JP2002193903A - ビフィズス菌増殖促進組成物 - Google Patents
ビフィズス菌増殖促進組成物Info
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- JP2002193903A JP2002193903A JP2001310533A JP2001310533A JP2002193903A JP 2002193903 A JP2002193903 A JP 2002193903A JP 2001310533 A JP2001310533 A JP 2001310533A JP 2001310533 A JP2001310533 A JP 2001310533A JP 2002193903 A JP2002193903 A JP 2002193903A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンを有効成分とすることを特徴とするビフィ
ズス菌増殖促進組成物。 【効果】 有効成分化合物、２−アミノ−３−カルボキ
シ−１，４−ナフトキノンは、従来未知の新規化合物で
あり、この有効成分化合物は、ビフィズス菌増殖能にす
ぐれているだけでなくその作用は特異的であるので、飲
食品や医薬品として利用できるほか、ビフィズス菌計測
等アッセイ系にも利用することができる。本新規化合物
は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属菌の培養物
から得ることができる。
ナフトキノンを有効成分とすることを特徴とするビフィ
ズス菌増殖促進組成物。 【効果】 有効成分化合物、２−アミノ−３−カルボキ
シ−１，４−ナフトキノンは、従来未知の新規化合物で
あり、この有効成分化合物は、ビフィズス菌増殖能にす
ぐれているだけでなくその作用は特異的であるので、飲
食品や医薬品として利用できるほか、ビフィズス菌計測
等アッセイ系にも利用することができる。本新規化合物
は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属菌の培養物
から得ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ナフトキノン誘導
体、その製造法及び用途に関するものである。本発明に
係るナフトキノン誘導体は、新規化合物であって、すぐ
れたビフィズス菌増殖促進作用を有し、薬剤としての使
用、各種飲食品への添加による腸内フローラの改善やビ
フィズス菌数計測用の選択培地に利用されるものであ
る。
体、その製造法及び用途に関するものである。本発明に
係るナフトキノン誘導体は、新規化合物であって、すぐ
れたビフィズス菌増殖促進作用を有し、薬剤としての使
用、各種飲食品への添加による腸内フローラの改善やビ
フィズス菌数計測用の選択培地に利用されるものであ
る。
【０００２】これまでの母乳栄養児と人工栄養児の腸内
フローラの比較研究から、ビフィズス菌が人の健康に有
用であることが示唆されてきた。現在では、各種消化管
疾病等や老化に伴いビフィズス菌が有意に低下するこ
と、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが発癌抑
制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効であること
が確認されてきている。したがって、腸内のビフィズス
菌を選択的に増殖させることは、健康維持や各種成人病
等の予防・治療の観点から極めて重要であるといえる。
フローラの比較研究から、ビフィズス菌が人の健康に有
用であることが示唆されてきた。現在では、各種消化管
疾病等や老化に伴いビフィズス菌が有意に低下するこ
と、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが発癌抑
制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効であること
が確認されてきている。したがって、腸内のビフィズス
菌を選択的に増殖させることは、健康維持や各種成人病
等の予防・治療の観点から極めて重要であるといえる。
【０００３】また、以上の観点から、近年ビフィズス菌
を添加した食品（発酵乳、ヨーグルト等）が増加してお
り、これらの食品の製造や品質管理の面から、それらの
食品中のビフィズス菌数を特異的に計測できる選択培地
の開発が必要となってきている。
を添加した食品（発酵乳、ヨーグルト等）が増加してお
り、これらの食品の製造や品質管理の面から、それらの
食品中のビフィズス菌数を特異的に計測できる選択培地
の開発が必要となってきている。
【０００４】
【従来の技術】有用なビフィズス菌を増殖促進せしめる
物質、いわゆるビフィズス因子については、従来よりい
くつかの物質が研究され、報告されている。例えば、母
乳中に含まれるＮ−アセチルグルコサミン（Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，９０，２１９
（１９５５））、ペプチド関連物質（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｎｕｔｒ．，３２，１４２８（１９７４）；Ａｇｒ
ｉｃ.Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４８，２１５９（１９８
４））、人参抽出物（日農化誌、５５，４９９（１９８
１）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（Ｔｏｋｙ
ｏ）１４，１１９１（１９６６））、糖関連物質（東北
福祉大紀要、１０，３１３（１９８６））等がある。し
かしながらこれらビフィズス菌の増殖促進物質の調製
は、いずれも煩雑であり、ビフィズス菌のみを選択的に
増殖させるという作用においても必ずしも十分とは言え
ない点があった。
物質、いわゆるビフィズス因子については、従来よりい
くつかの物質が研究され、報告されている。例えば、母
乳中に含まれるＮ−アセチルグルコサミン（Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，９０，２１９
（１９５５））、ペプチド関連物質（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｎｕｔｒ．，３２，１４２８（１９７４）；Ａｇｒ
ｉｃ.Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４８，２１５９（１９８
４））、人参抽出物（日農化誌、５５，４９９（１９８
１）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（Ｔｏｋｙ
ｏ）１４，１１９１（１９６６））、糖関連物質（東北
福祉大紀要、１０，３１３（１９８６））等がある。し
かしながらこれらビフィズス菌の増殖促進物質の調製
は、いずれも煩雑であり、ビフィズス菌のみを選択的に
増殖させるという作用においても必ずしも十分とは言え
ない点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビフィズス
菌のみを選択的に且つ迅速に増殖せしめる化合物からな
るビフィズス菌増殖促進組成物、及びこれらの化合物を
利用した、ビフィズス菌数計測等分析システムを提供す
ることを、その目的とするものである。
菌のみを選択的に且つ迅速に増殖せしめる化合物からな
るビフィズス菌増殖促進組成物、及びこれらの化合物を
利用した、ビフィズス菌数計測等分析システムを提供す
ることを、その目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記した目的
を達成するためになされたものであって、本発明者らは
ビフィズス菌の増殖を選択的に促進する各種化合物につ
いて、各種のビフィズス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂａｄｏｌｅ
ｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｉｎｆａｎ
ｔｉｓ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏ
ｎｇｕｍ等）に対して強い増殖促進活性を有する物質を
スクリーニングする研究の過程において、既知の化合物
のほかに新たなビフィズス菌増殖促進物質を求めて、微
生物の代謝産物につき鋭意研究を重ねた結果、プロピオ
ニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）属菌が菌体内外にすぐれた高活性のビフィズス菌増
殖促進物質を産生することを見出した。
を達成するためになされたものであって、本発明者らは
ビフィズス菌の増殖を選択的に促進する各種化合物につ
いて、各種のビフィズス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂａｄｏｌｅ
ｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｉｎｆａｎ
ｔｉｓ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏ
ｎｇｕｍ等）に対して強い増殖促進活性を有する物質を
スクリーニングする研究の過程において、既知の化合物
のほかに新たなビフィズス菌増殖促進物質を求めて、微
生物の代謝産物につき鋭意研究を重ねた結果、プロピオ
ニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）属菌が菌体内外にすぐれた高活性のビフィズス菌増
殖促進物質を産生することを見出した。
【０００７】そして更にこの物質について、その理化学
的性質を詳細に研究したところ、従来未知の新規物質で
あることを確認し、また、その構造決定にも成功し、工
業的製法も確立し、本発明を完成するに至った。
的性質を詳細に研究したところ、従来未知の新規物質で
あることを確認し、また、その構造決定にも成功し、工
業的製法も確立し、本発明を完成するに至った。
【０００８】このようにして発見された本発明に係る新
規ビフィズス菌増殖促進物質（以下、ビフィズス因子と
いうこともある）は、下記表１、表２に示される理化学
的性質を有する従来未知の新規物質である。
規ビフィズス菌増殖促進物質（以下、ビフィズス因子と
いうこともある）は、下記表１、表２に示される理化学
的性質を有する従来未知の新規物質である。
【０００９】
【表１】
【００１０】
【表２】
【００１１】また、この微生物由来のビフィズス因子
は、上記した理化学的性質からみて低分子のキノン化合
物の性状を示しており、その構造決定を試みた結果それ
に成功し、下記化２において式（Ｉ）で示される化学構
造式を得、従来未知の新規化合物である２−アミノ−３
−カルボキシ−１，４−ナフトキノンと同定された。
は、上記した理化学的性質からみて低分子のキノン化合
物の性状を示しており、その構造決定を試みた結果それ
に成功し、下記化２において式（Ｉ）で示される化学構
造式を得、従来未知の新規化合物である２−アミノ−３
−カルボキシ−１，４−ナフトキノンと同定された。
【００１２】
【化２】
【００１３】本発明に係る新規物質２−アミノ−３−カ
ルボキシ−１，４−ナフトキノンは２−アミノ−３−カ
ルボキシ−１，４−ナフトキノンを産生する能力を有す
る菌株を培養し、培養物から２−アミノ−３−カルボキ
シ−１，４−ナフトキノンを採取することにより得られ
る。また、化学合成法によっても製造することができ
る。
ルボキシ−１，４−ナフトキノンは２−アミノ−３−カ
ルボキシ−１，４−ナフトキノンを産生する能力を有す
る菌株を培養し、培養物から２−アミノ−３−カルボキ
シ−１，４−ナフトキノンを採取することにより得られ
る。また、化学合成法によっても製造することができ
る。
【００１４】２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナ
フトキノン（以下、本発明物質と省略することがある）
を産生する菌属の例としては、プロピオニバクテリウム
（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エンテロバ
クター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、バチルス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ）等が挙げられる。例えば、プロピオニバ
クテリウム・フロイデンライヒ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）ＡＴ
ＣＣ ６２０７株は、本発明物質産生菌として好適であ
る。
フトキノン（以下、本発明物質と省略することがある）
を産生する菌属の例としては、プロピオニバクテリウム
（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エンテロバ
クター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、バチルス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ）等が挙げられる。例えば、プロピオニバ
クテリウム・フロイデンライヒ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）ＡＴ
ＣＣ ６２０７株は、本発明物質産生菌として好適であ
る。
【００１５】本発明により、２−アミノ−３−カルボキ
シ−１，４−ナフトキノンを製造するには、まず本発明
物質を産生する能力を有する菌株を、通常の微生物が増
殖し得る栄養源を含む培地で好気的又は嫌気的に培養す
る。栄養源としては従来から微生物の培養に用いられて
いる公知のものが使用できる。特にトリプチケース、フ
ィトン、酵母エキス及びグルコースからなる培地が好適
に用いられる。
シ−１，４−ナフトキノンを製造するには、まず本発明
物質を産生する能力を有する菌株を、通常の微生物が増
殖し得る栄養源を含む培地で好気的又は嫌気的に培養す
る。栄養源としては従来から微生物の培養に用いられて
いる公知のものが使用できる。特にトリプチケース、フ
ィトン、酵母エキス及びグルコースからなる培地が好適
に用いられる。
【００１６】培養方法としては、公知の各種好気的、嫌
気的培養方法を用いることができるが、液体培地による
好気又は嫌気培養法が大量生産の上から最も好ましい。
培養温度は約２０〜４０℃、培地のｐＨは中性乃至微酸
性の条件下で培養する。液体培養では、培養開始後約１
〜３日経過すると培地及び菌体中に本発明物質が蓄積さ
れる。培養を停止し、培養上清と菌体を分離して菌体を
本発明物質の分離精製に供する。
気的培養方法を用いることができるが、液体培地による
好気又は嫌気培養法が大量生産の上から最も好ましい。
培養温度は約２０〜４０℃、培地のｐＨは中性乃至微酸
性の条件下で培養する。液体培養では、培養開始後約１
〜３日経過すると培地及び菌体中に本発明物質が蓄積さ
れる。培養を停止し、培養上清と菌体を分離して菌体を
本発明物質の分離精製に供する。
【００１７】本発明物質の分離精製方法を以下に記載す
る。まず通常の遠心分離法によって培養液から菌体を分
離する。得られた菌体にクロロホルム：メタノール＝
２：１溶液を加え、活性物質を撹拌抽出する。次いで、
この抽出画分を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムにか
ける。その後、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルの濃度を増
加させつつ溶出すると、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃
度が４５〜６０％の溶出画分にビフィズス菌の増殖促進
活性が認められる。この溶出画分を減圧濃縮した後、Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０カラムによるゲル濾過クロ
マトグラフイーに処す。メタノールで溶出すると、比較
的低分子側の溶出位置にビフィズス菌の増殖促進活性が
認められる。
る。まず通常の遠心分離法によって培養液から菌体を分
離する。得られた菌体にクロロホルム：メタノール＝
２：１溶液を加え、活性物質を撹拌抽出する。次いで、
この抽出画分を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムにか
ける。その後、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルの濃度を増
加させつつ溶出すると、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃
度が４５〜６０％の溶出画分にビフィズス菌の増殖促進
活性が認められる。この溶出画分を減圧濃縮した後、Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０カラムによるゲル濾過クロ
マトグラフイーに処す。メタノールで溶出すると、比較
的低分子側の溶出位置にビフィズス菌の増殖促進活性が
認められる。
【００１８】この溶出画分を減圧濃縮した後、さらに逆
相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーに処す。
アセトニトリル：メタノール：水：酢酸＝２５０：１０
０：９００：０．６（ｐＨ５．６）を用いて溶出する
と、ビフィズス菌の増殖促進活性物質が単一ピークとし
て溶出される。この溶出画分を減圧濃縮すると、黄色粉
末の本発明物質を得ることができる。
相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーに処す。
アセトニトリル：メタノール：水：酢酸＝２５０：１０
０：９００：０．６（ｐＨ５．６）を用いて溶出する
と、ビフィズス菌の増殖促進活性物質が単一ピークとし
て溶出される。この溶出画分を減圧濃縮すると、黄色粉
末の本発明物質を得ることができる。
【００１９】以上のようにして分離精製された本発明物
質は、既述のような理化学的性質を示す。そして構造決
定もなされ、その結果、式（Ｉ）で示される新規物質２
−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンであ
ると同定された。
質は、既述のような理化学的性質を示す。そして構造決
定もなされ、その結果、式（Ｉ）で示される新規物質２
−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンであ
ると同定された。
【００２０】また、本発明物質には、式（Ｉ）で示され
るナフトキノン誘導体のみでなく、その塩も広く包含さ
れる。そして本発明物質の塩基との塩としてはナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩などが挙げら
れ、酸との塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩が
挙げられる。
るナフトキノン誘導体のみでなく、その塩も広く包含さ
れる。そして本発明物質の塩基との塩としてはナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩などが挙げら
れ、酸との塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩が
挙げられる。
【００２１】本発明物質は、後記するところからも明ら
かなように、非常に強いビフィズス菌増殖促進作用を有
するため、本発明物質を有効成分として含有した組成物
は、ビフィズス菌増殖促進剤として、医薬品、飲食品、
分析用剤から選ばれる少なくともひとつの形態で利用す
ることができ、例えば医薬品として直接投与することに
よりあるいはまた特定保健用食品等栄養食品ないし機能
性食品として直接投与ないし摂取することにより、ある
いはまた、各種食品（発酵乳、ヨーグルトその他）に添
加しておきこれを摂取することによって、腸内フローラ
の改善を図ることができる。また、ビフィズス菌数計測
等アッセイ系にも本発明の組成物は利用することができ
る。
かなように、非常に強いビフィズス菌増殖促進作用を有
するため、本発明物質を有効成分として含有した組成物
は、ビフィズス菌増殖促進剤として、医薬品、飲食品、
分析用剤から選ばれる少なくともひとつの形態で利用す
ることができ、例えば医薬品として直接投与することに
よりあるいはまた特定保健用食品等栄養食品ないし機能
性食品として直接投与ないし摂取することにより、ある
いはまた、各種食品（発酵乳、ヨーグルトその他）に添
加しておきこれを摂取することによって、腸内フローラ
の改善を図ることができる。また、ビフィズス菌数計測
等アッセイ系にも本発明の組成物は利用することができ
る。
【００２２】本発明に係る組成物を医薬品として使用す
る場合には、本発明物質を有効成分化合物として種々の
形態で投与する。その投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経
口投与をあげることができる。これらの各種製剤は、常
法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯
味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーテイング剤などの
医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助
剤を用いて製剤化することができる。
る場合には、本発明物質を有効成分化合物として種々の
形態で投与する。その投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経
口投与をあげることができる。これらの各種製剤は、常
法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯
味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーテイング剤などの
医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助
剤を用いて製剤化することができる。
【００２３】この製剤をヒトに適用する場合、経口投与
によるのが好ましい。有効成分の治療有効量は治療され
る各患者の年令および条件によって変動するが、−般に
有効成分を、ヒト体重１ｋｇ当り１日量０．０１〜１．
０ｍｇ経口投与する。
によるのが好ましい。有効成分の治療有効量は治療され
る各患者の年令および条件によって変動するが、−般に
有効成分を、ヒト体重１ｋｇ当り１日量０．０１〜１．
０ｍｇ経口投与する。
【００２４】本発明において使用する各種化合物は、経
口投与によって所期の目的を達成しうるので、本発明に
係る組成物は、飲食品として使用することができる。そ
のためには、本発明物質を各種補助剤や他の飲食品を用
いて、ドリンク、錠剤、その他各種の飲食品にしたり、
飲食品に直接添加する等、各種の方法を利用することが
できる。このように飲食品とした本発明組成物は、長期
間に亘って摂取することが可能であるので、通常の飲食
品のほか、特定保健用食品、栄養剤、健康食品等として
市販に供することができる。
口投与によって所期の目的を達成しうるので、本発明に
係る組成物は、飲食品として使用することができる。そ
のためには、本発明物質を各種補助剤や他の飲食品を用
いて、ドリンク、錠剤、その他各種の飲食品にしたり、
飲食品に直接添加する等、各種の方法を利用することが
できる。このように飲食品とした本発明組成物は、長期
間に亘って摂取することが可能であるので、通常の飲食
品のほか、特定保健用食品、栄養剤、健康食品等として
市販に供することができる。
【００２５】本発明物質は、ビフィズス菌増殖促進能が
非常に高いだけでなく、選択性及び特異性も極めて高い
という特徴を有する。しかも本発明によれば、抗生物質
等の存在により増殖が抑制されたビフィズス菌でも該増
殖促進物質（本発明物質）を添加することにより、その
増殖能を回復する。従って、本増殖促進組成物をヒトも
しくは動物に直接投与し消化管中のビフィズス菌数を増
大せしめる利用法の他に、食品、大腸内容物ならびに糞
便試料等におけるビフィズス菌分析用の選択培地として
利用することが可能である。
非常に高いだけでなく、選択性及び特異性も極めて高い
という特徴を有する。しかも本発明によれば、抗生物質
等の存在により増殖が抑制されたビフィズス菌でも該増
殖促進物質（本発明物質）を添加することにより、その
増殖能を回復する。従って、本増殖促進組成物をヒトも
しくは動物に直接投与し消化管中のビフィズス菌数を増
大せしめる利用法の他に、食品、大腸内容物ならびに糞
便試料等におけるビフィズス菌分析用の選択培地として
利用することが可能である。
【００２６】すなわち、これまでにビフィズス菌含有試
料中のビフィズス菌数を計測するシステムのひとつとし
て、ビフィズス菌以外の來雑菌の増殖を抑制する選択剤
を含有する寒天培地を用い、該培地に試料を接種してイ
ンキュベートすることにより、ビフィズス菌のみを特異
的ないし選択的に増殖せしめて、ビフィズス菌の存否や
生菌数を計測する方法が知られている。しかしながら、
選択剤を添加した選択培地では特に高濃度の選択剤を使
用した場合、ビフィズス菌以外の來雑菌の増殖が抑制さ
れることはもちろんのこと、ビフィズス菌自体の増殖も
抑制されることがあり、正確なビフィズス菌数の把握が
困難であった。
料中のビフィズス菌数を計測するシステムのひとつとし
て、ビフィズス菌以外の來雑菌の増殖を抑制する選択剤
を含有する寒天培地を用い、該培地に試料を接種してイ
ンキュベートすることにより、ビフィズス菌のみを特異
的ないし選択的に増殖せしめて、ビフィズス菌の存否や
生菌数を計測する方法が知られている。しかしながら、
選択剤を添加した選択培地では特に高濃度の選択剤を使
用した場合、ビフィズス菌以外の來雑菌の増殖が抑制さ
れることはもちろんのこと、ビフィズス菌自体の増殖も
抑制されることがあり、正確なビフィズス菌数の把握が
困難であった。
【００２７】これに対し、選択培地に本発明に係るビフ
ィズス菌増殖促進組成物を添加すると、ビフィズス菌の
増殖を特異的に促進しコロニーを形成させることがで
き、ビフィズス菌数の正確な計測ができるのである。し
かもこの効果は、選択剤として、硫酸パロモマイシン、
硫酸ネオマイシン等の抗生物質のほか、プロピオン酸
塩、塩化リチウムその他既知のどのような選択剤を使用
しても奏されるので、ビフィズス因子を添加してなるビ
フィズス菌アッセイ用選択培地は広範なアッセィ用途に
有効に利用することができる。
ィズス菌増殖促進組成物を添加すると、ビフィズス菌の
増殖を特異的に促進しコロニーを形成させることがで
き、ビフィズス菌数の正確な計測ができるのである。し
かもこの効果は、選択剤として、硫酸パロモマイシン、
硫酸ネオマイシン等の抗生物質のほか、プロピオン酸
塩、塩化リチウムその他既知のどのような選択剤を使用
しても奏されるので、ビフィズス因子を添加してなるビ
フィズス菌アッセイ用選択培地は広範なアッセィ用途に
有効に利用することができる。
【００２８】
【実施例】以下、本発明の実施例につき述べる。
【００２９】
【実施例１】（活性の程度）後記する実施例で得た本発
明物質（２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフト
キノン）を１〜０．０１ｎｇ／ｍｌとなるようにＴＰＹ
Ｇ培地（トリプチケース（ＢＢＬ）８ｇ、フィトンペプ
トン（ＢＢＬ）３ｇ、酵母エキス５ｇ、Ｌ−システイン
塩酸塩０．５ｇ、グルコース２０ｇ、Ｋ2ＨＰＯ4 ２
ｇ、ＫＨ2ＰＯ4３ｇ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．５ｇ、
ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １０ｍｇ、精製水１０００ｍｌ、
ｐＨ６．５）に添加し、引き続き、ビフィズス菌（Ｂｉ
ｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＡＴＣＣ
１５７０７、Ｂｉｆ． ｂｒｅｖｅ ＡＴＣＣ １５
７００、Ｂｉｆ．ｂｉｆｉｄｕｍ ＡＴＣＣ １１１４
６、Ｂｉｆ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ ＡＴＣＣ １
５７０３、Ｂｉｆ．ｉｎｆａｎｔｉｓ ＡＴＣＣ １５
６９７）を接種し、ガスパック法にて３７℃で２０時間
嫌気培養した後、それぞれの培養液のＯＤ580（波長５
８０ｎｍにおける吸光度）を測定した。その結果を下記
表３に示す。尚、対照としては、本発明物質を添加しな
いＴＰＹＧ培地（ｐＨ６．５）にそれぞれの供試菌を接
種したものを用いた。
明物質（２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフト
キノン）を１〜０．０１ｎｇ／ｍｌとなるようにＴＰＹ
Ｇ培地（トリプチケース（ＢＢＬ）８ｇ、フィトンペプ
トン（ＢＢＬ）３ｇ、酵母エキス５ｇ、Ｌ−システイン
塩酸塩０．５ｇ、グルコース２０ｇ、Ｋ2ＨＰＯ4 ２
ｇ、ＫＨ2ＰＯ4３ｇ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．５ｇ、
ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １０ｍｇ、精製水１０００ｍｌ、
ｐＨ６．５）に添加し、引き続き、ビフィズス菌（Ｂｉ
ｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＡＴＣＣ
１５７０７、Ｂｉｆ． ｂｒｅｖｅ ＡＴＣＣ １５
７００、Ｂｉｆ．ｂｉｆｉｄｕｍ ＡＴＣＣ １１１４
６、Ｂｉｆ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ ＡＴＣＣ １
５７０３、Ｂｉｆ．ｉｎｆａｎｔｉｓ ＡＴＣＣ １５
６９７）を接種し、ガスパック法にて３７℃で２０時間
嫌気培養した後、それぞれの培養液のＯＤ580（波長５
８０ｎｍにおける吸光度）を測定した。その結果を下記
表３に示す。尚、対照としては、本発明物質を添加しな
いＴＰＹＧ培地（ｐＨ６．５）にそれぞれの供試菌を接
種したものを用いた。
【００３０】
【表３】
【００３１】表３で示したとおり、本発明物質は、０．
０１〜０．１ｎｇ／ｍｌという極めて低い濃度で、各種
ビフィズス菌に対する増殖促進作用を示すことが確認さ
れた。
０１〜０．１ｎｇ／ｍｌという極めて低い濃度で、各種
ビフィズス菌に対する増殖促進作用を示すことが確認さ
れた。
【００３２】
【実施例２】（増殖促進作用のビフィズス菌特異性）後
記する実施例で得た本発明物質を１０ｎｇ／ｍｌとなる
ようにＴＰＹＧ培地（ｐＨ６．５）に添加し、引き続
き、下記するビフィズス菌をはじめとする各種腸内細菌
を接種し、ガスパック法にて３７℃で２０時間嫌気培養
した。
記する実施例で得た本発明物質を１０ｎｇ／ｍｌとなる
ようにＴＰＹＧ培地（ｐＨ６．５）に添加し、引き続
き、下記するビフィズス菌をはじめとする各種腸内細菌
を接種し、ガスパック法にて３７℃で２０時間嫌気培養
した。
【００３３】 （イ）Bifidobacterium longum ATCC 15707 （ロ）Bif.breve ATCC 15700 （ハ）Bif.adolescentis ATCC 15703 （ニ）Bif.infantis ATCC 15697 （ホ）Bif.bifidum ATCC 11146 （へ）Clostridium perfringens ATCC 3626 （ト）Cl.butyricum ATCC 860 （チ）Cl.ramosum ATCC 13937 （リ）Enterobacter cloacae ATCC 961 （ヌ）Escherichia coli ATCC 26 （ル）Fusobacterium varium ATCC 8501 （オ）Bacteroides fragilis ATCC 23745 （ワ）Eubacterium aerofaciens ATCC 25986 （カ）Enterococcus faecalis IFO 3971 （ヨ）Staphylococcus aureus ATCC 4012
【００３４】培養終了後、それぞれの培養液のＯＤ580
（波長５８０ｎｍにおける吸光度）を測定し、下記表４
の結果を得た。なお、対照として、本発明物質を添加し
ないＴＰＹＧ培地にそれぞれの供試菌を接種したものを
用いた。
（波長５８０ｎｍにおける吸光度）を測定し、下記表４
の結果を得た。なお、対照として、本発明物質を添加し
ないＴＰＹＧ培地にそれぞれの供試菌を接種したものを
用いた。
【００３５】
【表４】
【００３６】上記表４で示したとおり、本発明物質を添
加することにより、各種ビフィズス菌の顕著な増殖促進
が認められた。一方、その他の腸内細菌に対しては、増
殖促進作用が極めて微弱ないしは皆無であって、本発明
物質の選択性ないし特異性も実証された。
加することにより、各種ビフィズス菌の顕著な増殖促進
が認められた。一方、その他の腸内細菌に対しては、増
殖促進作用が極めて微弱ないしは皆無であって、本発明
物質の選択性ないし特異性も実証された。
【００３７】
【実施例３】（本発明物質の製造）ＴＰＹＧ培地（ｐＨ
６．５）１０Ｌを容量５Ｌの三角フラスコ３本に分注
し、１２１℃、１５分間オートクレーブ滅菌を行った。
これにプロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ（Ｐ
ｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｒｅｕｄｅｎｒ
ｅｉｃｈｉｉ）ＡＴＣＣ ６２０７株の賦活培養液１０
０ｍｌを接種し、３０℃で３日間静置培養して種培養を
調製した。
６．５）１０Ｌを容量５Ｌの三角フラスコ３本に分注
し、１２１℃、１５分間オートクレーブ滅菌を行った。
これにプロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ（Ｐ
ｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｒｅｕｄｅｎｒ
ｅｉｃｈｉｉ）ＡＴＣＣ ６２０７株の賦活培養液１０
０ｍｌを接種し、３０℃で３日間静置培養して種培養を
調製した。
【００３８】本培養においては、１３．５℃、５秒間滅
菌を行った上記ＴＰＹＧ培地（ｐＨ６．５）５００Ｌ
に、前記によって調製された種培養１０Ｌを接種し、窒
素ガス加圧（０．５ｋｇ／ｃｍ2）下、３０℃で、９６
時間静置培養した。こうして得られた培養液を連続遠心
処理して培養上清と菌体とを分離した。得られた菌体を
凍結乾燥処理し、凍結乾燥菌体１７３８ｇを得た。
菌を行った上記ＴＰＹＧ培地（ｐＨ６．５）５００Ｌ
に、前記によって調製された種培養１０Ｌを接種し、窒
素ガス加圧（０．５ｋｇ／ｃｍ2）下、３０℃で、９６
時間静置培養した。こうして得られた培養液を連続遠心
処理して培養上清と菌体とを分離した。得られた菌体を
凍結乾燥処理し、凍結乾燥菌体１７３８ｇを得た。
【００３９】前記により得られた乾燥菌体にクロロホル
ム：メタノール＝２：１溶液１５Ｌを加え、室温で３０
分間攪拌して本発明物質を抽出した。得られた抽出液を
吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して抽出物２２．８ｇを得
た。これをシリカゲルカラム（カラム長７０ｃｍ、カラ
ム径６．０ｃｍ、和光純薬社製ワコーゲルＣ−３００）
にかけ、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃度を上昇させな
がら溶出を行ったところ、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル
濃度が４５〜６０％の溶出画分にビブィズス菌増殖促進
活性が認められた。
ム：メタノール＝２：１溶液１５Ｌを加え、室温で３０
分間攪拌して本発明物質を抽出した。得られた抽出液を
吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して抽出物２２．８ｇを得
た。これをシリカゲルカラム（カラム長７０ｃｍ、カラ
ム径６．０ｃｍ、和光純薬社製ワコーゲルＣ−３００）
にかけ、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃度を上昇させな
がら溶出を行ったところ、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル
濃度が４５〜６０％の溶出画分にビブィズス菌増殖促進
活性が認められた。
【００４０】この溶出画分を減圧下で濃縮乾固した後、
メタノール８ｍｌに溶解し、次にＳｅｐｈａｄｅｘ Ｌ
Ｈ−２０カラム（カラム長７０ｃｍ、カラム径２．６ｃ
ｍ；ファルマシア社製）によるゲル濾過クロマトグラフ
ィーを行った。メタノールを溶出液とし、流速３６ｍｌ
／ｈｒで溶出したところ、溶出液量４９７〜５３９ｍｌ
の画分にビフィズス菌増殖促進活性が認められた。この
溶出画分を減圧下で濃縮した。
メタノール８ｍｌに溶解し、次にＳｅｐｈａｄｅｘ Ｌ
Ｈ−２０カラム（カラム長７０ｃｍ、カラム径２．６ｃ
ｍ；ファルマシア社製）によるゲル濾過クロマトグラフ
ィーを行った。メタノールを溶出液とし、流速３６ｍｌ
／ｈｒで溶出したところ、溶出液量４９７〜５３９ｍｌ
の画分にビフィズス菌増殖促進活性が認められた。この
溶出画分を減圧下で濃縮した。
【００４１】次に、逆相カラム（カラム長２５０ｍｍ、
カラム径２０ｍｍ；資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ
Ｃ18）を用いた高速液体クロマトグラフィーを行っ
た。アセトニトリル：メタノール：水：酢酸＝２５０：
１００：９００：０．６（ｐＨ５．６）を溶出液とし、
流速１０ｍｌ／ｍｉｎで溶出したところ、保持時間３８
分前後の溶出画分にビフィズス菌増殖促進活性が認めら
れた。この溶出画分を減圧下で濃縮して、黄色粉末状の
本発明物質７．１ｍｇを得た。その理化学的性質は既述
のとおりであって、その化学構造は式（Ｉ）のように決
定された。
カラム径２０ｍｍ；資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ
Ｃ18）を用いた高速液体クロマトグラフィーを行っ
た。アセトニトリル：メタノール：水：酢酸＝２５０：
１００：９００：０．６（ｐＨ５．６）を溶出液とし、
流速１０ｍｌ／ｍｉｎで溶出したところ、保持時間３８
分前後の溶出画分にビフィズス菌増殖促進活性が認めら
れた。この溶出画分を減圧下で濃縮して、黄色粉末状の
本発明物質７．１ｍｇを得た。その理化学的性質は既述
のとおりであって、その化学構造は式（Ｉ）のように決
定された。
【００４２】
【実施例４】グラニュー糖５０ｇ、コーンスターチと乳
糖の等量混合物１００ｇ、実施例３で得た本発明物質１
００ｍｇを加えて充分に混合した。混合物を１００等分
して袋に詰め、１袋１．５ｇのスティック状ビフィズス
因子栄養健康食品を１００袋製造した。
糖の等量混合物１００ｇ、実施例３で得た本発明物質１
００ｍｇを加えて充分に混合した。混合物を１００等分
して袋に詰め、１袋１．５ｇのスティック状ビフィズス
因子栄養健康食品を１００袋製造した。
【００４３】
【実施例５】次に示す（１）〜（４）の配合を用意し
た。（１）実施例３で得た本発明物質１ｇ、（２）乳糖
１４０ｇ、（３）コーンスターチ２９ｇ、（４）ステア
リン酸マグネシウム１ｇ。
た。（１）実施例３で得た本発明物質１ｇ、（２）乳糖
１４０ｇ、（３）コーンスターチ２９ｇ、（４）ステア
リン酸マグネシウム１ｇ。
【００４４】先ず、（１）、（２）、（３）（但し１７
ｇ）を混合し、（３）（但し７ｇ）から調製したペース
トとともに顆粒化した。得られた顆粒に（３）（但し５
ｇ）と（４）を加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠
剤機により圧縮し、１錠あたり本発明物質を１ｍｇ含有
する錠剤１０００個を製造した。
ｇ）を混合し、（３）（但し７ｇ）から調製したペース
トとともに顆粒化した。得られた顆粒に（３）（但し５
ｇ）と（４）を加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠
剤機により圧縮し、１錠あたり本発明物質を１ｍｇ含有
する錠剤１０００個を製造した。
【００４５】
【発明の効果】本発明に係る新規化合物からなるビフィ
ズス因子は、ビフィズス菌の増殖促進効果にすぐれてい
るので、飲食品や経口投与薬剤としてヒトや動物に直接
投与ないし摂取せしめて、消化管中のビフィズス菌を増
大させるのにきわめて有効である。
ズス因子は、ビフィズス菌の増殖促進効果にすぐれてい
るので、飲食品や経口投与薬剤としてヒトや動物に直接
投与ないし摂取せしめて、消化管中のビフィズス菌を増
大させるのにきわめて有効である。
【００４６】更にまた本発明に係るビフィズス因子は、
ビフィズス菌の増殖促進効果にすぐれているだけでな
く、選択性ないし特異性が強く、他の夾雑菌には増殖効
果が認められないため、ビフィズス菌選択用培地に本ビ
フィズス因子を添加すると、ビフィズス菌のみのコロニ
ーが速やかに形成され、ビフィズス菌の生菌数の計測そ
の他各種アッセイに有利に利用することができ、ビフィ
ズス菌の特異的選択剤としても有用である。
ビフィズス菌の増殖促進効果にすぐれているだけでな
く、選択性ないし特異性が強く、他の夾雑菌には増殖効
果が認められないため、ビフィズス菌選択用培地に本ビ
フィズス因子を添加すると、ビフィズス菌のみのコロニ
ーが速やかに形成され、ビフィズス菌の生菌数の計測そ
の他各種アッセイに有利に利用することができ、ビフィ
ズス菌の特異的選択剤としても有用である。
【図１】１０μｇ／ｍｌとなるようにメタノールに溶解
させた２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキ
ノンの紫外線吸収スペクトルを示す。
させた２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキ
ノンの紫外線吸収スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｅ Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｅ Ｃ１２Ｒ 1:07） Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 13/00 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:07） Ｃ１２Ｒ 1:07） (72)発明者 吉山 良博 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 竹友 直生 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 佐藤 吉朗 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 神山 智敬 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社ヘルスサイエンス研究所内 Ｆターム(参考） 4B001 AC50 4B018 LE01 LE06 MD18 MD85 ME11 MF13 4B064 AD94 BA03 BC04 BE07 BE09 BE12 BE14 BG02 BG09 BH04 BH05 BH06 BH07 BH08 CA02 DA01 DA10 4B065 AA01X AA15X AC14 CA16 CA41 CA44 4H006 AA01 AB10 BJ50 BR80 BS20 BU44
Claims (7)
- 【請求項１】 下記化１で示される式（Ｉ）を有する２
−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノン。 【化１】 - 【請求項２】 ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンを産生する微生物を培養し、培養物中に該
ナフトキノンを産生させ、これを採取することを特徴と
する式（Ｉ）で表わされる２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンの製造法。 - 【請求項３】 該ナフトキノン生産菌としてプロピオニ
バクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）
及びバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属からなる群から選
ばれる微生物を使用することを特徴とする請求項２に記
載の製造法。 - 【請求項４】 プロピオニバクテリウム・フロイデンラ
イヒ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｒｅｕ
ｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）を使用することを特徴とする請
求項２に記載の製造法。 - 【請求項５】 ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンを有効成分として添加してなること、を特
徴とするビフィズス菌増殖促進飲食品。 - 【請求項６】 ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンを有効成分とすること、を特徴とするビフ
ィズス菌増殖促進剤。 - 【請求項７】 ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンを有効成分とすること、を特徴とするビフ
ィズス菌選択剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001310533A JP4004763B2 (ja) | 1994-04-26 | 2001-10-05 | ビフィズス菌増殖促進組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6109187A JPH07289273A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | ナフトキノン誘導体 |
| JP6-109187 | 1994-04-26 | ||
| JP2001310533A JP4004763B2 (ja) | 1994-04-26 | 2001-10-05 | ビフィズス菌増殖促進組成物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25957794A Division JP3315826B2 (ja) | 1994-04-26 | 1994-09-30 | ビフィズス菌増殖促進組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002193903A true JP2002193903A (ja) | 2002-07-10 |
| JP4004763B2 JP4004763B2 (ja) | 2007-11-07 |
Family
ID=26448971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001310533A Expired - Fee Related JP4004763B2 (ja) | 1994-04-26 | 2001-10-05 | ビフィズス菌増殖促進組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4004763B2 (ja) |
-
2001
- 2001-10-05 JP JP2001310533A patent/JP4004763B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4004763B2 (ja) | 2007-11-07 |
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