JP2002338458A - 皮膚外用剤 - Google Patents
皮膚外用剤Info
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- dimethoxy
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
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- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メラニン産生阻害作用、即ち皮膚の美白作用
に優れ、且つ安全性・安定性が高い薬剤およびこれを含
有する皮膚外用剤を提供する 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表される１,４−ベンゼ
ンジオール誘導体および／または一般式（II）で表され
る１,４−ベンゾキノン誘導体を有効成分として用い
る。
に優れ、且つ安全性・安定性が高い薬剤およびこれを含
有する皮膚外用剤を提供する 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表される１,４−ベンゼ
ンジオール誘導体および／または一般式（II）で表され
る１,４−ベンゾキノン誘導体を有効成分として用い
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、メラニン産生阻害
剤およびこれを含有する皮膚外用剤に関する。詳細に
は、メラニン産生阻害効果に優れ、且つ安定性・安全性
の高いメラニン産生阻害剤、並びにこれを有効成分とし
て含有する化粧品および／または医薬部外品の皮膚外用
剤に関する。
剤およびこれを含有する皮膚外用剤に関する。詳細に
は、メラニン産生阻害効果に優れ、且つ安定性・安全性
の高いメラニン産生阻害剤、並びにこれを有効成分とし
て含有する化粧品および／または医薬部外品の皮膚外用
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚上の色素沈着は、皮膚内に存在する
色素産生細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン
産生が著しく亢進した結果生ずるものであり、深刻な肌
の悩みの一つになっている。特に近年、このような色素
の沈着を改善および／または抑制して肌を白く保つため
に有用、即ち肌の美白作用を有する物質が所望されてい
る。
色素産生細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン
産生が著しく亢進した結果生ずるものであり、深刻な肌
の悩みの一つになっている。特に近年、このような色素
の沈着を改善および／または抑制して肌を白く保つため
に有用、即ち肌の美白作用を有する物質が所望されてい
る。
【０００３】メラニン産生を抑制する物質として、例え
ばアスコルビン酸とその誘導体、グルタチオンやシステ
イン等の含硫アミノ酸系化合物、コウジ酸とその誘導
体、アゼライン酸とその誘導体、トラネキサム酸とその
誘導体、ハイドロキノンとその誘導体（特公昭６０−１
６９０６号公報、特公昭６０−５６９１２号公報）、ア
ルキルレゾルシノール誘導体（特開２０００−３８３３
４号公報）、ユビキノン誘導体（特開昭６１−２８９０
２９号公報、特表平９−５１０７２５号公報）等が知ら
れており、有効成分としてこれらの物質をクリーム、軟
膏、乳液等に適用して、色素沈着した局所に塗布、貼付
することが提案されている。しかし、アスコルビン酸と
その誘導体は、安定性の面で問題があるばかりか、水分
を含む系では変色、変臭の原因となりうる。グルタチオ
ンやシステイン等は異臭が強い上、酸化されやすいとい
う問題があり、外用剤への配合は困難である。さらにこ
れらの化合物群はその作用の発現が緩慢であるため、十
分な効果を期待することができない。アゼライン酸とそ
の誘導体、トラネキサム酸とその誘導体は無臭の白色粉
末で、皮膚外用剤に用いられる各種基材とも比較的相溶
性がよいが、いずれもメラニン産生阻害作用の発現が緩
慢である。また、ハイドロキノンおよびその誘導体、ア
ルキルレゾルシノール誘導体は、皮膚刺激性および／ま
たは感作性があるため副作用としてアレルギー性接触皮
膚炎等を起こす可能性があり、皮膚外用剤に使用するの
は問題がある。
ばアスコルビン酸とその誘導体、グルタチオンやシステ
イン等の含硫アミノ酸系化合物、コウジ酸とその誘導
体、アゼライン酸とその誘導体、トラネキサム酸とその
誘導体、ハイドロキノンとその誘導体（特公昭６０−１
６９０６号公報、特公昭６０−５６９１２号公報）、ア
ルキルレゾルシノール誘導体（特開２０００−３８３３
４号公報）、ユビキノン誘導体（特開昭６１−２８９０
２９号公報、特表平９−５１０７２５号公報）等が知ら
れており、有効成分としてこれらの物質をクリーム、軟
膏、乳液等に適用して、色素沈着した局所に塗布、貼付
することが提案されている。しかし、アスコルビン酸と
その誘導体は、安定性の面で問題があるばかりか、水分
を含む系では変色、変臭の原因となりうる。グルタチオ
ンやシステイン等は異臭が強い上、酸化されやすいとい
う問題があり、外用剤への配合は困難である。さらにこ
れらの化合物群はその作用の発現が緩慢であるため、十
分な効果を期待することができない。アゼライン酸とそ
の誘導体、トラネキサム酸とその誘導体は無臭の白色粉
末で、皮膚外用剤に用いられる各種基材とも比較的相溶
性がよいが、いずれもメラニン産生阻害作用の発現が緩
慢である。また、ハイドロキノンおよびその誘導体、ア
ルキルレゾルシノール誘導体は、皮膚刺激性および／ま
たは感作性があるため副作用としてアレルギー性接触皮
膚炎等を起こす可能性があり、皮膚外用剤に使用するの
は問題がある。
【０００４】一方、ユビキノン誘導体、特にユビキノン
−１０（Ｃ59Ｈ90Ｏ4：Ｍｗ８６２）は生体内の細胞膜
やミトコンドリアに局在して、電子伝達系において補酵
素として働き、メラノサイト中のチロシナーゼ活性の制
御物質として重要な位置付けにあると考えられている。
しかし、高分子量であるため、皮膚からの吸収の程度は
極めて低く、且つその皮膚外用剤に用いられる各種基材
との相溶性が悪く、皮膚外用剤の基材中に安定に共存さ
せることは極めて困難である。
−１０（Ｃ59Ｈ90Ｏ4：Ｍｗ８６２）は生体内の細胞膜
やミトコンドリアに局在して、電子伝達系において補酵
素として働き、メラノサイト中のチロシナーゼ活性の制
御物質として重要な位置付けにあると考えられている。
しかし、高分子量であるため、皮膚からの吸収の程度は
極めて低く、且つその皮膚外用剤に用いられる各種基材
との相溶性が悪く、皮膚外用剤の基材中に安定に共存さ
せることは極めて困難である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、メラニン産
生阻害作用、即ち皮膚の美白作用に優れ、且つ安全性・
安定性が高い薬剤およびこれを有効成分として含有する
皮膚外用剤を提供することを目的とする。
生阻害作用、即ち皮膚の美白作用に優れ、且つ安全性・
安定性が高い薬剤およびこれを有効成分として含有する
皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、１,４−ベンゼ
ンジオール誘導体および１,４−ベンゾキノン誘導体が
極めて皮膚の美白作用に優れ、且つ安定性・安全性が高
いことを見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明
は、一般式（Ｉ）：
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、１,４−ベンゼ
ンジオール誘導体および１,４−ベンゾキノン誘導体が
極めて皮膚の美白作用に優れ、且つ安定性・安全性が高
いことを見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明
は、一般式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、ｘ、ｙは０〜６の整数であり、且つｘ＋ｙ＝
４、５または６である］で表されるベンゼンジオール誘
導体、または一般式（II）：
４、５または６である］で表されるベンゼンジオール誘
導体、または一般式（II）：
【化４】 ［式中、ｘ、ｙは０〜５の整数であり、且つｘ＋ｙ＝４
または５である］で表されるベンゾキノン誘導体を有効
成分とするメラニン産生阻害剤を提供する。本発明のベ
ンゼンジオール誘導体、ベンゾキノン誘導体において、
ｘ＋ｙの値が規定数未満であると細胞に対する毒性が強
くなり、ｘ＋ｙの値が規定数より大きいと、メラニン産
生阻害効果が顕著に低くなり、所望されるメラニン産生
阻害作用を期待し得ない。また、ベンゼンジオール誘導
体はほとんど無色であり、皮膚外用剤に用いると見栄え
がよいという利点を有する。
または５である］で表されるベンゾキノン誘導体を有効
成分とするメラニン産生阻害剤を提供する。本発明のベ
ンゼンジオール誘導体、ベンゾキノン誘導体において、
ｘ＋ｙの値が規定数未満であると細胞に対する毒性が強
くなり、ｘ＋ｙの値が規定数より大きいと、メラニン産
生阻害効果が顕著に低くなり、所望されるメラニン産生
阻害作用を期待し得ない。また、ベンゼンジオール誘導
体はほとんど無色であり、皮膚外用剤に用いると見栄え
がよいという利点を有する。
【０００７】本明細書において、一般式（Ｉ）で表され
る１,４−ベンゼンジオール誘導体を次の略式： ＢＤ−Ａ−ｙＨ ［式中、ＢＤ＝ベンゼンジオール、Ａ＝ｘ＋ｙを示す］
により表す。従って、本発明において一般式（Ｉ）で表
される１,４−ベンゼンジオール誘導体は、ＢＤ−４−
０Ｈ、ＢＤ−４−１Ｈ、ＢＤ−４−２Ｈ、ＢＤ−４−３
Ｈ、ＢＤ−４−４Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ、ＢＤ−５−１
Ｈ、ＢＤ−５−２Ｈ、ＢＤ−５−３Ｈ、ＢＤ−５−４
Ｈ、ＢＤ−５−５Ｈ、ＢＤ−６−０Ｈ、ＢＤ−６−１
Ｈ、ＢＤ−６−２Ｈ、ＢＤ−６−３Ｈ、ＢＤ−６−４
Ｈ、ＢＤ−６−５ＨおよびＢＤ−６−６Ｈである。その
効果および１,４−ベンゼンジオール誘導体の合成の容
易さ・コストを考慮すると、次の１,４−ベンゼンジオ
ール誘導体が好ましい： ・ＢＤ−４−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２,６,１０,１４−ヘキサデカテトラエニ
ル)−１,４−ベンゼンジオール、 ・ＢＤ−４−３Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝３）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２−ヘキサデカモノエニル)−１,４−ベン
ゼンジオール、 ・ＢＤ−４−４Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝４）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−ヘキサデカニル)−１,４−ベンゼンジオー
ル、 ・ＢＤ−５−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝５，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９−ペンタメチル−２,６,１０,１４,１８−エイコサペ
ンタエニル)−１,４−ベンゼンジオール、 ・ＢＤ−５−５Ｈ（ｘ＋ｙ＝５，ｙ＝５）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９−ペンタメチル−エイコサニル)−１,４−ベンゼンジ
オール、 ・ＢＤ−６−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝６，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９,２３−ヘキサメチル−２,６,１０,１４,１８,２２−
テトラエイコサヘキサエニル)−１,４−ベンゼンジオー
ル、および ・ＢＤ−６−６Ｈ（ｘ＋ｙ＝６，ｙ＝６）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９,２３−ヘキサメチル−テトラエイコサニル)−１,４
−ベンゼンジオール。
る１,４−ベンゼンジオール誘導体を次の略式： ＢＤ−Ａ−ｙＨ ［式中、ＢＤ＝ベンゼンジオール、Ａ＝ｘ＋ｙを示す］
により表す。従って、本発明において一般式（Ｉ）で表
される１,４−ベンゼンジオール誘導体は、ＢＤ−４−
０Ｈ、ＢＤ−４−１Ｈ、ＢＤ−４−２Ｈ、ＢＤ−４−３
Ｈ、ＢＤ−４−４Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ、ＢＤ−５−１
Ｈ、ＢＤ−５−２Ｈ、ＢＤ−５−３Ｈ、ＢＤ−５−４
Ｈ、ＢＤ−５−５Ｈ、ＢＤ−６−０Ｈ、ＢＤ−６−１
Ｈ、ＢＤ−６−２Ｈ、ＢＤ−６−３Ｈ、ＢＤ−６−４
Ｈ、ＢＤ−６−５ＨおよびＢＤ−６−６Ｈである。その
効果および１,４−ベンゼンジオール誘導体の合成の容
易さ・コストを考慮すると、次の１,４−ベンゼンジオ
ール誘導体が好ましい： ・ＢＤ−４−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２,６,１０,１４−ヘキサデカテトラエニ
ル)−１,４−ベンゼンジオール、 ・ＢＤ−４−３Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝３）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２−ヘキサデカモノエニル)−１,４−ベン
ゼンジオール、 ・ＢＤ−４−４Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝４）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−ヘキサデカニル)−１,４−ベンゼンジオー
ル、 ・ＢＤ−５−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝５，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９−ペンタメチル−２,６,１０,１４,１８−エイコサペ
ンタエニル)−１,４−ベンゼンジオール、 ・ＢＤ−５−５Ｈ（ｘ＋ｙ＝５，ｙ＝５）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９−ペンタメチル−エイコサニル)−１,４−ベンゼンジ
オール、 ・ＢＤ−６−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝６，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９,２３−ヘキサメチル−２,６,１０,１４,１８,２２−
テトラエイコサヘキサエニル)−１,４−ベンゼンジオー
ル、および ・ＢＤ−６−６Ｈ（ｘ＋ｙ＝６，ｙ＝６）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９,２３−ヘキサメチル−テトラエイコサニル)−１,４
−ベンゼンジオール。
【０００８】また、一般式（II）で表される１,４−ベ
ンゾキノン誘導体を次の略式： ＢＱ−Ａ−ｙＨ ［式中、ＢＱ＝ベンゾキノン、Ａ＝ｘ＋ｙを示す］によ
り表す。従って、本発明において一般式（II）で表され
る１,４−ベンゾキノン誘導体は、ＢＱ−４−０Ｈ、Ｂ
Ｑ−４−１Ｈ、ＢＱ−４−２Ｈ、ＢＱ−４−３Ｈ、ＢＱ
−４−４Ｈ、ＢＱ−５−０Ｈ、ＢＱ−５−１Ｈ、ＢＱ−
５−２Ｈ、ＢＱ−５−３Ｈ、ＢＱ−５−４ＨおよびＢＱ
−５−５Ｈである。その効果および１,４−ベンゾキノ
ン誘導体の合成の容易さ・コストを考慮すると、次の
１,４−ベンゾキノン誘導体が好ましい： ・ＢＱ−４−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２,６,１０,１４−ヘキサデカテトラエニ
ル)−１,４−ベンゾキノン、 ・ＢＱ−４−３Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝３）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２−ヘキサデカモノエニル)−１,４−ベン
ゾキノン、および ・ＢＱ−５−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝５，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９−ペンタメチル−２,６,１０,１４,１８−エイコサペ
ンタエニル)−１,４−ベンゾキノン。
ンゾキノン誘導体を次の略式： ＢＱ−Ａ−ｙＨ ［式中、ＢＱ＝ベンゾキノン、Ａ＝ｘ＋ｙを示す］によ
り表す。従って、本発明において一般式（II）で表され
る１,４−ベンゾキノン誘導体は、ＢＱ−４−０Ｈ、Ｂ
Ｑ−４−１Ｈ、ＢＱ−４−２Ｈ、ＢＱ−４−３Ｈ、ＢＱ
−４−４Ｈ、ＢＱ−５−０Ｈ、ＢＱ−５−１Ｈ、ＢＱ−
５−２Ｈ、ＢＱ−５−３Ｈ、ＢＱ−５−４ＨおよびＢＱ
−５−５Ｈである。その効果および１,４−ベンゾキノ
ン誘導体の合成の容易さ・コストを考慮すると、次の
１,４−ベンゾキノン誘導体が好ましい： ・ＢＱ−４−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２,６,１０,１４−ヘキサデカテトラエニ
ル)−１,４−ベンゾキノン、 ・ＢＱ−４−３Ｈ（ｘ＋ｙ＝４，ｙ＝３）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テ
トラメチル−２−ヘキサデカモノエニル)−１,４−ベン
ゾキノン、および ・ＢＱ−５−０Ｈ（ｘ＋ｙ＝５，ｙ＝０）；即ち２,３
−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１
９−ペンタメチル−２,６,１０,１４,１８−エイコサペ
ンタエニル)−１,４−ベンゾキノン。
【０００９】上記した１,４−ベンゼンジオール誘導体
および１,４−ベンゾキノン誘導体は、メラニン色素産
生細胞（Ｂ１６メラノーマ、ＨＭ３ＫＯメラノーマ）と
の直接的接触では３ｐｐｍ、好ましくは１０ｐｐｍとい
う低濃度で顕著なメラニン産生阻害作用を示し、皮膚に
おける極めて顕著な美白作用を奏する。
および１,４−ベンゾキノン誘導体は、メラニン色素産
生細胞（Ｂ１６メラノーマ、ＨＭ３ＫＯメラノーマ）と
の直接的接触では３ｐｐｍ、好ましくは１０ｐｐｍとい
う低濃度で顕著なメラニン産生阻害作用を示し、皮膚に
おける極めて顕著な美白作用を奏する。
【００１０】故に、本発明は、前記１,４−ベンゼンジ
オール誘導体および／または１,４−ベンゾキノン誘導
体からなるメラニン産生阻害剤の１種以上を含有するこ
とを特徴とする、皮膚の美白作用に優れる皮膚外用剤を
提供する。皮膚外用剤中における前記メラニン産生阻害
剤の１種以上の含量は０.０００１重量％以上である。
上述のように本発明のメラニン産生阻害剤は、極めて低
濃度で顕著な効果を奏するため、０.０００１重量％以
上であれば十分である。また、本発明のメラニン産生阻
害剤をある濃度以上含有しても奏される効果は増加しな
いため、５重量％以上含有させる必要はない。従って、
本発明の好ましい態様において、皮膚美白用の皮膚外用
剤は、本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体および
／または１,４−ベンゾキノン誘導体からなるメラニン
産生阻害剤の１種以上を０.０００１〜５重量％、好ま
しくは０.０１〜１重量％の量で含有する。
オール誘導体および／または１,４−ベンゾキノン誘導
体からなるメラニン産生阻害剤の１種以上を含有するこ
とを特徴とする、皮膚の美白作用に優れる皮膚外用剤を
提供する。皮膚外用剤中における前記メラニン産生阻害
剤の１種以上の含量は０.０００１重量％以上である。
上述のように本発明のメラニン産生阻害剤は、極めて低
濃度で顕著な効果を奏するため、０.０００１重量％以
上であれば十分である。また、本発明のメラニン産生阻
害剤をある濃度以上含有しても奏される効果は増加しな
いため、５重量％以上含有させる必要はない。従って、
本発明の好ましい態様において、皮膚美白用の皮膚外用
剤は、本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体および
／または１,４−ベンゾキノン誘導体からなるメラニン
産生阻害剤の１種以上を０.０００１〜５重量％、好ま
しくは０.０１〜１重量％の量で含有する。
【００１１】また、本発明による皮膚美白用の皮膚外用
剤の投与量は、年齢、個人差、人種差、色素の沈着状況
等に依存するが、一般的には本発明の１,４−ベンゼン
ジオール誘導体および／または１,４−ベンゾキノン誘
導体を０.０１〜５ｍｇ／ｃｍ 2、好ましくは０.１〜１
ｍｇ／ｃｍ2を１日１〜３回、患部の皮膚に直接塗散布
する。
剤の投与量は、年齢、個人差、人種差、色素の沈着状況
等に依存するが、一般的には本発明の１,４−ベンゼン
ジオール誘導体および／または１,４−ベンゾキノン誘
導体を０.０１〜５ｍｇ／ｃｍ 2、好ましくは０.１〜１
ｍｇ／ｃｍ2を１日１〜３回、患部の皮膚に直接塗散布
する。
【００１２】また、本発明の態様において、皮膚外用剤
は製剤上許容し得る他の薬剤、添加剤および／または基
剤と組合せられる。添加剤は、抗酸化剤、紫外線遮断
剤、角層剥離剤、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、ｐ
Ｈ調整剤、キレート剤から選択されるが、本発明の１,
４−ベンゼンジオール誘導体と１,４−ベンゾキノン誘
導体の安定性をさらに向上させるためにも、抗酸化剤お
よび／または紫外線遮断剤と組合わせることが好まし
い。また、皮膚外用剤の有効性を向上させる角層剥離
剤、経皮吸収性を向上させる天然系界面活性剤と組合わ
せることも好ましい。
は製剤上許容し得る他の薬剤、添加剤および／または基
剤と組合せられる。添加剤は、抗酸化剤、紫外線遮断
剤、角層剥離剤、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、ｐ
Ｈ調整剤、キレート剤から選択されるが、本発明の１,
４−ベンゼンジオール誘導体と１,４−ベンゾキノン誘
導体の安定性をさらに向上させるためにも、抗酸化剤お
よび／または紫外線遮断剤と組合わせることが好まし
い。また、皮膚外用剤の有効性を向上させる角層剥離
剤、経皮吸収性を向上させる天然系界面活性剤と組合わ
せることも好ましい。
【００１３】本発明において用いる抗酸化剤は、製剤上
許容し得るものであれば特に限定はされないが、例え
ば、トコフェロールまたはその誘導体、水溶性抗酸化剤
として低濃度のアスコルビン酸またはその誘導体、チオ
タウリン、グルタチオン等の含硫アミノ酸、ローズマリ
ーエキス、セージエキス等の抗酸化生薬抽出エキス、ブ
チルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール
等の合成抗酸化剤を挙げることができ、これらの１種ま
たは２種以上を組み合わせて適宜配合することができ
る。
許容し得るものであれば特に限定はされないが、例え
ば、トコフェロールまたはその誘導体、水溶性抗酸化剤
として低濃度のアスコルビン酸またはその誘導体、チオ
タウリン、グルタチオン等の含硫アミノ酸、ローズマリ
ーエキス、セージエキス等の抗酸化生薬抽出エキス、ブ
チルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール
等の合成抗酸化剤を挙げることができ、これらの１種ま
たは２種以上を組み合わせて適宜配合することができ
る。
【００１４】本発明において用いる紫外線遮蔽剤には、
紫外線吸収剤および紫外線反射剤が包含される。紫外線
吸収剤の例には、オクチルシンナメート、グリセリルモ
ノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメ
ート等の桂皮酸エステル誘導体、パラアミノ安息香酸オ
クチルエステル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−安息香酸オクチル
エステル等の安息香酸エステル誘導体、２,４−ジヒド
ロキシベンゾフェノン、２,２′−ジヒドロキシ−４−
メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキ
シベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾフェノン−５−スルホン酸塩等のベンゾフェノン、そ
の他の紫外線吸収剤として、３−（４′−メチルベンジ
リデン）−ｄ,ｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ,
ｌ−カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエ
ステル、４‐メトキシ−４′−ｔ−ブチル−ジベンゾイ
ルメタン等が挙げられる。紫外線反射剤としては、酸化
チタン、酸化亜鉛、雲母チタン等が挙げられる。
紫外線吸収剤および紫外線反射剤が包含される。紫外線
吸収剤の例には、オクチルシンナメート、グリセリルモ
ノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメ
ート等の桂皮酸エステル誘導体、パラアミノ安息香酸オ
クチルエステル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−安息香酸オクチル
エステル等の安息香酸エステル誘導体、２,４−ジヒド
ロキシベンゾフェノン、２,２′−ジヒドロキシ−４−
メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキ
シベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾフェノン−５−スルホン酸塩等のベンゾフェノン、そ
の他の紫外線吸収剤として、３−（４′−メチルベンジ
リデン）−ｄ,ｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ,
ｌ−カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエ
ステル、４‐メトキシ−４′−ｔ−ブチル−ジベンゾイ
ルメタン等が挙げられる。紫外線反射剤としては、酸化
チタン、酸化亜鉛、雲母チタン等が挙げられる。
【００１５】角層剥離剤としてはクエン酸、グリコール
酸等のα−ヒドロキシ−カルボン酸、エチレンジアミン
テトラカルボン酸モノ、ジおよびトリナトリウム塩、並
びにトリメチルグリシン、ヒドロキシプロリン等のアミ
ノ酸等が挙げられる。
酸等のα−ヒドロキシ−カルボン酸、エチレンジアミン
テトラカルボン酸モノ、ジおよびトリナトリウム塩、並
びにトリメチルグリシン、ヒドロキシプロリン等のアミ
ノ酸等が挙げられる。
【００１６】天然系界面活性剤としては、特にモノアル
キロイルホスファチジルコリン等のリゾレシチン、ジア
ルキロイルホスファチジルコリン、ジアルキロイルホス
ファチジルエタノールアミン等のレシチン類を挙げるこ
とができる。
キロイルホスファチジルコリン等のリゾレシチン、ジア
ルキロイルホスファチジルコリン、ジアルキロイルホス
ファチジルエタノールアミン等のレシチン類を挙げるこ
とができる。
【００１７】本発明の皮膚外用剤には、通常、化粧品に
用いられる成分（例えば、油性成分、保湿成分、増粘
剤、乳化剤および各種添加剤）を配合することができ
る。例えば、油性成分としては炭化水素類、各種合成エ
ステル類、ロウ類、油脂類、高級脂肪酸類、高級アルコ
ール類、シリコーン類等が挙げられる。
用いられる成分（例えば、油性成分、保湿成分、増粘
剤、乳化剤および各種添加剤）を配合することができ
る。例えば、油性成分としては炭化水素類、各種合成エ
ステル類、ロウ類、油脂類、高級脂肪酸類、高級アルコ
ール類、シリコーン類等が挙げられる。
【００１８】保湿成分としては、プロピレングリコー
ル、１,３−ブチレングリコール、イソプレングリコー
ル、グリセリン、ポリエチレングリコール、ヒアルロン
酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、加水分
解コラーゲンペプチド、エラスチンペプチド、ケラチン
ペプチド、ステロール配糖体等が挙げられる。
ル、１,３−ブチレングリコール、イソプレングリコー
ル、グリセリン、ポリエチレングリコール、ヒアルロン
酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、加水分
解コラーゲンペプチド、エラスチンペプチド、ケラチン
ペプチド、ステロール配糖体等が挙げられる。
【００１９】増粘剤としては、水溶性合成高分子化合物
であるカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセ
ルロースまたはその塩等、水溶性天然高分子化合物であ
るクインスシード抽出物、グアーガム、キサンタンガ
ム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
であるカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセ
ルロースまたはその塩等、水溶性天然高分子化合物であ
るクインスシード抽出物、グアーガム、キサンタンガ
ム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】使用しうる乳化剤は、ノニオン乳化剤とし
ては各種高級アルコールのポリオキシエチレン付加物
等、各種高級脂肪酸ポリオキシエチレングリコールモノ
・ジエステル等およびグリセリン・ソルビタンのモノ・
ジエステル等、アニオン乳化剤としては各種高級脂肪酸
石鹸等、並びにカチオン乳化剤としてはα−オレオロイ
ルグリセロールα′−ホスファチジルコリン（リゾレシ
チン）、大豆レシチンおよび卵黄レシチン等を挙げるこ
とができる。また、添加剤として、香料、色素、防腐
剤、ｐＨ調整剤、キレート剤等を挙げることができ、こ
れらを組み合わせて適宜配合することができる。
ては各種高級アルコールのポリオキシエチレン付加物
等、各種高級脂肪酸ポリオキシエチレングリコールモノ
・ジエステル等およびグリセリン・ソルビタンのモノ・
ジエステル等、アニオン乳化剤としては各種高級脂肪酸
石鹸等、並びにカチオン乳化剤としてはα−オレオロイ
ルグリセロールα′−ホスファチジルコリン（リゾレシ
チン）、大豆レシチンおよび卵黄レシチン等を挙げるこ
とができる。また、添加剤として、香料、色素、防腐
剤、ｐＨ調整剤、キレート剤等を挙げることができ、こ
れらを組み合わせて適宜配合することができる。
【００２１】また、本発明の態様において皮膚外用剤の
剤型としては、Ｗ／Ｏ型ローション、Ｏ／Ｗ型ローショ
ン、Ｗ／Ｏ型クリーム、Ｏ／Ｗ型クリーム、粘稠マイク
ロエマルジョンエッセンスまたはＯ／Ｗ型エッセンス等
から選択することができる。
剤型としては、Ｗ／Ｏ型ローション、Ｏ／Ｗ型ローショ
ン、Ｗ／Ｏ型クリーム、Ｏ／Ｗ型クリーム、粘稠マイク
ロエマルジョンエッセンスまたはＯ／Ｗ型エッセンス等
から選択することができる。
【００２２】ここで、本発明の１,４−ベンゼンジオー
ル誘導体の合成例を以下に示す。
ル誘導体の合成例を以下に示す。
【００２３】［合成例１］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチルヘキサデ
カン−２,６,１０,１４−テトラエニル)−ベンゼン−
１,４−ジオ−ル(ＢＤ−４−０Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒドロキシ
ベンゼン２５ｇとオールトランス−ゲラニルリナロール
２５ｇをイソプロピルエーテル１００ｍ１に添加し、４
０℃に加温して溶解する。これに、三フッ化ホウ素エー
テル錯体１２.２ｇをイソプロピルエーテル２５ｍ１に
溶解したものを、４０℃前後で１時間掛けて滴下する。
滴下後、同温で攪拌をして反応を終了させる(約１時
間)。反応液を室温まで冷却し、水１０ｍ１を添加す
る。全液を分液漏斗に移し、下層を除去する。イソプロ
ピルエーテル相に、少量の亜ニチオン酸ナトリウムを含
む５％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍ１を加え、攪拌
後に静置し、下層(未反応の２,３−ジメトキシ−５−メ
チル−１,４−ジヒロドキシベンゼン)を除去する。再
度、イソプロピルエーテル相に、微量の亜ニチオン酸ナ
トリウムを含む５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１
を加え、攪拌後に静置し、下相を除去する。イソプロピ
ルエーテル相を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、溶剤を減
圧下に留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィ(担体：シリカゲル，移動相：イソプロピルエーテル
−ヘキサン)で精製し、油状のＢＤ−４−０Ｈ １２ｇ
を得る（収率３２％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチルヘキサデ
カン−２,６,１０,１４−テトラエニル)−ベンゼン−
１,４−ジオ−ル(ＢＤ−４−０Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒドロキシ
ベンゼン２５ｇとオールトランス−ゲラニルリナロール
２５ｇをイソプロピルエーテル１００ｍ１に添加し、４
０℃に加温して溶解する。これに、三フッ化ホウ素エー
テル錯体１２.２ｇをイソプロピルエーテル２５ｍ１に
溶解したものを、４０℃前後で１時間掛けて滴下する。
滴下後、同温で攪拌をして反応を終了させる(約１時
間)。反応液を室温まで冷却し、水１０ｍ１を添加す
る。全液を分液漏斗に移し、下層を除去する。イソプロ
ピルエーテル相に、少量の亜ニチオン酸ナトリウムを含
む５％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍ１を加え、攪拌
後に静置し、下層(未反応の２,３−ジメトキシ−５−メ
チル−１,４−ジヒロドキシベンゼン)を除去する。再
度、イソプロピルエーテル相に、微量の亜ニチオン酸ナ
トリウムを含む５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１
を加え、攪拌後に静置し、下相を除去する。イソプロピ
ルエーテル相を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、溶剤を減
圧下に留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィ(担体：シリカゲル，移動相：イソプロピルエーテル
−ヘキサン)で精製し、油状のＢＤ−４−０Ｈ １２ｇ
を得る（収率３２％）。
【００２４】［合成例２］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチルヘキサデ
カン−２−エニル−ベンゼン−１,４−ジオール (ＢＤ
−４−３Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒロドキシ
ベンゼン２５ｇとフィトール２５ｇをイソプロピルエー
テル１００ｍ１に添加し、４０℃に加温して溶解する。
次いで合成例１と同様に処理し、油状のＢＤ−４−３Ｈ
２０ｇを得る（収率５１％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチルヘキサデ
カン−２−エニル−ベンゼン−１,４−ジオール (ＢＤ
−４−３Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒロドキシ
ベンゼン２５ｇとフィトール２５ｇをイソプロピルエー
テル１００ｍ１に添加し、４０℃に加温して溶解する。
次いで合成例１と同様に処理し、油状のＢＤ−４−３Ｈ
２０ｇを得る（収率５１％）。
【００２５】［合成例３］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチルヘキサデ
カニル)−ベンゼン−１,４−ジオール (ＢＤ−４−４
Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒロドキシ
ベンゼン２５ｇと３,４−ジヒドロフィトール２５ｇを
イソプロピルエーテル１００ｍ１に添加し、４０℃に加
温して溶解した。次いで合成例１と同様に処理し、油状
のＢＤ−４−４Ｈ ８.５ｇを得る（収率２２％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチルヘキサデ
カニル)−ベンゼン−１,４−ジオール (ＢＤ−４−４
Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒロドキシ
ベンゼン２５ｇと３,４−ジヒドロフィトール２５ｇを
イソプロピルエーテル１００ｍ１に添加し、４０℃に加
温して溶解した。次いで合成例１と同様に処理し、油状
のＢＤ−４−４Ｈ ８.５ｇを得る（収率２２％）。
【００２６】［合成例４］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９−ペンタメチル−
２,６,１０,１４,１８−エイコサペンタエニル)−ベン
ゼン−１,４−ジオール (ＢＤ−５−０Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒロドキシ
ベンゼン５.０ｇとオールトランス−ゲラニルファルネ
ソール６.２ｇをイソプロピルエーテル５０ｍ１に添加
し、４０℃に加温して溶解する。次いで、合成例１と同
様に処理し、油状のＢＤ−５−０Ｈ １２ｇを得る（収
率３０％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９−ペンタメチル−
２,６,１０,１４,１８−エイコサペンタエニル)−ベン
ゼン−１,４−ジオール (ＢＤ−５−０Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒロドキシ
ベンゼン５.０ｇとオールトランス−ゲラニルファルネ
ソール６.２ｇをイソプロピルエーテル５０ｍ１に添加
し、４０℃に加温して溶解する。次いで、合成例１と同
様に処理し、油状のＢＤ−５−０Ｈ １２ｇを得る（収
率３０％）。
【００２７】［合成例５］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチル−ヘキサ
デカニール)−１,４−ベンゼンジオール（ＢＤ−４−４
Ｈ）の合成 コエンザイムＱ４ ５.０ｇをエタノール２０ｍ１に加
温して溶解する。触媒として５％パラジウムカーボン
１.０ｇを添加し、水素気流下に室温で攪拌する。２時
間後に、約５等量の水素を吸収した。反応液を濃過し
て、触媒を除去し、エタノールを減圧下に留去して、油
状のＢＤ−４−４Ｈ ４.９ｇを得る（収率９８％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチル−ヘキサ
デカニール)−１,４−ベンゼンジオール（ＢＤ−４−４
Ｈ）の合成 コエンザイムＱ４ ５.０ｇをエタノール２０ｍ１に加
温して溶解する。触媒として５％パラジウムカーボン
１.０ｇを添加し、水素気流下に室温で攪拌する。２時
間後に、約５等量の水素を吸収した。反応液を濃過し
て、触媒を除去し、エタノールを減圧下に留去して、油
状のＢＤ−４−４Ｈ ４.９ｇを得る（収率９８％）。
【００２８】［合成例６］ コエンザイムＱ４からのＢ
Ｄ−４−０Ｈの合成 コエンザイムＱ４ ２.０ｇをエタノール５０ｍ１に加
温して溶解する。水素化ホウ素ナトリウム０.２ｇを加
えて、オレンジ色が無くなるまで室温で攪拌する。反応
液にへキサン１００ｍ１を添加した後、さらに水１００
ｍ１と氷酢酸１.５ｍｌを添加する。攪拌後に静置して
下相を除去する。次いでヘキサン相を水洗後にヘキサン
を減圧下に留去して、油状のＢＤ−４−０Ｈ １.８ｇ
を得る（収率９０％）。
Ｄ−４−０Ｈの合成 コエンザイムＱ４ ２.０ｇをエタノール５０ｍ１に加
温して溶解する。水素化ホウ素ナトリウム０.２ｇを加
えて、オレンジ色が無くなるまで室温で攪拌する。反応
液にへキサン１００ｍ１を添加した後、さらに水１００
ｍ１と氷酢酸１.５ｍｌを添加する。攪拌後に静置して
下相を除去する。次いでヘキサン相を水洗後にヘキサン
を減圧下に留去して、油状のＢＤ−４−０Ｈ １.８ｇ
を得る（収率９０％）。
【００２９】［合成例７］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９,２３−ヘキサメチ
ル−２,６,１０,１４,１８,２２−テトラエイコサヘキ
サエニル)−１,４−ベンゼンジオール（ＢＤ−６−０
Ｈ） 市販のコエンザイムＱ６ ０.１ｇをエタノール５ｍ１
に加温して溶解する。水素化ホウ素ナトリウム０.０５
ｇを加えて、オレンジ色が消えるまで室温で攪拌した。
反応液にへキサン１００ｍ１を添加した後、さらに水１
００ｍ１と氷酢酸０.１ｍ１を添加する。攪拌後、静置
して下相を除去する。ヘキサン相を水洗後、ヘキサンを
減圧下に留去して、油状のＢＤ−６−０Ｈ ０.１ｇを
得る（収率１００％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９,２３−ヘキサメチ
ル−２,６,１０,１４,１８,２２−テトラエイコサヘキ
サエニル)−１,４−ベンゼンジオール（ＢＤ−６−０
Ｈ） 市販のコエンザイムＱ６ ０.１ｇをエタノール５ｍ１
に加温して溶解する。水素化ホウ素ナトリウム０.０５
ｇを加えて、オレンジ色が消えるまで室温で攪拌した。
反応液にへキサン１００ｍ１を添加した後、さらに水１
００ｍ１と氷酢酸０.１ｍ１を添加する。攪拌後、静置
して下相を除去する。ヘキサン相を水洗後、ヘキサンを
減圧下に留去して、油状のＢＤ−６−０Ｈ ０.１ｇを
得る（収率１００％）。
【００３０】［合成例８］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９−ペンタメチル−
２,６−エイコサジエニル)−ベンゼン−１,４−ジオー
ル (ＢＤ−５−３Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒドロキシ
ベンゼン５ｇと３,７,１１,１５,１９−ペンタメチル−
２,６−エイコサジエノール５ｇをイソプロピルエーテ
ル１００ｍ１に添加し、４０℃に加温して溶解する。次
いで合成例１と同様に処理し、油状のＢＤ−５−３Ｈ
２.５ｇを得る（収率３２％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９−ペンタメチル−
２,６−エイコサジエニル)−ベンゼン−１,４−ジオー
ル (ＢＤ−５−３Ｈ)の合成 ２,３−ジメトキシ−５−メチル−１,４−ジヒドロキシ
ベンゼン５ｇと３,７,１１,１５,１９−ペンタメチル−
２,６−エイコサジエノール５ｇをイソプロピルエーテ
ル１００ｍ１に添加し、４０℃に加温して溶解する。次
いで合成例１と同様に処理し、油状のＢＤ−５−３Ｈ
２.５ｇを得る（収率３２％）。
【００３１】［合成例９］ ２,３−ジメトキシ−５−
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９−ペンタメチルエ
イコサニル)−１,４−ベンゼンジオール（ＢＤ−５−５
Ｈ）の合成 合成例８で得られたＢＤ−５−３Ｈ ０.５ｇをエタノ
ール２０ｍ１に加温して溶解する。触媒として５％パラ
ジウムカーボン ０.１ｇを加え、水素気流下に室温で
攪拌する。２時間後に、約２等量の水素を吸収する。反
応液を瀘過して触媒を除去し、エタノールを減圧下に留
去して、油状のＢＤ−５−５Ｈ ０.４９ｇを得る（収
率９８％）。
メチル−６−(３,７,１１,１５,１９−ペンタメチルエ
イコサニル)−１,４−ベンゼンジオール（ＢＤ−５−５
Ｈ）の合成 合成例８で得られたＢＤ−５−３Ｈ ０.５ｇをエタノ
ール２０ｍ１に加温して溶解する。触媒として５％パラ
ジウムカーボン ０.１ｇを加え、水素気流下に室温で
攪拌する。２時間後に、約２等量の水素を吸収する。反
応液を瀘過して触媒を除去し、エタノールを減圧下に留
去して、油状のＢＤ−５−５Ｈ ０.４９ｇを得る（収
率９８％）。
【００３２】次に、本発明を下記の実施例により説明す
るが、これらは本発明を何ら制限するものではない。
るが、これらは本発明を何ら制限するものではない。
【００３３】
【実施例】本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体に
ついてのメラニン産生阻害試験および毒性試験を以下に
示す。
ついてのメラニン産生阻害試験および毒性試験を以下に
示す。
【００３４】［メラニン産生阻害試験および毒性試験］
本発明の化合物としてＢＤ−４−０Ｈ［合成例１］、Ｂ
Ｄ−４−３Ｈ［合成例２］、ＢＤ−５−０Ｈ［合成例
４］、ＢＱ−４−０Ｈ、ＢＱ−４−３ＨおよびＢＱ−５
−０Ｈを、比較例として類似の化合物２,３−ジメトキ
シ−５−メチル−６−(３,７,１１−トリメチル−２,
６,１０−ドデカトリエニル)−１,４−ベンゼンジオー
ル（ＢＤ−３−０Ｈ）［比較例１］を用いた。ＢＤ−３
−０Ｈはファルネソールから合成例１と同様の方法で調
製した。また、エタノールのみを添加したものを対照と
して用いた。
本発明の化合物としてＢＤ−４−０Ｈ［合成例１］、Ｂ
Ｄ−４−３Ｈ［合成例２］、ＢＤ−５−０Ｈ［合成例
４］、ＢＱ−４−０Ｈ、ＢＱ−４−３ＨおよびＢＱ−５
−０Ｈを、比較例として類似の化合物２,３−ジメトキ
シ−５−メチル−６−(３,７,１１−トリメチル−２,
６,１０−ドデカトリエニル)−１,４−ベンゼンジオー
ル（ＢＤ−３−０Ｈ）［比較例１］を用いた。ＢＤ−３
−０Ｈはファルネソールから合成例１と同様の方法で調
製した。また、エタノールのみを添加したものを対照と
して用いた。
【００３５】（１）メラニン産生阻害試験 １）マウス由来Ｂ１６メラノーマ（悪性黒色腫細胞）培
養細胞による試験 Ｂ１６メラノーマ培養細胞を９６ウェル−マイクロタイ
タープレートに１ウェルあたり２０００細胞個にて播種
し、１０％ウシ胎児血清およびテオフィリン（０.０９
ｍｇ／ｍｌ）を含むイーグルＭＥＭ培地中で３７℃、５
％ＣＯ2存在下にて培養した。培養１日後、種々の濃度
の試料化合物ＢＤ−３−０Ｈ、ＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−
４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ、ＢＱ−４−０Ｈ、ＢＱ−４
−３ＨまたはＢＱ−５−０Ｈ ２０μｌを、最終濃度
３、１０、５０、１００または２００μｇ／ｍｌになる
ように各ウェルに添加した。７２時間培養した後、培地
を交換し、その際にも試料化合物を添加した。翌日に細
胞を回収し、細胞ペレットの色調により、新生するメラ
ニン合成に対する抑制効果を判定した。同時に細胞毒性
は、細胞を１０％ホルマリンバッファーで固定後、１％
クリスタルバイオレットで染色し、モノセレーターで対
照に対する細胞生育率を測定し、対照の細胞数を１００
％として評価した。細胞ペレットの色調によるメラニン
産生の判定は、ウェルをリン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ
６.８）で洗浄した後、細胞をミクロスクレーバーで剥
離させ、リン酸緩衝液で回収して遠心分離し、沈殿した
細胞ペレットの色調を以下の基準で４段階評価した。 −； 対照と同じ ＋； わずかに薄色 ＋＋； やや白色 ＋＋＋； 白色 ＢＤ−４−０Ｈ［合成例１］、ＢＱ−４−０ＨおよびＢ
Ｄ−３−０Ｈ［比較例１］について得られた結果を下記
の表１に示す。
養細胞による試験 Ｂ１６メラノーマ培養細胞を９６ウェル−マイクロタイ
タープレートに１ウェルあたり２０００細胞個にて播種
し、１０％ウシ胎児血清およびテオフィリン（０.０９
ｍｇ／ｍｌ）を含むイーグルＭＥＭ培地中で３７℃、５
％ＣＯ2存在下にて培養した。培養１日後、種々の濃度
の試料化合物ＢＤ−３−０Ｈ、ＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−
４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ、ＢＱ−４−０Ｈ、ＢＱ−４
−３ＨまたはＢＱ−５−０Ｈ ２０μｌを、最終濃度
３、１０、５０、１００または２００μｇ／ｍｌになる
ように各ウェルに添加した。７２時間培養した後、培地
を交換し、その際にも試料化合物を添加した。翌日に細
胞を回収し、細胞ペレットの色調により、新生するメラ
ニン合成に対する抑制効果を判定した。同時に細胞毒性
は、細胞を１０％ホルマリンバッファーで固定後、１％
クリスタルバイオレットで染色し、モノセレーターで対
照に対する細胞生育率を測定し、対照の細胞数を１００
％として評価した。細胞ペレットの色調によるメラニン
産生の判定は、ウェルをリン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ
６.８）で洗浄した後、細胞をミクロスクレーバーで剥
離させ、リン酸緩衝液で回収して遠心分離し、沈殿した
細胞ペレットの色調を以下の基準で４段階評価した。 −； 対照と同じ ＋； わずかに薄色 ＋＋； やや白色 ＋＋＋； 白色 ＢＤ−４−０Ｈ［合成例１］、ＢＱ−４−０ＨおよびＢ
Ｄ−３−０Ｈ［比較例１］について得られた結果を下記
の表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】比較例１のＢＤ−３−０Ｈは、３μｇ／ｍ
ｌにおいて高いメラニン産生阻害効果を示すが、同時に
Ｂ１６メラノーマに対して濃度依存的に高い毒性を示
し、さらに高濃度（５０μｇ／ｍｌ）では全ての細胞が
死滅した。このことからＢＤ−３−０Ｈのメラニン産生
阻害効果はその細胞毒性によるものと考えられる。一
方、本発明のＢＤ−４−０ＨおよびＢＱ−４−０Ｈは、
３μｇ／ｍｌにてメラニン産生阻害効果が観察され、１
０μｇ／ｍｌにて顕著な効果を示すが、細胞生育率は対
照と変化がなく、細胞毒性は観察されなかった。また、
ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ、ＢＱ−４−３Ｈおよ
びＢＱ−５−０Ｈでは、５０μｇ／ｍｌにてメラニン産
生阻害効果が観察され、１００μｇ／ｍｌにて顕著な効
果を示したが、細胞毒性は観察されなかった。
ｌにおいて高いメラニン産生阻害効果を示すが、同時に
Ｂ１６メラノーマに対して濃度依存的に高い毒性を示
し、さらに高濃度（５０μｇ／ｍｌ）では全ての細胞が
死滅した。このことからＢＤ−３−０Ｈのメラニン産生
阻害効果はその細胞毒性によるものと考えられる。一
方、本発明のＢＤ−４−０ＨおよびＢＱ−４−０Ｈは、
３μｇ／ｍｌにてメラニン産生阻害効果が観察され、１
０μｇ／ｍｌにて顕著な効果を示すが、細胞生育率は対
照と変化がなく、細胞毒性は観察されなかった。また、
ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ、ＢＱ−４−３Ｈおよ
びＢＱ−５−０Ｈでは、５０μｇ／ｍｌにてメラニン産
生阻害効果が観察され、１００μｇ／ｍｌにて顕著な効
果を示したが、細胞毒性は観察されなかった。
【００３８】２）ヒト由来ＨＭ３ＫＯメラノーマ培養細
胞による試験 神戸大学から入手したヒト由来ＨＭ３ＫＯメラノーマ培
養細胞（Melanoma Res. 6, p.25〜30 [1996]）をＤｕｌ
ｂｅｃｃｏ社製イーグル培地に１０％ウシ胎児血清およ
び適量のペニシリンおよびストレプトマイシン等の抗生
物質を加え、室温培養した。試験試料としてＢＤ−３−
０Ｈ［比較例１］、ＢＤ−４−３Ｈ［合成例２］、ＢＤ
−５−０Ｈ［合成例４］、ＢＤ−６−０Ｈ［合成例７］
を最終濃度が３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍ
ｌとなるように培地に添加し、５日間培養した。培養５
日後、細胞をトリプシンおよびＥＤＴＡ処理し、細胞数
をＦｕｃｈｓ‐Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ Ｃｙｔｏｍｅｔｅ
ｒにて測定し、細胞生育率を測定した。その後、細胞ペ
レットの色調をまず視覚判定し、次いで１０6個の細胞
をＮａＯＨ １モル／Ｌ濃度の水溶液で約１０分間煮沸
溶解し、スペクトロフォトメーターにて産生したメラニ
ン量を４００ｎｍの吸光度で定量化した。なお、対照
（試料未添加）のメラニン産生抑制率を０％、細胞生育
率を１００％として相対的に定量化した。
胞による試験 神戸大学から入手したヒト由来ＨＭ３ＫＯメラノーマ培
養細胞（Melanoma Res. 6, p.25〜30 [1996]）をＤｕｌ
ｂｅｃｃｏ社製イーグル培地に１０％ウシ胎児血清およ
び適量のペニシリンおよびストレプトマイシン等の抗生
物質を加え、室温培養した。試験試料としてＢＤ−３−
０Ｈ［比較例１］、ＢＤ−４−３Ｈ［合成例２］、ＢＤ
−５−０Ｈ［合成例４］、ＢＤ−６−０Ｈ［合成例７］
を最終濃度が３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍ
ｌとなるように培地に添加し、５日間培養した。培養５
日後、細胞をトリプシンおよびＥＤＴＡ処理し、細胞数
をＦｕｃｈｓ‐Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ Ｃｙｔｏｍｅｔｅ
ｒにて測定し、細胞生育率を測定した。その後、細胞ペ
レットの色調をまず視覚判定し、次いで１０6個の細胞
をＮａＯＨ １モル／Ｌ濃度の水溶液で約１０分間煮沸
溶解し、スペクトロフォトメーターにて産生したメラニ
ン量を４００ｎｍの吸光度で定量化した。なお、対照
（試料未添加）のメラニン産生抑制率を０％、細胞生育
率を１００％として相対的に定量化した。
【００３９】その結果、比較例１のＢＤ−３−０Ｈでは
メラニン産生の阻害率は３μｇ／ｍｌで３５％、１０μ
ｇ／ｍｌで６０％と低濃度で抑制率が高いが、細胞生育
率は３μｇ／ｍｌで９３％、１０μｇ／ｍｌで５６％と
低く、Ｂ１６メラノーマ培養細胞での結果と同様に、メ
ラニン産生抑制効果は細胞毒性によるものと考えられ
る。一方、本発明のＢＤ−４−０Ｈではメラニン産生抑
制率は３μｇ／ｍｌで３５％、１０μｇ／ｍｌで５８
％、細胞生育率は３μｇ／ｍｌで９０％、１０μｇ／ｍ
ｌで１００％と、ほぼ細胞毒性は観察されなかった。Ｂ
Ｄ−４−３Ｈではメラニン産生抑制率は３０μｇ／ｍｌ
で３６％、１００μｇ／ｍｌで６５％であった。ＢＤ−
５−０Ｈのメラニン産生抑制率は３０μｇ／ｍｌで４２
％、１００μｇ／ｍｌで６０％であった。
メラニン産生の阻害率は３μｇ／ｍｌで３５％、１０μ
ｇ／ｍｌで６０％と低濃度で抑制率が高いが、細胞生育
率は３μｇ／ｍｌで９３％、１０μｇ／ｍｌで５６％と
低く、Ｂ１６メラノーマ培養細胞での結果と同様に、メ
ラニン産生抑制効果は細胞毒性によるものと考えられ
る。一方、本発明のＢＤ−４−０Ｈではメラニン産生抑
制率は３μｇ／ｍｌで３５％、１０μｇ／ｍｌで５８
％、細胞生育率は３μｇ／ｍｌで９０％、１０μｇ／ｍ
ｌで１００％と、ほぼ細胞毒性は観察されなかった。Ｂ
Ｄ−４−３Ｈではメラニン産生抑制率は３０μｇ／ｍｌ
で３６％、１００μｇ／ｍｌで６５％であった。ＢＤ−
５−０Ｈのメラニン産生抑制率は３０μｇ／ｍｌで４２
％、１００μｇ／ｍｌで６０％であった。
【００４０】上記試験の結果は、本発明の１,４−ベン
ゼンジオール誘導体および１,４−ベンベンゾキノン誘
導体が顕著なメラニン産生阻害効果を有しているが、細
胞に対する毒性が無いかまたは顕著に低く、メラニン産
生阻害剤として有用であることを示すものである。
ゼンジオール誘導体および１,４−ベンベンゾキノン誘
導体が顕著なメラニン産生阻害効果を有しているが、細
胞に対する毒性が無いかまたは顕著に低く、メラニン産
生阻害剤として有用であることを示すものである。
【００４１】毒物学的特性について、さらに本発明の
１,４−ベンゼンジオール誘導体を試験した。
１,４−ベンゼンジオール誘導体を試験した。
【００４２】（２）単回投与毒性試験 Ｗｉｓｔｅｒ系ラットおよびＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを
用いて種々の投与経路における急性毒性を調べた。投与
は本物質を生理食塩水中に超音波下懸濁液として、所定
の量に調節して与えた。投与後、中毒症状の観察を続
け、７日間までの経時的死亡率を求め、ＬＤ50値を求め
た。生存例、死亡例とも解剖して所見を得た。ＬＤ50は
リッチフィールド−ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の図形算法により算出した。
用いて種々の投与経路における急性毒性を調べた。投与
は本物質を生理食塩水中に超音波下懸濁液として、所定
の量に調節して与えた。投与後、中毒症状の観察を続
け、７日間までの経時的死亡率を求め、ＬＤ50値を求め
た。生存例、死亡例とも解剖して所見を得た。ＬＤ50は
リッチフィールド−ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の図形算法により算出した。
【００４３】ラット雌雄、マウス雌雄にＢＤ−４−０
Ｈ、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈを経口的に４００
０ｍｇ／ｋｇ、経皮的に４０００ｍｇ／ｋｇ、皮下に５
００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内に５００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に
１５００ｍｇ／ｋｇ、または静脈内に２５０ｍｇ／ｋｇ
を投与し、各々の場合における急性毒性を観察した。そ
の結果、ラット雌雄、マウス雌雄共にその体重、飼料の
摂取量に特別の変化はなく、またその剖検所見において
も、各種臓器に異常は認められなかった。これらの結果
から本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体の安全性
が高いことが確かめられた。
Ｈ、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈを経口的に４００
０ｍｇ／ｋｇ、経皮的に４０００ｍｇ／ｋｇ、皮下に５
００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内に５００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に
１５００ｍｇ／ｋｇ、または静脈内に２５０ｍｇ／ｋｇ
を投与し、各々の場合における急性毒性を観察した。そ
の結果、ラット雌雄、マウス雌雄共にその体重、飼料の
摂取量に特別の変化はなく、またその剖検所見において
も、各種臓器に異常は認められなかった。これらの結果
から本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体の安全性
が高いことが確かめられた。
【００４４】（３）感作性試験 マグヌッスンとクリグマン（Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ
Ｂ.、Ｋｌｉｇｍａｎ Ａ．Ｍ．）により開発されたマ
キシミゼイションテスト法に従って感作性試験を実施し
た。 （ｉ）感作誘導 モルモット２０匹を用意し、１０匹は感作誘導用に、残
りの１０匹は対照用とする。モルモットの肩甲骨上４×
６ｃｍの面積を刈毛、剃毛し、下記ａ、ｂ、ｃ３対の皮
内注射を正中線を対称に左右同時に行った。なお、試験
試料としてＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５
−０Ｈの１０％濃度の超音波下懸濁水溶液を用いた。 ａ．左右２ヶ所にそれぞれ０.０５ｍｌ（合計０.１ｍ
ｌ）のフロイトコンプリートアジュバンド（ＦＣＡ Ｄ
ｉｆｃｏ社製）を皮内注射した。 ｂ．左右２ヶ所にそれぞれ０.０５ｍｌの試験試料（１
０％濃度の超音波下懸濁水溶液）を皮内注射した。 ｃ．左右２ヶ所にそれぞれ０.０５ｍｌの試験試料（１
０％濃度のＦＣＡ乳化物）を皮内注射した。７日後に、
肩甲骨上を再度刈毛、剃毛しラウリル硫酸ナトリウム１
０％を含有するワセリンを塗布し、軽い炎症を起こさせ
る。この処置により感作誘導が増強される。ついでこの
部位にテスト試料を塗布し、閉塞貼付する。 （ii）誘発 感作誘導後２１日目に感作処置群と対照群のモルモット
の側腹部５×５ｃｍを刈毛、剃毛し、各試験試料を８０
％のエタノール水溶液で希釈し、２４時間閉塞貼付し
た。対照群にも同様の操作を行った。 （iii）評点 感作処置群と対照群とに共に、視覚的に異常が観察され
るか、感作処置群のみについて紅斑・浮腫の有無とその
程度（軽度、中等度または高度）を比較評価した。 （iv）結果 本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体では、全モル
モットにおいて全く感作反応は認められなかった。この
結果は、これらの化合物を経皮的に長期投与しても安全
であることを示している。
Ｂ.、Ｋｌｉｇｍａｎ Ａ．Ｍ．）により開発されたマ
キシミゼイションテスト法に従って感作性試験を実施し
た。 （ｉ）感作誘導 モルモット２０匹を用意し、１０匹は感作誘導用に、残
りの１０匹は対照用とする。モルモットの肩甲骨上４×
６ｃｍの面積を刈毛、剃毛し、下記ａ、ｂ、ｃ３対の皮
内注射を正中線を対称に左右同時に行った。なお、試験
試料としてＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５
−０Ｈの１０％濃度の超音波下懸濁水溶液を用いた。 ａ．左右２ヶ所にそれぞれ０.０５ｍｌ（合計０.１ｍ
ｌ）のフロイトコンプリートアジュバンド（ＦＣＡ Ｄ
ｉｆｃｏ社製）を皮内注射した。 ｂ．左右２ヶ所にそれぞれ０.０５ｍｌの試験試料（１
０％濃度の超音波下懸濁水溶液）を皮内注射した。 ｃ．左右２ヶ所にそれぞれ０.０５ｍｌの試験試料（１
０％濃度のＦＣＡ乳化物）を皮内注射した。７日後に、
肩甲骨上を再度刈毛、剃毛しラウリル硫酸ナトリウム１
０％を含有するワセリンを塗布し、軽い炎症を起こさせ
る。この処置により感作誘導が増強される。ついでこの
部位にテスト試料を塗布し、閉塞貼付する。 （ii）誘発 感作誘導後２１日目に感作処置群と対照群のモルモット
の側腹部５×５ｃｍを刈毛、剃毛し、各試験試料を８０
％のエタノール水溶液で希釈し、２４時間閉塞貼付し
た。対照群にも同様の操作を行った。 （iii）評点 感作処置群と対照群とに共に、視覚的に異常が観察され
るか、感作処置群のみについて紅斑・浮腫の有無とその
程度（軽度、中等度または高度）を比較評価した。 （iv）結果 本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体では、全モル
モットにおいて全く感作反応は認められなかった。この
結果は、これらの化合物を経皮的に長期投与しても安全
であることを示している。
【００４５】（４）薬理効果試験 ８メトキシソラーレン処理光毒性色素沈着Ｗｅｉｓｅｒ
Ｍａｐｌｅモルモット５匹を用いて、毛刈りした背部
に５０μｌのテスト試料を１日１回約４ｃｍ2の範囲に
８週間塗布し、脱色効果および副作用としてあらわれる
色素沈着の程度を下記の評価基準に従って評価した。 試験試料は、本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体
としてＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−４−３ＨおよびＢＤ−５
−０Ｈを、並びに比較例２としてハイドロキノンを用い
た。各試験試料は１重量％の濃度になるようにジプロピ
レングリコールに溶解し、この溶液を上述のようにモル
モットに塗布した。なお、評価点としてＷｅｉｓｅｒ
Ｍａｐｌｅモルモット５匹の平均評価点を下記の表２に
示した。
Ｍａｐｌｅモルモット５匹を用いて、毛刈りした背部
に５０μｌのテスト試料を１日１回約４ｃｍ2の範囲に
８週間塗布し、脱色効果および副作用としてあらわれる
色素沈着の程度を下記の評価基準に従って評価した。 試験試料は、本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体
としてＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−４−３ＨおよびＢＤ−５
−０Ｈを、並びに比較例２としてハイドロキノンを用い
た。各試験試料は１重量％の濃度になるようにジプロピ
レングリコールに溶解し、この溶液を上述のようにモル
モットに塗布した。なお、評価点としてＷｅｉｓｅｒ
Ｍａｐｌｅモルモット５匹の平均評価点を下記の表２に
示した。
【００４６】
【表２】
【００４７】本発明の１,４−ベンゼンジオール誘導体
（ＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ）
はいずれも経時的に脱色効果が増加した。これに対し、
比較例２のハイドロキノンでは、３週目で脱色効果は最
大になるものの、その後は刺激による色素沈着がおこ
り、７、８週目では逆に黒化する傾向が観察された。
（ＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ−５−０Ｈ）
はいずれも経時的に脱色効果が増加した。これに対し、
比較例２のハイドロキノンでは、３週目で脱色効果は最
大になるものの、その後は刺激による色素沈着がおこ
り、７、８週目では逆に黒化する傾向が観察された。
【００４８】次に、本発明における皮膚外用剤の製造例
を示す。なお、下記の配合量は全て重量％である。
を示す。なお、下記の配合量は全て重量％である。
【００４９】 ［実施例１］ Ｗ／Ｏ型エモリエントローション マイクロクリスタリンワックス １.０ ミツロウ ２.０ マカデミアナッツ油 ２.０ スクワラン １０.０ 流動パラフィン １９.０ ＢＤ−４−０Ｈ（合成例１） １.０ １,３−ブチレングリコール ４.０ グリセリン ３.０ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ３.０ リゾレシチン １.０ ポリオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノオレイン 酸エステル １.０ α−トコフェロール ０.０２ 防腐剤 適量 イオン交換水 ５２.９８
【００５０】（製法）イオン交換水に保湿剤として１,
３−ブチレングリコール、グリセリンを添加して７０℃
に加熱した。これとは別にまたマイクロクリスタリンワ
ックス、ミツロウ、マカデミアナッツ油、スクワランと
流動パラフィンを７０℃に加熱して溶解させ、次いで７
０℃に保ちながらＢＤ−４−０Ｈ、乳化剤であるソルビ
タンセスキオレイン酸エステル、リゾレシチンおよびポ
リオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノオレイン酸
エステル、抗酸化剤であるα−トコフェロール、並びに
防腐剤を添加した。攪拌しながら、先に調製した水相を
徐々にこの油相に添加して予備乳化させ、ホモミキサー
で乳化粒子を均一にした後、脱気、冷却した。
３−ブチレングリコール、グリセリンを添加して７０℃
に加熱した。これとは別にまたマイクロクリスタリンワ
ックス、ミツロウ、マカデミアナッツ油、スクワランと
流動パラフィンを７０℃に加熱して溶解させ、次いで７
０℃に保ちながらＢＤ−４−０Ｈ、乳化剤であるソルビ
タンセスキオレイン酸エステル、リゾレシチンおよびポ
リオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノオレイン酸
エステル、抗酸化剤であるα−トコフェロール、並びに
防腐剤を添加した。攪拌しながら、先に調製した水相を
徐々にこの油相に添加して予備乳化させ、ホモミキサー
で乳化粒子を均一にした後、脱気、冷却した。
【００５１】 ［実施例２］ Ｗ／Ｏ型エモリエントローション セチルアルコール １.０ ミツロウ ０.５ ワセリン ２.０ スクワラン ６.０ ジメチルポリシロキサン ２.０ エタノール ５.０ ＢＤ−４−３Ｈ（合成例２） １.０ グリセリン ４.０ １,３−ブチレングリコール ４.０ ポリオキシエチレン(１０モル)モノオレイン酸エステル １.０ クインスシード粘液（１％水溶液） ２０.０ α−トコフェロール ０.０２ 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 ５２.４８
【００５２】（製法）イオン交換水にグリセリン、１,
３−ブチレングリコールおよびクインスシード粘液を添
加して７０℃に加熱した。これとは別にセチルアルコー
ル、ミツロウ、ワセリン、スクワランおよびジメチルポ
リシロキサンを７０℃に加熱して溶解させ、次いで７０
℃に保ちながらＢＤ−４−３Ｈ、乳化剤のポリオキシエ
チレン(１０モル)モノオレイン酸エステル、抗酸化剤の
α−トコフェロール、防腐剤を添加した。攪拌しなが
ら、先に調製した水相を徐々にこの油相に添加して予備
乳化させ、温度が３５℃以下になってからエタノールを
添加し、次いでホモミキサーで乳化粒子を均一にした
後、脱気、冷却した。
３−ブチレングリコールおよびクインスシード粘液を添
加して７０℃に加熱した。これとは別にセチルアルコー
ル、ミツロウ、ワセリン、スクワランおよびジメチルポ
リシロキサンを７０℃に加熱して溶解させ、次いで７０
℃に保ちながらＢＤ−４−３Ｈ、乳化剤のポリオキシエ
チレン(１０モル)モノオレイン酸エステル、抗酸化剤の
α−トコフェロール、防腐剤を添加した。攪拌しなが
ら、先に調製した水相を徐々にこの油相に添加して予備
乳化させ、温度が３５℃以下になってからエタノールを
添加し、次いでホモミキサーで乳化粒子を均一にした
後、脱気、冷却した。
【００５３】 ［実施例３］ Ｗ／Ｏ型エモリエントクリーム 流動パラフィン ３０.０ マイクロクリスタリンワックス ２.０ ワセリン ５.０ ＢＤ−５−５Ｈ（合成例５） １.０ ジクリセロールジオレイン酸エステル ５.０ α−トコフェロール ０.０２ 防腐剤 適量 香料 適量 水相（１） Ｌ−グルタミン酸ナトリウム １.２ Ｌ−セリン ０.４ トリメチルグリシン ０.４ イオン交換水 １３.０ 水相（２） ジプロピレングリコール ３.０ アスコルビン酸−α−Ｄ−グルコピラノシド ０.２ グリコール酸ナトリウム ０.１ グリコール酸 ０.１ イオン交換水 ３８.５８
【００５４】（製法）水相（１）を５０℃で加熱溶解し
たものを、同じく５０℃に加熱した乳化剤部ジクリセロ
ールジオレイン酸エステルへ攪拌しながら徐添して、乳
化組成物を調製した。ＢＤ−５−５Ｈとα−トコフェロ
ールを含む油相（流動パラフィン、マイクロクリスタリ
ンワックスおよびワセリン）を７０℃に加熱溶解したも
のの中に、前記乳化組成物を均一に分散させた。さらに
水相（２）を７０℃に加熱したものを前記分散液中に十
分攪拌しながら添加し、ホモミキサーで均一に乳化した
後、脱気、濾過し３０℃まで冷却した。
たものを、同じく５０℃に加熱した乳化剤部ジクリセロ
ールジオレイン酸エステルへ攪拌しながら徐添して、乳
化組成物を調製した。ＢＤ−５−５Ｈとα−トコフェロ
ールを含む油相（流動パラフィン、マイクロクリスタリ
ンワックスおよびワセリン）を７０℃に加熱溶解したも
のの中に、前記乳化組成物を均一に分散させた。さらに
水相（２）を７０℃に加熱したものを前記分散液中に十
分攪拌しながら添加し、ホモミキサーで均一に乳化した
後、脱気、濾過し３０℃まで冷却した。
【００５５】 ［実施例４］ Ｏ／Ｗ型エモリエントクリーム セチルアルコール ５.０ ステアリン酸 ３.０ ワセリン ５.０ スクワラン １０.０ グリセロールトリ２−エチルへキサン酸エステル ７.０ ＢＤ−５−０Ｈ（合成例４） ０.５ α−トコフェロール ０.０２ １,３−ブチレングリコール ５.０ グリセリン ５.０ プロピレングリコールモノステアリン酸エステル ３.０ ポリオキシエチレン(２０モル)セチルアルコールエーテル ３.０ トリエタノールアミン ０.８ 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 ５２.６８
【００５６】（製法）イオン交換水にトリエタノールア
ミンと保湿剤である１,３−ブチレングリコールおよび
グリセリンを添加し、７０℃に加熱した。ＢＤ−５−０
Ｈとα−トコフェロールを含む油相（セチルアルコー
ル、ステアリン酸、ワセリン、スクワランおよびグリセ
ロールトリ２−エチルへキサン酸エステル）を加熱溶解
した後、乳化剤であるプロピレングリコールモノステア
リン酸エステルおよびポリオキシエチレン(２０モル)セ
チルアルコールエーテル、防腐剤および香料を添加し
て、７０℃に加熱した。これを先に調製した水相に添加
して予備乳化させた。次いでホモミキサーで乳化粒子を
均一にした後、脱気、濾過し、３０℃まで冷却した。
ミンと保湿剤である１,３−ブチレングリコールおよび
グリセリンを添加し、７０℃に加熱した。ＢＤ−５−０
Ｈとα−トコフェロールを含む油相（セチルアルコー
ル、ステアリン酸、ワセリン、スクワランおよびグリセ
ロールトリ２−エチルへキサン酸エステル）を加熱溶解
した後、乳化剤であるプロピレングリコールモノステア
リン酸エステルおよびポリオキシエチレン(２０モル)セ
チルアルコールエーテル、防腐剤および香料を添加し
て、７０℃に加熱した。これを先に調製した水相に添加
して予備乳化させた。次いでホモミキサーで乳化粒子を
均一にした後、脱気、濾過し、３０℃まで冷却した。
【００５７】 ［実施例５］ 半透明マイクロエマルジョン化粧水 １,３−ブチレングリコール ６.０ グリセリン ５.０ ポリエチレングリコール４０００ ３.０ マカデミアナッツ油 ０.５ ＢＤ−４−４Ｈ（合成例３） ０.３ α−トコフェロール ０.０２ ポリオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノステアリン酸 エステル １.５ ポリオキシエチレン(５モル)オレオイルアルコールエーテル ０.３ エタノール １０.０ 香料 適量 色剤 適量 防腐剤 適量 ｐＨ調整剤 適量 キレート剤 適量 イオン交換水 ７３.３８
【００５８】（製法）イオン交換水に保湿剤の１,３−
ブチレングリコール、グリセリンおよびポリエチレング
リコール４０００、色剤、ｐＨ調整剤、キレート剤を添
加して室温にて溶解した。これとは別にＢＤ−４−４
Ｈ、α−トコフェロール、マカデミアナッツ油、乳化剤
であるポリオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノス
テアリン酸エステルおよびポリオキシエチレン(５モル)
オレオイルアルコールエーテル、防腐剤並びに香料をエ
タノールに添加して室温にて溶解した。先に調製した水
相にこのアルコール相を添加して、ホモミキサーにてマ
イクロエマルジョンを調製した。
ブチレングリコール、グリセリンおよびポリエチレング
リコール４０００、色剤、ｐＨ調整剤、キレート剤を添
加して室温にて溶解した。これとは別にＢＤ−４−４
Ｈ、α−トコフェロール、マカデミアナッツ油、乳化剤
であるポリオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノス
テアリン酸エステルおよびポリオキシエチレン(５モル)
オレオイルアルコールエーテル、防腐剤並びに香料をエ
タノールに添加して室温にて溶解した。先に調製した水
相にこのアルコール相を添加して、ホモミキサーにてマ
イクロエマルジョンを調製した。
【００５９】 ［実施例６］ 粘稠マイクロエマルジョンエッセンス ジプロピレングリコール ５.０ ポリエチレングリコール４００ ５.０ エタノール １０.０ カルボキシビニルポリマー ０.３ アルギン酸ナトリウム ０.３ 水酸化カリウム ０.１５ ポリオキシエチレン(２０モル)ソルビタンモノステアリン酸 エステル １.０ ソルビタンモノオレイン酸エステル ０.３ リゾレシチン ０.２ ＢＤ−４−０Ｈ（合成例１） ０.２ ＢＤ−５−５Ｈ（合成例５） ０.３ α−トコフェロール ０.０２ α−トコフェロールアセテート ０.０２ オレイルアルコール ０.５ 香料 適量 防腐剤 適量 イオン交換水 ７３.３８
【００６０】（製法）イオン交換水にカルボキシビニル
ポリマーを溶解した後、ジプロピレングリコールとポリ
エチレングリコール４００を順次溶解した。これとは別
にソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチ
レン(２０モル)ソルビタンモノステアリン酸エステル、
リゾレシチン、ＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−５−５Ｈ、オレ
イルアルコール、α−トコフェロール、α−トコフェロ
ールアセテート、香料および防腐剤をエタノールに順次
溶解した。これを先に調製した水相に添加し、ホモミキ
サーにてマイクロエマルジョン化させた。次いで、一部
のイオン交換水に溶解させた水酸化カリウムを添加し、
攪拌、脱気、濾過した。
ポリマーを溶解した後、ジプロピレングリコールとポリ
エチレングリコール４００を順次溶解した。これとは別
にソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチ
レン(２０モル)ソルビタンモノステアリン酸エステル、
リゾレシチン、ＢＤ−４−０Ｈ、ＢＤ−５−５Ｈ、オレ
イルアルコール、α−トコフェロール、α−トコフェロ
ールアセテート、香料および防腐剤をエタノールに順次
溶解した。これを先に調製した水相に添加し、ホモミキ
サーにてマイクロエマルジョン化させた。次いで、一部
のイオン交換水に溶解させた水酸化カリウムを添加し、
攪拌、脱気、濾過した。
【００６１】 ［実施例７］ Ｏ／Ｗ型紫外線遮蔽剤含有エッセンス ステアリン酸 ３.０ エタノール １.０ コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート ３.０ 流動パラフィン ５.０ ２−エチルヘキシルパルミテート ３.０ ＢＤ−４−３Ｈ（合成例２） ０.３ ＢＤ−５−０Ｈ（合成例４） ０.３ α−トコフェロール ０.０２ １,３−ブチレングリコール ５.０ ポリオキシエチレン(２０モル)セチルアルコールエーテル ２.０ グリセリルモノステアレート ２.０ グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシ シンナメート ４.０ ４−メトキシ−４′−ｔ−ブチル−ジベンゾイルメタン ４.０ シリコーン表面処理微粒子酸化亜鉛 ２.０ デカメチルシクロメチコン ２.０ トリエタノールアミン ０.８ 香料 適量 防腐剤 適量 イオン交換水 ６１.８８
【００６２】（製法）イオン交換水に１,３−ブチレン
グリコール、トリエタノールアミンを加え、７０℃に加
熱した。ステアリン酸、コレステリル−１２−ヒドロキ
システアレート、流動パラフィンおよび２−エチルヘキ
シルパルミテートを７０〜８０℃で加熱溶解した後、乳
化剤（ポリオキシエチレン(２０モル)セチルアルコール
エーテルおよびグリセリルモノステアレート）、紫外線
吸収剤（シンナメートおよび４−メトキシ−４′−ｔ−
ブチル−ジベンゾイルメタン）、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ
−５−０Ｈ、α−トコフェロール、防腐剤および香料を
順次添加し、７０℃まで加熱した。油相を先に調製した
水相に攪拌しながら添加し、予備乳化させた。その後、
温度を４０℃以下に冷却し、シリコーン表面処理微粒子
酸化亜鉛とデカメチルシクロメチコン分散液を添加しな
がらホモミキサーで乳化粒子を均一化し、脱気、冷却し
た。
グリコール、トリエタノールアミンを加え、７０℃に加
熱した。ステアリン酸、コレステリル−１２−ヒドロキ
システアレート、流動パラフィンおよび２−エチルヘキ
シルパルミテートを７０〜８０℃で加熱溶解した後、乳
化剤（ポリオキシエチレン(２０モル)セチルアルコール
エーテルおよびグリセリルモノステアレート）、紫外線
吸収剤（シンナメートおよび４−メトキシ−４′−ｔ−
ブチル−ジベンゾイルメタン）、ＢＤ−４−３Ｈ、ＢＤ
−５−０Ｈ、α−トコフェロール、防腐剤および香料を
順次添加し、７０℃まで加熱した。油相を先に調製した
水相に攪拌しながら添加し、予備乳化させた。その後、
温度を４０℃以下に冷却し、シリコーン表面処理微粒子
酸化亜鉛とデカメチルシクロメチコン分散液を添加しな
がらホモミキサーで乳化粒子を均一化し、脱気、冷却し
た。
【００６３】 ［実施例８］ Ｗ／Ｏ型クリーム 流動パラフィン ２３.０ ワセリン ６.０ セレシンワックス ３.０ ビースワックス １.０ ＢＱ−４−０Ｈ ０.５ ＢＱ−５−５Ｈ ０.５ α−トコフェロール ０.０２ ジグリセロールジオレイン酸エステル ４.０ Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２.０ ピロリドンカルボン酸ナトリウム ３.０ １,３−ブチレングリコール ５.０ グリセリン ２.０ 防腐剤 適量 キレート防止剤 適量 香料 適量 イオン交換水 ４９.９８
【００６４】（製法）イオン交換水に保湿剤としてピロ
リドンカルボン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリ
ウム、１,３−ブチレングリコールとグリセリンおよび
キレート防止剤を添加して７０℃に加熱して均一に溶解
した。これとは別にまたセレシンワックス、ビースワッ
クス、ワセリン、流動パラフィンとジグリセロールジオ
レイン酸エステルを８０℃に加熱して溶解させ、ＢＱ−
４−０Ｈ、ＢＱ−５−５Ｈ、α−トコフェロール、香料
および防腐剤を添加した。攪拌しながら、先に調製した
水相を徐々にこの油相に添加して予備乳化させ、ホモミ
キサーで乳化粒子を均一にした後、脱気し、オンレータ
ー冷却した。
リドンカルボン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリ
ウム、１,３−ブチレングリコールとグリセリンおよび
キレート防止剤を添加して７０℃に加熱して均一に溶解
した。これとは別にまたセレシンワックス、ビースワッ
クス、ワセリン、流動パラフィンとジグリセロールジオ
レイン酸エステルを８０℃に加熱して溶解させ、ＢＱ−
４−０Ｈ、ＢＱ−５−５Ｈ、α−トコフェロール、香料
および防腐剤を添加した。攪拌しながら、先に調製した
水相を徐々にこの油相に添加して予備乳化させ、ホモミ
キサーで乳化粒子を均一にした後、脱気し、オンレータ
ー冷却した。
【００６５】［試験例］ ヒトにおける実用試験 １）投与試料および試験方法 実際にヒトの皮膚における本発明の皮膚外用薬の効果を
確かめるために、次の試験を行った。顔面に色素沈着患
部を有する（肝斑・雀卵斑、老人性色素斑、炎症後の色
素沈着および他の色素沈着を被っている）被験者１２７
名をパネラーとした。パネラーの約半分の６７名には本
発明の皮膚外用薬を、残りの６０名にはプラセボを毎日
朝夕洗顔後にメラニン色素産生が亢進している患部に直
接塗散布した。２ヶ月連続使用後、医師による視感判定
によりその効果の判定を行い、さらに試験開始前と試験
２ヶ月後の写真による比較検討も行った。試験試料とし
ては、実施例１にて調製したＷ／Ｏ型エモリエントロー
ションを用い、プラセボではＢＤ−４−０Ｈを同量のイ
オン交換水で置換して調製したＷ／Ｏ型エモリエントロ
ーションを用いた。また、皮膚外用薬を塗散布する際に
は、１,４−ベンゼンジオール誘導体の投与量が０.０５
〜０.５ｍｇ／ｃｍ2になるように、ローションを患部の
皮膚に塗布した。得られた試験結果を下記の表に示す。
確かめるために、次の試験を行った。顔面に色素沈着患
部を有する（肝斑・雀卵斑、老人性色素斑、炎症後の色
素沈着および他の色素沈着を被っている）被験者１２７
名をパネラーとした。パネラーの約半分の６７名には本
発明の皮膚外用薬を、残りの６０名にはプラセボを毎日
朝夕洗顔後にメラニン色素産生が亢進している患部に直
接塗散布した。２ヶ月連続使用後、医師による視感判定
によりその効果の判定を行い、さらに試験開始前と試験
２ヶ月後の写真による比較検討も行った。試験試料とし
ては、実施例１にて調製したＷ／Ｏ型エモリエントロー
ションを用い、プラセボではＢＤ−４−０Ｈを同量のイ
オン交換水で置換して調製したＷ／Ｏ型エモリエントロ
ーションを用いた。また、皮膚外用薬を塗散布する際に
は、１,４−ベンゼンジオール誘導体の投与量が０.０５
〜０.５ｍｇ／ｃｍ2になるように、ローションを患部の
皮膚に塗布した。得られた試験結果を下記の表に示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】２）試験結果 上記表から明らかのように、本発明の皮膚外用薬である
Ｗ／Ｏ型エモリエントローションでは、その８８％（改
善＋やや改善）において症状の改善が観察された。これ
に対し、プラセボでは、その７８％に改善が見られず、
しかも悪化が６％観察された。また、プラセボにてその
２２％に改善が観察されているが、いわゆるプラセボ効
果と考えられる。また、本試験において、色素沈着の症
状の違い（肝斑・雀卵斑、老人性色素斑、炎症後の色素
沈着および他の色素沈着）による効果の大きな差は見ら
れなかった。以上の結果から、本発明による皮膚外用剤
は、実際にヒトに皮膚における色素沈着の改善に有効で
あることが示された。
Ｗ／Ｏ型エモリエントローションでは、その８８％（改
善＋やや改善）において症状の改善が観察された。これ
に対し、プラセボでは、その７８％に改善が見られず、
しかも悪化が６％観察された。また、プラセボにてその
２２％に改善が観察されているが、いわゆるプラセボ効
果と考えられる。また、本試験において、色素沈着の症
状の違い（肝斑・雀卵斑、老人性色素斑、炎症後の色素
沈着および他の色素沈着）による効果の大きな差は見ら
れなかった。以上の結果から、本発明による皮膚外用剤
は、実際にヒトに皮膚における色素沈着の改善に有効で
あることが示された。
【００６８】
【発明の効果】本発明によれば、メラニン産生阻害効果
に優れ、且つ安定性・安全性の高いメラニン産生阻害
剤、並びにこれを有効成分として含有する化粧品および
／または医薬部外品の皮膚外用剤が提供される。本発明
のメラニン産生阻害剤は０.０００１重量％以上と極め
て低濃度で顕著なメラニン産生阻害効果を奏し、且つ皮
膚やその細胞に対して毒性が無いかまたは極めて低いた
め、当該メラニン産生阻害剤を含有する皮膚外用剤は、
優れた皮膚美白効果を有するばかりでなく、その高い安
全性のために長期間の連続使用が可能である。
に優れ、且つ安定性・安全性の高いメラニン産生阻害
剤、並びにこれを有効成分として含有する化粧品および
／または医薬部外品の皮膚外用剤が提供される。本発明
のメラニン産生阻害剤は０.０００１重量％以上と極め
て低濃度で顕著なメラニン産生阻害効果を奏し、且つ皮
膚やその細胞に対して毒性が無いかまたは極めて低いた
め、当該メラニン産生阻害剤を含有する皮膚外用剤は、
優れた皮膚美白効果を有するばかりでなく、その高い安
全性のために長期間の連続使用が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/107 Ａ６１Ｋ 9/107 31/122 31/122 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 吉村 育生 東京都千代田区神田錦町一丁目25番地 日 清ファルマ株式会社内 (72)発明者 豊田 仁 東京都千代田区神田錦町一丁目25番地 日 清ファルマ株式会社内 (72)発明者 山本 順寛 東京都文京区本郷七丁目３番１号 東京大 学大学院工学系研究科内 (72)発明者 市橋 正光 兵庫県神戸市中央区楠町七丁目５番地１号 神戸大学医学部内 (72)発明者 船坂 陽子 兵庫県神戸市中央区楠町七丁目５番地１号 神戸大学医学部内 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB31 CC18 DD34 DD38 DD46 DD59 DD63 EE23 EE51 EE53 EE55 FF16 FF61 4C083 AA082 AA112 AA122 AB032 AB212 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC182 AC242 AC292 AC342 AC352 AC392 AC402 AC422 AC442 AC471 AC472 AC491 AC492 AC542 AC582 AC612 AD042 AD092 AD152 AD302 AD492 AD572 AD642 AD662 BB01 BB21 BB41 BB44 BB45 BB46 BB47 BB48 BB51 CC02 CC04 CC05 CC19 DD31 DD32 DD33 EE17 4C206 CA19 CB27 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA37 MA42 MA83 NA14 ZA89 ZC02
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｘ、ｙは０〜６の整数であり、且つｘ＋ｙ＝
４、５または６である］で表されるベンゼンジオール誘
導体、または一般式（II）： 【化２】 ［式中、ｘ、ｙは０〜５の整数であり、且つｘ＋ｙ＝４
または５である］で表されるベンゾキノン誘導体を有効
成分とするメラニン産生阻害剤。 - 【請求項２】 ベンゼンジオール誘導体が、２,３−ジ
メトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラ
メチル−２,６,１０,１４−ヘキサデカテトラエニル)−
１,４−ベンゼンジオール、２,３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチル−２−ヘキ
サデカモノエニル)−１,４−ベンゼンジオール、または
２,３−ジメトキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１
５,１９−ペンタメチル−２,６,１０,１４,１８−エイ
コサペンタエニル)−１,４−ベンゼンジオールである請
求項１に記載のメラニン産生阻害剤。 - 【請求項３】 ベンゾキノン誘導体が、２,３−ジメト
キシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５−テトラメチ
ル−２,６,１０,１４−ヘキサデカテトラエニル)−１,
４−ベンゾキノン、２,３−ジメトキシ−５−メチル−
６−(３,７,１１,１５−テトラメチル−２−ヘキサデカ
モノエニル)−１,４−ベンゾキノンまたは２,３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−(３,７,１１,１５,１９−ペ
ンタメチル−２,６,１０,１４,１８−エイコサペンタエ
ニル)−１,４−ベンゾキノンである請求項１に記載のメ
ラニン産生阻害剤。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載のメ
ラニン産生阻害剤の１種以上を含有することを特徴とす
る皮膚外用剤。 - 【請求項５】 前記メラニン産生阻害剤の含量が０.０
００１〜５重量％である請求項４記載の皮膚外用剤。 - 【請求項６】 抗酸化剤、紫外線遮断剤、角層剥離剤、
界面活性剤、香料、色素、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレー
ト剤から選択される添加剤を含有する、請求項４または
５記載の皮膚外用剤。 - 【請求項７】 皮膚外用剤の剤型が、Ｗ／Ｏ型ローショ
ン、Ｏ／Ｗ型ローション、Ｗ／Ｏ型クリーム、Ｏ／Ｗ型
クリーム、粘稠マイクロエマルジョンエッセンスおよび
Ｏ／Ｗ型エッセンスから選択される、請求項４〜６のい
ずれか１項に記載の皮膚外用剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001300470A JP2002338458A (ja) | 2001-03-09 | 2001-09-28 | 皮膚外用剤 |
| KR1020020012475A KR20020072235A (ko) | 2001-03-09 | 2002-03-08 | 피부 외용제 |
| CN02118314A CN1377640A (zh) | 2001-03-09 | 2002-03-09 | 皮肤外用制剂 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001067135 | 2001-03-09 | ||
| JP2001076735 | 2001-03-16 | ||
| JP2001-67135 | 2001-03-16 | ||
| JP2001-76735 | 2001-03-16 | ||
| JP2001300470A JP2002338458A (ja) | 2001-03-09 | 2001-09-28 | 皮膚外用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002338458A true JP2002338458A (ja) | 2002-11-27 |
Family
ID=27346206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001300470A Pending JP2002338458A (ja) | 2001-03-09 | 2001-09-28 | 皮膚外用剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002338458A (ja) |
| KR (1) | KR20020072235A (ja) |
| CN (1) | CN1377640A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007517836A (ja) * | 2004-01-06 | 2007-07-05 | リポテック，エス．アー． | 局所適用の脱色素組成物及び類似の組成物の調整でのイデベノンの使用 |
| JP2014522848A (ja) * | 2011-06-29 | 2014-09-08 | アビダス・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 脂質マイクロカプセルのデリバリービヒクルを含む局所用製剤およびその使用 |
| JP2019011359A (ja) * | 2014-01-14 | 2019-01-24 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ヒトの皮膚の外観及び感触を改善するための多工程処方計画 |
-
2001
- 2001-09-28 JP JP2001300470A patent/JP2002338458A/ja active Pending
-
2002
- 2002-03-08 KR KR1020020012475A patent/KR20020072235A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-09 CN CN02118314A patent/CN1377640A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007517836A (ja) * | 2004-01-06 | 2007-07-05 | リポテック，エス．アー． | 局所適用の脱色素組成物及び類似の組成物の調整でのイデベノンの使用 |
| JP2014522848A (ja) * | 2011-06-29 | 2014-09-08 | アビダス・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 脂質マイクロカプセルのデリバリービヒクルを含む局所用製剤およびその使用 |
| JP2019011359A (ja) * | 2014-01-14 | 2019-01-24 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ヒトの皮膚の外観及び感触を改善するための多工程処方計画 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020072235A (ko) | 2002-09-14 |
| CN1377640A (zh) | 2002-11-06 |
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