JP2002020372A - 置換されたピリジン類の改良された製造方法 - Google Patents
置換されたピリジン類の改良された製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 対応する１，４−ジヒドロピリジン類の酸化
により置換されたピリジン類を製造するための、実施が
容易で、コスト効果があり且つ高い収率を与える方法を
提供すること。 【解決手段】 式（ＩＩ） 【化１】 式中、Ｒ1及びＲ5は同一であるか又は相異なり、そして
各々Ｃ1〜Ｃ10−アルキル又はＣ6〜Ｃ10−アリールを表
し、Ｒ2及びＲ4は同一であるか又は相異なり、そして各
々水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＮ又はＣＯＯＲ6（こ
こでＲ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである）を表し、Ｒ3は
水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか、又は場合により
ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ6（Ｒ6は上記で定義したと
おりである）、ＣＮもしくはＣ1〜Ｃ10−アルキルによ
り置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリールを表す、
の置換された１，４−ジヒドロピリジンを酸化成分２０
重量％未満を含有する酸の存在下に亜硝酸メチルと反応
させることを特徴とする式（Ｉ） 【化２】 式中、Ｒ1〜Ｒ5は式（Ｉ）で定義したとおりである、の
置換されたピリジン類の製造方法。
により置換されたピリジン類を製造するための、実施が
容易で、コスト効果があり且つ高い収率を与える方法を
提供すること。 【解決手段】 式（ＩＩ） 【化１】 式中、Ｒ1及びＲ5は同一であるか又は相異なり、そして
各々Ｃ1〜Ｃ10−アルキル又はＣ6〜Ｃ10−アリールを表
し、Ｒ2及びＲ4は同一であるか又は相異なり、そして各
々水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＮ又はＣＯＯＲ6（こ
こでＲ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである）を表し、Ｒ3は
水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか、又は場合により
ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ6（Ｒ6は上記で定義したと
おりである）、ＣＮもしくはＣ1〜Ｃ10−アルキルによ
り置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリールを表す、
の置換された１，４−ジヒドロピリジンを酸化成分２０
重量％未満を含有する酸の存在下に亜硝酸メチルと反応
させることを特徴とする式（Ｉ） 【化２】 式中、Ｒ1〜Ｒ5は式（Ｉ）で定義したとおりである、の
置換されたピリジン類の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は対応する１，４−ジ
ヒドロピリジン類の酸化（芳香族化）により置換された
ピリジン類を製造するための改良された方法に関する。
ヒドロピリジン類の酸化（芳香族化）により置換された
ピリジン類を製造するための改良された方法に関する。
【０００２】置換されたピリジン類は医薬、作物保護剤
び染料の製造のための重要な製品である。
び染料の製造のための重要な製品である。
【０００３】
【従来の技術】多数の酸化剤、例えば、場合により超音
波の作用を伴う、支持体上の硝酸鉄及び硝酸銅、硝酸セ
リウムアンモニウム、ピリジニウムクロロクロメート、
硝酸及び一酸化窒素は、１，４−ジヒドロピリジン類を
酸化する（芳香族化する）のに適当であることが知られ
ている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，３５８２（１９
９７）参照）。これらの酸化方法のいくらかは高価であ
り、他は複雑な装置及び安全の予防措置を必要とし、他
はエコロジー上好ましくない酸化剤を必要とする。酸化
剤として使用するための上記参考文献で推奨されている
一酸化窒素は、大気の酸素と反応するのでアルゴン下に
取り扱わなければならず且つそれは高価である。Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，１５９６（１９８６）に従え
ば、酸化は硝酸を使用して行われるが、大量の硝酸が必
要であり（出発物質０．６６ｇについて１２ｍｌの水性
硝酸）、そして生成物はエーテルで３回の抽出により単
離しなければならない。
波の作用を伴う、支持体上の硝酸鉄及び硝酸銅、硝酸セ
リウムアンモニウム、ピリジニウムクロロクロメート、
硝酸及び一酸化窒素は、１，４−ジヒドロピリジン類を
酸化する（芳香族化する）のに適当であることが知られ
ている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，３５８２（１９
９７）参照）。これらの酸化方法のいくらかは高価であ
り、他は複雑な装置及び安全の予防措置を必要とし、他
はエコロジー上好ましくない酸化剤を必要とする。酸化
剤として使用するための上記参考文献で推奨されている
一酸化窒素は、大気の酸素と反応するのでアルゴン下に
取り扱わなければならず且つそれは高価である。Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，１５９６（１９８６）に従え
ば、酸化は硝酸を使用して行われるが、大量の硝酸が必
要であり（出発物質０．６６ｇについて１２ｍｌの水性
硝酸）、そして生成物はエーテルで３回の抽出により単
離しなければならない。
【０００４】４−（４−フルオロフェニル）−２，６−
ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシカルボル）−ピ
リジンを製造するために、対応する１，４−ジヒドロピ
リジンを硫黄で酸化することが知られている（米国特許
第４９５０６７５号参照）。硫黄の取り扱いが問題であ
ることに加えて、この方法は４０％より相当少ない収率
しか可能ではなくそして高度に毒性の硫化水素が副生物
として生成するという大きな欠点を有する。
ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシカルボル）−ピ
リジンを製造するために、対応する１，４−ジヒドロピ
リジンを硫黄で酸化することが知られている（米国特許
第４９５０６７５号参照）。硫黄の取り扱いが問題であ
ることに加えて、この方法は４０％より相当少ない収率
しか可能ではなくそして高度に毒性の硫化水素が副生物
として生成するという大きな欠点を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】かくして、対応する
１，４−ジヒドロピリジン類の酸化により置換されたピ
リジン類を製造するための、実施するのが容易で、コス
ト効果があり（ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）且つ高
い収率を与える方法は現在のところない。
１，４−ジヒドロピリジン類の酸化により置換されたピ
リジン類を製造するための、実施するのが容易で、コス
ト効果があり（ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）且つ高
い収率を与える方法は現在のところない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式
（ＩＩ）
（ＩＩ）
【０００７】
【化３】
【０００８】式中、Ｒ1及びＲ5は同一であるか又は相異
なり、そして各々Ｃ1〜Ｃ10−アルキル又はＣ6〜Ｃ10−
アリールを表し、Ｒ2及びＲ4は同一であるか又は相異な
り、そして各々水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＮ又は
ＣＯＯＲ6（ここでＲ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである）
を表し、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか、又
は場合によりハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ6（Ｒ6は上記
で定義したとおりである）、ＣＮもしくはＣ1〜Ｃ10−
アルキルにより置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリ
ールを表す、の置換された１，４−ジヒドロピリジンを
酸化成分(oxidizing components)２０重量％未満を含有
する酸の存在下に亜硝酸メチルと反応させることを特徴
とする式（Ｉ）
なり、そして各々Ｃ1〜Ｃ10−アルキル又はＣ6〜Ｃ10−
アリールを表し、Ｒ2及びＲ4は同一であるか又は相異な
り、そして各々水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＮ又は
ＣＯＯＲ6（ここでＲ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである）
を表し、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか、又
は場合によりハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ6（Ｒ6は上記
で定義したとおりである）、ＣＮもしくはＣ1〜Ｃ10−
アルキルにより置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリ
ールを表す、の置換された１，４−ジヒドロピリジンを
酸化成分(oxidizing components)２０重量％未満を含有
する酸の存在下に亜硝酸メチルと反応させることを特徴
とする式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】式中、Ｒ1〜Ｒ5は式（Ｉ）で定義したとお
りである、の置換されたピリジン類の製造方法を提供す
る。
りである、の置換されたピリジン類の製造方法を提供す
る。
【００１１】式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、Ｒ1及び
Ｒ5は好ましくは同一でありそして各々好ましくは直鎖
状もしくは分岐状Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ2及び
Ｒ4は好ましくは同一でありそして各々好ましくはＣＯ
ＯＲ6（ここでＲ6は直鎖状もしくは分岐状Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキルである）を表し、そしてＲ3は好ましくはフッ素
及び／又は塩素で置換されたフェニルを表す。
Ｒ5は好ましくは同一でありそして各々好ましくは直鎖
状もしくは分岐状Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ2及び
Ｒ4は好ましくは同一でありそして各々好ましくはＣＯ
ＯＲ6（ここでＲ6は直鎖状もしくは分岐状Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキルである）を表し、そしてＲ3は好ましくはフッ素
及び／又は塩素で置換されたフェニルを表す。
【００１２】式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｒ1及
びＲ5は特に好ましくはイソプロピルを表し、Ｒ2及びＲ
3は特に好ましくはＣＯＯＲ6（ここでＲ6はメチル又は
エチルである）を表し、そしてＲ3は特に好ましくは４
−フルオロフェニルを表す。
びＲ5は特に好ましくはイソプロピルを表し、Ｒ2及びＲ
3は特に好ましくはＣＯＯＲ6（ここでＲ6はメチル又は
エチルである）を表し、そしてＲ3は特に好ましくは４
−フルオロフェニルを表す。
【００１３】必要な亜硝酸メチルは、強酸の存在下にア
ルカリ金属亜硝酸塩をメタノールと反応させることによ
りそれ自体既知の簡単な方法で製造することができる。
この製造方法では、亜硝酸メチルはガス状で得られ、そ
してそれはこの形態で本発明に従う方法で使用すること
ができる。少なくとも化学量論的に必要な量の亜硝酸メ
チルを使用するのが有利である。相対的に大過剰の亜硝
酸メチルですら反応を妨害しない。式（ＩＩ）の１，４
−ジヒドロピリジン１モル当たり亜硝酸メチル１〜２０
モルを使用するのが好ましい。
ルカリ金属亜硝酸塩をメタノールと反応させることによ
りそれ自体既知の簡単な方法で製造することができる。
この製造方法では、亜硝酸メチルはガス状で得られ、そ
してそれはこの形態で本発明に従う方法で使用すること
ができる。少なくとも化学量論的に必要な量の亜硝酸メ
チルを使用するのが有利である。相対的に大過剰の亜硝
酸メチルですら反応を妨害しない。式（ＩＩ）の１，４
−ジヒドロピリジン１モル当たり亜硝酸メチル１〜２０
モルを使用するのが好ましい。
【００１４】非常に広い多様な鉱酸及びカルボン酸が酸
として使用するのに適当である。ガス状塩化水素、水性
塩化水素酸、水性硫酸及び実質的な（ｉｎ ｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅ）もしくは水性溶液としてのＣ1〜Ｃ4−カルボ
ン酸を使用するのが好ましい。
として使用するのに適当である。ガス状塩化水素、水性
塩化水素酸、水性硫酸及び実質的な（ｉｎ ｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅ）もしくは水性溶液としてのＣ1〜Ｃ4−カルボ
ン酸を使用するのが好ましい。
【００１５】酸の量は相対的に広い限界内で変えること
ができる。例えば、触媒量、化学量論的量又は化学量論
的量を越える量の酸を使用することが可能である。式
（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジン１モル当たり０．
０１〜２モルの酸を使用するのが好ましい。異なる酸の
混合物を使用することも可能である。カルボン酸は溶媒
として作用することもでき、従って、例えば、式（Ｉ
Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン１モル当たり５０モル
まで、好ましくは３０モルまでのより高いモル比で使用
することができる。
ができる。例えば、触媒量、化学量論的量又は化学量論
的量を越える量の酸を使用することが可能である。式
（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジン１モル当たり０．
０１〜２モルの酸を使用するのが好ましい。異なる酸の
混合物を使用することも可能である。カルボン酸は溶媒
として作用することもでき、従って、例えば、式（Ｉ
Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン１モル当たり５０モル
まで、好ましくは３０モルまでのより高いモル比で使用
することができる。
【００１６】使用されるべき酸は酸化成分２０重量％未
満を含有する。酸化成分は、例えば、硝酸又は酸化作用
を有する塩であることができる。酸中の酸化成分の含有
率は好ましくは５重量％より少ない。特に好ましくは、
酸は酸化成分を含まない。
満を含有する。酸化成分は、例えば、硝酸又は酸化作用
を有する塩であることができる。酸中の酸化成分の含有
率は好ましくは５重量％より少ない。特に好ましくは、
酸は酸化成分を含まない。
【００１７】式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジン
は、非酸化性酸（ｎｏｎ−ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ａｃｉ
ｄｓ）の１，４−ジヒドロピリジニウム塩の形態で、例
えば、１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩の形態で使用す
ることもできる。このような場合に、酸の別個の添加は
省くことができる。
は、非酸化性酸（ｎｏｎ−ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ａｃｉ
ｄｓ）の１，４−ジヒドロピリジニウム塩の形態で、例
えば、１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩の形態で使用す
ることもできる。このような場合に、酸の別個の添加は
省くことができる。
【００１８】反応混合物が撹拌するのが容易な懸濁液又
は溶液を形成するような量で酸を水性溶液の形態で使用
するならば、他の溶媒を加えることは必要ではない。そ
うでなければ、溶媒を加えるのが好都合である。適当な
溶媒は、いかなる望ましくない副反応にも参加しない溶
媒である。例は、水、芳香族炭化水素、例えばトルエ
ン、アルコール、例えばメタノール、エーテル、例えば
ジブチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロ
ロエタン及びクロロベンゼン、スルホキシド、例えばジ
メチルスルホキシド、及びスルホン、例えばテトラメチ
レンスルホンである。カルボン酸も溶媒として作用する
ことができる（上記参照）。
は溶液を形成するような量で酸を水性溶液の形態で使用
するならば、他の溶媒を加えることは必要ではない。そ
うでなければ、溶媒を加えるのが好都合である。適当な
溶媒は、いかなる望ましくない副反応にも参加しない溶
媒である。例は、水、芳香族炭化水素、例えばトルエ
ン、アルコール、例えばメタノール、エーテル、例えば
ジブチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロ
ロエタン及びクロロベンゼン、スルホキシド、例えばジ
メチルスルホキシド、及びスルホン、例えばテトラメチ
レンスルホンである。カルボン酸も溶媒として作用する
ことができる（上記参照）。
【００１９】場合により、溶媒は反応混合物が撹拌する
のが容易な懸濁液又は溶液を形成するような量で加えら
れる。
のが容易な懸濁液又は溶液を形成するような量で加えら
れる。
【００２０】本発明に従う方法は、種々の方法で行うこ
とができる。例えば、式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピ
リジンを溶媒に懸濁又は溶解させることができ、次いで
酸を添加しそしてガス状亜硝酸メチルを導入することが
できる。式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジンを、容
易に撹拌可能な懸濁液又は溶液が形成されるような量の
酸の水性溶液と混合し、次いでガス状亜硝酸メチルを導
入することも可能である。酸を亜硝酸メチルと同時に、
しかし亜硝酸メチルとは別々に計量添加する（ｍｅｔｅ
ｒ ｉｎ）ことも可能である。
とができる。例えば、式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピ
リジンを溶媒に懸濁又は溶解させることができ、次いで
酸を添加しそしてガス状亜硝酸メチルを導入することが
できる。式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジンを、容
易に撹拌可能な懸濁液又は溶液が形成されるような量の
酸の水性溶液と混合し、次いでガス状亜硝酸メチルを導
入することも可能である。酸を亜硝酸メチルと同時に、
しかし亜硝酸メチルとは別々に計量添加する（ｍｅｔｅ
ｒ ｉｎ）ことも可能である。
【００２１】更に、例えば、式（ＩＩ）の１，４−ジヒ
ドロピリジン水に懸濁させ、次いでガス状塩化水素を導
入し、次いで亜硝酸メチルを導入することも可能であ
る。本発明に従う方法を行う他の方法も実施可能であ
る。
ドロピリジン水に懸濁させ、次いでガス状塩化水素を導
入し、次いで亜硝酸メチルを導入することも可能であ
る。本発明に従う方法を行う他の方法も実施可能であ
る。
【００２２】本発明に従う方法のための適当な温度は例
えば−３０〜＋１００℃の反応温度、特に−１０〜＋６
５℃の反応温度である。
えば−３０〜＋１００℃の反応温度、特に−１０〜＋６
５℃の反応温度である。
【００２３】反応が終わった後に存在する反応混合物は
簡単な方法で処理することができる。反応が実質的に水
性媒体中で行われる場合には、反応混合物を最初にいず
れかの塩基を使用して中和することができ、そして製造
される式（Ｉ）の置換されたピリジンを次いで例えばろ
過により分離することができる。
簡単な方法で処理することができる。反応が実質的に水
性媒体中で行われる場合には、反応混合物を最初にいず
れかの塩基を使用して中和することができ、そして製造
される式（Ｉ）の置換されたピリジンを次いで例えばろ
過により分離することができる。
【００２４】反応が実質的にアルコール性媒体又は他の
水に混和性の溶媒中で行われた場合には、いずれかの塩
基で中和した後、反応混合物に水を加えることができ、
そして製造される式（Ｉ）の置換されたピリジンを、例
えば、ろ過により分離することができる。
水に混和性の溶媒中で行われた場合には、いずれかの塩
基で中和した後、反応混合物に水を加えることができ、
そして製造される式（Ｉ）の置換されたピリジンを、例
えば、ろ過により分離することができる。
【００２５】反応が水に非混和性の媒体中で行われた場
合には、いずれかの塩基による中和の後、溶媒の一部又
は全部を反応混合物から除去することができ、かくして
製造される式（Ｉ）の置換されたピリジンを得る。
合には、いずれかの塩基による中和の後、溶媒の一部又
は全部を反応混合物から除去することができ、かくして
製造される式（Ｉ）の置換されたピリジンを得る。
【００２６】反応混合物を処理するための他の簡単な代
替方法も実施可能である。
替方法も実施可能である。
【００２７】反応混合物を中和するのに使用される塩基
は、望ましくない副反応に参加しないいかなる塩基であ
ってもよい。適当な塩基は、例えば水性灰汁（ａｑｕｅ
ｏｕｓ ｌｙｅｓ）、アルコキシド自体又はアルコール
性溶液中のアルコキシド及びアミンである。反応が水性
媒体中で行われる場合には、水性灰汁を使用するのが好
ましい。反応がアルコール性媒体中で行われる場合に
は、アルコキシドが好ましい。
は、望ましくない副反応に参加しないいかなる塩基であ
ってもよい。適当な塩基は、例えば水性灰汁（ａｑｕｅ
ｏｕｓ ｌｙｅｓ）、アルコキシド自体又はアルコール
性溶液中のアルコキシド及びアミンである。反応が水性
媒体中で行われる場合には、水性灰汁を使用するのが好
ましい。反応がアルコール性媒体中で行われる場合に
は、アルコキシドが好ましい。
【００２８】カルボン酸が使用される場合には、中和は
省くことができる。
省くことができる。
【００２９】本発明に従う方法は多数の利点を有する。
かくして、一般に理論の９０〜９９％である得られうる
収率は高く、実施は簡単であり、亜硝酸メチルは必要に
応じて簡単な方法で製造することができ、エコロジー上
好ましくない重金属塩は酸化のために使用されず、その
結果として高度に毒性の副生物は生成せず、そして反応
混合物の処理は簡単である。
かくして、一般に理論の９０〜９９％である得られうる
収率は高く、実施は簡単であり、亜硝酸メチルは必要に
応じて簡単な方法で製造することができ、エコロジー上
好ましくない重金属塩は酸化のために使用されず、その
結果として高度に毒性の副生物は生成せず、そして反応
混合物の処理は簡単である。
【００３０】
【実施例】実施例１（本発明にはよらない） 下記実施例で使用された亜硝酸メチルを、２５重量％濃
度の水性亜硝酸ナトリウム溶液１重量部及びメタノール
０．１４重量部の溶液を４８重量％濃度の水性硫酸０．
３７重量部で処理することにより必要に応じて製造し、
そして式（ＩＩ）の置換された１，４−ジヒドロピリジ
ンの本発明に従う酸化（芳香族化）のためにガス状で使
用した。
度の水性亜硝酸ナトリウム溶液１重量部及びメタノール
０．１４重量部の溶液を４８重量％濃度の水性硫酸０．
３７重量部で処理することにより必要に応じて製造し、
そして式（ＩＩ）の置換された１，４−ジヒドロピリジ
ンの本発明に従う酸化（芳香族化）のためにガス状で使
用した。
【００３１】実施例２ ４ｌのガラス反応器中で、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン７５０ｇを水
２２５０ｇ及び３７重量％濃度の水性塩化水素酸２０７
ｇ中に最初に加えた。次いで亜硝酸メチル１５モルを６
０℃で導入した。２０℃に冷却した後、４５重量％濃度
の水性水酸化ナトリウム溶液１９８ｇを使用してｐＨ８
に調節した。得られる懸濁液をろ過し、ろ別した生成物
を各場合に８００ｍｌの水で２回洗浄し、次いで減圧下
に５５℃で乾燥した。４−（４−フルオロフェニル）−
２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシカルボ
ニル）−ピリジン７３６ｇが単離され、これは理論の９
８％の収率に相当する。
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン７５０ｇを水
２２５０ｇ及び３７重量％濃度の水性塩化水素酸２０７
ｇ中に最初に加えた。次いで亜硝酸メチル１５モルを６
０℃で導入した。２０℃に冷却した後、４５重量％濃度
の水性水酸化ナトリウム溶液１９８ｇを使用してｐＨ８
に調節した。得られる懸濁液をろ過し、ろ別した生成物
を各場合に８００ｍｌの水で２回洗浄し、次いで減圧下
に５５℃で乾燥した。４−（４−フルオロフェニル）−
２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシカルボ
ニル）−ピリジン７３６ｇが単離され、これは理論の９
８％の収率に相当する。
【００３２】実施例３ ２ｌのガラス反応器中で、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン３７５ｇを−
５℃のメタノール７１１．６ｇに溶解した。次いでガス
状塩化水素４ｇ及び亜硝酸メチル２モルを−３〜−１０
℃で導入した。２０℃に加温した後、３０重量％濃度の
メタノール性ナトリウムメトキシド溶液１９．５ｇを加
えることにより混合物を中和した。溶液を加熱沸騰さ
せ、次いで水１７０ｇと混合した。＋５℃に冷却した
後、得られる懸濁液をろ過し、そしてろ別された生成物
を各回４００ｍｌのメタノール／水（１：４）で２回洗
浄し、次いで減圧下に５５℃で乾燥した。これにより４
−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル
−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−ピリジン３３８
ｇが得られ、これは理論の９０．５％の収率に相当す
る。
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン３７５ｇを−
５℃のメタノール７１１．６ｇに溶解した。次いでガス
状塩化水素４ｇ及び亜硝酸メチル２モルを−３〜−１０
℃で導入した。２０℃に加温した後、３０重量％濃度の
メタノール性ナトリウムメトキシド溶液１９．５ｇを加
えることにより混合物を中和した。溶液を加熱沸騰さ
せ、次いで水１７０ｇと混合した。＋５℃に冷却した
後、得られる懸濁液をろ過し、そしてろ別された生成物
を各回４００ｍｌのメタノール／水（１：４）で２回洗
浄し、次いで減圧下に５５℃で乾燥した。これにより４
−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル
−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−ピリジン３３８
ｇが得られ、これは理論の９０．５％の収率に相当す
る。
【００３３】実施例４ ４ｌのガラス反応器中で、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン７５０ｇを水
２２５０ｇ及び酢酸２４５ｇと混合した。次いで亜硝酸
メチル７モルを５８〜６０℃で導入した。２０℃に冷却
した後、４５重量％濃度の水性水酸化ナトリウム３６３
ｇを加えて９までｐＨを増加させた。得られる懸濁液を
ろ過し、そしてろ別された生成物を各回８００ｍｌの水
で２回洗浄し、次いで減圧下に５０〜６０℃で乾燥し
た。４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプ
ロピル−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−ピリジン
７０８ｇが単離され、これは理論の９５％の収率に相当
する。
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン７５０ｇを水
２２５０ｇ及び酢酸２４５ｇと混合した。次いで亜硝酸
メチル７モルを５８〜６０℃で導入した。２０℃に冷却
した後、４５重量％濃度の水性水酸化ナトリウム３６３
ｇを加えて９までｐＨを増加させた。得られる懸濁液を
ろ過し、そしてろ別された生成物を各回８００ｍｌの水
で２回洗浄し、次いで減圧下に５０〜６０℃で乾燥し
た。４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプ
ロピル−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−ピリジン
７０８ｇが単離され、これは理論の９５％の収率に相当
する。
【００３４】実施例５ ４ｌのガラス反応器中で、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン７５０ｇを水
１４７０ｇ及び酢酸１４７０ｇと混合した。次いで亜硝
酸メチル７モルを５８〜６０℃で導入した。２０℃に冷
却した後、得られる懸濁液をろ過し、そしてろ別された
生成物を各回８００ｍｌの水で２回洗浄し、次いで減圧
下に５０〜６０℃で乾燥した。４−（４−フルオロフェ
ニル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキ
シカルボニル）−ピリジン６４３ｇが単離され、これは
理論の８６％の収率に相当する。本発明の主なる特徴及
び態様は以下のとおりである。
ル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン７５０ｇを水
１４７０ｇ及び酢酸１４７０ｇと混合した。次いで亜硝
酸メチル７モルを５８〜６０℃で導入した。２０℃に冷
却した後、得られる懸濁液をろ過し、そしてろ別された
生成物を各回８００ｍｌの水で２回洗浄し、次いで減圧
下に５０〜６０℃で乾燥した。４−（４−フルオロフェ
ニル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキ
シカルボニル）−ピリジン６４３ｇが単離され、これは
理論の８６％の収率に相当する。本発明の主なる特徴及
び態様は以下のとおりである。
【００３５】１．式（ＩＩ）
【００３６】
【化５】
【００３７】式中、Ｒ1及びＲ5は同一であるか又は相異
なり、そして各々Ｃ1〜Ｃ10−アルキル又はＣ6〜Ｃ10−
アリールを表し、Ｒ2及びＲ4は同一であるか又は相異な
り、そして各々水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＮ又は
ＣＯＯＲ6（ここでＲ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである）
を表し、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか、又
は場合によりハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ6（Ｒ6は上記
で定義したとおりである）、ＣＮもしくはＣ1〜Ｃ10−
アルキルにより置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリ
ールを表す、の置換された１，４−ジヒドロピリジンを
酸化成分２０重量％未満を含有する酸の存在下に亜硝酸
メチルと反応させることを特徴とする式（Ｉ）
なり、そして各々Ｃ1〜Ｃ10−アルキル又はＣ6〜Ｃ10−
アリールを表し、Ｒ2及びＲ4は同一であるか又は相異な
り、そして各々水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＮ又は
ＣＯＯＲ6（ここでＲ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである）
を表し、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか、又
は場合によりハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ6（Ｒ6は上記
で定義したとおりである）、ＣＮもしくはＣ1〜Ｃ10−
アルキルにより置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリ
ールを表す、の置換された１，４−ジヒドロピリジンを
酸化成分２０重量％未満を含有する酸の存在下に亜硝酸
メチルと反応させることを特徴とする式（Ｉ）
【００３８】
【化６】
【００３９】式中、Ｒ1〜Ｒ5は式（Ｉ）で定義したとお
りである、の置換されたピリジン類の製造方法。
りである、の置換されたピリジン類の製造方法。
【００４０】２．式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｒ
1及びＲ5が同一でありそして直鎖状もしくは分岐状Ｃ1
〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ2及びＲ4が同一でありそし
てＣＯＯＲ6（ここでＲ6は直鎖状もしくは分岐状Ｃ1〜
Ｃ6−アルキルである）を表し、Ｒ3がフッ素及び／又は
塩素で置換されたフェニルを表す上記１に記載の方法。
1及びＲ5が同一でありそして直鎖状もしくは分岐状Ｃ1
〜Ｃ6−アルキルを表し、Ｒ2及びＲ4が同一でありそし
てＣＯＯＲ6（ここでＲ6は直鎖状もしくは分岐状Ｃ1〜
Ｃ6−アルキルである）を表し、Ｒ3がフッ素及び／又は
塩素で置換されたフェニルを表す上記１に記載の方法。
【００４１】３．使用される出発物質が４−（４−フル
オロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ
（メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンで
あり、そして生成物が４−（４−フルオロフェニル）−
２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシカルボ
ニル）−ピリジンである上記１又は２に記載の方法。
オロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ
（メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンで
あり、そして生成物が４−（４−フルオロフェニル）−
２，６−ジイソプロピル−３，５−ジ（メトキシカルボ
ニル）−ピリジンである上記１又は２に記載の方法。
【００４２】４．必要な亜硝酸メチルが強酸の存在下に
アルカリ金属亜硝酸塩をメタノールと反応させることに
より製造され、式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジン
１モル当たり亜硝酸メチル１〜２０モルを使用すること
を特徴とする上記１〜３のいずれかに記載の方法。
アルカリ金属亜硝酸塩をメタノールと反応させることに
より製造され、式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジン
１モル当たり亜硝酸メチル１〜２０モルを使用すること
を特徴とする上記１〜３のいずれかに記載の方法。
【００４３】５．使用される酸が式（ＩＩ）の１，４−
ジヒドロピリジン１モル当たり０．０１〜２モルの量の
鉱酸又はカルボン酸であることを特徴とする上記１〜４
のいずれかに記載の方法。
ジヒドロピリジン１モル当たり０．０１〜２モルの量の
鉱酸又はカルボン酸であることを特徴とする上記１〜４
のいずれかに記載の方法。
【００４４】６．式（ＩＩ）の１，４−ジヒドロピリジ
ンが非酸化性酸の１，４−ジヒドロピリジニウム塩の形
態で使用され、そして酸を別個には加えないことを特徴
とする上記１〜５のいずれかに記載の方法。
ンが非酸化性酸の１，４−ジヒドロピリジニウム塩の形
態で使用され、そして酸を別個には加えないことを特徴
とする上記１〜５のいずれかに記載の方法。
【００４５】７．該方法を−３０〜＋１００℃の範囲内
の温度で行うことを特徴とする上記１〜６のいずれかに
記載の方法。
の温度で行うことを特徴とする上記１〜６のいずれかに
記載の方法。
【００４６】８．該酸が酸化性成分を含まないことを特
徴とする上記１〜７のいずれかに記載の方法。
徴とする上記１〜７のいずれかに記載の方法。
【００４７】９．酸として、ガス状塩化水素、水性塩化
水素酸、水性硫酸、又は実質的なもしくは水性溶液とし
てのＣ1〜Ｃ4−カルボン酸を使用することを特徴とする
上記１〜８のいずれかに記載の方法。
水素酸、水性硫酸、又は実質的なもしくは水性溶液とし
てのＣ1〜Ｃ4−カルボン酸を使用することを特徴とする
上記１〜８のいずれかに記載の方法。
【００４８】１０．カルボン酸を式（ＩＩ）の１，４−
ジヒドロピリジン１モル当たり５０モルまでの量で仕込
むことを特徴とする上記１〜４及び６〜９のいずれかに
記載の方法。
ジヒドロピリジン１モル当たり５０モルまでの量で仕込
むことを特徴とする上記１〜４及び６〜９のいずれかに
記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス・パンスクス ドイツ51373レーフエルクーゼン・ダマシ ユケシユトラーセ26 (72)発明者 アルベルト・シユナツテラー ドイツ51373レーフエルクーゼン・ハバー シユトラーセ75 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA05 BA06 CA03 CA57 CB01 CB02 DA08 DA13 FA01 FA31 FA37 4H039 CA42 CC10
Claims (1)
- 【請求項１】 式（ＩＩ） 【化１】 式中、 Ｒ1及びＲ5は同一であるか又は相異なり、そして各々Ｃ
1〜Ｃ10−アルキル又はＣ6〜Ｃ10−アリールを表し、 Ｒ2及びＲ4は同一であるか又は相異なり、そして各々水
素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＮ又はＣＯＯＲ6（ここで
Ｒ6はＣ1〜Ｃ10−アルキルである）を表し、 Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか、又は場合に
よりハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ6（Ｒ6は上記で定義し
たとおりである）、ＣＮもしくはＣ1〜Ｃ10−アルキル
により置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリールを表
す、の置換された１，４−ジヒドロピリジンを酸化成分
２０重量％未満を含有する酸の存在下に亜硝酸メチルと
反応させることを特徴とする式（Ｉ） 【化２】 式中、 Ｒ1〜Ｒ5は式（Ｉ）で定義したとおりである、の置換さ
れたピリジン類の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| DE10028414 | 2000-06-08 | ||
| DE10111874.0 | 2001-03-13 | ||
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| DE10028141.0 | 2001-03-13 |
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|---|---|
| JP2002020372A true JP2002020372A (ja) | 2002-01-23 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP1162197B1 (ja) |
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|---|---|---|---|
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