ｆの二塩酸塩が白色固体（０.４６５ｇ、９４％）として得られた。 C45H51N5O8Cl2・2 H2Oの分析: 計算値 C, 60.27; H, 6.14; N, 7.81 実測値 C, 60.58; H, 5.80; N, 7.80 HPLC: 99.42％純度、 Rt＝4.42 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
の溶液に、ＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、１.１３ml、１.１３mmol）を加えた。この溶
液を室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られ
た。白色泡状物を水（３０ml）中に溶解し、ついでこれを凍結乾燥すると、化合
物２０ｆの二塩酸塩が白色固体（０.４６５ｇ、９４％）として得られた。 C45H51N5O8Cl2・2 H2Oの分析: 計算値 C, 60.27; H, 6.14; N, 7.81 実測値 C, 60.58; H, 5.80; N, 7.80 HPLC: 99.42％純度、 Rt＝4.42 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００７５】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルオ
キシメチルエステル一塩酸塩（２０ｇ） 乾燥ジクロロメタン（１５ml）中、化合物１９（０.５ｇ、０.７１３mmol）、
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（０.１５ｇ、１.４３mmol、２.０当量）
、および酢酸（０.０４ml、０.７１mmol、１.０当量）の濁った溶液に、Ｎ2下氷
浴中でＮａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.２１２ｇ、１.０mmol、１.４当量）を３等分して
１０分間で添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間、室温で４０時間撹拌する
と、白色の懸濁液が得られた。反応混合物を上述のように後処理し精製すると、
化合物２０ｇが白色の泡状物（０.２４ｇ、４２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 8.004 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.291 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.183 (bs, 2H), 5.418 (bs
, 1H), 5.147 (q, J=13.4 Hz, 2H), 4.971 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.705 (s, 2H),
3.566 (t, J=6.4 Hz, 4H), 3.408 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.272 (d, J=14.7 Hz,
H), 2.651 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.33 (bs, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.294 (d, J=6
.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 791.3)
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルオ
キシメチルエステル一塩酸塩（２０ｇ） 乾燥ジクロロメタン（１５ml）中、化合物１９（０.５ｇ、０.７１３mmol）、
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（０.１５ｇ、１.４３mmol、２.０当量）
、および酢酸（０.０４ml、０.７１mmol、１.０当量）の濁った溶液に、Ｎ2下氷
浴中でＮａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.２１２ｇ、１.０mmol、１.４当量）を３等分して
１０分間で添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間、室温で４０時間撹拌する
と、白色の懸濁液が得られた。反応混合物を上述のように後処理し精製すると、
化合物２０ｇが白色の泡状物（０.２４ｇ、４２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 8.004 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.291 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.183 (bs, 2H), 5.418 (bs
, 1H), 5.147 (q, J=13.4 Hz, 2H), 4.971 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.705 (s, 2H),
3.566 (t, J=6.4 Hz, 4H), 3.408 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.272 (d, J=14.7 Hz,
H), 2.651 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.33 (bs, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.294 (d, J=6
.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 791.3)
【００７６】 アセトニトリル（１０ml）中化合物２０ｇ（０.２ｇ、０.２５３mmol）の溶液
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.５０６ml、０.５０６mmol）を加えた。この溶液を
室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。
白色泡状物を水（４０ml）中で撹拌すると白色懸濁液が得られ、これを凍結乾燥
すると化合物２０ｇの塩酸塩が白色固体（０.１９ｇ、９１％）として得られた
。 C44H47N4O10Cl1・H2Oの分析: 計算値 C, 62.46; H, 5.80; N, 6.62 実測値 C, 62.70; H, 5.76; N, 6.62 HPLC: 99.93％純度、 Rt＝5.72 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.５０６ml、０.５０６mmol）を加えた。この溶液を
室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。
白色泡状物を水（４０ml）中で撹拌すると白色懸濁液が得られ、これを凍結乾燥
すると化合物２０ｇの塩酸塩が白色固体（０.１９ｇ、９１％）として得られた
。 C44H47N4O10Cl1・H2Oの分析: 計算値 C, 62.46; H, 5.80; N, 6.62 実測値 C, 62.70; H, 5.76; N, 6.62 HPLC: 99.93％純度、 Rt＝5.72 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００７７】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１−
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチ
ルエステル一塩酸塩（２０ｈ） 乾燥クロロホルム（１０ml）中、化合物１９（０.２ｇ、０.２８５mmol）、３
−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（０.０７ｇ、０.５７mmol、２.０当量）、およ
び酢酸ナトリウム（０.０４７ｇ、０.５７mmol、２.０当量）の濁った溶液に、
Ｎ2下、氷浴中においてＮａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.０８５ｇ、０.４mmol、１.４当
量）を３等分して１０分間で添加した。反応混合物を氷浴中で２０分間、室温で
４時間撹拌すると、白色の懸濁液が得られた。反応混合物を上述のように後処理
し、精製すると、化合物２０ｈが白色泡状物（０.１１３ｇ、５１％）として得
られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (bs, 1H), 8.001 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.256 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.193 (bs, 2H), 5.392 (bs
, 1H), 5.148 (q, J=13.4 Hz, 2H), 4.971 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.291 (m, 1H),
3.631 (s, 2H), 3.416 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.272 (d, J=14.7 Hz, H), 2.789
(m, 1H), 2.599 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.494 (m, 1H), 2.250 (m, 1H), 2.133 (
m, 1H), 1.799, (bs, 1H), 1.699 (m, 1H), 1.539 (s, 3H), 1.293 (d, J=6.8 H
z, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 773.2) C44H44N4O9・1.5 H2Oの分析: 計算値 C, 66.01; H, 5.88; N, 7.00 実測値 C, 66.01; H, 5.52; N, 6.88
フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチ
ルエステル一塩酸塩（２０ｈ） 乾燥クロロホルム（１０ml）中、化合物１９（０.２ｇ、０.２８５mmol）、３
−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（０.０７ｇ、０.５７mmol、２.０当量）、およ
び酢酸ナトリウム（０.０４７ｇ、０.５７mmol、２.０当量）の濁った溶液に、
Ｎ2下、氷浴中においてＮａＨＢ(ＯＡｃ)3（０.０８５ｇ、０.４mmol、１.４当
量）を３等分して１０分間で添加した。反応混合物を氷浴中で２０分間、室温で
４時間撹拌すると、白色の懸濁液が得られた。反応混合物を上述のように後処理
し、精製すると、化合物２０ｈが白色泡状物（０.１１３ｇ、５１％）として得
られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (bs, 1H), 8.001 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52-7.12 (m,
16H), 6.702 (s, 1H), 6.256 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.193 (bs, 2H), 5.392 (bs
, 1H), 5.148 (q, J=13.4 Hz, 2H), 4.971 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.291 (m, 1H),
3.631 (s, 2H), 3.416 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.272 (d, J=14.7 Hz, H), 2.789
(m, 1H), 2.599 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.494 (m, 1H), 2.250 (m, 1H), 2.133 (
m, 1H), 1.799, (bs, 1H), 1.699 (m, 1H), 1.539 (s, 3H), 1.293 (d, J=6.8 H
z, 3H) MS (Scan AP+) m／z (M+1, 773.2) C44H44N4O9・1.5 H2Oの分析: 計算値 C, 66.01; H, 5.88; N, 7.00 実測値 C, 66.01; H, 5.52; N, 6.88
【００７８】 アセトニトリル（１０ml）中化合物２０ｈ（９１mg、０.１１８mmol）の溶液
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.１１８ml、０.１１８mmol）を加えた。この溶液を
室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。
白色泡状物を水（４０ml）中で撹拌すると白色懸濁液が得られ、これを凍結乾燥
すると化合物２０ｈの塩酸塩が白色固体（７８mg、８２％）として得られた。 C44H45N4O9Cl1・H2Oの分析: 計算値 C, 63.82; H, 5.68; N, 6.77 実測値 C, 63.91; H, 5.83; N, 6.71 HPLC: 99.83％純度、 Rt＝6.19 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.１１８ml、０.１１８mmol）を加えた。この溶液を
室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。
白色泡状物を水（４０ml）中で撹拌すると白色懸濁液が得られ、これを凍結乾燥
すると化合物２０ｈの塩酸塩が白色固体（７８mg、８２％）として得られた。 C44H45N4O9Cl1・H2Oの分析: 計算値 C, 63.82; H, 5.68; N, 6.77 実測値 C, 63.91; H, 5.83; N, 6.71 HPLC: 99.83％純度、 Rt＝6.19 min (VYDAC, C18, Cat, 218 TP 54, CH3CN／0.
1％ TFA水中＝50／50, 流量＝1.0ml／min)
【００７９】 １,４−ピペラジンジイルビス［メチレン−４,１−フェニレンカルボキシメチレ
ン］［Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)］−３−［２−［［（２−ベンゾフラニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−メチル−３−オキソ−３−［（１−フェニルエチル）ア
ミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート二塩酸塩(２０ｉ
） 乾燥ジクロロメタン（２０ml）中、化合物１９（１.０ｇ、１.４３mmol）およ
びピペラジン（０.２４６ｇ、２.８５mmol、２当量）の溶液に酢酸（０.０８２m
l、１.４３mmol、１当量）を加えると濁った溶液が得られる。この溶液を室温で
20分間撹拌し、ついで氷浴によって冷却した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（０.４２３ｇ
、１.９９６mmol、１.４当量）を３等分して１０分間で添加した。反応混合物を
ついで氷浴中で１０分間、室温で一夜撹拌した。反応混合物を上述のように後処
理すると、化合物２０ｉが白色の泡状物（０.５４４ｇ、５２％）として得られ
た。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 7.981 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51-7.11 (m,
16H), 6.695 (s, 1H), 6.266 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.182 (bs, 2H), 5.397 (bs
, 1H), 5.138 (q, J=13.1 Hz, 2H), 4.965 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.485 (s, 2H),
3.402 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.269 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.39 (bs, 2H), 1.53
3 (s, 3H), 1.288 (d, J=7.1 Hz, 3H) MS (Scan ES+) m／z (M+1, 1457.6) C84H80N8O16・3 H2Oの分析: 計算値 C, 66.67; H, 5.69; N, 7.41 実測値 C, 66.57; H, 5.36; N, 7.28
ン］［Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)］−３−［２−［［（２−ベンゾフラニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−メチル−３−オキソ−３−［（１−フェニルエチル）ア
ミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート二塩酸塩(２０ｉ
） 乾燥ジクロロメタン（２０ml）中、化合物１９（１.０ｇ、１.４３mmol）およ
びピペラジン（０.２４６ｇ、２.８５mmol、２当量）の溶液に酢酸（０.０８２m
l、１.４３mmol、１当量）を加えると濁った溶液が得られる。この溶液を室温で
20分間撹拌し、ついで氷浴によって冷却した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（０.４２３ｇ
、１.９９６mmol、１.４当量）を３等分して１０分間で添加した。反応混合物を
ついで氷浴中で１０分間、室温で一夜撹拌した。反応混合物を上述のように後処
理すると、化合物２０ｉが白色の泡状物（０.５４４ｇ、５２％）として得られ
た。 1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (bs, 1H), 7.981 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51-7.11 (m,
16H), 6.695 (s, 1H), 6.266 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.182 (bs, 2H), 5.397 (bs
, 1H), 5.138 (q, J=13.1 Hz, 2H), 4.965 (p, J=7.1 Hz, 1H), 3.485 (s, 2H),
3.402 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.269 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.39 (bs, 2H), 1.53
3 (s, 3H), 1.288 (d, J=7.1 Hz, 3H) MS (Scan ES+) m／z (M+1, 1457.6) C84H80N8O16・3 H2Oの分析: 計算値 C, 66.67; H, 5.69; N, 7.41 実測値 C, 66.57; H, 5.36; N, 7.28
【００８０】 アセトニトリル（１０ml）中化合物２０ｉ（０.２ｇ、０.１３７mmol）の溶液
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.２７５ml、０.２７５mmol）を加えた。この溶液を
室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。
白色泡状物を水（４０ml）中で撹拌すると白色懸濁液が得られ、これを凍結乾燥
すると化合物２０ｉの塩酸塩が白色固体（０.１８ｇ、８６％）として得られた
。 C84H82N8O16Cl1・3 H2Oの分析: 計算値 C, 65.92; H, 5.40; N, 7.32 実測値 C, 66.30; H, 5.38; N, 7.30
にＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、０.２７５ml、０.２７５mmol）を加えた。この溶液を
室温において１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると白色の泡状物が得られた。
白色泡状物を水（４０ml）中で撹拌すると白色懸濁液が得られ、これを凍結乾燥
すると化合物２０ｉの塩酸塩が白色固体（０.１８ｇ、８６％）として得られた
。 C84H82N8O16Cl1・3 H2Oの分析: 計算値 C, 65.92; H, 5.40; N, 7.32 実測値 C, 66.30; H, 5.38; N, 7.30
【００８１】 実施例９
【化１７】 ａ．１) ＫＮ(ＴＭＳ)2、ＴＨＦ、−７８℃； ２) ２−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド ｂ．ＮaＩ、アセトン、還流
【００８２】 ｛１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−２−［１−（２−
ヨードメチル−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝カルバ
ミン酸 ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２２） トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2の溶液（０５Ｍ、８.８８ml、４.４４mmol）を乾燥
ＴＨＦ（７０ml）中化合物１（２ｇ、４.０４mmol）の溶液に−７８℃で滴下し
て添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。２−（クロロメチル）ベン
ゾイルクロリド（１.１４ml、８.０７mmol）をついで一度に加え、反応溶液を連
続して−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ml）で希釈
して、飽和ＮａＨＣＯ3（３×２００ml）、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（５×１５cm）に付し、クロロホルムで溶出して精製し、溶媒を蒸発させると
、化合物２１が白色泡状物（２.６ｇ、９９.２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.188 (bd, J=7.6 Hz, 1H), 8.082 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64
-7.44 (m, 7H), 7.30-7.08 (m, 9H),6.905 (d, 2H), 6.787 (s, 1H), 5.017 (q,
J=13.5 Hz, 2H), 4.747 (m, 3H), 3.265 (q, J=13.5 Hz, 2H), 1.335 (s, 3H),
1.108 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 649.2 (M+1) C38H35N3O5Cl・1／2 H2Oの分析: 計算値 C, 69.28; H, 5.47; N, 6.35 実測値 C, 69.03; H, 5.11; N, 6.21
ヨードメチル−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝カルバ
ミン酸 ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２２） トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2の溶液（０５Ｍ、８.８８ml、４.４４mmol）を乾燥
ＴＨＦ（７０ml）中化合物１（２ｇ、４.０４mmol）の溶液に−７８℃で滴下し
て添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。２−（クロロメチル）ベン
ゾイルクロリド（１.１４ml、８.０７mmol）をついで一度に加え、反応溶液を連
続して−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ml）で希釈
して、飽和ＮａＨＣＯ3（３×２００ml）、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（５×１５cm）に付し、クロロホルムで溶出して精製し、溶媒を蒸発させると
、化合物２１が白色泡状物（２.６ｇ、９９.２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.188 (bd, J=7.6 Hz, 1H), 8.082 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64
-7.44 (m, 7H), 7.30-7.08 (m, 9H),6.905 (d, 2H), 6.787 (s, 1H), 5.017 (q,
J=13.5 Hz, 2H), 4.747 (m, 3H), 3.265 (q, J=13.5 Hz, 2H), 1.335 (s, 3H),
1.108 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 649.2 (M+1) C38H35N3O5Cl・1／2 H2Oの分析: 計算値 C, 69.28; H, 5.47; N, 6.35 実測値 C, 69.03; H, 5.11; N, 6.21
【００８３】 アセトン（５０ml）中化合物２１（２.６ｇ、４.０１mmol）とＮａＩ（２.４
９ｇ、１６.６mmol）の溶液を２時間還流すると、黄色の懸濁液が得られた。こ
の懸濁液を約１０mlに濃縮し、酢酸エチル（５００ml）で希釈した。ついで酢酸
エチル溶液を水（２×３００ml）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１００ml）、飽和ＮａＣ
ｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、化合物２２が
わずかに黄色を帯びた泡状物として得られた（２.９７ｇ、定量的）。 1H NMR (CDCl3)δ 8.355 (bd, J=7.8 Hz, 1H), 7.54-7.05 (m, 16H), 6.818 (
s, 1H), 6.658 (s, 1H), 6.163 (bd, J=7.3 Hz, 1H), 5.447 (bs, 1H), 5.075 (
d, J=13.4 Hz, 1H), 4.988 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.873 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.
513 (bs, 2H), 3.297 (q, 2H), 1.532 (s, 3H), 1.180 (d, J=6.8 Hz, 3H)
９ｇ、１６.６mmol）の溶液を２時間還流すると、黄色の懸濁液が得られた。こ
の懸濁液を約１０mlに濃縮し、酢酸エチル（５００ml）で希釈した。ついで酢酸
エチル溶液を水（２×３００ml）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１００ml）、飽和ＮａＣ
ｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、化合物２２が
わずかに黄色を帯びた泡状物として得られた（２.９７ｇ、定量的）。 1H NMR (CDCl3)δ 8.355 (bd, J=7.8 Hz, 1H), 7.54-7.05 (m, 16H), 6.818 (
s, 1H), 6.658 (s, 1H), 6.163 (bd, J=7.3 Hz, 1H), 5.447 (bs, 1H), 5.075 (
d, J=13.4 Hz, 1H), 4.988 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.873 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.
513 (bs, 2H), 3.297 (q, 2H), 1.532 (s, 3H), 1.180 (d, J=6.8 Hz, 3H)
【００８４】 実施例１０
【化１８】 ａ．ＡｇＯＰＯ(ＯＢｎ)2、トルエン、還流 ｂ．１,４−シクロヘキサンジエン、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ ｃ．０.１Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ
【００８５】 ｛１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−２−［１−ホスホ
ノオキシメチル−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カ
ルバミン酸 ベンゾフラン−２−イルメチルエステル二ナトリウム塩（２５） トルエン中化合物２２（１ｇ、１.３５mmol）およびジベンジルホスフェート
の銀塩（１.０４ｇ、２.７mmol）の懸濁液を２時間還流すると、淡黄色の懸濁液
が得られた。室温に冷却後、セライトを通してろ過して固体を除去し、固体のケ
ーキをトルエンで洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、黄色のシロ
ップが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２.５×８cm）に付し、
ＣＨＣｌ3で溶出させて精製すると、化合物２３が白色の泡状物（１.００２ｇ、
８３.４％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.654 (bs, 1H), 7.567 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44-7.03 (m
, 25H), 6.646 (s, 1H), 6.558 (bs, 2H), 5.078 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.0-4.8
(bm, 3H), 4.7-4.5 (m, 6H), 3.523 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.189 (d, J=14.6 H
z, 1H), 1.343 (s, 3H), 1.185 (d, J=6.6 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 890.3 (M+1, 41％) C52H48N3O9P1の分析: 計算値 C, 70.18; H, 5.44; N, 4.72 実測値 C, 70.32; H, 5.47; N, 4.78
ノオキシメチル−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カ
ルバミン酸 ベンゾフラン−２−イルメチルエステル二ナトリウム塩（２５） トルエン中化合物２２（１ｇ、１.３５mmol）およびジベンジルホスフェート
の銀塩（１.０４ｇ、２.７mmol）の懸濁液を２時間還流すると、淡黄色の懸濁液
が得られた。室温に冷却後、セライトを通してろ過して固体を除去し、固体のケ
ーキをトルエンで洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、黄色のシロ
ップが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２.５×８cm）に付し、
ＣＨＣｌ3で溶出させて精製すると、化合物２３が白色の泡状物（１.００２ｇ、
８３.４％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.654 (bs, 1H), 7.567 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44-7.03 (m
, 25H), 6.646 (s, 1H), 6.558 (bs, 2H), 5.078 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.0-4.8
(bm, 3H), 4.7-4.5 (m, 6H), 3.523 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.189 (d, J=14.6 H
z, 1H), 1.343 (s, 3H), 1.185 (d, J=6.6 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 890.3 (M+1, 41％) C52H48N3O9P1の分析: 計算値 C, 70.18; H, 5.44; N, 4.72 実測値 C, 70.32; H, 5.47; N, 4.78
【００８６】 １,４−シクロヘキサンジエン（１.３８ml、１４.６mmol、１３当量）をエタ
ノール中化合物２３（１.０ｇ、１.１２mmol）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１
ｇ）の存在下に窒素中で加え、室温で９時間撹拌した。セライトを通して触媒を
ろ過して除き、固体のケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合わせてついで減
圧下に濃縮すると、無色のシロップ（０.７７ｇ、ＨＰＬＣによる純度８０％）
が得られた。生成物をついで分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、 ＶＹＤＡＣ、７８／２５
０mm、１０−１５μ）に付して、ＣＨ3ＣＮ／水中０.１％ＴＨＦ（５０／５０）
で溶出させて精製し、蒸発させ凍結乾燥すると、化合物２４が白色の固体（０.
５３５ｇ、６７％）として得られた。 1H NMR (CD3OD)δ 8.307 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.653 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.5
8-7.14 (m, 17H), 6.826 (bs, 1H), 6.779 (bs, 1H), 5.101 (bs, 2H), 4.92 (m
, CD3ODと部分的に重複), 3.402 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.8 (CD3ODと重複), 1.4
04 (s, 3H), 1.280 (d, J=7 Hz, 3H) MS (Scan ES-) m／z 708.5 (M-1, 100％) C38H36N3O9P1・1 H2Oの分析: 計算値 C, 62.66; H, 5.22; N, 5.77 実測値 C, 62.80; H, 5.03; N, 5.78
ノール中化合物２３（１.０ｇ、１.１２mmol）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１
ｇ）の存在下に窒素中で加え、室温で９時間撹拌した。セライトを通して触媒を
ろ過して除き、固体のケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合わせてついで減
圧下に濃縮すると、無色のシロップ（０.７７ｇ、ＨＰＬＣによる純度８０％）
が得られた。生成物をついで分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、 ＶＹＤＡＣ、７８／２５
０mm、１０−１５μ）に付して、ＣＨ3ＣＮ／水中０.１％ＴＨＦ（５０／５０）
で溶出させて精製し、蒸発させ凍結乾燥すると、化合物２４が白色の固体（０.
５３５ｇ、６７％）として得られた。 1H NMR (CD3OD)δ 8.307 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.653 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.5
8-7.14 (m, 17H), 6.826 (bs, 1H), 6.779 (bs, 1H), 5.101 (bs, 2H), 4.92 (m
, CD3ODと部分的に重複), 3.402 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.8 (CD3ODと重複), 1.4
04 (s, 3H), 1.280 (d, J=7 Hz, 3H) MS (Scan ES-) m／z 708.5 (M-1, 100％) C38H36N3O9P1・1 H2Oの分析: 計算値 C, 62.66; H, 5.22; N, 5.77 実測値 C, 62.80; H, 5.03; N, 5.78
【００８７】 化合物２４（０.４６２ｇ、０.６３５mmol）を水（３０ml）に懸濁し、水酸化
ナトリウム（０.１０２Ｍ、１２.４７ml、２当量）で滴足するとｐＨ８.４の澄
明な溶液が得られた。この溶液を凍結乾燥すると二ナトリウム塩２５が白色の固
体（０.４９ｇ、定量的）として得られた。 M.P.＝152〜156℃ 1H NMR (CD3OD)δ 8.272 (d, J=8 Hz, 1H), 7.955 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.088
-7.545 (m, 17H), 6.808 (s, 1H), 6.749 (s, 1H), 5.00 (m, 3H), 3.395 (d, J
=14.4 Hz, 1H), 3.228 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.376 (s, 3H), 1.258 (d, J=6.6
Hz, 3H) 31P NMR ( CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ 5.599 MS (Scan ES-) m／z 708.0 (M-1, 39％) C38H34N3O9P1Na2・2.5 H2Oの分析: 計算値 C, 57.09; H, 4.88; N, 5.26 実測値 C, 57.10; H, 4.72; N, 5.21
ナトリウム（０.１０２Ｍ、１２.４７ml、２当量）で滴足するとｐＨ８.４の澄
明な溶液が得られた。この溶液を凍結乾燥すると二ナトリウム塩２５が白色の固
体（０.４９ｇ、定量的）として得られた。 M.P.＝152〜156℃ 1H NMR (CD3OD)δ 8.272 (d, J=8 Hz, 1H), 7.955 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.088
-7.545 (m, 17H), 6.808 (s, 1H), 6.749 (s, 1H), 5.00 (m, 3H), 3.395 (d, J
=14.4 Hz, 1H), 3.228 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.376 (s, 3H), 1.258 (d, J=6.6
Hz, 3H) 31P NMR ( CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3)δ 5.599 MS (Scan ES-) m／z 708.0 (M-1, 39％) C38H34N3O9P1Na2・2.5 H2Oの分析: 計算値 C, 57.09; H, 4.88; N, 5.26 実測値 C, 57.10; H, 4.72; N, 5.21
【００８８】 実施例１１
【化１９】 ａ．ＡｇＯ2ＣＣＨ2ＮＨＣbz、トルエン、還流、８５％ ｂ．ＨＣＯＯＨ、ＤＭＦ、室温、４０％ ｃ．３７％ＣＨ2Ｏ、ＮａＯＡｃ、ＨＯＡｃ、ＮａＣＮＢＨ3、ＭｅＯＨ、８４
％ ｄ．ＨＣｌ、９７％
％ ｄ．ＨＣｌ、９７％
【００８９】 ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸 ４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル一塩酸塩（２９
） 水（１０ml）中ＮａＯＨ（１.８０８ｇ、４５.２mmol）の溶液を、水（２００
ml）中Ｎ−Ｃbz−グリシン（９.４６ｇ、４５.２mmol）の懸濁液に室温で滴下し
て加え、澄明な溶液を得た。１０分間撹拌したのち、水（１０ml）中ＡｇＮＯ3
の溶液を暗所で滴下して加え、白色懸濁液を得た。３０分間撹拌後、固体をろ過
して集め、水（５０ml）で洗浄した。ついで固体をＰ2Ｏ5上真空下に乾燥すると
、Ｎ−Ｃbz−グリシンの銀塩（１２.７７ｇ、８９.３％）が得られた。
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸 ４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル一塩酸塩（２９
） 水（１０ml）中ＮａＯＨ（１.８０８ｇ、４５.２mmol）の溶液を、水（２００
ml）中Ｎ−Ｃbz−グリシン（９.４６ｇ、４５.２mmol）の懸濁液に室温で滴下し
て加え、澄明な溶液を得た。１０分間撹拌したのち、水（１０ml）中ＡｇＮＯ3
の溶液を暗所で滴下して加え、白色懸濁液を得た。３０分間撹拌後、固体をろ過
して集め、水（５０ml）で洗浄した。ついで固体をＰ2Ｏ5上真空下に乾燥すると
、Ｎ−Ｃbz−グリシンの銀塩（１２.７７ｇ、８９.３％）が得られた。
【００９０】 Ｎ−Ｃbz−グリシンの銀塩（１.５ｇ、４.７６mmol）および化合物２２（１.
７６ｇ、２.３８mmol）を乾燥トルエン（５０ml）中で３０分間還流して黄色の
懸濁液を得た。セライトを通して固体をろ過して除き、固体のケーキをトルエン
（２０ml）で洗浄した。ろ液を濃縮し、シロップを得て、これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（５×１０cm）に付し、ＣＨＣｌ3で溶出して精製すると、化合
物26が白色の泡状物（１.６６ｇ、８５％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.198 (bs, 1H), 7.54-7.10 (m, 21H), 6.801 (s, 1H), 6.
601 (s, 1H), 6.502 (bs, 1H), 5.929 (bs, 1H), 5.241 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5
.166 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.022 (m, 1H), 4.883 (m, 4H), 3.503 (m, 2H), 3.
367 (bs, 2H), 1.468 (s, 3H), 1.306 (bs, 1H), 1.139 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 821.3 (M+, 42％)
７６ｇ、２.３８mmol）を乾燥トルエン（５０ml）中で３０分間還流して黄色の
懸濁液を得た。セライトを通して固体をろ過して除き、固体のケーキをトルエン
（２０ml）で洗浄した。ろ液を濃縮し、シロップを得て、これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（５×１０cm）に付し、ＣＨＣｌ3で溶出して精製すると、化合
物26が白色の泡状物（１.６６ｇ、８５％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.198 (bs, 1H), 7.54-7.10 (m, 21H), 6.801 (s, 1H), 6.
601 (s, 1H), 6.502 (bs, 1H), 5.929 (bs, 1H), 5.241 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5
.166 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.022 (m, 1H), 4.883 (m, 4H), 3.503 (m, 2H), 3.
367 (bs, 2H), 1.468 (s, 3H), 1.306 (bs, 1H), 1.139 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 821.3 (M+, 42％)
【００９１】 ＤＭＦ（１７ml）中、化合物２６（０.８５３ｇ、１.０mmol）、１０％Ｐｄ／
Ｃ（０.１７ｇ）の混合物にギ酸（１.７ml、４５mmol）を加え、Ｎ2下室温で５
時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過して除き、ろ液を減圧下に蒸発させてシロップを
得た。ついでシロップをＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（
２×５０ml）、飽和ＮａＣl で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５×８cm）に付し、ＣＨＣｌ 3 ／ＭｅＯＨ（１０：０.０２）で溶出して精製し、溶媒を蒸発させると、化合物
２７が白色の泡状物（０.２８７ｇ、４０.２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.23 (bs, 1H), 7.56-7.10 (m, 16H), 6.776 (bs, 1H), 6.
622 (s, 1H), 6.494 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.3 (bs, 1H), 5.240 (d, J=13.2 Hz,
1H), 5.158 (d, J=12.9 Hz, 1H), 5.027 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.924 (p, J=7.
1 Hz, 1H), 4.77 (bd, 1H), 3.445 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.257 (d, J=14.6 Hz,
1H), 2.916 (m, 2H), 1.443 (s, 3H), 1.226 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (bs, 2
H) MS (Scan AP+) m／z 687.3 (M+, 100％)
Ｃ（０.１７ｇ）の混合物にギ酸（１.７ml、４５mmol）を加え、Ｎ2下室温で５
時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過して除き、ろ液を減圧下に蒸発させてシロップを
得た。ついでシロップをＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（
２×５０ml）、飽和ＮａＣl で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５×８cm）に付し、ＣＨＣｌ 3 ／ＭｅＯＨ（１０：０.０２）で溶出して精製し、溶媒を蒸発させると、化合物
２７が白色の泡状物（０.２８７ｇ、４０.２％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.23 (bs, 1H), 7.56-7.10 (m, 16H), 6.776 (bs, 1H), 6.
622 (s, 1H), 6.494 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.3 (bs, 1H), 5.240 (d, J=13.2 Hz,
1H), 5.158 (d, J=12.9 Hz, 1H), 5.027 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.924 (p, J=7.
1 Hz, 1H), 4.77 (bd, 1H), 3.445 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.257 (d, J=14.6 Hz,
1H), 2.916 (m, 2H), 1.443 (s, 3H), 1.226 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (bs, 2
H) MS (Scan AP+) m／z 687.3 (M+, 100％)
【００９２】 化合物２７（０.２５１ｇ、０.３６５mmol）、ＮａＯＡｃ（１.３７ｇ、１６.
７mmol）、ＨＯＡｃ（１ml、１８mmol）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（
２.５ml、３０.８mmol）のＭｅＯＨ（８ml）中溶液にＮａＣＮＢＨ3（０.１２６
ｇ、２.０mmol）を室温で少量ずつ２０分を要して加えた。ついで反応混合物を
室温で１０分間撹拌した。反応溶液を、ついで減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１
００ml）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×５０ml）、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、シロップを
シリカゲルクロマトグラフィー（３×５cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１
０：０.０２）で溶出して精製すると、化合物２８が白色の泡状物（０.２２ｇ、
、８４％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.348 (bs, 1H), 7.54-7.15 (m, 17H), 6.665 (bs, 1H), 6
.610 (s, 1H), 6.515 (bs, 1H), 5.38 (bd, 1H), 5.076 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5
.01 (bd, 1H), 4.916 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.6 (bs, 1H), 3.444 (d, J=14.7 Hz
, 1H), 3.253 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.857 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.695 (d, J=1
7.1 Hz, 1H), 1.987 (s, 6H), 1.356 (s, 3H), 1.211 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 715.3 (M+, 100％) C42H43N4O7・H2Oの分析: 計算値 C, 68.69; H, 6.13; N, 7.63 実測値 C, 68.88; H, 5.90; N, 7.73
７mmol）、ＨＯＡｃ（１ml、１８mmol）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（
２.５ml、３０.８mmol）のＭｅＯＨ（８ml）中溶液にＮａＣＮＢＨ3（０.１２６
ｇ、２.０mmol）を室温で少量ずつ２０分を要して加えた。ついで反応混合物を
室温で１０分間撹拌した。反応溶液を、ついで減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１
００ml）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×５０ml）、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、シロップを
シリカゲルクロマトグラフィー（３×５cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１
０：０.０２）で溶出して精製すると、化合物２８が白色の泡状物（０.２２ｇ、
、８４％）として得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.348 (bs, 1H), 7.54-7.15 (m, 17H), 6.665 (bs, 1H), 6
.610 (s, 1H), 6.515 (bs, 1H), 5.38 (bd, 1H), 5.076 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5
.01 (bd, 1H), 4.916 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.6 (bs, 1H), 3.444 (d, J=14.7 Hz
, 1H), 3.253 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.857 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.695 (d, J=1
7.1 Hz, 1H), 1.987 (s, 6H), 1.356 (s, 3H), 1.211 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 715.3 (M+, 100％) C42H43N4O7・H2Oの分析: 計算値 C, 68.69; H, 6.13; N, 7.63 実測値 C, 68.88; H, 5.90; N, 7.73
【００９３】 化合物２８（１００mg、０.１４mmol）の乾燥エチルエーテル（２０ml）中溶
液に室温Ｎ2下に、ジエチルエーテル中塩化水素（０.９８７Ｍ、０.１６ml、０.
１６mmol）を１０分間で加えた。白色の懸濁液を氷浴中で１０分間撹拌した。溶
媒を減圧下に蒸発させた。固体にエーテル（２×５０ml）を加え、溶媒を蒸発さ
せて過剰のＨＣｌを除去した。ついで固体を水（４０ml）中で撹拌すると濁った
溶液が得られ、これを凍結乾燥すると化合物２９が白色の固体（１０１mg、９６
.９％）として得られた。 1H NMR (DMSO-d6)δ 10.214 (bs, 1H), 8.264 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.188 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 7.64-7.09 (m, 16H), 6.910 (s, 2H), 6.773 (s, 1H), 5.243
(q, J=13 Hz, 2H), 5.014 (q, J=13.5 Hz, 2H), 4.701 (p, 1H), 3.832 (m, 2H)
, 3.297 (s, 2H), 2.555 (s, 6H), 1.385 (s, 3H), 1.106 (d, J=6.8 Hz, 3H) C42H44N4O7Cl1の分析: 計算値 C, 67.06; H, 5.90; N, 7.45 実測値 C, 66.79; H, 5.60; N, 7.30
液に室温Ｎ2下に、ジエチルエーテル中塩化水素（０.９８７Ｍ、０.１６ml、０.
１６mmol）を１０分間で加えた。白色の懸濁液を氷浴中で１０分間撹拌した。溶
媒を減圧下に蒸発させた。固体にエーテル（２×５０ml）を加え、溶媒を蒸発さ
せて過剰のＨＣｌを除去した。ついで固体を水（４０ml）中で撹拌すると濁った
溶液が得られ、これを凍結乾燥すると化合物２９が白色の固体（１０１mg、９６
.９％）として得られた。 1H NMR (DMSO-d6)δ 10.214 (bs, 1H), 8.264 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.188 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 7.64-7.09 (m, 16H), 6.910 (s, 2H), 6.773 (s, 1H), 5.243
(q, J=13 Hz, 2H), 5.014 (q, J=13.5 Hz, 2H), 4.701 (p, 1H), 3.832 (m, 2H)
, 3.297 (s, 2H), 2.555 (s, 6H), 1.385 (s, 3H), 1.106 (d, J=6.8 Hz, 3H) C42H44N4O7Cl1の分析: 計算値 C, 67.06; H, 5.90; N, 7.45 実測値 C, 66.79; H, 5.60; N, 7.30
【００９４】 実施例１２
【化２０】 ａ．クロロギ酸イソブチルエステル、ＮＭＭ、ＣＨ2Ｃｌ2、−１０℃ ｂ．ＫＮ(ＴＭＳ)2、ＴＨＦ、−７８℃、化合物１ ｃ．１,４−シクロヘキサンジエン、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ ｄ．０.１Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ
【００９５】 ［２−｛１−［３−（２,４−ジメチル−６−ホスホノオキシ−フェニル）−３
−メチルブチリル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１−メチル−１−（１−
フェニルエチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸 ベンゾフラン−２−イル
メチルエステル二ナトリウム塩（３４） 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中、化合物３０（１.４２ml、１２.９４mmol）の溶液にＮ2下
、−１１℃でクロロギ酸イソブチルエステル（１.８４６ml、１４.２３mmol、１
.１当量）を加え、−１１℃で１時間、ついで−５℃で３０分間撹拌した。反応
混合物をついで、１０％クエン酸溶液（冷）、飽和ＮａＨＣＯ3（冷）、水、飽
和ＮaＣｌで順次洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると
褐色の油状物として化合物３１が得られた。この混合無水物をそのまま次工程に
使用した。
−メチルブチリル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１−メチル−１−（１−
フェニルエチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸 ベンゾフラン−２−イル
メチルエステル二ナトリウム塩（３４） 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中、化合物３０（１.４２ml、１２.９４mmol）の溶液にＮ2下
、−１１℃でクロロギ酸イソブチルエステル（１.８４６ml、１４.２３mmol、１
.１当量）を加え、−１１℃で１時間、ついで−５℃で３０分間撹拌した。反応
混合物をついで、１０％クエン酸溶液（冷）、飽和ＮａＨＣＯ3（冷）、水、飽
和ＮaＣｌで順次洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると
褐色の油状物として化合物３１が得られた。この混合無水物をそのまま次工程に
使用した。
【００９６】 乾燥ＴＨＦ中化合物１（５.３４ｇ、１０.７８mmol）の溶液に、Ｎ2下−７８
℃で、トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2の溶液（０.５Ｍ、２２.６３ml、１１.３１mmol
、１.０５当量）を約１０分を要して滴下して加えた。ついで、この溶液を−７
８℃で２０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１５ml）中化合物３１（約１２.９４mmo
l）の溶液をついで一度に加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５００m
l）、水（３００ml）、飽和ＮａＣｌで順次洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
した。溶媒を蒸発させると褐色の油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（５.５×２６cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：０.０２）で
溶出させて精製すると、化合物３２が白色の泡状物（８.９７ｇ、８７％）とし
て得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.322 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.51-7.02 (m, 21H), 6.923 (d
, J=7.1 Hz, 2H), 6.784 (s, 1H), 6.684 (s, 1H), 6.654 (s, 1H), 6.442 (bm,
2H), 5.118 (m, 2H), 4.955 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.796 (d, J=9.3 Hz, 2H),
4.642 (m, 2H), 3.498 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.396 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.149
(m, 2H), 2.484 (s, 3H), 2.055 (s, 3H), 1.562 (s, 3H), 1.443 (s, 6H), 1.
313 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 960.6 (M+1, 10.8％) C57H58N3O9P1・H2Oの分析: 計算値 C, 69.93; H, 6.13; N, 4.29 実測値 C, 69.69; H, 6.00; N, 4.20
℃で、トルエン中ＫＮ(ＴＭＳ)2の溶液（０.５Ｍ、２２.６３ml、１１.３１mmol
、１.０５当量）を約１０分を要して滴下して加えた。ついで、この溶液を−７
８℃で２０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１５ml）中化合物３１（約１２.９４mmo
l）の溶液をついで一度に加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５００m
l）、水（３００ml）、飽和ＮａＣｌで順次洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
した。溶媒を蒸発させると褐色の油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（５.５×２６cm）に付し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：０.０２）で
溶出させて精製すると、化合物３２が白色の泡状物（８.９７ｇ、８７％）とし
て得られた。 1H NMR (CDCl3)δ 8.322 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.51-7.02 (m, 21H), 6.923 (d
, J=7.1 Hz, 2H), 6.784 (s, 1H), 6.684 (s, 1H), 6.654 (s, 1H), 6.442 (bm,
2H), 5.118 (m, 2H), 4.955 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.796 (d, J=9.3 Hz, 2H),
4.642 (m, 2H), 3.498 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.396 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.149
(m, 2H), 2.484 (s, 3H), 2.055 (s, 3H), 1.562 (s, 3H), 1.443 (s, 6H), 1.
313 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan AP+) m／z 960.6 (M+1, 10.8％) C57H58N3O9P1・H2Oの分析: 計算値 C, 69.93; H, 6.13; N, 4.29 実測値 C, 69.69; H, 6.00; N, 4.20
【００９７】 エタノール（５６ml）中化合物３２（２.１４ｇ、２.２３mmol）の溶液に１０
％Ｐｄ／Ｃ（０.２１４ｇ、１０％）とともに１,４−シクロヘキサンジエン（１
.１２ml、１１.８mmol、１５当量）を窒素下、室温で加え、反応混合物を室温で
９時間撹拌した。セライトを通して触媒をろ過して除去し、固体のケーキをエタ
ノールで洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、無色の泡状物（１.
７１５ｇ、ＨＰＬＣによる純度８３％）が得られた。この泡状物を分取逆相ＨＰ
ＬＣ（ＶＹＤＡＣ、Ｃ１８、７８×２５０mm、１０−１５μ）に付し、ＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ中０.１％ＴＦＡ（１０：１）で溶出させて精製し、溶媒を蒸発させて
凍結乾燥すると、化合物３３が白色の固体（１.１１ｇ、５２％、ＨＰＬＣによ
る純度 ＞９９.５％）として得られた。 M.P.＝軟化＞140℃ 1H NMR (CD3OD+1滴のCDl)δ 8.167 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53-6.98 (m, 15H),
6.785 (bs, 1H), 6.670 (s, 1H), 5.221 (q, 4H), 4.908 (q, 1H), 3.455 (m,
3H), 3.200 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.382 (s, 3H), 2.105 (s, 3H), 1.577 (s, 6
H), 1.314 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan ES-)m／z 778.6 (M-1, 100％) [α]D 23＝+43.2 (c 0.88, MeOH) C43H46N3O9P1・2.2 H2Oの分析: 計算値 C, 62.97; H, 6.15; N, 5.13 実測値 C, 62.70; H, 5.76; N, 5.07
％Ｐｄ／Ｃ（０.２１４ｇ、１０％）とともに１,４−シクロヘキサンジエン（１
.１２ml、１１.８mmol、１５当量）を窒素下、室温で加え、反応混合物を室温で
９時間撹拌した。セライトを通して触媒をろ過して除去し、固体のケーキをエタ
ノールで洗浄した。ろ液を合わせて減圧下に蒸発させると、無色の泡状物（１.
７１５ｇ、ＨＰＬＣによる純度８３％）が得られた。この泡状物を分取逆相ＨＰ
ＬＣ（ＶＹＤＡＣ、Ｃ１８、７８×２５０mm、１０−１５μ）に付し、ＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ中０.１％ＴＦＡ（１０：１）で溶出させて精製し、溶媒を蒸発させて
凍結乾燥すると、化合物３３が白色の固体（１.１１ｇ、５２％、ＨＰＬＣによ
る純度 ＞９９.５％）として得られた。 M.P.＝軟化＞140℃ 1H NMR (CD3OD+1滴のCDl)δ 8.167 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53-6.98 (m, 15H),
6.785 (bs, 1H), 6.670 (s, 1H), 5.221 (q, 4H), 4.908 (q, 1H), 3.455 (m,
3H), 3.200 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.382 (s, 3H), 2.105 (s, 3H), 1.577 (s, 6
H), 1.314 (d, J=6.8 Hz, 3H) MS (Scan ES-)m／z 778.6 (M-1, 100％) [α]D 23＝+43.2 (c 0.88, MeOH) C43H46N3O9P1・2.2 H2Oの分析: 計算値 C, 62.97; H, 6.15; N, 5.13 実測値 C, 62.70; H, 5.76; N, 5.07
【００９８】 化合物３３（１.１１ｇ、１.３９mmol）の水（３５ml）中懸濁液に、撹拌しな
がら、ＮａＯＨの溶液（０.０９９５Ｍ、２７.９ml、２.７８mmol）を滴下して
加えると、澄明な溶液（最終ｐＨ８.８）が得られた。この溶液を凍結乾燥する
と、二ナトリウム塩３４が白色の固体（１.１２ｇ、９６％）として得られた。 M.P.＝軟化＞154℃ 1H NMR (CD3OD)δ 8.212 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57-7.02 (m, 14H), 6.817 (s
, 1H), 6.705 (s, 1H), 5.204 (m, 2H), 4.952 (q, 1H), 3.500 (m, 3H), 3.241
(d, J=14.2 Hz, 1H), 2.524 (s, 3H), 2.184 (s, 3H), 1.622 (s, 6H), 1.453
(s, 3H), 1.353 (d, J=7 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3と一緒に)δ-5.897 MS (Scan ES-)m／z 778.6 (M-1, 100％) [α]D 23＝31.5 (c 0.85, MeHO) C43H44N3O9P1Na2・4 H2O: 計算値 C, 57.60; H, 5.80; N, 4.69; Na, 5.13 実測値 C, 57.27; H, 5.38; N, 4.50; Na, 5.19
がら、ＮａＯＨの溶液（０.０９９５Ｍ、２７.９ml、２.７８mmol）を滴下して
加えると、澄明な溶液（最終ｐＨ８.８）が得られた。この溶液を凍結乾燥する
と、二ナトリウム塩３４が白色の固体（１.１２ｇ、９６％）として得られた。 M.P.＝軟化＞154℃ 1H NMR (CD3OD)δ 8.212 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57-7.02 (m, 14H), 6.817 (s
, 1H), 6.705 (s, 1H), 5.204 (m, 2H), 4.952 (q, 1H), 3.500 (m, 3H), 3.241
(d, J=14.2 Hz, 1H), 2.524 (s, 3H), 2.184 (s, 3H), 1.622 (s, 6H), 1.453
(s, 3H), 1.353 (d, J=7 Hz, 3H) 31P NMR (CD3OD, 外部 H3PO4／CDCl3と一緒に)δ-5.897 MS (Scan ES-)m／z 778.6 (M-1, 100％) [α]D 23＝31.5 (c 0.85, MeHO) C43H44N3O9P1Na2・4 H2O: 計算値 C, 57.60; H, 5.80; N, 4.69; Na, 5.13 実測値 C, 57.27; H, 5.38; N, 4.50; Na, 5.19
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 19/02 19/02 25/04 25/04 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 9/141 Ｃ０７Ｆ 9/141 9/145 9/145 9/22 9/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 マイクル・フワイ・グー・チェン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．フェアヘイヴンコート3114 (72)発明者 オーム・プラーカーシュ・ゲール アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ホールデンドライブ3995 (72)発明者 フレッド・エム・ハーシェンソン アメリカ合衆国ミシガン州48104．アンア ーバー．アデアロード2340 (72)発明者 ジージャン・ジュー アメリカ合衆国ミシガン州48331．ファー ミングトンヒルズ．サッドベリーコート 30811 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC76 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC73 DA38 GA02 GA07 GA09 GA16 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA03 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA34 ZA40 ZA45 ZA59 ZA66 ZA71 ZA73 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC39 ZC43 4H050 AA01 AB20 AB21 AB22 AB25 AB26
Claims (20)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＺ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＯＺまたはＺであり、 この場合、Ｚは 【化２】 −Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、または−Ｃ(＝Ｏ)Ｑであり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｍは０もしくは１の整数であり、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に水素もしくは炭素原子１〜６個のアルキルであ
るか、またはＲ3およびＲ4はそれらに結合した炭素原子とともに両者で炭素原子
３〜６個のシクロアルキリデンを形成し、 Ｒ5〜Ｒ9はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり
、Ｒ5〜Ｒ9の１つは−ＯＣ(＝Ｏ)Ｑ、ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＣＨ2ＯＣ(Ｃ＝Ｏ)
Ｑ、−ＣＨ2ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＯＨ、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2またはＮＲ1Ｒ2であり
、 Ｑは−ＯＨ、ホスホノ、ホスホオキシ、カルボキシまたはアミノ、モノアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノによって任意に置換されていてもよいアルキ
ルであり、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素、または−ＯＨ、ホスホノ、ホスホノオキ
シ、カルボキシもしくはジアルキルアミノによって任意に置換されていてもよい
アルキルであるか、あるいはＮＲ1Ｒ2は 【化３】 （式中、Ｒ1は上に定義した通りである）である］の化合物またはそれらの医薬
的に許容される塩。 - 【請求項２】 ＲはＣＨ2ＯＺである請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＯＺである請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒは−ＣＨ2ＯＺまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＯＺであり、この
場合、Ｚは 【化４】 である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒは−ＣＨ2ＯＺまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＯＺであり、この
場合、Ｚは−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒは−ＣＨ2ＯＺまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＯＺであり、この
場合、Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｑである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ［２−（１−ヒドロキシメチル−1Ｈ−インドール−３−イ
ル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カ
ルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ホスホノオキシメチルベンゾイルオキシメチルエステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル； ｛１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−２−［１−（２
−ホスホノオキシメチル−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチ
ル｝−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル； ジメチルアミノ酢酸２−｛３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカル
ボニルアミノ）−２−（１−フェニル-エチルカルバモイル）−プロピル］−イ
ンドール−１−カルボニル｝−ベンジルエステル； ［２−｛１−［３−（２,４−ジメチル−６−ホスホノオキシ−フェニル）−
３−メチルブチリル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１−メチル−１−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２
−イルメチルエステル； ｛３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（
１−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−イル｝−
ホスホン酸； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチルエ
ステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベン
ゾイルオキシメチルエステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベン
ゾイルオキシメチルエステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルオ
キシメチルエステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチ
ルエステル； ３−［２−（ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（１
−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸
４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾイルオキシメチルエステル；および １,４−ピペラジンジイルビス［メチレン−４,１−フェニレンカルボキシメチ
レン］［Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)］−３−［２−［［（２−ベンゾフラニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−メチル−３−オキソ−３−［（１−フェニルエチル）
アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートまたはそれらの
医薬的に許容される塩から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 単位剤形中請求項１記載の化合物の治療有効量からなる医薬
組成物。 - 【請求項９】 嘔吐を催す哺乳動物における嘔吐の治療方法および医薬的に
許容される担体。 - 【請求項１０】 呼吸器疾患に罹患している哺乳動物における呼吸器疾患の
治療方法および医薬的に許容される担体。 - 【請求項１１】 喘息に罹患している哺乳動物における喘息の治療方法およ
び医薬的に許容される担体。 - 【請求項１２】 炎症に冒されている哺乳動物における炎症の治療方法およ
び医薬的に許容される担体。 - 【請求項１３】 関節炎に罹患している哺乳動物における関節炎の治療方法
および医薬的に許容される担体。 - 【請求項１４】 胃腸障害に罹患している哺乳動物における胃腸疾患の治療
方法および医薬的に許容される担体。 - 【請求項１５】 眼疾患に罹患している哺乳動物における眼疾患の治療方法
および医薬的に許容される担体。 - 【請求項１６】 アレルギーのある哺乳動物におけるアレルギーの治療方法
および医薬的に許容される担体。 - 【請求項１７】 偏頭痛に罹患している哺乳動物における偏頭痛の治療方法
および医薬的に許容される担体。 - 【請求項１８】 炎症性疼痛または神経性疼痛に罹患している哺乳動物にお
ける炎症性疼痛または神経性疼痛の治療方法および医薬的に許容される担体。 - 【請求項１９】 アテローム性動脈硬化症に罹患している哺乳動物における
アテローム性動脈硬化症の治療方法および医薬的に許容される担体。 - 【請求項２０】 慢性関節リウマチに罹患している哺乳動物における慢性関
節リウマチの治療方法および医薬的に許容される担体。
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