JP2002510627A - 抗酸化剤の特別な使用により医薬組成物を安定化するための方法 - Google Patents
抗酸化剤の特別な使用により医薬組成物を安定化するための方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、特に、抗酸化剤を含む高分子材料と該組成物を接触させることにより、医薬組成物を安定化するための方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は、特に、抗酸化剤を含む高分子材料と該組成物を接触させることによ
り、医薬組成物を安定化するための方法に関する。
り、医薬組成物を安定化するための方法に関する。
【０００２】 医薬組成物、特に水性医薬組成物、特に水性点眼剤を、熱、光、及び／又は酸
素曝露により引き起こされる分解に対して安定となるよう、安定化する必要が存
在する。
素曝露により引き起こされる分解に対して安定となるよう、安定化する必要が存
在する。
【０００３】 この問題は、主請求項に従って、即ち、特に抗酸化剤が含まれるプラスティッ
ク・ボトルの使用により、解決された。そのような安定化の利点は、別な方法で
はそのような医薬組成物において必要である付加的な抗酸化剤及び／又は安定化
剤を省くことが可能な点にある。従って、そのような医薬組成物を必要とする生
物に抗酸化剤が投与されないため、そのような医薬組成物は、普通に安定化され
た組成物と比較して増強された安全性（tolerability）を通常示す。
ク・ボトルの使用により、解決された。そのような安定化の利点は、別な方法で
はそのような医薬組成物において必要である付加的な抗酸化剤及び／又は安定化
剤を省くことが可能な点にある。従って、そのような医薬組成物を必要とする生
物に抗酸化剤が投与されないため、そのような医薬組成物は、普通に安定化され
た組成物と比較して増強された安全性（tolerability）を通常示す。
【０００４】 従って、本発明の目的は、特に主請求項に従い、例えば抗酸化剤を含むプラス
ティック・ボトルの使用により、医薬組成物を安定化する方法である。
ティック・ボトルの使用により、医薬組成物を安定化する方法である。
【０００５】 本発明において、安定化は、貯蔵、酸素及び／又は空気（酸素ラジカル）、光
（ＵＶ）、並びに／又は熱（例えば、１２１℃における滅菌工程）に曝露された
ときの、医薬組成物全体の安定性に関し、特に活性成分自体の安定性に関する。
熱滅菌は、同様にオートクレーブ処理（autoclavation）に言及されよう。
（ＵＶ）、並びに／又は熱（例えば、１２１℃における滅菌工程）に曝露された
ときの、医薬組成物全体の安定性に関し、特に活性成分自体の安定性に関する。
熱滅菌は、同様にオートクレーブ処理（autoclavation）に言及されよう。
【０００６】 高分子材料という用語は、好ましくは本発明の液体医薬組成物に不溶性である
高分子であり、かつ、その高分子材料がさらにランダムな成形物（random mold ）の形態であってもよいものに関する。成形物の例は、特に、ペレット、ビーズ
、棒（rod）、棒材（bar）、シート、チューブ、又は容器であり、より好ましく
はボトルである。好ましい高分子材料は、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレ
ン（ＰＰ）、及び／又はそれらの混合物を含むか、又はそれらからなる。
高分子であり、かつ、その高分子材料がさらにランダムな成形物（random mold ）の形態であってもよいものに関する。成形物の例は、特に、ペレット、ビーズ
、棒（rod）、棒材（bar）、シート、チューブ、又は容器であり、より好ましく
はボトルである。好ましい高分子材料は、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレ
ン（ＰＰ）、及び／又はそれらの混合物を含むか、又はそれらからなる。
【０００７】 従って、プラスティック・ボトルという用語は、特にポリエチレン（ＰＥ）及
び／又はポリプロピレン（ＰＰ）のボトルに関する。これらは、場合により、光
吸収材料（例えば二酸化チタン、色素、ＵＶ吸収剤、及び／又はその他）のよう
なさらなる助剤を含有していてもよい。
び／又はポリプロピレン（ＰＰ）のボトルに関する。これらは、場合により、光
吸収材料（例えば二酸化チタン、色素、ＵＶ吸収剤、及び／又はその他）のよう
なさらなる助剤を含有していてもよい。
【０００８】 本発明の用語における抗酸化剤とは、２，２′，２″，６，６′，６″−ヘキ
サ−（１，１−ジメチルエチル）−４，４′，４″−〔（２，４，６−トリメチ
ル−１，３，５−ベンゼントリイル）−トリスメチレン〕−トリフェノール（Ir
ganox 1330）、１，３，５−トリス〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシベンジル〕−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，
４，６−トリオン、ペンタエリトリチルテトラキス〔３−〔３，５−ジ（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−プロピオナート〕、オクタデ
シル−３−〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕−プロピオナート、トリス〔２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）−フェニ
ル〕−ホスファイト、２，２′−ジ（オクタ−デシルオキシ）−５，５′−スピ
ロビ（１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ジオクタデシルジスルフィド、ジ
ドデシル−３，３′−チオジプロピオナート、ジオクタデシル−３，３′−チオ
ジプロピオナート、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンビス〔３，３−ジ〔３
−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕ブチラート〕、及び
それらの混合物からなる群から選択される化合物と理解される。好ましい抗酸化
剤は、Irganox 1330である。高分子材料に含まれる抗酸化剤の量は、典型的には
、ヨーロッパ薬局方（European Pharmacopoeia）の推奨の範囲内であり、典型的
には０．０５〜１．０重量％、より好ましくは０．１〜０．７重量％、さらに好
ましくは０．１２〜０．５５重量％である。
サ−（１，１−ジメチルエチル）−４，４′，４″−〔（２，４，６−トリメチ
ル−１，３，５−ベンゼントリイル）−トリスメチレン〕−トリフェノール（Ir
ganox 1330）、１，３，５−トリス〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシベンジル〕−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，
４，６−トリオン、ペンタエリトリチルテトラキス〔３−〔３，５−ジ（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−プロピオナート〕、オクタデ
シル−３−〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕−プロピオナート、トリス〔２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）−フェニ
ル〕−ホスファイト、２，２′−ジ（オクタ−デシルオキシ）−５，５′−スピ
ロビ（１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ジオクタデシルジスルフィド、ジ
ドデシル−３，３′−チオジプロピオナート、ジオクタデシル−３，３′−チオ
ジプロピオナート、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンビス〔３，３−ジ〔３
−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕ブチラート〕、及び
それらの混合物からなる群から選択される化合物と理解される。好ましい抗酸化
剤は、Irganox 1330である。高分子材料に含まれる抗酸化剤の量は、典型的には
、ヨーロッパ薬局方（European Pharmacopoeia）の推奨の範囲内であり、典型的
には０．０５〜１．０重量％、より好ましくは０．１〜０．７重量％、さらに好
ましくは０．１２〜０．５５重量％である。
【０００９】 アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、
ブチルヒドロキシアニソール、及びアルファ−トコフェロールアセタートのよう
なその他の抗酸化剤も、存在してもよい。
ブチルヒドロキシアニソール、及びアルファ−トコフェロールアセタートのよう
なその他の抗酸化剤も、存在してもよい。
【００１０】 本発明による高分子材料に含まれる抗酸化剤の利点は、典型的には、該高分子
材料と接触している医薬組成物、特に水性眼科用組成物への該抗酸化剤の放出が
、最小にしか存在しないか、又は実質的に存在しないという点である。これは、
典型的には、該抗酸化剤の該医薬組成物からの実質的な排除をもたらす。
材料と接触している医薬組成物、特に水性眼科用組成物への該抗酸化剤の放出が
、最小にしか存在しないか、又は実質的に存在しないという点である。これは、
典型的には、該抗酸化剤の該医薬組成物からの実質的な排除をもたらす。
【００１１】 抗酸化剤は、典型的には、分解及び／又は酸化を回避するため、高分子材料の
製造過程において用いられる。従って、そのような高分子は、特に、本発明の用
語の範囲内であり、即ち抗酸化剤を含む高分子材料である。
製造過程において用いられる。従って、そのような高分子は、特に、本発明の用
語の範囲内であり、即ち抗酸化剤を含む高分子材料である。
【００１２】 薬学的に活性な成分は、例えば、塩化アセチルコリン、アシクロビル、アドレ
ナリン、アメトカイン（amethocaine）、アミノカプロン酸、リン酸アンタゾリ ン、アラキドン酸、アトロピン、ベタキソロール（betaxolol）、ブピバカイン 、カルバコール、カルテオロール、クロラムフェニコール、クロルテトラサイク
リン、キマトリプシン（chymatrypsin）、クロニジン、コカイン、コリナンチン
（corynanthine）、クロモリン、シクロペントラート、デメカリウム、デキサメ
タゾン、ジブトリン、ジクロルフェナミド、ジクロフェナック、ジピベフリン、
エコドチオフェート（echodtiophate）、エフェドリン、エリスロマイシン、エ タンブトール、エチドカイン、オイカトロピン、フルオロメタロン（fluorometh
alone）、フルオロメトロン、ゲンタマイシン、グラミシジン、Ｈ−チミジン、 ホマトロピン、ヒアルロン酸、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、インドメ
タシン、イソフルロフェイト、イソソルビド、ケトロラク（ketorolac）、ケト チフェン、ラケシン（lachesine）、レボブノロール、レボカバスチン（levocab
astine）、リドカイン、リグノカイン、メドリゾン（medrysone）、メピバカイ ン、メタコリン、メタゾラミド、ナファゾリン、ナタマイシン、ネオマイシン、
ネオスチグミン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシブプロカイン（ox
ybuprocaine）、オキシメタゾリン、オキシフェノニウム、フェニラミン、フェ ニレフリン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロ
ン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、ピリラミン、レチノイン酸、レチノ
ール、レチノールアセタート、レチノールパルミタート、スコポラミン、ソルビ
ニル（sorbinil）、スルファセタミド（sulfacetamide）、タモキシフェン、テ トラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、チモロール、トリフルリ
ジン、トロピカミド、ビダラビン、及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに
それらの混合物からなる群から選択される。
ナリン、アメトカイン（amethocaine）、アミノカプロン酸、リン酸アンタゾリ ン、アラキドン酸、アトロピン、ベタキソロール（betaxolol）、ブピバカイン 、カルバコール、カルテオロール、クロラムフェニコール、クロルテトラサイク
リン、キマトリプシン（chymatrypsin）、クロニジン、コカイン、コリナンチン
（corynanthine）、クロモリン、シクロペントラート、デメカリウム、デキサメ
タゾン、ジブトリン、ジクロルフェナミド、ジクロフェナック、ジピベフリン、
エコドチオフェート（echodtiophate）、エフェドリン、エリスロマイシン、エ タンブトール、エチドカイン、オイカトロピン、フルオロメタロン（fluorometh
alone）、フルオロメトロン、ゲンタマイシン、グラミシジン、Ｈ−チミジン、 ホマトロピン、ヒアルロン酸、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、インドメ
タシン、イソフルロフェイト、イソソルビド、ケトロラク（ketorolac）、ケト チフェン、ラケシン（lachesine）、レボブノロール、レボカバスチン（levocab
astine）、リドカイン、リグノカイン、メドリゾン（medrysone）、メピバカイ ン、メタコリン、メタゾラミド、ナファゾリン、ナタマイシン、ネオマイシン、
ネオスチグミン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシブプロカイン（ox
ybuprocaine）、オキシメタゾリン、オキシフェノニウム、フェニラミン、フェ ニレフリン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロ
ン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、ピリラミン、レチノイン酸、レチノ
ール、レチノールアセタート、レチノールパルミタート、スコポラミン、ソルビ
ニル（sorbinil）、スルファセタミド（sulfacetamide）、タモキシフェン、テ トラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、チモロール、トリフルリ
ジン、トロピカミド、ビダラビン、及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに
それらの混合物からなる群から選択される。
【００１３】 好ましい薬学的に活性な成分は、ベタキソロール、クロラムフェニコール、ジ
クロフェナック、ジピベフリン、エフェドリン、エリスロマイシン、ゲンタマイ
シン、インドメタシン、ケトチフェン、レボブノロール、レボカバスチン、オフ
ロキサシン、ピロカルピン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、レチノイン酸、
レチノール、レチノールアセタート、レチノールパルミタート、テトラサイクリ
ン、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
クロフェナック、ジピベフリン、エフェドリン、エリスロマイシン、ゲンタマイ
シン、インドメタシン、ケトチフェン、レボブノロール、レボカバスチン、オフ
ロキサシン、ピロカルピン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、レチノイン酸、
レチノール、レチノールアセタート、レチノールパルミタート、テトラサイクリ
ン、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００１４】 より好ましい薬学的に活性な成分は、ベタキソロール、クロラムフェニコール
、ジクロフェナック、ケトチフェン、レボブノロール（levobunolol）、レボカ バスチン、ピロカルピン、レチノイン酸、レチノール、レチノールアセタート、
レチノールパルミタート、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選
択される。
、ジクロフェナック、ケトチフェン、レボブノロール（levobunolol）、レボカ バスチン、ピロカルピン、レチノイン酸、レチノール、レチノールアセタート、
レチノールパルミタート、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選
択される。
【００１５】 非常に好ましいのは、ケトチフェン、レチノイン酸、レチノール、レチノール
アセタート、レチノールパルミタート、及びそれらの薬学的に許容される塩であ
る。
アセタート、レチノールパルミタート、及びそれらの薬学的に許容される塩であ
る。
【００１６】 極めて特に好ましいのは、ケトチフェン及びその薬学的に許容される塩である
。
。
【００１７】 本発明において、医薬組成物は、該薬学的に活性な化合物が混合、懸濁、溶解
、及び／又は部分的に溶解される担体（carrier）であり、かつ水、水及びＣ1〜
Ｃ7アルカノールのような水混和性溶媒の混合物、０．５〜５重量％のヒドロキ シエチルセルロースを含む植物油もしくは鉱油、オレイン酸エチル、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び、特に眼科的使用のための、そ
の他の非毒性水溶性高分子〔例えば、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、及
びヒドロキシプロピルセルロース）；ポリアクリル酸塩もしくはアクリル酸エチ
ルのようなアクリレート又はメタクリレート；ポリアクリルアミド；ゼラチン、
アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム（karaya gum）、キサンゴ
ム、カラゲニン、寒天、及びアラビアゴムのような天然生成物；スターチアセタ
ート及びヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン誘導体；並びに、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチ
レンオキシド、好ましくは中性カルボポール（neutral Carbopol）のような架橋
ポリアクリル酸のような、その他の合成生成物；又はこれらの高分子の混合物〕
からなる群から選択される担体を特徴とする。好ましい担体は、水、セルロース
誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプ
ロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース）、中性カルボポール、
又はそれらの混合物である。非常に好ましい担体は、水である。担体の濃度は、
典型的には、活性成分濃度の１〜１０００００倍である。水性という用語は、典
型的には、担体が、＞５０重量％、より好ましくは＞７５重量％、特に＞９０重
量％の水である、水性組成物をさす。
、及び／又は部分的に溶解される担体（carrier）であり、かつ水、水及びＣ1〜
Ｃ7アルカノールのような水混和性溶媒の混合物、０．５〜５重量％のヒドロキ シエチルセルロースを含む植物油もしくは鉱油、オレイン酸エチル、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び、特に眼科的使用のための、そ
の他の非毒性水溶性高分子〔例えば、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、及
びヒドロキシプロピルセルロース）；ポリアクリル酸塩もしくはアクリル酸エチ
ルのようなアクリレート又はメタクリレート；ポリアクリルアミド；ゼラチン、
アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム（karaya gum）、キサンゴ
ム、カラゲニン、寒天、及びアラビアゴムのような天然生成物；スターチアセタ
ート及びヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン誘導体；並びに、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチ
レンオキシド、好ましくは中性カルボポール（neutral Carbopol）のような架橋
ポリアクリル酸のような、その他の合成生成物；又はこれらの高分子の混合物〕
からなる群から選択される担体を特徴とする。好ましい担体は、水、セルロース
誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプ
ロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース）、中性カルボポール、
又はそれらの混合物である。非常に好ましい担体は、水である。担体の濃度は、
典型的には、活性成分濃度の１〜１０００００倍である。水性という用語は、典
型的には、担体が、＞５０重量％、より好ましくは＞７５重量％、特に＞９０重
量％の水である、水性組成物をさす。
【００１８】 本発明の用語の範囲において、組成物という用語は、特に溶液、懸濁液、ゲル
、軟膏、乳濁液、及び／又はそれらの混合物に関する。
、軟膏、乳濁液、及び／又はそれらの混合物に関する。
【００１９】 さらに好ましいのは、眼内投与に適した医薬組成物である。従って、そのよう
な医薬組成物は、好ましくは、眼内許容性（ocular tolerability）のための必 要条件を満たすために、さらなる成分を含む。従って、特定の面において、本発
明は、眼科用組成物の安定化に関し、特に水性眼科用組成物に関する。
な医薬組成物は、好ましくは、眼内許容性（ocular tolerability）のための必 要条件を満たすために、さらなる成分を含む。従って、特定の面において、本発
明は、眼科用組成物の安定化に関し、特に水性眼科用組成物に関する。
【００２０】 これらのさらなる成分は、張性増強剤、保存剤、及びpH調整剤を含みうる。
【００２１】 pHの、好ましくは生理学的pHへの調整のため、緩衝剤が特に有用である。緩衝
物質の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエ
ン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、及びＴＲＩＳ（ト
ロメタミン（tromethamine））の緩衝剤である。トロメタミン及びホウ酸塩の緩
衝剤が好ましい緩衝剤である。添加される緩衝物質の量は、典型的には、生理学
的に許容されるpH範囲を保証し、維持するために必要な量である。pH範囲は、一
般的には、４〜９の範囲内、好ましくは４．５〜８．５の範囲内、より好ましく
は５．０〜８．２の範囲内である。
物質の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエ
ン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、及びＴＲＩＳ（ト
ロメタミン（tromethamine））の緩衝剤である。トロメタミン及びホウ酸塩の緩
衝剤が好ましい緩衝剤である。添加される緩衝物質の量は、典型的には、生理学
的に許容されるpH範囲を保証し、維持するために必要な量である。pH範囲は、一
般的には、４〜９の範囲内、好ましくは４．５〜８．５の範囲内、より好ましく
は５．０〜８．２の範囲内である。
【００２２】 張性（tonicity）は、典型的には張性増強剤により、必要に応じて調整される
。そのような薬剤は、例えば、イオン性及び／又は非イオン性の型であってよい
。イオン性張性増強剤の例は、例えばＣａＣｌ2、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、 ＮａＩ、ＮａＢｒ、もしくはＮａＣｌのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の塩化物、Ｎａ2ＳＯ4、又はホウ酸である。非イオン性張性増強剤は、例
えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコー
ル、又はデキストロースである。典型的には、およそ５０〜１０００mOsmol、好
ましくは１００〜４００mOsmol、より好ましくは２００〜４００mOsmol、さらに
より好ましくは２５０〜３５０mOsmolのオスモル濃度（osmolality）を、前記眼
科用組成物に与えるのに十分な量の張性増強剤を、添加してもよい。
。そのような薬剤は、例えば、イオン性及び／又は非イオン性の型であってよい
。イオン性張性増強剤の例は、例えばＣａＣｌ2、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、 ＮａＩ、ＮａＢｒ、もしくはＮａＣｌのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の塩化物、Ｎａ2ＳＯ4、又はホウ酸である。非イオン性張性増強剤は、例
えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコー
ル、又はデキストロースである。典型的には、およそ５０〜１０００mOsmol、好
ましくは１００〜４００mOsmol、より好ましくは２００〜４００mOsmol、さらに
より好ましくは２５０〜３５０mOsmolのオスモル濃度（osmolality）を、前記眼
科用組成物に与えるのに十分な量の張性増強剤を、添加してもよい。
【００２３】 保存剤は、典型的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズオキソニウム（be
nzoxonium chloride）などのような第四級アンモニウム化合物から選択されうる
。Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ8−Ｃ18アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム クロリドと記載される塩化ベンザルコニウムがより良好である。第四級アンモニ
ウム塩以外の保存剤の例は、チオサリチル酸のアルキル水銀塩〔例えばチオマー
サル（thiomersal）〕、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、もしくはホウ酸
フェニル水銀、パラベン〔例えばメチルパラベンもしくはプロピルパラベン〕、
アルコール〔例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール、もしくはフェニル
エタノール〕、グアニジン誘導体〔例えばクロロヘキシジンもしくはポリヘキサ
メチレンビグアニド〕、過ホウ酸ナトリウム、ガーマル（Germal）（登録商標）
II、又はソルビン酸である。好ましい保存剤は、第四級アンモニウム化合物、特
に塩化ベンザルコニウム、アルキル水銀塩、及びパラベンである。細菌及び真菌
により引き起こされる使用中の二次的な汚染に対する防御を保証するために十分
な量の保存剤が、適宜、眼科用組成物に添加される。
nzoxonium chloride）などのような第四級アンモニウム化合物から選択されうる
。Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ8−Ｃ18アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム クロリドと記載される塩化ベンザルコニウムがより良好である。第四級アンモニ
ウム塩以外の保存剤の例は、チオサリチル酸のアルキル水銀塩〔例えばチオマー
サル（thiomersal）〕、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、もしくはホウ酸
フェニル水銀、パラベン〔例えばメチルパラベンもしくはプロピルパラベン〕、
アルコール〔例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール、もしくはフェニル
エタノール〕、グアニジン誘導体〔例えばクロロヘキシジンもしくはポリヘキサ
メチレンビグアニド〕、過ホウ酸ナトリウム、ガーマル（Germal）（登録商標）
II、又はソルビン酸である。好ましい保存剤は、第四級アンモニウム化合物、特
に塩化ベンザルコニウム、アルキル水銀塩、及びパラベンである。細菌及び真菌
により引き起こされる使用中の二次的な汚染に対する防御を保証するために十分
な量の保存剤が、適宜、眼科用組成物に添加される。
【００２４】 特に、活性成分又は不活性成分が懸濁液又は乳濁液を形成する傾向がある場合
、医薬組成物は、可溶化剤の存在をさらに必要とする。前述の組成物にとって適
当な可溶化剤は、例えば、チロキサポール（tyloxapol）、脂肪酸グリセロール ポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポ
リエチレングリコール、グリセロールエーテル、シクロデキストリン〔例えば、
α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキ
シアルキル化、カルボキシアルキル化、もしくはアルキルオキシカルボニル−ア
ルキル化された誘導体、又はモノもしくはジグリコシル−α−、β−、もしくは
γ−シクロデキストリン、モノもしくはジマルトシル−α−、β−、もしくはγ
−シクロデキストリン、又はパノシルシクロデキストリン（panosyl-cyclodextr
in）〕、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、あるいはこれらの化合物の
混合物からなる群より選択される。特に好ましい可溶化剤の特別な例は、ヒマシ
油及びエチレンオキシドの反応生成物、例えば商業的な生成物、クレモホアＥＬ
（Cremophor EL）（登録商標）又はクレモホアＲＨ４０（Cremophor RH 40）（ 登録商標）である。ヒマシ油及びエチレンオキシドの反応生成物は、眼では極め
て良く許容される、特に良好な可溶化剤であることが立証されている。もう一つ
の好ましい可溶化剤は、チロキサポール及びシクロデキストリンから選択される
。用いられる濃度は、特に、活性成分の濃度に依存する。添加される量は、典型
的には、活性成分を可溶化するために十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度
は、活性成分の濃度の０．１〜５０００倍である。
、医薬組成物は、可溶化剤の存在をさらに必要とする。前述の組成物にとって適
当な可溶化剤は、例えば、チロキサポール（tyloxapol）、脂肪酸グリセロール ポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポ
リエチレングリコール、グリセロールエーテル、シクロデキストリン〔例えば、
α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキ
シアルキル化、カルボキシアルキル化、もしくはアルキルオキシカルボニル−ア
ルキル化された誘導体、又はモノもしくはジグリコシル−α−、β−、もしくは
γ−シクロデキストリン、モノもしくはジマルトシル−α−、β−、もしくはγ
−シクロデキストリン、又はパノシルシクロデキストリン（panosyl-cyclodextr
in）〕、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、あるいはこれらの化合物の
混合物からなる群より選択される。特に好ましい可溶化剤の特別な例は、ヒマシ
油及びエチレンオキシドの反応生成物、例えば商業的な生成物、クレモホアＥＬ
（Cremophor EL）（登録商標）又はクレモホアＲＨ４０（Cremophor RH 40）（ 登録商標）である。ヒマシ油及びエチレンオキシドの反応生成物は、眼では極め
て良く許容される、特に良好な可溶化剤であることが立証されている。もう一つ
の好ましい可溶化剤は、チロキサポール及びシクロデキストリンから選択される
。用いられる濃度は、特に、活性成分の濃度に依存する。添加される量は、典型
的には、活性成分を可溶化するために十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度
は、活性成分の濃度の０．１〜５０００倍である。
【００２５】 上記医薬組成物は、非毒性賦形剤〔例えば乳化剤、湿潤化剤、又は充填剤（例
えば２００、３００、４００、及び６００と呼ばれるポリエチレングリコール、
又は１０００、１５００、４０００、６０００、及び１００００と呼ばれるカー
ボワックス（Carbowax））〕をさらに含んでもよい。所望により用いることがで
きるその他の賦形剤は、以下に挙げられているが、それらは決して可能な賦形剤
の範囲を制限するためのものではない。添加される賦形剤の量及び型は、特定の
要件に従い、そして、一般的には、およそ０．０００１〜およそ９０重量％の範
囲内である。
えば２００、３００、４００、及び６００と呼ばれるポリエチレングリコール、
又は１０００、１５００、４０００、６０００、及び１００００と呼ばれるカー
ボワックス（Carbowax））〕をさらに含んでもよい。所望により用いることがで
きるその他の賦形剤は、以下に挙げられているが、それらは決して可能な賦形剤
の範囲を制限するためのものではない。添加される賦形剤の量及び型は、特定の
要件に従い、そして、一般的には、およそ０．０００１〜およそ９０重量％の範
囲内である。
【００２６】 本発明のさらなる目的は、全ての独立請求項及び従属請求項に開示されている
ものである。
ものである。
【００２７】 本発明のさらなる目的は、ここに開示された組成物を安定化するための、実施
例に従ったプラスティック・ボトルの使用である。
例に従ったプラスティック・ボトルの使用である。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】
【００３３】
【表６】
【００３４】
【表７】
【００３５】
【表８】
【００３６】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 47/10 47/10 47/14 47/14 47/20 47/20 47/22 47/22 47/24 47/24 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ
Claims (16)
- 【請求項１】 医薬組成物の安定化のための方法であって、該組成物を、抗
酸化剤を含む高分子材料（この高分子材料は該医薬組成物中に不溶性である）と
接触させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 該医薬組成物が水性組成物である、請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 該医薬組成物が水性眼科用組成物である、請求項１記載の方
法。 - 【請求項４】 該組成物が、溶液、懸濁液、又はゲルであり、好ましくは溶
液である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 該高分子材料が、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びそれ
らの混合物から選択され、好ましくはポリプロピレンである、請求項１記載の方
法。 - 【請求項６】 該高分子材料が、成形物、特にペレット、ビーズ、棒、棒材
、シート、チューブ、又は容器であり、より好ましくはボトルである、請求項５
記載の方法。 - 【請求項７】 該抗酸化剤が、２，２′，２″，６，６′，６″−ヘキサ−
（１，１−ジメチルエチル）−４，４′，４″−〔（２，４，６−トリメチル−
１，３，５−ベンゼントリイル）−トリスメチレン〕−トリフェノール（Irgano
x 1330）、１，３，５−トリス〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシベンジル〕−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４，
６−トリオン、ペンタエリトリチルテトラキス〔３−〔３，５−ジ（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−プロピオナート〕、オクタデシル
−３−〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−
プロピオナート、トリス〔２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）−フェニル〕
−ホスファイト、２，２′−ジ（オクタ−デシルオキシ）−５，５′−スピロビ
（１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ジオクタデシルジスルフィド、ジドデ
シル−３，３′−チオジプロピオナート、ジオクタデシル−３，３′−チオジプ
ロピオナート、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンビス〔３，３−ジ〔３−（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕ブチラート〕、及びそれ
らの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 該高分子材料がポリプロピレン及びポリエチレンから選択さ
れ、かつ該抗酸化剤が２，２′，２″，６，６′，６″−ヘキサ−（１，１−ジ
メチルエチル）−４，４′，４″−〔（２，４，６−トリメチル−１，３，５−
ベンゼントリイル）−トリスメチレン〕−トリフェノール（Irganox 1330）、１
，３，５−トリス〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベ
ンジル〕−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオン
、ペンタエリトリチルテトラキス〔３−〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕−プロピオナート〕、オクタデシル−３−〔３，
５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−プロピオナー
ト、トリス〔２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）−フェニル〕−ホスファイ
ト、及び２，２′−ジ（オクタ−デシルオキシ）−５，５′−スピロビ（１，３
，２−ジオキサホスホリナン）からなる群から選択される、請求項１又は請求項
６に記載の方法。 - 【請求項９】 該高分子材料がポリプロピレンであり、かつ該抗酸化剤がブ
チルヒドロキシトルエンから、好ましくは２，２′，２″，６，６′，６″−ヘ
キサ−（１，１−ジメチルエチル）−４，４′，４″−〔（２，４，６−トリメ
チル−１，３，５−ベンゼントリイル）−トリスメチレン〕−トリフェノール（
Irganox 1330）から選択される、請求項１又は請求項６に記載の方法。 - 【請求項１０】 該組成物が眼科用組成物であり、該高分子材料がポリプロ
ピレンであり、かつ該抗酸化剤が２，２′，２″，６，６′，６″−ヘキサ−（
１，１−ジメチルエチル）−４，４′，４″−〔（２，４，６−トリメチル−１
，３，５−ベンゼントリイル）−トリスメチレン〕−トリフェノール（Irganox
1330）から、好ましくはブチルヒドロキシトルエンから選択される、請求項１記
載の方法。 - 【請求項１１】 該眼科用組成物が、ケトチフェン、レチノイン酸、レチノ
ール、レチノールアセタート、レチノールパルミタート、及びそれらの薬学的に
許容される塩からなる群から選択される薬学的に活性な成分をさらに含む、請求
項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 該組成物が、緩衝剤、張性増強剤、及び特に保存剤をさら
に含む、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１３】 医薬組成物及び特に眼科用組成物の安定化のための、高分
子材料に取り込まれた抗酸化剤の使用。 - 【請求項１４】 該組成物が、ケトチフェン、レチノイン酸、レチノール、
レチノールアセタート、レチノールパルミタート、及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩からなる群から選択される薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１３
記載の使用。 - 【請求項１５】 ケトチフェン又はその薬学的に許容される塩と、高分子材
料（この高分子材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、又はそれらの混合物か
らなる群から選択される）に取り込まれた抗酸化剤とを含む、水性眼科用組成物
。 - 【請求項１６】 該抗酸化剤が、２，２′，２″，６，６′，６″−ヘキサ
−（１，１−ジメチルエチル）−４，４′，４″−〔（２，４，６−トリメチル
−１，３，５−ベンゼントリイル）−トリスメチレン〕−トリフェノール（Irga
nox 1330）、１，３，５−トリス〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシベンジル〕−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４
，６−トリオン、ペンタエリトリチルテトラキス〔３−〔３，５−ジ（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−プロピオナート〕、オクタデシ
ル−３−〔３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
−プロピオナート、トリス〔２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）−フェニル
〕−ホスファイト、２，２′−ジ（オクタ−デシルオキシ）−５，５′−スピロ
ビ（１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ジオクタデシルジスルフィド、ジド
デシル−３，３′−チオジプロピオナート、ジオクタデシル−３，３′−チオジ
プロピオナート、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンビス〔３，３−ジ〔３−
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕ブチラート〕、及びそ
れらの混合物からなる群より選択され、好ましくは該抗酸化剤がIrganox 1330で
ある、請求項１５記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98106046.0 | 1998-04-02 | ||
| EP98106046 | 1998-04-02 | ||
| PCT/EP1999/002221 WO1999051230A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-03-31 | Method for stabilizing pharmaceutical compositions by special use of an antioxidant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002510627A true JP2002510627A (ja) | 2002-04-09 |
Family
ID=8231706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000542001A Pending JP2002510627A (ja) | 1998-04-02 | 1999-03-31 | 抗酸化剤の特別な使用により医薬組成物を安定化するための方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| KR (1) | KR100617430B1 (ja) |
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| AU (1) | AU756000B2 (ja) |
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