JP2002193926A - β―ラクタムの合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高温高圧水下でのβ―ラクタムの合成方法及
びβ―ラクタムの製造方法を提供する。 【解決手段】 高温高圧水条件下でβ―アミノ酸を反応
させることによりβ―ラクタムを合成することを特徴と
するβ―ラクタムの合成方法で、２００℃以上の温度範
囲及び１０ＭＰａ以上の圧力範囲である高温高圧水条件
下でβ―アミノ酸を環化してβ―ラクタムを高速で合成
する特徴を有し、及び高温高圧水条件下でβ―アミノ酸
を反応させることによりβ―ラクタムを合成し、次いで
カラム分離剤で分離精製することを特徴とするβ―ラク
タムの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高温高圧下でβ―
アミノ酸からβ―ラクタムを合成する方法に関するもの
であり、更に詳しくは、高温高圧水条件下でβ―アミノ
酸を反応させてβ―ラクタムを合成する方法あるいは製
造する方法に関するものである。本発明はβ―アミノ酸
を反応基質として用い、合成過程に有機溶媒、触媒を関
与させること無しに、連続的にあるいはバッチ方式で高
温高圧下でβ―ラクタムを合成あるいは製造することを
可能とするものであり、産業技術としては好適かつ有用
な方法を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】アミノカルボン酸類の環状アミドをラク
タムとよび、β―ラクタムは４員環である。β―ラクタ
ムはβ―ラクタム抗生物質であるペニシリン、セファロ
スポリン等の基本骨格として非常に重要であり、その合
成は古くから広範に研究されている。β―ラクタムの構
造からすると、β―アミノ酸の環化による合成が最も妥
当と考えられる。β―アミノ酸を直接加熱環化できれば
簡便であるが、β―アミノ酸自身は熱によって１，２−
離脱がおきて、β―ラクタムにならない［新実験化学講
座、有機化合物の合成と反応（２）、丸善、ｐ１１９
７、（１９７８）］ことが知られている。古くからβ―
アミノ酸をアシル化して直接加熱環化する方法［J.C. S
heehan and E.J. Corey, Org. React., 9, 393(195
7)］、アミノ酸塩化物を塩基で処理する方法［F.F. Bli
cke and W.A. Gould, J. Org. Chem., 614, 167(195
7)］、β―アミノ酸エステルをGrignard試薬で環化する
方法［T. Kametaniet.al., Tetrahedron, 37, 715(198
1)］等が報告されている。一方、β―アミノ酸そのもの
の環化方法については、３塩化リン、カルボジイミドな
どの閉環剤を用いる方法が検討されている。例えば遊離
のβ―アミノ酸をアセトニトリル中で、ジクロロリン酸
エチルとトリエチルアミンを使用してβ―ラクタムを得
ている［C.W. Kim and B.Y. Chung, Tetrahedron Let
t., 31, 2905(1990)］。この方法は毒性の高い試薬や有
害な有機溶媒を用いており、その処理が必要なこと及び
反応工程が複雑で反応時間が長いなどの欠点を有する。
しかして、β―アミノ酸を直接、簡単に効率良く環化す
る方法はほとんど知られていなく、その開発が期待され
ているのが現状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況の中
で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、高温高圧下
でのβ―ラクタムの合成方法について種々研究を進める
過程で、高温高圧水条件下でβ―アミノ酸を反応させる
ことによりβ―ラクタムが効率良く生成することを見出
し、かかる知見に基づいて更に研究を重ねて、本発明を
完成させるに至った。即ち、本発明は、例えば高温高圧
水条件下でβ―アラニンを反応させてβ―プロピオラク
タムを合成するβ―ラクタムの新規合成方法を提供する
ことを目的とするものである。更に、本発明は、高温高
圧水条件下で、β―アミノ酸を反応器に導入し、連続的
にあるいはバッチ方式によってβ―ラクタムの新規合成
方法を提供することを目的とするものである。そして、
本発明は上記連続に合成する方法により、β―アミノ酸
からβ―ラクタムを合成し、得られた反応溶液に対して
カラム分離剤を用いてβ―ラクタムを分離精製すること
を特徴とする高純度のβ―ラクタムの製造方法を提供す
ることを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
の本発明は、以下の技術的手段から構成される。 （１） 高温高圧水条件下でβ―アミノ酸を反応させて
β―ラクタムを合成することを特徴とするβ―ラクタム
の合成方法。 （２） ２００℃以上の温度範囲及び１０ＭＰａ以上の
圧力範囲である高温高圧水条件下でβ―アミノ酸を反応
させてβ―ラクタムを合成することを特徴とする前記
（１）記載のβ―ラクタムの合成方法。 （３） β―アミノ酸としてβ−アラニンを用いて、β
―プロピオラクタムを合成することを特徴とする前記
（１）又は（２）記載のβ―ラクタムの合成方法。 （４） β―アミノ酸として３−アミノ−ｎ−酪酸を用
いて、４−メチル−２−アゼチジノンを合成することを
特徴とする請求項１又は２記載のβ―ラクタムの合成方
法。 （５） β―アミノ酸を高温高圧水条件下の反応器に連
続的に導入して反応させることを特徴とする前記（１）
から（４）のいずれかに記載のβ―ラクタムの合成方
法。 （６） β―アミノ酸を高温高圧水条件下の反応器に連
続的に導入して０．００１秒から１０分で高速反応させ
ることを特徴とする前記（１）から（５）のいずれかに
記載のβ―ラクタムの合成方法。 （７） 高温高圧水条件下でβ―アミノ酸を反応基質と
して用いるβ―ラクタムを製造する方法であって、β―
アミノ酸を２００℃以上の温度範囲及び１０ＭＰａ以上
の圧力範囲である高温高圧水条件下の反応器に連続的に
導入して反応させ、冷却後、得られた反応液をカラム分
離剤で分離精製し、濃縮後乾燥してβ―ラクタムを得る
ことを特徴とするβ―ラクタムの製造方法。 （８） カラム分離剤としてイオン交換樹脂を用いるこ
と特徴とする前記（７）記載のβ―ラクタムの製造方
法。

【０００５】

【発明の実施の形態】次に、本発明について更に詳細に
説明する。本発明の説明を容易にするために、以下、β
−アミノ酸を高温高圧下で反応させて、例えば、アミノ
酸であるβ−アラニンからβ−プロピオラクタムを合成
した場合を例にとって詳細に説明するが、本発明はこれ
らの例に限定されるものではない。本発明者らが、種々
の実験を経て開発した本発明の合成法の代表的な例とし
て、例えば、β−アラニンを高温高圧水条件下の反応器
に導入して高速で通過させることにより、 β−プロピ
オラクタムを合成する方法が例示される。本発明の合成
方法で使用する原料試薬としては、β−アミノ酸だけで
ある。本発明では高温高圧水を反応場あるいは反応溶媒
として用いており、閉環剤や触媒あるいは有機溶媒は使
用しないし、また、特に使用する必要はない。従って、
この方法を用いれば、処理しなければならない廃試薬、
廃有機溶媒や廃触媒といった類の処理を必要とする廃棄
物は排出されない。また、未反応のβ−アミノ酸や使用
水は本発明の反応に繰り返して使用することが可能であ
る。更に、本発明の方法は、有用なβ−ラクタム等の製
品を連続的に高速で合成できることから、それらの製造
方法の手段として最も好適な方法であると考えられる。
なお、この反応はバッチ方式によっても達成される。

【０００６】本発明のβ−ラクタムの合成方法につい
て、以下に詳しく説明する。γ-アミノ酸またはδ-アミ
ノ酸は加熱することによって五員環のγ-ラクタムまた
は六員環の δ-ラクタムを生成する場合がある。しかし
ながらβ-アミノ酸から加熱処理でβ-ラクタムを合成す
ることは非常に困難である。従ってβ−アラニンを加熱
処理してもβ−プロピオラクタムを合成することはでき
ない。

【０００７】これに対し、本発明者らは、高温高圧水条
件下でβ-アミノ酸を単に反応させることにより、それ
らを環化してβ-ラクタムを合成できることを見出し
た。反応は１分子のβ-アミノ酸が高温高圧水条件下で
１分子の水を離脱して環化反応が進行し、１分子のβ-
ラクタムが生成していると考えられる。本発明において
原料として使用されるβ-アミノ酸としては下記一般式
（１）

【化１】で示される。

【０００８】

【化１】 （上式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ
同一の基でも異なる基でも良く、水素または置換基を有
するか、もしくは無置換の炭素数１から１５のアルキル
基、フェニル基、フェニルアルキル基、アリール基、シ
クロアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基及
び水素を表す。またここでいう置換基とはハロゲン原
子、アミノ基、アミド基、ニトロ基、カルボニル基、カ
ルボキシル基、アルコキシ基、アセトキシ基、水酸基、
メルカプト基、スルホン基、スルホニル基、リン酸基、
トシル基、エステル基、アシル基、イミド基、ホスフィ
ン基、ニトリル基、アルキルシリル基等である。）

【０００９】具体的に例示すれば、β−アラニン、３−
アミノ−ｎ−酪酸、β−アニリノ−β−フェニルプロピ
オン酸、Ｎ−イソブチリル−β−エチルアミノ−β−フ
ェニルーα,αジメチルプロピオン酸、Ｎ−エチル−β
−アニリン、３−アミノ−４−メトキシカルボニル酪酸
等が挙げられるが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００１０】本発明に用いられる一般式（１）のβ−ア
ミノ酸から得られる本発明のβ−ラクタムは下記一般式
（２）

【化２】に示される。

【００１１】

【化２】 （上式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ
同一の基でも異なる基でも良く、水素または置換基を有
するか、もしくは無置換の炭素数１から１５のアルキル
基、フェニル基、フェニルアルキル基、アリール基、シ
クロアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基及
び水素を表す。またここでいう置換基とはハロゲン原
子、アミノ基、アミド基、ニトロ基、カルボニル基、カ
ルボキシル基、アルコキシ基、アセトキシ基、水酸基、
メルカプト基、スルホン基、スルホニル基、リン酸基、
トシル基、エステル基、アシル基、イミド基、ホスフィ
ン基、ニトリル基、アルキルシリル基等である。）

【００１２】本発明で得られるβ−ラクタムは、例えば
β−プロピオラクタム、４−メチル−２−アゼチジノ
ン、１，４−ジフェニル−２−アゼチジノン、３，３−
ジメチル−１−エチル−４−フェニル−２−アゼチノン
等が挙げられるが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００１３】本発明によるβ-ラクタム合成の具体例と
して、β−アラニンからのβ−プロピオラクタム合成の
反応式を一般式（３）［化３］に示す。

【００１４】

【化３】

【００１５】本発明で用いられる高温高圧水は反応器の
外からヒーターや溶融塩等を用いて温度を制御できる。
あるいは反応器内で内熱方式で温度制御することも可能
である。また、予め高温高圧水を製造しておき、外部か
ら送水ポンプ等を用いて反応器内に注入して反応させる
こともできる。温度圧力条件の異なる２種類以上の高温
高圧水を反応系に供給して反応条件を制御することも可
能である。反応容器内での圧力は流通式であれば圧力調
整弁で制御することができる。また、バッチ方式による
反応圧力は、例えば、使用温度における自生圧力を計算
することができる。更に、窒素ガスなど他の気体を注入
することによって圧力をコントロールすることもでき
る。一般的には使用する圧力は使用温度における自生圧
力以上であればよい。基本的には、温度２００℃以上及
び圧力１０ＭＰａ以上の高温高圧水条件下であれば本発
明は達成される。温度３００℃以上及び圧力１５ＭＰａ
以上の高温高圧水条件下では、より好適に本発明を達成
できる。更に、３５０℃以上の温度範囲及び１５ＭＰａ
〜４０ＭＰａの圧力範囲の高温高圧水条件を選択すれ
ば、最も好適に本発明は達成される。最適の温度条件は
処理時間によっても変化するが、一般に、２００℃から
４５０℃の温度範囲を好適に選択できる。また、処理量
や反応装置によって適宜の温度及び圧力条件を採用する
ことができる。本発明では温度が高い程反応が進行し、
また圧力が高い程やや反応が促進される。反応装置とし
ては、例えば、高温・高圧反応装置が使用されるが、こ
れに限らず、高温高圧水条件下の反応系を設定できる装
置であれば、その種類は制限されない。ここで、好適な
反応装置として、例えば、本発明で使用した流通式の高
温高圧反応装置やバッチ式の反応装置が例示される。市
販のオートクレーブは好適に用いられる。

【００１６】反応条件は、使用するβ-アミノ酸の種類
及び濃度、反応時間、流速、高温高圧水の温度、圧力条
件によって変化する。本発明では、反応基質としては一
般式（１）で示されるβ−アミノ酸が用いられ、例え
ば、β−アラニンが例示される。β−アミノ酸であれば
本発明に好適に用いられるが、β−アミノ酸の塩あるい
はエステルはいずれも好適に反応に用いることができ
る。β−アミノ酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩等のアルカリ金属塩やアルカリ土類塩はいずれも
本発明に使用できる。また、β−アミノ酸のメチルエス
テル、ジメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、フェニルエステル等はいずれも本発明で好適に
用いられる。本発明では反応に用いるβ−アミノ酸は１
種類に限定される物でなく、２種類以上の混合物を用い
ても反応は好適に進行する。流通方式の装置を用いる場
合は、例えば、キャリヤー水として用いる高温高圧水の
流速及び反応基質であるβ−アミノ酸の導入流速を制御
することによって反応器に導入するβ−アミノ酸の濃度
をコントロールできる。β−アミノ酸はキャリヤー水と
は別個に導入することができ、また予めキャリヤー水中
に溶解して反応に供してもよい。通常、反応器に導入す
るβ−アミノ酸の濃度としては１ｍＭから１０Ｍの濃度
範囲で選択できる。好適には２ｍＭから５Ｍの間の適宜
な濃度の値を選択でき、最も好適には４ｍＭから２Ｍの
間の適宜な濃度の値が選択されるが、本発明は、これら
の濃度の値に限定されるものではない。バッチ法の場合
は単に仕込みのβ−アミノ酸の濃度を制御すればよい。
反応器内のβ−アミノ酸の濃度は反応に関与する高温高
圧水の密度によって変化する。本発明では、β−アミノ
酸の種類に応じて、反応系の温度、圧力、反応時間、反
応基質の濃度を調節することによって、β−ラクタムの
反応収率を制御することができる。

【００１７】本発明の反応系は、２００℃以上の温度範
囲、及び１０ＭＰａ以上の圧力範囲である高温高圧水中
で上記反応基質のβ−アミノ酸を反応させればよく、そ
の際、例えば、三塩化リン、ジクロロリン酸エチル、塩
化メタンスルフォン酸、２，２−ジピリジルジスルフィ
ド、トリフェニルホスフィン、塩化アセチル、塩化チオ
ニル、無水酢酸、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
等一般に毒性が強い閉環剤は特に添加する必要がなく、
あるいは、有機溶媒を使用する必要もない。また、例え
ば、金属イオン、酸、あるいは塩基等のような水溶性の
触媒、金属担持触媒、固体酸、固体塩基等の固体触媒あ
るいは酵素等は特に添加する必要がない。本発明は、基
本的には、高温高圧水中に一般式（１）で示されるβ−
アミノ酸を存在させて、閉環剤を使用すること無く、無
触媒条件下で、あるいは有機溶媒を反応に関与させるこ
となく、β−アミノ酸を高温高圧下で単に反応させるこ
とによって一般式（２）で示されるβ−ラクタムを合成
することを最大の特徴としているが、必要により、上記
の閉環剤、メタノール、エタノール、エチレングリコー
ル等の有機溶媒、金属イオン、酸、あるいは塩基等のよ
うな水溶性の触媒、イオン性流体、金属担持触媒、固体
酸、固体塩基等の固体触媒あるいは酵素等を添加して反
応させても一向にさしつかえない。

【００１８】本発明では、上記反応系により、例えば、
反応時間０．００１秒から１０分程度の短時間でβ−ア
ミノ酸からβ−ラクタムが合成される。例えば、流通式
反応装置を用いる場合、反応温度、反応圧力、高温高圧
水の流速、反応基質の導入流速、反応器の大きさ、反応
器の流通経路の長さ等を制御することによって反応時間
をコントロールできる。好適には反応時間は０．０１秒
から５分の範囲の値を選択でき、より好適には０．０１
秒から３分の範囲の値を選択でき、最も好適には０．０
１秒から１分の範囲の値を選択できるが、本発明はこれ
らの値に限定されるものではない。

【００１９】本発明者らは、後記する実施例に示される
ように、高温高圧水条件下では、短時間（例えば、反応
時間０．２秒前後）でβ−アミノ酸からβ−ラクタムの
合成が可能であることを、高速液体クロマトグラフィー
質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ装置）やフリエー赤外分光光
度計（ＦＴＩＲ装置）を用いて確認している。このＬＣ
−ＭＳ装置ではカラム分離剤としてオクタデシル基を担
持したシリカゲル（ＯＤＳ）を用いた分離カラム［逆相
シリカゲルカラムあるいはＯＤＳ逆相カラムと一般に称
されている］を用いている。本ＬＣ−ＭＳ装置を使用す
ることにより、原料のβ−アミノ酸及びβ−ラクタムを
分離して個別に同定でき、それらの含有量を正確に定量
できる。また、連続的に得られるβ−ラクタムをイオン
交換樹脂や逆相カラム等の分離剤を用いて分離精製し
て、ＦＴＩＲ装置により赤外線吸収スペクトルを計測
し、例えば純度の高い特級試薬製品と比較することによ
り、アミノ酸化合物及びラクタム化合物の種類を正確に
同定できる。同様にＮＭＲ測定によってもβ−アミノ酸
及びβ−ラクタムを同定し、種類や純度を確認できる。
例えば、流通式装置を用いて２５０℃〜４００℃、圧力
１５〜４０ＭＰａ及び反応時間０．０１３秒〜１．３４
６秒の条件下で、６０ｍＭ〜２００ｍＭ濃度のβ−アラ
ニンから４．３ｍＭ〜７６．８ｍＭ濃度のβ−プロピオ
ラクタムを合成できた。また、同様にバッチ方式ではβ
−アラニンとから温度３５０℃、圧力３０ＭＰａ及び反
応時間４０秒で１３．７ｍＭ濃度のβ−ラクタムを合成
した。これらの反応の結果、β−アミノ酸が高温高圧水
中で環化反応を起こし、β−ラクタムが生成しているこ
とがＬＣ−ＭＳ装置、ＮＭＲ測定装置やＦＴＩＲ装置で
確認された。

【００２０】本発明で生成したβ−ラクタムの反応収率
は、温度、圧力等の反応条件、β−アミノ酸の種類、β
−アミノ酸の濃度、反応装置の形態、反応器の大きさ、
反応管の内径や長さ等によって変動する。例えば、流通
式装置を用いたβ−プロピオラクタムの場合の反応収率
は３．４％から７６．０％であった。これらのβ−プロ
ピオラクタムあるいは原料のβ−アラニン等と混合して
回収される。同様に、本発明によって種々のβ−アミノ
酸あるいはそれらの混合物から多種のβ−ラクタムが合
成回収されるが、反応後、得られた反応液をイオン交換
樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂や陰イオン交換樹脂あ
るいはそれらの併用によってβ−ラクタムをβ−アミノ
酸から分離精製でき、更に、β−ラクタム同士及びβ−
アミノ酸同士の分離も可能なので、β−ラクタムは種類
毎に精製濃縮してそれらの高純度製品を好適に製造でき
る。また、同時に回収された原料基質であるβ−アミノ
酸は再度原料として用いることができる。イオン交換樹
脂の代わりに、オクタデシル基を担持したＯＤＳ等の逆
相用シリカゲル、セライト、アルミナ、セルロース粉末
等の一般的なアミノ酸分離剤が利用できる。

【００２１】

【作用】本発明では、高温高圧水条件下の高温熱水中
で、反応基質として所定の濃度のβ−アミノ酸を単に反
応させることにより、例えば、β−アラニンからβ−プ
ロピオラクタムが合成される。この場合、β−アラニン
に代えて、３−アミノ−ｎ−酪酸を反応させることによ
り環化反応が起きて、４−メチルプロピオラクタムが合
成される。また、これらのβ−アミノ酸を高温高圧水条
件下の反応器に連続的に導入することにより、連続的に
それぞれのβ−アミノ酸に対応した種々のβ−ラクタム
を合成することができる。これらのことから、本発明
は、上記反応系において、反応条件、反応基質のβ−ア
ミノ酸の種類、β−アミノ酸の濃度を調節することによ
り、β−アミノ酸からβ−ラクタムを短時間で合成する
ことを可能とし、新規のβ−ラクタムの簡便な合成方法
あるいは製造方法として有用である。

【００２２】

【実施例】次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説
明するが、本発明は以下の実施例によって何ら限定され
るものではない。 実施例１ 図１に示す連続式反応装置を用い、温度３７４℃、圧力
３０ＭＰａ及び密度０．５５８ｇ／ｃｍ^３の高温高圧水
条件下でβ−アラニン（ナカライテスク株式会社製）を
反応させ、環化反応によるβ−プロピオラクタムの連続
合成を試みた。反応器材料は合金Ｃ−２７６であり、反
応器内径：０．６５ｍｍ及び反応器長さ：２５ｃｍで、
従って、反応器容積は０．０８３ｃｍ^３と算出された。
各導入調製液は高圧ポンプで注入した。反応に使用した
水は蒸留水を使用し、窒素ガスでバブリングして溶存酸
素を追い出したキャリヤー水を１０．３ｍｌ／ｍｉｎの
流速で通水した。同様に脱酸素処理した蒸留水を用い、
０．５Ｍβ−アラニンを含有した基質溶液を調製し、こ
の基質溶液を４．７ｍｌ／ｍｉｎの流速で反応器に導入
した。反応器に入る前のβ−アラニンの濃度は０．１５
７Ｍであった。反応時間は０．１８５秒であり、反応後
の水溶液を高速液体クロマトグラフィー質量分析装置で
調べた所、β−プロピオラクタムが生成していることを
確認した。β−プロピオラクタムの含有濃度は７６．８
ｍＭであり、その反応収率は４８．９％であった。

【００２３】実施例２ 実施例１と全く同じ条件で一時間、連続してβ−アラニ
ンからβ−プロピオラクタムを合成した。得られた反応
溶液を陽イオン交換樹脂（ダウケミカル社製５０Ｗ−Ｘ
８）カラムに通して、原料のβ−アラニンと生成したβ
−プロピオラクタムを分離し、β−プロピオラクタム含
有溶液を濃縮精製後、本発明製品４．６ｇを得た。得ら
れた本発明製品は、ＦＴＩＲ吸収スペクトル結果及びＮ
ＭＲ測定結果から不純物をほとんど含まない高純度のβ
−プロピオラクタムであることを確認した。

【００２４】実施例３ 実施例１と同様に反応させて、β−アラニンからβ−プ
ロピオラクタムの連続合成を試みた。ただし、反応条件
を下記の様に変更して実施した。 変更した反応条件 反応温度：４００℃ 反応圧力：１５ＭＰａ 高温高圧水密度０．０６４ｇ／ｃｍ^３ キャリヤー水流速：２２ｍｌ／ｍｉｎ 基質溶液流速：３ｍｌ／ｍｉｎ 反応器に入る前のβ−アラニン濃度は：６０ｍＭであっ
た。反応時間は０．０１３秒であり、反応後の水溶液を
高速液体クロマトグラフィー質量分析装置で調べた所、
β−プロピオラクタムが生成していることを確認した。
β−プロピオラクタムの含有濃度は３６．７ｍＭであ
り、その反応収率は６１．２％であった。

【００２５】比較例 実施例１と同様に反応させて、β−アラニンから環化反
応によってβ−プロピオラクタムの連続合成を試みた。
ただし、反応条件を下記の様に変更して実施した。 変更した反応条件 反応温度：１５０℃ 反応圧力：５ＭＰａ 高温高圧水密度０．９１９６ｇ／ｃｍ^３ キャリヤー水流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ 基質溶液流速：５ｍｌ／ｍｉｎ 反応器に入る前のβ−アラニンの濃度は０．１６７Ｍで
あった。反応時間は０．３０５秒であり、反応後の水溶
液を高速液体クロマトグラフィー質量分析装置で調べた
所、β−アラニンだけが検出され、β−プロピオラクタ
ムは全く得られなかった。

【００２６】実施例４ 実施例１と同様に反応させて、β−アラニンからβ−プ
ロピオラクタムの連続合成を試みた。だし、反応条件を
下記の様に変更して実施した。 変更した反応条件 反応温度：２５０℃ 反応圧力：１５ＭＰａ 高温高圧水密度０．８１１ｇ／ｃｍ^３ キャリヤー水流速：２ｍｌ／ｍｉｎ 基質溶液流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 反応器に入る前のβ−アラニン濃度は０．１６７Ｍであ
った。反応時間は１．３４６秒であり、反応後の水溶液
を高速液体クロマトグラフィー質量分析装置で調べた
所、β−プロピオラクタムが生成していることを確認し
た。β−プロピオラクタムの含有濃度は４．３ｍＭであ
り、その反応収率は２．６％であった。

【００２７】実施例５ 実施例１と同様に反応させて、β−アラニンからβ−プ
ロピオラクタムの連続合成を試みた。だし、反応条件を
下記の様に変更して実施した。 変更した反応条件 反応温度：３００℃ 反応圧力：４０ＭＰａ 高温高圧水密度０．７６５ｇ／ｃｍ^３ キャリヤー水流速：６ｍｌ／ｍｉｎ 基質溶液流速：４ｍｌ／ｍｉｎ 反応器に入る前のβ−アラニン濃度は０．２００Ｍであ
った。反応時間は０．３８１秒であり、反応後の水溶液
を高速液体クロマトグラフィー質量分析装置で調べた
所、β−プロピオラクタムが生成していることを確認し
た。β−プロピオラクタムの含有濃度は３７．２ｍＭで
あり、その反応収率は１８．６％であった。

【００２８】実施例６ 実施例１と同様に反応させて、β−アラニンからβ−プ
ロピオラクタムの連続合成を試みた。だし、反応条件を
下記の様に変更して実施した。 変更した反応条件 反応温度：４００℃ 反応圧力：４０ＭＰａ 高温高圧水密度０．５２４ｇ／ｃｍ^３ キャリヤー水流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ 基質溶液流速：２ｍｌ／ｍｉｎ 反応器に入る前のβ−アラニン濃度は８３．３ｍＭであ
った。反応時間は０．２１７秒であり、反応後の水溶液
を高速液体クロマトグラフィー質量分析装置で調べた
所、β−プロピオラクタムが生成していることを確認し
た。β−プロピオラクタムの含有濃度は６３．３ｍＭで
あり、その反応収率は７６．０％であった。

【００２９】実施例７ 実施例１と同様に反応させて、３−アミノ−ｎ−酪酸
（和光純薬社製特級試薬）から４−メチル−２−アゼチ
ジノンの合成を試みた。窒素ガスでバブリングして溶存
酸素を除去した蒸留水を使用し、０．１００Ｍの基質溶
液を調製し反応に供した。ただし、反応条件を下記の様
に変更して実施した。 変更した反応条件 反応温度：３８３℃ 反応圧力：３０ＭＰａ 高温高圧水密度０．５０４ｇ／ｃｍ^３ キャリヤー水流速：６ｍｌ／ｍｉｎ 基質溶液流速：４ｍｌ／ｍｉｎ 反応器に入る前の３−アミノ−ｎ−酪酸の濃度は４０ｍ
Ｍであった。反応時間は０．２５１秒であり、反応後の
水溶液を高速液体クロマトグラフィー質量分析装置で調
べた所、４−メチル−２−アゼチジノンが生成している
ことを確認した。β−ラクタムである４−メチル−２−
アゼチジノンの含有濃度は２４．３ｍＭであり、その反
応収率は６０．８％であった。

【００３０】実施例８ β−アラニンを反応基質として用い、高温高圧水条件下
でβ−プロピオラクタムの合成を試みた。反応は図２に
示した反応中に振とう攪拌ができるバッチ反応装置で行
った。反応器として内容積１０．５cm³の反応管を用い
て、温度３５０℃、圧力３０ＭＰａになるように設定
し、硝酸ナトリウム／硝酸カリウム混合塩の塩浴槽温度
に６０秒投入してアミノ基導入反応を行った。反応温度
まで上昇するのに４０秒を要し、反応時間は２０秒であ
った。反応前の反応溶液中のβ−アラニン濃度は０．６
Ｍであった。反応後、得られた溶液を高速液体クロマト
グラフィー質量分析装置で調べた所、０．２１９Ｍのβ
−プロピオラクタムが生成していることを確認した。β
−プロピオラクタムの反応収率は３６．５％であった。

【００３１】

【発明の効果】以上詳述した通り、本発明は、高温高圧
水条下でβ−アミノ酸を単に反応させることにより、閉
環剤を使用しないでβ−ラクタムを合成することを特徴
とするβ−ラクタム合成方法に係り、本発明により、
１）高温高圧下での新規のβ−ラクタム合成方法を提供
することができる、２）β−アミノ酸を高温高圧下で反
応させてβ−ラクタムを合成することができる、３）上
記β−ラクタム合成方法を流通式に適用して、β−アミ
ノ酸からβ−ラクタムを連続的に高速で合成することが
できる、４）閉環剤、触媒及び有機溶媒を一切使用しな
いβ−ラクタム合成方法を提供することができる、５）
高純度のβ−ラクタムを製造することができる、６）環
境に優しい化学物質生産システムであるという格別の効
果が奏される。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に用いた送水ポンプ２台付属の流通式反
応装置のフローシートを示す。

【図２】バッチ式反応に用いたバッチ式反応管及び硝酸
ナトリウム／硝酸カリウム混合塩を使用した攪拌式塩浴
槽の概要を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鳥居 一雄 宮城県仙台市太白区西中田１丁目19番13号

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 高温高圧水条件下でβ―アミノ酸を反応
   させてβ―ラクタムを合成することを特徴とするβ―ラ
   クタムの合成方法。
2. 【請求項２】 ２００℃以上の温度範囲及び１０ＭＰａ
   以上の圧力範囲である高温高圧水条件下でβ―アミノ酸
   を反応させてβ―ラクタムを合成することを特徴とする
   請求項１記載のβ―ラクタムの合成方法。
3. 【請求項３】 β―アミノ酸としてβ−アラニンを用い
   て、β―プロピオラクタムを合成することを特徴とする
   請求項１又は２記載のβ―ラクタムの合成方法。
4. 【請求項４】 β―アミノ酸として３−アミノ−ｎ−酪
   酸を用いて、４−メチル−２−アゼチジノンを合成する
   ことを特徴とする請求項１又は２記載のβ―ラクタムの
   合成方法。
5. 【請求項５】 β―アミノ酸を高温高圧水条件下の反応
   器に連続的に導入して反応させることを特徴とする請求
   項１から４のいずれかに記載のβ―ラクタムの合成方
   法。
6. 【請求項６】 β―アミノ酸を高温高圧水条件下の反応
   器に連続的に導入して０．００１秒から１０分で高速反
   応させることを特徴とする請求項１から５のいずれかに
   記載のβ―ラクタムの合成方法。
7. 【請求項７】 高温高圧水条件下でβ―アミノ酸を反応
   基質として用いるβ―ラクタムを製造する方法であっ
   て、β―アミノ酸を２００℃以上の温度範囲及び１０Ｍ
   Ｐａ以上の圧力範囲である高温高圧水条件下の反応器に
   連続的に導入して反応させ、冷却後、得られた反応液を
   カラム分離剤で分離精製し、濃縮後乾燥してβ―ラクタ
   ムを得ることを特徴とするβ―ラクタムの製造方法。
8. 【請求項８】 カラム分離剤としてイオン交換樹脂を用
   いること特徴とする請求項７記載のβ―ラクタムの製造
   方法。