DE60119575T2

DE60119575T2 - Verfahren zur synthese von beta-lactamen

Info

Publication number: DE60119575T2
Application number: DE60119575T
Authority: DE
Inventors: Kiyotaka Sendai-shi HATAKEDA; Osamu Sendai-shi Sato; c/o AIST Mitsuhiro Sendai-shi KANAKUBO; Yutaka Sendai-shi Ikushima; Kazuo Sendai-shi TORII
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2021-03-08
Also published as: WO2002050025A1; EP1346981A4; EP1346981A1; DE60119575D1; EP1346981B1; US7022842B2; JP2002193926A; JP3726121B2; US20040030126A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur synthetischen Darstellung von β-Lactamen aus β-Aminosäuren bei hoher Temperatur und hohem Druck und betrifft speziell ein Verfahren zur synthetischen Darstellung oder zum Herstellen von β-Lactamen durch Umsetzen von β-Aminosäuren in Wasser unter Bedingungen bei hoher Temperatur und hohem Druck.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die synthetische Darstellung oder Herstellung von β-Lactamen unter hoher Temperatur und hohem Druck entweder kontinuierlich oder in einem System vom Chargen-Typ unter Verwendung von β-Aminosäuren als Reaktionssubstrat, ohne dass irgendein organisches Lösemittel oder Katalysator an dem Syntheseprozess teilnehmen muss; dementsprechend gewährt die vorliegende Erfindung ein Verfahren, das als eine großtechnische Methode geeignet und anwendbar ist.
Einschlägiger Stand der Technik
Cyclische Amide von Aminocarbonsäuren werden als Lactame bezeichnet; β-Lactame haben einen viergliedrigen heterocyclischen Ring. β-Lactame sind als die Grundgerüstsubstanzen von β-Lactam-Antibiotika außerordentlich wichtig, wie beispielsweise für Penicillin, Cephalosporin u.dgl., wobei die Synthese dieser Verbindungen seit langem umfangreich untersucht wurde.
Bewertet man die Struktur von β-Lactamen, so scheint eine Synthese durch Ringschluss von β-Aminosäuren als am Besten geeignet. Wenn es möglich wäre, β-Aminosäuren durch direktes Erhitzen einem Ringschluss zu unterwerten, so wäre dieses einfach; allerdings ist bekannt, dass β-Aminosäuren von sich aus beim Erhitzen einer 1,2-Aufspaltung unterliegen und keine β-Lactame erzeugen (Shin-Jikken Kagaku Koza, Yuki Kagobutso no Gosei to Hanno (Synthesis and reaction of organic compouds)(2) ("Synthese und Reaktion organischer Verbindungen"), Maruzen, S. 1197 (1978)). Schon vor längerer Zeit sind Methoden veröffentlicht worden, in denen β-Aminosäuren acyliert und anschließend durch direktes Erhitzen einem Ringschluss unterworfen wurden (J. C. Sheehan and E. J. Corey Org. React., 9, 393 (1957)); Methoden, in denen Aminosäurechloride mit Basen behandelt wurden (F. F. Blicke and W. A. Gould, J. Org. Chem., 23, 1102 (1958)); Methoden, in denen Aminosäureester mit einem Grignard-Reagens einem Ringschluss unterworfen wurden (T. Kametani et. al., Tetrahedron, 37, 715 (1981)) u.dgl. Inzwischen sind im Zusammenhang mit Methoden für den Ringschluss von β-Aminosäuren selbst Methoden unter Anwendung von zyklisierenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphortrichlorid, Karbodiimid u.dgl., untersucht worden. Beispielsweise sind β-Lactame durch Umsetzen freier β-Aminosäure in Acetonitril unter Verwendung von Dichlorphosphorsäure und Triethylamin (C. W. Kim and B. Y. Chung, Tetrahedron Lett., 31, 2905 (1990)) erhalten worden. Diese Methode hat die folgenden Nachteile: Es müssen stark toxische Reagenzien und schädliche organische Lösemittel verwendet werden, die verbracht werden müssen; darüber hinaus ist der Reaktionsablauf kompliziert und die Reaktionszeit lang.
In der JP-A-57-159758 wird die Herstellung eines β-Lactams durch Umsetzen einer β-Aminosäure in einem zweiphasigen System beschrieben, das ein organisches Lösemittel und Wasser aufweist, indem ein Kondensationsmittel, ein Phasentransfer-Katalysator und eine Alkali-Substanz verwendet werden. Die JP-G-49-0473 offenbart die Erzeugung von ε-CaproLactam durch Erhitzen von ε-Aminocapronsäure oder einer Mischung von ε-Aminocapronsäure und ε-Aminocapronsäureamid in Wasser bei einer Temperatur von 150°C oder mehr und bei oder unterhalb des kritischen Druckes von Wasser.
Allerdings ist eine Methode für den direkten, einfachen und wirkungsvollen Ringschluss von β-Aminosäuren nicht bekannt und eine Entwicklung einer solchen Methode wünschenswert.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zahlreiche Untersuchungen im Zusammenhang mit Methoden für die synthetische Darstellung von β-Lactamen unter hoher Temperatur und hohem Druck verfolgt. In dem Verfahren der vorliegenden Forschungsarbeit haben die Erfinder entdeckt, dass β-Lactame mit guter Wirksamkeit durch Umsetzen von β-Aminosäuren in Wasser unter Bedingungen von hoher Temperatur und hohem Druck erzeugt werden können. Weitere Forschungsarbeiten wurden auf der Grundlage dieser Ergebnisse ausgeführt und haben zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung gewährt ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von β-Lactamen durch Umsetzen von β-Aminosäuren in Wasser bei einer hohen Temperatur von 200°C oder höher und unter einem hohen Druck von 10 MPa oder größer für 0,001 Sekunden bis 10 Minuten. Mit diesem Verfahren wird es möglich, dass β-Lactame mit einer hohen Geschwindigkeit durch Ringschluss von β-Aminosäuren in Wasser unter den vorgenannten Bedingungen der hohen Temperatur und des hohen Druckes synthetisch hergestellt werden können. In einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden die β-Lactame synthetisch hergestellt und anschließend unter Verwendung eines Column-Trennmediums getrennt und gereinigt.
Offenbarung der Erfindung
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung einer neuartigen Methode der β-Lactam-Synthese, worin beispielsweise β-Propiolactam durch Umsetzen von β-Alanin in Wasser unter Bedingungen hoher Temperatur und hohen Druckes synthetisch hergestellt wird.
Darüber hinaus ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Gewährung einer neuartigen Methode zur β-Lactam-Synthese in kontinuierlicher oder chargenweiser Betriebsweise durch Einführen von β-Aminosäuren in einen Reaktionsbehälter unter Bedingungen von Temperatur-Hochdruck-Wasser.
Ferner ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Gewährung eines Verfahrens zum Herstellen von β-Lactamen hoher Reinheit, dadurch gekennzeichnet, dass β-Lactame aus β-Aminosäuren mit Hilfe der vorgenannten kontinuierlichen Synthesemethode hergestellt werden und die β-Lactame anschließend durch Zugabe eines Säulen-Trennmediums zu der auf diese Weise erhaltenen Reaktionslösung getrennt und gereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung, die zur Lösung der vorgenannten Probleme angewendet wird, besteht in dem Verfahren, dass in den hierin beigefügten Patentansprüchen festgelegt ist.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung detaillierter beschrieben.
Nachfolgend wird zur Erleichterung der Beschreibung der vorliegenden Erfindung ein Fall, bei dem beispielsweise β-Propiolactam synthetisch aus β-Alanin als eine Aminosäure durch Umsetzen der β-Aminosäure bei hoher Temperatur und unter hohem Druck synthetisch hergestellt wird, detailliert als ein Beispiel beschrieben. Allerdings ist die vorliegende Erfindung nicht auf derartige Beispiele beschränkt.
Ein Verfahren, in welchem β-Propiolactam synthetisch durch Einführen von β-Alanin in einen Reaktionsbehälter unter Wasserbedingungen mit hoher Temperatur und hohem Druck und, indem man das β-Alanin dazu bringt, mit hoher Geschwindigkeit den Reaktionsbehälter zu passieren, synthetisch hergestellt wird, kann als ein typisches Beispiel der Synthesemethode der vorliegenden Erfindung gelten, die durch zahlreiche Experimente entwickelt wurde, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung ausgeführt wurden. Die einzigen Reagenzien, die als Ausgangsmaterial in der Synthesemethode der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind β-Aminosäuren. In der vorliegenden Erfindung wird Wasser mit hoher Temperatur und hohem Druck als Reaktionsmedium oder Reaktionslösemittel verwendet. Es gibt keinerlei Verwendung von Mitteln zur Ringschlussbildung, von Katalysatoren oder organischen Lösemitteln oder keine spezielle Notwendigkeit für die Verwendung derartiger Reagenzien. Wenn dementsprechend dieses Verfahren zur Anwendung gelangt, wird kein Abfall abgegeben, der eine Behandlung erfordert, wie beispielsweise verbrauchte Reagenzien, verbrauchte organische Lösemittel oder verbrauchte Katalysatoren, die verbracht werden müssen. Darüber hinaus können die nichtumgesetzten β-Aminosäuren und das Wasser, die verwendet werden, in der Reaktion der vorliegenden Erfindung wiederholt verwendet werden. Außerdem lassen sich nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nützliche β-Lactame mit einer hohen Geschwindigkeit synthetisch herstellen, so dass es dementsprechend offensichtlich ist, dass dieses Verfahren als Mittel zur Erzeugung derartiger Produkte am Besten geeignet ist. Darüber hinaus kann diese Reaktion auch unter Anwendung eines Chargensystems abgewickelt werden.
Das Verfahren der β-Lactam-Synthese der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend detailliert beschrieben.
Es gibt Fälle, in denen 5-Ring-gamma-Lactame oder 6-Ring-delta-Lactame durch Erhitzen von gamma-Aminosäuren oder delta-Aminosäuren erzeugt werden. Allerdings ist es außerordentlich schwierig, β-Lactame mit Hilfe einer Wärmebehandlung von β-Aminosäuren synthetisch herzustellen. Dementsprechend kann selbst mit einer Wärmebehandlung von β-Alanin β-Propiolactam nicht synthetisch hergestellt werden.
Andererseits haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung entdeckt, dass β-Lactame synthetisch hergestellt werden können, indem einfach β-Aminosäuren in Wasser unter Bedingungen hoher Temperatur und hohen Druckes umgesetzt werden, so dass diese Aminosäuren cyclisiert werden. In dieser Reaktion scheint ein Molekül der β-Aminosäure ein Molekül Wasser unter Bedingungen hoher Temperatur und hohen Druckes aufzuspalten, so dass die Ringschlussreaktion abläuft und dadurch ein Molekül eines β-Lactams erzeugt wird.
Die β-Aminosäuren, die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendet werden, lassen sich mit der folgenden allgemeinen Formel (1) (chemische Formel 1) darstellen:
Chemische Formel 1
(In der vorgenannten Formel können R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ gleiche oder verschiedene Gruppen sein und stehen jeweils für Halogen oder Alkyl-Gruppen, Phenyl-Gruppen, Phenylalkyl-Gruppen, Aryl-Gruppen, Cycloalkyl-Gruppen, Alkenyl-Gruppen, Arylalkyl-Gruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, die Substituentengruppen aufweisen können oder nichtsubstituiert sein können. Darüber hinaus schließen die Substituentengruppen, die hier genannt sind, ein: Halogenatome, Amino-Gruppen, Amido-Gruppen, Nitro-Gruppen, Carbonyl-Gruppen, Carboxyl-Gruppen, Alkoxy-Gruppen, Acetoxy-Gruppen, Hydroxyl-Gruppen, Mercapto-Gruppen, Sulfon-Gruppen, Sulfonyl-Gruppen, Phosphorsäure-Gruppen, Tosyl-Gruppen, Ester-Gruppen, Acyl-Gruppen, Imido-Gruppen, Phosphin-Gruppen, Nitril-Gruppen, Alkylsilyl-Gruppen u.dgl.).
Konkrete Beispiele für derartige Säuren schließen ein: β-Alanin, 3-Amino-n-Butansäure, β-Anilino-β-phenylpropansäure, N-Isobutyryl-β-ethylamino-β-phenyl-alpha,alpha-dimethylpropansäure, N-ethyl-β-anilin, 3-Amino-4-methoxycarbonylbutansäure u.dgl.; wobei die vorliegende Erfindung jedoch nicht auf diese Säuren beschränkt ist.
Die β-Lactame, die aus den durch die allgemeine Formel (1) dargestellten β-Aminosäuren erhalten werden und in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangen, lassen sich mit Hilfe der folgenden allgemeinen Formel (2) (Chemische Formel 2) darstellen:
Chemische Formel 2
(In der vorgenannten Formel können R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ gleiche oder verschiedene Gruppen sein und stehen jeweils für Halogen oder Alkyl-Gruppen, Phenyl-Gruppen, Phenylalkyl-Gruppen, Aryl-Gruppen, Cycloalkyl-Gruppen, Alkenyl-Gruppen, Arylalkyl-Gruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, die Substituentengruppen aufweisen können oder nichtsubstituiert sein können. Darüber hinaus schließen die Substituentengruppen, die hier genannt sind, ein: Halogenatome, Amino-Gruppen, Amido-Gruppen, Nitro-Gruppen, Carbonyl-Gruppen, Carboxyl-Gruppen, Alkoxy-Gruppen, Acetoxy-Gruppen, Hydroxyl-Gruppen, Mercapto-Gruppen, Sulfon-Gruppen, Sulfonyl-Gruppen, Phosphorsäure-Gruppen, Tosyl-Gruppen, Ester-Gruppen, Acyl-Gruppen, Imido-Gruppen, Phosphin-Gruppen, Nitril-Gruppen, Alkylsilyl-Gruppen u.dgl.)
Beispiele für β-Lactame, die unter Anwendung der vorliegenden Erfindung erhalten werden können, schließen ein: β-Propiolactam, 4-Methyl-2-azethidinon, 1,4-Diphenyl-2-azethidinon, 3,3-Dimethyl-1-ethyl-4-phenyl-2-azethidinon u.dgl.; wobei jedoch die Produkte des Verfahrens der vorliegenden Erfindung nicht auf diese β-Lactame beschränkt sind.
Die Reaktionsgleichung für die Synthese von β-Propiolactam aus β-Alanin wird mit der allgemeinen Formel 3 (chemische Formel 3) als konkretes Beispiel für die β-Lactam-Synthese der vorliegenden Erfindung gezeigt.
Chemische Formel 3
Die Temperatur des Wassers mit hoher Temperatur und hohem Druck, das in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangt, lässt sich außerhalb des Reaktionsbehälters unter Verwendung einer Heizvorrichtung, unter Verwendung von schmelzflüssigem Salz o.dgl. steuern. Alternativ könnte die Temperatur auch mit Hilfe eines internen Heizungssystems im Inneren des Reaktionsbehälters geregelt werden. Außerdem wäre es auch möglich, die Reaktion auszuführen, indem das Wasser mit hoher Temperatur und hohem Druck zuvor vorbereitet wird und dieses Temperatur-Hochdruck-Wasser in den Reaktionsbehälter von Außen unter Verwendung einer Wasser-Speisepumpe o.dgl. eingedüst wird. Die Reaktionsbedingungen lassen sich ebenfalls steuern, indem zwei oder mehrere Wasseraufbereitungen mit hoher Temperatur und hohem Druck mit unterschiedlichen Bedingungen von hoher Temperatur und hohem Druck dem Reaktionsbehälter zugeführt werden. Wenn es sich bei dem verwendeten System um ein Durchflusssystem handelt, lässt sich der Druck im Inneren des Reaktionsbehälters auch mit Hilfe eines Druckregelventils regeln. Darüber hinaus kann in Verbindung mit dem Reaktionsdruck im Fall eines Chargensystems der selbst erzeugte Druck bei der verwendeten Temperatur berechnet werden. Zusätzlich kann der Druck durch Eindüsen eines anderen Gases, wie beispielsweise Stickstoffgas o.dgl., geregelt werden. Im Allgemeinen ist es ausreichend, wenn der zur Anwendung gelangende Druck gleich oder größer als der selbsterzeugte Druck bei der zur Anwendung gelangenden Temperatur ist.
Grundsätzlich kann die vorliegende Erfindung unter Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen ausgeführt werden, bei denen die Temperatur 200°C oder mehr beträgt und der Druck 10 MPa oder größer ist. Die vorliegende Erfindung kann unter Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen ausgeführt werden, bei denen die Temperatur 300°C oder mehr beträgt und der Druck 15 MPa oder größer ist, was eher wünschenswert ist. Darüber hinaus kann die vorliegende Erfindung ausgeführt werden, wenn die Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen so gewählt sind, dass die Temperatur im Bereich von 350°C oder mehr liegt und der Druck im Bereich von 15 MPa bis 40 MPa liegt, was am Meisten wünschenswert ist. Die optimalen Temperaturbedingungen hängen von der Behandlungsdauer ab, wobei jedoch geeigneterweise ein Temperaturbereich von 200° bis 450°C gewählt werden kann. Außerdem können geeignete Bedingungen für Temperatur und Druck in Übereinstimmung mit dem Umfang der Behandlung und dem Reaktionsapparat angewendet werden. In der vorliegenden Erfindung läuft die Reaktion bei höheren Temperaturen leichter ab und die Reaktion wird durch höhere Drücke etwas beschleunigt.
Beispielsweise wird als Reaktionsapparat ein Hochtemperatur-Hochdruck-Reaktionsapparat verwendet. Die vorliegende Erfindung ist jedoch auf einen solchen Apparat nicht beschränkt. In Bezug auf den Typ des zur Anwendung gelangenden Apparates gibt es so lange keinerlei Einschränkungen, wie dieser Apparat ein Apparat ist, der die Einstellung eines Reaktionssystems unter den in Anspruch 1 festgelegten Bedingungen für Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser möglich macht. Als ein Beispiel für einen geeigneten Reaktionsapparat werden der Durchfluss-Typ eines Hochtemperatur-Hochdruck-Reaktionsapparates oder der Chargen-Typ eines Reaktionsapparates angegeben. Geeigneterweise kann ein kommerziell vertriebener Autoklav verwendet werden.
Die Reaktionsbedingungen hängen dementsprechend von dem Typ und der Konzentration der verwendeten β-Aminosäure ab, von der Reaktionszeit, der Durchflussgeschwindigkeit, der Temperatur des Hochtemperatur-Hochdruck-Wassers und den Druckbedingungen.
In der vorliegenden Erfindung wird als das Reaktionssubstrat eine durch die allgemeine Formel (1) dargestellte β-Aminosäure verwendet. Als ein Beispiel für eine solche β-Aminosäure lässt sich β-Alanin nennen. In der vorliegenden Erfindung kann in geeigneter Weise jede beliebige β-Aminosäure verwendet werden, und der Reaktion können in geeigneter Weise ebenfalls alle Salze oder Ester von β-Aminosäuren verwendet werden. Es können insgesamt alle Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze von β-Aminosäuren in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wie beispielsweise Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze u.dgl. Darüber hinaus können ebenfalls in der vorliegenden Erfindung in geeigneter Weise Methylester, Dimethylester, Ethylester, Propylester, Phenylester u.dgl. von β-Aminosäuren verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung ist die in der Reaktion verwendete β-Aminosäure nicht auf einen einzelnen Typ einer β-Aminosäure beschränkt; die Reaktion wird dementsprechend selbst dann ablaufen, wenn eine Mischung von zwei oder mehreren Vertretern von β-Aminosäuren verwendet wird.
In Fällen, in denen beispielsweise ein Apparat vom Durchfluss-Typ verwendet wird, lässt sich die Konzentration der β-Aminosäure, die in den Reaktionsbehälter eingeführt wird, dadurch steuern, dass die Durchflussgeschwindigkeit des Hochtemperatur-Hochdruck-Wassers, das als Trägerwasser verwendet wird, und die Durchflussgeschwindigkeit geregelt werden, mit der die β-Aminosäure, die das Reaktionssubstrat darstellt, in den Reaktionsbehälter eingeführt wird. Die Aminosäure lässt sich separat von dem Trägerwasser einführen oder kann in dem Trägerwasser zuvor aufgelöst und der Reaktion zugeführt werden. Normalerweise kann ein Konzentrationsbereich von 1 mMol bis 10 Mol für die Konzentration der β-Aminosäure gewählt werden, die in den Reaktionsbehälter eingeführt wird. Geeigneterweise kann ein Konzentrationswert zwischen 2 mMol und 5 Mol gewählt werden, wobei ein entsprechender Konzen trationswert zwischen 4 mMol und 2 Mol die am Besten geeignete Wahl ist. Die vorliegende Erfindung ist jedoch auf diese Konzentrationswerte nicht beschränkt. Im Fall einer Badmethode ist es ausreichend, einfach die Konzentration der Ausgangs-β-aminosäure zu regeln. Die Konzentration der β-Aminosäure im Inneren des Regelbehälters hängt dementsprechend von der Dichte des Hochtemperatur-Hochdruck-Wassers ab, das an der Reaktion teilnimmt.
In der vorliegenden Erfindung kann die Ausbeute der Reaktion an β-Lactam dadurch gesteuert werden, dass die Temperatur und der Druck des Reaktionssystems, die Reaktionszeit und die Konzentration des Reaktionssubstrates entsprechend des Typs der β-Aminosäure eingestellt werden, die zur Anwendung gelangt.
Im Zusammenhang mit dem Reaktionssystem der vorliegenden Erfindung wird die β-Aminosäure des vorgenannten Reaktionssubstrates in Wasser bei hoher Temperatur und unter hohem Druck umgesetzt, wobei die Temperatur 200°C oder mehr beträgt und der Druck 10 MPa oder größer ist. In diesem Fall gibt es beispielsweise keine Notwendigkeit für die Verwendung von Mitteln zur Ringschlussbildung, die in der Regel stark toxisch sind, wie beispielsweise Phosphortrichlorid, Ethyldichlorphosphat, chlorierte Methansulfonsäure, 2,2-Dipyridylsulfid, Triphenylphosfin, Acetalchlorid, Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid, Triethylamin, Dimethylanilin o.dgl., oder auch die Verwendung organischer Lösemittel. Darüber hinaus gibt es keine besondere Notwendigkeit zum Zusetzen von wasserlöslichen Lösemitteln, wie beispielsweise Metallionen, Säuren, Basen o.dgl., festen Katalysatoren, wie beispielsweise metallgeträgerte Katalysatoren, feste Säuren, feste Basen o.dgl., oder Enzyme.
Grundsätzlich besteht das wichtigste charakterisierende Merkmal der vorliegenden Erfindung darin, dass durch die allgemeine Formel (2) ausdrückte β-Lactame synthetisch dargestellt werden, indem die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten β-Aminosäuren dazu gebracht werden, dass sie in Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser vorliegen und diese β-Aminosäuren einfach unter hoher Temperatur und hohem Druck ohne Verwendung eines Mittels zur Ringschlussbildung ohne dass ein organisches Lösemittel an der Reaktion teilnehmen muss, umgesetzt werden. Nach Erfordernis kann die Reaktion jedoch auch mit den vorgenannten Mitteln zur Ringschlussbildung, mit organischen Lösemitteln, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylenglykol o.dgl., mit wasserlöslichen Katalysatoren, wie beispielsweise Metallionen, Säuren, Basen o.dgl., mit ionischen Fluids, mit festen Katalysatoren, wie beispielsweise als metallgeträgerte Katalysatoren, mit festen Säuren, festen Basen u.dgl. und mit Enzymen, die dem Reaktionssystem zugesetzt werden, ausgeführt werden.
In der vorliegenden Erfindung werden β-Lactame synthetisch aus β-Aminosäure in kurzer Zeit dargestellt, d.h. in einer Reaktionszeit von näherungsweise 0,001 Sekunden bis 10 Minuten, indem das vorgenannte Reaktionssystem zur Anwendung gelangt. Beispielsweise kann in Fällen, wo ein Reaktionsapparat vom Durchfluss-Typ verwendet wird, die Reaktionszeit dadurch gesteuert werden, dass man die Reaktionstemperatur, den Reaktionsdruck, die Durchflussgeschwindigkeit des Hochtemperatur-Hochdruck-Wassers, die Durchflussgeschwindigkeit, mit der das Reaktionssubstrat eingeführt wird, die Größe des Reaktionsbehälters, die Länge des Durchflussweges in dem Reaktionsbehälter u.dgl. regelt. Vorzugsweise wird die Reaktionstemperatur für einen Bereich von 0,01 Sekunden bis 5 Minuten und mehr bevorzugt wird die Reaktionstemperatur für einen Bereich von 0,01 Sekunden bis 3 Minuten und am Meisten bevorzugt wird die Reaktionszeit für einen Bereich von 0,01 Sekunden bis 1 Minute ausgewählt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch auf diese Werte nicht beschränkt.
Wie in den nachfolgend beschriebenen Beispielen gezeigt wird, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines Apparates für die Hochleistungschromatographie/Massenanalyse (LC-MS-Apparat) und eines Fourier-Infrarot-Spektrophotometers (FTIR-Apparat) festgestellt, dass β-Lactame synthetisch aus β-Aminosäuren in kurzer Zeit (z.B. in einer Reaktionszeit von etwa 0,2 Sekunden) unter den Bedingungen von Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser dargestellt werden können. In diesem LC-MS-Apparat wird eine Trennsäule verwendet, bei der Silica-Gel zur Anwendung gelangt, welches Oktadecyl-Gruppen (ODS) als Säulentrennmedium (allgemein bezeichnet als Umkehrphasen-Silica-Gel-Säule oder ODS-Umkehrphasensäule) behalten wird. Unter Anwendung dieses LC-MS-Apparates ist es möglich, die β-Aminosäuren und β- Lactame als Ausgangsmaterial zu trennen, um diese Verbindungen einzeln zu identifizieren und eine genaue Bestimmung der Inhalte dieser Verbindungen vorzunehmen. Darüber hinaus lassen die Arten von Aminosäure-Verbindungen und Lactam-Verbindungen genau identifizieren, indem die kontinuierlich erzeugten β-Lactame unter Anwendung eines Trennmediums getrennt und gereinigt werden, wie beispielsweise einem Ionenaustauschharz, einer Umkehrphasensäule o.dgl., durch Messen des Infrarotabsorptionsspektrums mit Hilfe eines FTIR-Apparates und durch Vergleichen dieses Spektrum mit dem beispielsweise eines Reagens mit einem hohen Reinheitsgrad. In ähnlicher Weise können auch die β-Aminosäuren und β-Lactame mit Hilfe von NMR-Messungen identifiziert werden und die Arten und die Reinheit bestätigt werden. Beispielsweise wurde β-Propiolactam mit einer Konzentration von 4,3 mMol bis 76,8 mMol erfolgreich aus β-Alanin mit einer Konzentration von 60 mMol bis 200 mMol bei einer Temperatur von 250° bis 400°C, einem Druck von 15 bis 40 mPa und einer Reaktionszeit von 0,013 Sekunden bis 1,346 Sekunden unter Anwendung eines Apparates vom Durchfluss-Typ synthetisch dargestellt. In ähnlicher Weise wurde im Fall eines Chargensystems ein β-Lactam mit einer Konzentration von 13,7 mMol synthetisch dargestellt aus β-Alanin bei einer Temperatur von 350°C, einem Druck von 30 MPa und einer Reaktionszeit von 40 Sekunden. Mit Hilfe eines LC-MS-Apparates, eines NMR-Messapparates und eines FTIR-Apparates wurde als Ergebnis dieser Reaktionen bestätigt, dass β-Aminosäuren einer Ringschlussreaktion in Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser unterliegen und dadurch β-Lactame erzeugen.
Die Reaktionsausbeute der mit Hilfe der vorliegenden Erfindung erzeugten β-Lactame schwankt entsprechend den Reaktionsbedingungen, wie beispielsweise Temperatur, Druck u.dgl., den zur Anwendung gelangenden Typ der β-Aminosäure, der Konzentration der Aminosäure, des Aufbaus des Reaktionsapparates, der Größe des Reaktionsbehälters, entsprechend dem Innendurchmesser und der Länge des Reaktionsrohres u.dgl. Beispielsweise liegt die Reaktionsausbeute im Fall eines unter Anwendung eines Apparates vom Durchfluss-Typ erzeugten β-Propiolactams bei 3,4% bis 76,0%. Ein solches β-Propiolactam kann alternativ als eine Mischung mit dem Ausgangsmaterial β- Alanin gewonnen werden. In ähnlicher Weise lassen sich verschiedene Arten von β-Lactame synthetisch darstellen und aus einer Vielzahl von β-Aminosäuren oder Mischungen von β-Aminosäuren unter Anwendung der vorliegenden Erfindung gewinnen. Nach der Reaktion können die β-Lactame von β-Aminosäure abgetrennt und unter Anwendung eines Ionenaustauschharzes auf die auf diese Weise erhaltene Reaktionslösung gereinigt werden, wie beispielsweise mit einem Kationenaustauschharz oder einem Anionenaustauschharz oder beiden Arten von Ionenaustauschharzen, die im Kombination verwendet werden. Darüber hinaus können β-Lactame auch voneinander und auch β-Aminosäuren in ähnlicher Weise voneinander auf diese Weise getrennt werden. Dementsprechend lassen sich β-Lactame entsprechend ihrem Typ reinigen und konzentrieren, so dass Produkte mit hoher Reinheit, die aus solchen β-Lactamen bestehen, in geeigneterweise hergestellt werden können. Gleichzeitig lassen sich darüber hinaus die gewonnenen β-Aminosäuren, die das Rohmaterial des Substrats ausmachen, als Ausgangsstoffe wiederverwenden. Anstelle eines Ionenaustauschharzes kann ein übliches Aminosäure-Trennmedium genutzt werden, wie beispielsweise ein Umkehrphasen-Selica-Gel (ODS, welches Octadecyl-Gruppen o.dgl. trägt), Cellite, Aluminiumoxid, pulverförmige Cellulose o.dgl.
In der vorliegenden Erfindung wird beispielsweise β-Propiolactam aus β-Alanin einfach dadurch synthetisch dargestellt, dass eine β-Aminosäure mit einer vorgegebenen Konzentration als Reaktionssubstrat in Hochtemperatur-Heisswasser unter Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen umgesetzt wird. Wenn in diesem Fall 3-Amino-n-butansäure anstelle von β-Alanin umgesetzt wird, erfolgt eine Ringschlussreaktion, so dass 4-MethylPropiolactam synthetisch dargestellt wird. Darüber hinaus lassen sich zahlreiche β-Lactame entsprechend den jeweiligen β-Aminosäure kontinuierlich synthetisch darstellen, indem diese β-Aminosäuren kontinuierlich in einen Reaktionsbehälter unter Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen eingeführt wird.
Dementsprechend macht die vorliegende Erfindung die synthetische Darstellung von β-Lactamen aus β-Aminosäuren in einer kurzen Zeit durch Einstellen der Reaktionsbedingungen, des Typs der β-Aminosäure, die als Reaktionssubstrat verwendet wird, und der Konzentration dieser β-Aminosäure in dem vorgenannten Reaktionssystem möglich, so dass die vorliegende Erfindung als ein einfaches Verfahren zur synthetischen Darstellung oder Herstellung neuartiger β-Lactame anwendbar ist.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Es zeigen:
1 ein Fließschema für einen Reaktionsapparat vom Durchfluss-Typ, der mit Wasserspeisepumpen ausgestattet ist, wie er in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangt; und
2 eine Darstellung eines Röhrenreaktors vom Chargen-Typ und eines Salzbadbehälters vom Rührer-Typ und Verwendung eines gemischten Salzes von Natriumnitrat und Kaliumnitrat, die in einer Reaktion vom Chargen-Typ verwendet werden.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung konkret anhand von Beispielen beschrieben, wobei die vorliegende Erfindung jedoch in keiner Weise auf die folgenden Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Die kontinuierliche Synthese von β-Propiolactam durch Ringschlussreaktion wurde versucht, indem β-Alanin (hergestellt von Nakaraitekusu, K. K.) unter Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen umgesetzt wurde, wobei die Temperatur 374°C, der Druck 30 MPa und die Dichte 0,558 g/cm³ betrugen und der in 1 gezeigte Reaktionsapparat vom Durchfluss-Typ angewendet wurde.
Das Material des Reaktionsbehälters war die Legierung C-276. Der Innendurchmesser des Reaktionsbehälters betrug 0,65 mm und die Länge des Reaktionsbehälters 25 cm, womit sich dementsprechend das Volumen des Reaktionsbehälters mit 0,083 cm³ berechnet. Die entsprechend hergestellten Lösungen, die eingeführt wurden, wurden mit Hilfe einer Hochdruckpumpe eingedüst. Das in der Reaktion verwendete Wasser war destilliertes Wasser. Das Trägerwasser, aus dem gelöster Sauerstoff abgetrieben wurde, in dem Stickstoffgas durchgeperlt wurde, wurde mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 10,3 ml/min durchgesetzt. In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von destilliertem Wasser, das einer Behandlung zum Sauerstoffentzug unterworfen wurde, eine Substratlösung mit einem Gehalt von 0,5 Mol β-Alanin hergestellt und diese Substratlösung in den Reaktionsbehälter mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 4,7 ml/min eingeführt. Die Konzentration des β-Alanins vor der Einführung in den Reaktionsbehälter betrug 0,157 Mol. Die Reaktionsdauer betrug 0,185 Sekunden und nach Untersuchung der wässrigen Lösung nach der Reaktion unter Anwendung einer Hochleistungsflüssigchromatographie mit einem Massenanalyse-Apparat wurde festgestellt, dass β-Propiolactam erzeugt worden war. Die Konzentration von β-Propiolactam in dieser Lösung betrug 76,8 mMol und die Reaktionsausbeute 48,9%.
Beispiel 2
Es wurde β-Propiolactam kontinuierlich aus β-Alanin für 1 Stunde unter exakt den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 synthetisch hergestellt. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionslösung wurde durch eine Kationenaustauschharzsäule (50W-X8, hergestellt von Dow Chemical Co.) geleitet, so dass das β-Alanin als Ausgangsmaterial und das β-Propiolactam, das erzeugt worden war, getrennt wurden. Nachdem die das β-Propiolactam enthaltene Lösung eingeengt wurde, wurde anhand der FTIR-absorptionspektroskopischen Ergebnisse und der Ergebnisse der NMR-Messung bestätigt, dass das auf diese Weise erhaltene Produkt β-Propiolactam mit hoher Reinheit war, das überwiegend keinerlei Verunreinigungen enthielt.
Beispiel 3

Es wurde die kontinuierliche Synthese von β-Propiolactam aus β-Alanin in Angriff genommen, indem in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 eine Reaktion ausgeführt wurde. Allerdings wurden die Reaktionsbedingungen geändert, wie nachstehend gezeigt wird. Geänderte Reaktionsbedingungen

Reaktionstemperatur:	400°C
Reaktionsdruck:	15 MPa
Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser, Dichte:	0,064 g/cm³
Durchflussgeschwindigkeit von Trägerwasser:	22 ml/min
Durchflussgeschwindigkeit der Substratlösung:	3 ml/min

Die Konzentration des β-Alanins vor der Einführung in den Reaktionsbehälter betrug 60 mMol. Die Reaktionsdauer betrug 0,013 Sekunden, wobei eine Untersuchung der wässrigen Lösung nach der Reaktion unter Anwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Masseanalyse-Apparat bestätigte, dass β-Propiolactam erzeugt worden war. Die Konzentration von β-Propiolactam in der Lösung betrug 36,7 mMol und die Reaktionsausbeute 61,2%.
Vergleichsbeispiel

Es wurde eine kontinuierliche Synthese von β-Propiolactam aus β-Alanin durch Ringschlussreaktion in Angriff genommen, indem die Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt wurde. Allerdings wurden die Reaktionsbedingungen geändert, wie nachfolgend gezeigt wird. Geänderte Reaktionsbedingungen

Reaktionstemperatur:	150°C
Reaktionsdruck:	5 MPa
Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser, Dichte:	0,9196 g/cm³
Durchflussgeschwindigkeit von Trägerwasser:	10 ml/min
Durchflussgeschwindigkeit der Substratlösung:	5 ml/min

Die Konzentration von β-Alanin vor der Einführung in den Reaktionsbehälter betrug 0,167 Mol. Die Reaktionsdauer betrug 0,305 Sekunden, wobei die Untersuchung der wässrigen Lösung nach der Reaktion unter Anwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Massenanalyseapparat lediglich β-Alanin ergab; es wurde absolut kein β-Propiolactam erzeugt.
Beispiel 4

Es wurde die kontinuierliche Synthese von vPropiolactam aus β-Alanin in Angriff genommen, indem die Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt wurde. Allerdings wurden die Reaktionsbedingungen geändert, wie nachfolgend gezeigt wird. Geänderte Reaktionsbedingungen

Reaktionstemperatur:	250°C
Reaktionsdruck:	15 MPa
Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser, Dichte:	0,811 g/cm³
Durchflussgeschwindigkeit von Trägerwasser:	2 ml/min
Durchflussgeschwindigkeit der Substratlösung:	1 ml/min

Die β-Alanin-Konzentration vor der Einführung in den Reaktionsbehälter betrug 0,167 Mol. Die Reaktionsdauer betrug 1,34 Sekunden, wobei die Untersuchung der wässrigen Lösung nach der Reaktion unter Anwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Massenanalyseapparat bestätigte, dass β-Propiolactam erzeugt worden war. Die Konzentration an β-Propiolactam in dieser Lösung betrug 4,3 mMol und die Reaktionsausbeute 2,6%.
Beispiel 5

Es wurde die kontinuierliche Synthese von β-Propiolactam aus β-Alanin in Angriff genommen, indem die Reaktion in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 ausgeführt wurde. Allerdings wurden die Reaktionsbedingungen geändert, wie nachfolgend gezeigt wird. Geänderte Reaktionsbedingungen

Reaktionstemperatur:	300°C
Reaktionsdruck:	40 MPa
Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser, Dichte:	0,765 g/cm³
Durchflussgeschwindigkeit von Trägerwasser:	6 ml/min
Durchflussgeschwindigkeit der Substratlösung:	4 ml/min

Die β-Alanin-Konzentration vor der Einführung in den Reaktionsbehälter betrug 0,200 Mol. Die Reaktionsdauer betrug 0,381 Sekunden, wobei eine Untersuchung der wässrigen Lösung nach der Reaktion unter Anwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Massenanalyseapparat bestätigte, dass β-Propiolactam erzeugt worden war. Die Konzentration von β-Propiolactam in der Lösung betrug 37,2 mMol und die Reaktion zur Ausbeute 18,6%.
Beispiel 6

Es wurde die kontinuierliche Synthese von β-Propiolactam aus β-Alanin in Angriff genommen, indem die Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt wurde. Allerdings wurden die Reaktionsbedingungen geändert, wie nachfolgend gezeigt wird. Geänderte Reaktionsbedingungen

Reaktionstemperatur:	400°C
Reaktionsdruck:	40 MPa
Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser, Dichte:	0,524 g/cm³
Durchflussgeschwindigkeit von Trägerwasser:	10 ml/min
Durchflussgeschwindigkeit der Substratlösung:	2 ml/min

Die Konzentration an β-Alanin vor der Einführung in den Reaktionsbehälter betrug 83,3 mMol. Die Reaktionsdauer betrug 0,217 Sekunden, wobei die Untersuchung der wässrigen Lösung nach der Reaktion unter Anwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Massenanalyse-Apparat bestätigte, dass β-Propiolactam erzeugt worden war. Die Konzentration an β-Propiolactam in der Lösung betrug 63,3 mMol und die Reaktionsausbeute 76,0%.
Beispiel 7

Es wurde die Synthese von 4-Methyl-2-azethidinon aus 3-Amino-n-butansäure (chemische Reagenzien, hergestellt von Wako Jun'yaku K. K.) in Angriff genommen, indem eine Reaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt wurde. Verwendet wurde destilliertes Wasser, aus dem gelöster Sauerstoff entfernt wurde, indem Stickstoffgas durchgeperlt wurde, und eine Substratlösung mit einer Konzentration von 0,100 Mol hergestellt und der Reaktion zugeführt wurde. Allerdings wurden die Reaktionsbedingungen geändert, wie nachstehend gezeigt wird. Geänderte Reaktionsbedingungen

Reaktionstemperatur:	383°C
Reaktionsdruck:	30 MPa
Hochtemperatur-Hochdruck-Wasser, Dichte:	0,504 g/cm³
Durchflussgeschwindigkeit von Trägerwasser:	6 ml/min
Durchflussgeschwindigkeit der Substratlösung:	4 ml/min

Die Konzentration der 3-Amino-n-butansäure vor der Einführung in den Reaktionsbehälter betrug 40 mMol. Die Reaktionsdauer betrug 0,251 Sekunden, wobei die Untersuchung der wässrigen Lösung nach der Reaktion unter Anwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Massenanalyse-Apparat bestätigte, dass 4-Methyl-2-azethidinon erzeugt worden war. Der Gehalt an 4-Methyl-2-azethidinon als β-Lactam in der Lösung betrug 24,3 mMol und die Reaktionsausbeute 60,8%.
Beispiel 8
Es wurde die Synthese von vPropiolactam unter Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen und Verwendung von β-Alanin als Reaktionssubstrat in Angriff genommen. Die Reaktion wurde unter Verwendung des in 2 gezeigten Reaktionsapparates vom Chargen-Typ ausgeführt, der über Schüttel- und Rührvorrichtungen verfügte. Das Reaktionsrohr hatte ein Fassungsvermögen von 10,5 cm³ und wurde als Reaktionsbehälter verwendet. Dieses Reaktionsrohr wurde in ein Salzbad-Behälter gegeben, der gemischtes Salz aus Natriumnitrat und Kaliumnitrat enthielt, worin die Temperatur 350°C und der Druck 30 MPa für 60 Sekunden betrug, so dass eine Reaktion zur Einführung einer Amino-Gruppe ausgeführt wurde. Es wurde eine Dauer von 40 Sekunden benötigt, um die Temperatur bis zur Reaktionstemperatur zu erhöhen, wobei die Reaktionsdauer 20 Sekunden betrug. Die Konzentration an β-Alanin in der Reaktionslösung vor der Reaktion betrug 0,6 Mol. Nach Untersuchung der nach der Reaktion erhaltenen Lösung unter Anwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Massenanalyse-Apparat wurde bestätigt, dass β-Propio lactam in einer Konzentration von 0,219 Mol erzeugt worden war. Die Reaktionsausbeute an β-Propiolactam betrug 36,5%.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie vorstehend detailliert beschrieben wurde, betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum synthetischen Herstellen von β-Lactamen ohne Verwendung eines Mittels zur Ringschlussbildung durch einfache Umsetzung von β-Aminosäuren unter Hochtemperatur-Hochdruck-Wasserbedingungen, wie in Anspruch 1 festgelegt ist. Unter Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wurden die folgenden außergewöhnlichen Vorteile erhalten: 1) Es kann ein Verfahren zum synthetischen Herstellen neuartiger β-Lactame unter hoher Temperatur und hohem Druck bereitgestellt werde. 2) Es können β-Lactame synthetisch hergestellt werden, indem β-Aminosäuren unter hoher Temperatur und hohem Druck umgesetzt werden. 3) Das vorstehend ausgeführte Syntheseverfahren für β-Lactam lässt sich auf ein Durchflusssystem anwenden, so dass β-Lactame aus β-Aminosäuren mit hoher Geschwindigkeit kontinuierlich erzeugt werden können. 4) Es kann ein Syntheseverfahren für β-Lactam bereitgestellt werden, bei dem absolut keinerlei Mittel zur Ringschlussbildung, Katalysatoren oder organische Lösemittel verwendet werden. 5) Es können β-Lactame hoher Reinheit erzeugt werden. 6) Dieses Verfahren der Erzeugung von β-Lactam ist umweltfreundlich.

Claims

Verfahren zum synthetischen Herstellen von β-Lactam, umfassend das Umsetzen von β-Aminosäure in Wasser bei einer hohen Temperatur von 200°C oder höher und einem hohen Druck von 10 MPa oder größer für eine Reaktionszeit von 0,001 Sekunden bis 10 Minuten, um β-Lactam synthetisch darzustellen.
Verfahren zum synthetischen Herstellen von β-Lactam nach Anspruch 1, wobei β-Aminosäure in einen Reaktionsbehälter unter Bedingungen hoher Temperatur und hohem Druck eingeführt wird.
Verfahren zum synthetischen Herstellen von β-Lactam nach Anspruch 1 oder 2, wobei vPropiolactam unter Verwendung von β-Alanin als die β-Aminosäure synthetisch dargestellt wird.
Verfahren zum synthetischen Herstellen von β-Lactam nach Anspruch 1 oder 2, wobei 4-Methyl-2-azethidinon unter Verwendung von 3-Amino-n-butansäure als die β-Aminosäure synthetisch dargestellt wird.
Verfahren zum synthetischen Herstellen von β-Lactam nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die β-Aminosäure kontinuierlich in einen Reaktionsbehälter unter Bedingungen von Temperatur-Hochdruck-Wasser eingeführt wird und wobei die Temperatur 300°C oder mehr und der Druck 15 MPa oder mehr betragen und die β-Aminosäure für 0,001 Sekunden bis 5 Minuten umgesetzt wird.
Verfahren zum Herstellen von β-Lactamen nach Anspruch 1 oder 2, wobei die β-Aminosäure kontinuierlich in eine Reaktionsbehälter unter den Bedingungen mit Wasser bei hohem Druck und hoher Temperatur eingeführt wird und für 0,01 Sekunden bis 5 Minuten umgesetzt wird, welches Verfahren ferner die Schritte umfasst: die Reaktionslösung auf ein Säulentrennmedium einwirken lassen, um das β-Lactam als Reaktionsprodukt abzutrennen; das Reaktionsprodukt einengen und dieses anschließend trocknen, um ein β-Lactam zu erhalten.
Verfahren zum Herstellen von β-Lactam nach Anspruch 6, wobei ein Ionenaustauschharz als das Säulentrennmedium verwendet wird.
Verfahren zum synthetischen Herstellen von β-Lactam nach Anspruch 1, wobei die Aminosäure ein Salz oder ein Ester von β-Aminosäure und/oder einer Mischung von zwei oder mehreren β-Aminosäuren sein können.