KR20010111015A - 치환된 피리딘의 개선된 제조 방법 - Google Patents

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한스 판스쿠스
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Abstract

본 발명은 20 중량% 미만의 산화 성분을 포함하는 산의 존재하에서 치환된 1,4-디히드로피리딘을 아질산 메틸과 반응시켜 간편하고 비용 효과적인 방법으로 우수한 수율로 치환된 피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 피리딘의 개선된 제조 방법 {Improved Process for Preparing Substituted Pyridines}
본 발명은 상응하는 1,4-디히드로피리딘의 산화 (방향족화)에 의한 치환된 피리딘의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
치환된 피리딘은 약물, 작물 보호제 및 염료의 제조에 중요한 물질이다.
많은 산화제, 예를 들어 질산철 및 질산구리 지지체, 초음파 사용이 적합한 경우, 세륨 질산암모늄, 피리디늄 클로로크롬산, 질산 및 일산화질소 [문헌 (J. Org. Chem. 62, 3582 (1997)) 참조]가 1,4-디히드로-피리딘을 산화 (방향족화)시키는 데 적합하다고 공지되어 있다. 이러한 산화 방법의 일부는 비용이 많이 들고, 일부 방법은 복잡한 장치 및 안전성 주의를 필요로 하고, 다른 방법은 반생태학적 산화제를 필요로 한다. 상기 문헌에 산화제로서 사용이 제안된 일산화 질소는 대기 산소와 반응하기 때문에 아르곤 하에서 다루어야 하며 고가이다. 문헌 [J. Med. Chem 29, 1596 (1986)]에 따르면, 질산을 사용하여 산화를 수행하지만, 다량의 질산 (출발 물질 0.66 g에 대해 수성 질산 12 ㎖)이 필요하고 생성물은 에테르로 3회 추출에 의해 분리되어야 한다.
4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-피리딘을 제조하기 위해, 상응하는 1,4-디히드로피리딘을 황으로 산화시키는 방법이 공지되어 있다 (US-A 4 950 675 참조). 이 제조 방법은 황을 취급하는 문제 외에도, 수율이 단지 40%보다 훨씬 낮을 수 있으며 부산물로서 매우 높은 독성의 황화수소가 형성된다는 큰 단점을 갖는다.
현재까지는, 상응하는 1,4-디히드로피리딘의 산화에 의해 치환된 피리딘을 제조하는, 용이하게 수행되며, 비용 효과적이면서 고수율의 방법이 존재하지 않는다.
본 발명은 20 중량% 미만의 산화 성분을 포함하는 산의 존재하에서 하기 화학식 2의 치환된 1,4-디히드로피리딘을 아질산 메틸과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 치환된 피리딘의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각은 C1-C10-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내고,
R2및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, C1-C10-알킬, CN 또는 COOR6(여기서, R6은 C1-C10-알킬임)을 나타내고,
R3은 수소, C1-C10-알킬을 나타내거나, 또는 할로겐, 니트로, COOR6(여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음), CN 또는 C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴을 나타낸다.
화학식 1 및 2에서,
R1및 R5는 바람직하게는 동일하며, 각각은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6-알킬을 나타내고,
R2및 R4는 바람직하게는 동일하며, 각각은 바람직하게는 COOR6(여기서, R6은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6-알킬임)을 나타내고,
R3은 바람직하게는 불소 및/또는 염소 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 1 및 2에서
R1및 R5는 특히 바람직하게는 이소프로필을 나타내고,
R2및 R4는 특히 바람직하게는 COOR6(여기서, R6은 메틸 또는 에틸임)이고,
R3은 특히 바람직하게는 4-플루오로페닐을 나타낸다.
필요한 아질산 메틸은 강산의 존재하에서 아질산 알칼리 금속을 메탄올과 반응시키는 자체가 공지된 간단한 방법으로 제조할 수 있다. 이 제조 방법에서, 아질산 메틸은 기체상의 형태로 얻어지며, 이 형태로 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있다. 화학양론적으로 필요한 최소량의 아질산 메틸을 사용하는 것이 유리하다. 비교적 과량이라도 아질산 메틸은 반응을 방해하지 않는다. 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘 1몰당 1 내지 20몰의 아질산 메틸을 사용하는 것이 바람직하다.
산으로서 여러가지 무기산 및 카르복실산을 사용하는 것이 적합하다. 기체상의 염화수소, 수성 염산, 수성 황산, 및 물질 또는 수용액 형태의 C1-C4-카르복실산이 바람직하다.
산의 양은 비교적 넓은 범위 내에서 변화될 수 있다. 예를 들어 촉매량, 화학량론적양 또는 과화학량론적양의 산을 사용할 수 있다. 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘 1몰당 0.01 내지 2몰의 산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상이한 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 카르복실산은 용매로서 작용할 수 있으며, 이에 따라 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘 1 몰당 예를 들어 50 몰 이하, 바람직하게는 30몰이하의 높은 몰 비율로 정할 수 있다.
사용된 산은 20 중량% 미만의 산화 성분을 포함한다. 산화 성분은 예를 들어 산화시키는 작용을 하는 질산 또는 염일 수 있다. 산 중의 산화 성분의 함량은 5 중량% 미만이 바람직하다. 특히 바람직하게, 산은 산화 성분이 없는 것이다.
또한, 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘은 비산화산의 1,4-디히드로피리디늄염의 형태, 예를 들어 1,4-디히드로피리딘 염산염의 형태로 사용할 수 있다. 이 경우, 산을 별도로 첨가하지 않을 수 있다.
산을 반응 혼합물이 교반하기 쉬운 현탁액 또는 용액을 형성하는 양으로 수용액의 형태로 사용하는 경우, 다른 용매를 첨가할 필요가 없다. 그렇지 않은 경우 용매를 첨가하는 것이 편리하다. 적합한 용매는 임의의 바람직하지 않은 부반응에 참여하지 않는 것이 적합하다. 예로서 물, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올과 같은 알콜, 디부틸 에테르와 같은 에테르, 디클로로에탄 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸 설폭시드와 같은 설폭시드, 테트라메틸렌 설폰과 같은 설폰을 들 수 있다. 카르복실산도 또한 용매로서 작용할 수 있다 (하기 참조).
적합한 경우, 용매는 반응 혼합물이 교반하기 용이한 현탁액 또는 용액을 형성하는 양으로 첨가된다.
본 발명에 따른 제조 방법은 여러 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘을 용매에 현탁하거나 용해시킨 후 산을 첨가하고 기체상의 아질산 메틸을 넣을 수 있다. 또한, 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘을 용이하게 교반할 수 있는 현탁액 또는 용액이 형성될 수 있는 양의 산 수용액과 혼합한 후 기체상의 아질산 메틸을 넣을 수 있다. 또한, 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘을 동시에 산에 계량 첨가하나 아질산 메틸과는 별도로 계량할 수 있다.
또한, 예를 들어 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘을 물 중에 현탁시킨 후 기체상의 염화수소를 넣고, 이어서 아질산 메틸을 넣을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조 방법을 수행하는 다른 방법도 가능하다.
본 발명에 따른 제조 방법에 적합한 반응 온도는 예를 들어 -30 내지 +100℃, 특히 -10 내지 +65℃ 이다.
반응이 종료된 후에 존재하는 반응 혼합물은 간단한 방법으로 후처리할 수 있다. 실질적으로 수성 매질에서 반응을 수행한 경우 반응 혼합물을 임의의 염기를 사용하여 먼저 중화시킨 후 제조된 화학식 1의 치환된 피리딘은 예를 들어 여과에 의해 분리할 수 있다.
실질적으로 알콜 매질 또는 또다른 수혼화성 용매에서 반응을 수행하는 경우, 임의의 염기로 중화시킨 후 물을 반응 혼합물에 첨가할 수 있으며, 제조된 화학식 1의 치환된 피리딘은 예를 들어 여과에 의해 분리할 수 있다.
수불혼화성 매질에서 반응을 수행하는 경우, 임의의 염기를 사용하여 중화시킨 후 용매의 일부 또는 전체를 반응 혼합물로부터 제거하여 제조된 화학식 1의 치환된 피리딘을 얻을 수 있다.
또한, 반응 혼합물을 후처리하는 간단한 다른 방법도 가능하다.
반응 혼합물을 중화시키는 데 사용되는 염기는 바람직하지 않은 부반응에 참여하지 않는 모든 염기일 수 있다. 적합한 염기는 예를 들어 가성 알칼리 수용액, 알콕시드 또는 알콜 용액 중의 알콕시드, 및 아민이다. 수성 매질에서 반응을 수행하는 경우, 가성 알칼리 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 알콜 매질에서 반응을 수행하는 경우, 알콕시드가 바람직하다.
카르복실산을 사용하는 경우 중화를 생략할 수 있다.
<실시예>
실시예 1 (본 발명에 따른 제조 방법이 아님)
하기 실시예에 사용된 아질산 메틸은 25 중량% 농도의 아질산 나트륨 수용액 1 중량부 및 메탄올 0.14 중량부의 용액을 48 중량% 농도의 수성 황산 0.37 중량부로 처리하여 필요한 만큼 제조하고, 본 발명에 따른 화학식 2의 치환된 1,4-디히드로피리딘의 산화 (방향족화)에 기체상 형태로 사용하였다.
실시예 2
4 ℓ의 유리 반응조에 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘 750 g을 물 2250 g 및 37 중량% 농도의 수성 염산 207 g에 먼저 넣었다. 이어서, 15몰의 아질산 메틸을 60℃에서 넣었다. 20℃로 냉각시킨 후, 45 중량% 농도의 수산화나트륨 수용액 198 g을 사용하여 pH를 pH 8로조정하였다. 생성 현탁액을 여과하고 여과된 생성물을 각각 물 800 ㎖로 2회 세척한 후 감압하 55℃에서 건조하였다. 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-피리딘 736 g을 얻었으며, 이것은 이론치의 98%의 수율에 해당한다.
실시예 3
2 ℓ의 유리 반응조에 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘 375 g을 메탄올 711.6 g 중에 -5℃에서 용해시켰다. 이어서, 기체상의 염화수소 4 g 및 2몰의 아질산 메틸을 -3 내지 -10℃에서 넣었다. 20℃로 데운 후, 30 중량% 농도의 메탄올 나트륨 메톡시드 용액 19.5 g을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 용액을 가열하여 끓인 후, 물 170 g과 혼합하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 생성 현탁액을 여과하고 여과된 생성물을 각각 메탄올/물 (1:4) 400 ㎖로 2회 세척한 후 감압하 55℃에서 건조하였다. 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-피리딘 338 g을 얻었으며, 이것은 이론치의 90.5%의 수율에 해당한다.
실시예 4
4 ℓ의 유리 반응조에 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘 750 g을 물 2250 g 및 아세트산 245 g과 혼합하였다. 이후에, 7몰의 아질산 메틸을 58 내지 60℃에서 넣었다. 20℃로 냉각시킨 후, 45 중량% 농도의 수성 수산화나트륨 363 g을 첨가하여 pH 9이하로 증가시켰다. 생성 현탁액을 여과하고 여과된 생성물을 각각 물 800 밀리미터로 2회 세척한 후감압하 50 내지 60℃에서 건조하였다. 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-피리딘 708 g을 분리하였으며, 이것은 이론치의 95%의 수율에 해당한다.
실시예 5
4 ℓ의 유리 반응조에 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘 750 g을 물 1470 g 및 아세트산 1470 g과 혼합하였다. 이후에, 7몰의 아질산 메틸을 58 내지 60℃에서 넣었다. 20℃로 냉각시킨 후, 생성 현탁액을 여과하고 여과된 생성물을 각각 물 800 밀리미터로 2회 세척한 후 감압하 50 내지 60℃에서 건조하였다. 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-피리딘 643 g을 분리하였으며, 이것은 이론치의 86%의 수율에 해당한다.
본 발명에 따른 제조 방법은 이론치의 일반적으로 90 내지 99% 범위의 높은 수율을 얻을 수 있으며, 수행하기 간편하며, 아질산 메틸은 필요에 따라 간단한 방법으로 제조할 수 있으며, 반생태학적 중금속염을 산화에 사용하지 않음으로써, 높은 독성의 부산물이 형성되지 않으며 반응 혼합물의 후처리가 간편하다는 다수의 이점을 갖는다.

Claims (10)

  1. 20 중량% 미만의 산화 성분을 포함하는 산의 존재하에서 하기 화학식 2의 치환된 1,4-디히드로피리딘을 아질산 메틸과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 치환된 피리딘의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2 >
    상기 식에서,
    R1및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각은 C1-C10-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내고,
    R2및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, C1-C10-알킬, CN 또는 COOR6(여기서, R6은 C1-C10-알킬임)을 나타내고,
    R3은 수소, C1-C10-알킬을 나타내거나, 또는 할로겐, 니트로, COOR6(여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음), CN 또는 C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1 및 2에서 R1및 R5가 동일하며 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6-알킬을 나타내고, R2및 R4가 동일하며 COOR6(여기서, R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6-알킬을 나타냄)이고, R3이 불소 및/또는 염소 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 출발물질이 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘이고, 생성물이 4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-3,5-디(메톡시카르보닐)-피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘 1몰당 1 내지 20 몰의 아질산 메틸을 사용하여, 강산 존재하에서 아질산 알칼리 금속을 메탄올과 반응시켜 필요한 아질산 메틸을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 산이 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘 1몰당 0.01 내지 2 몰량의 무기산 또는 카르복실산인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘을 비 산화 산의 1,4-디히드로피리디늄염의 형태로 사용하고 산을 별도로 첨가하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, -30 내지 +100℃ 범위의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 산화 성분이 없는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 기체상의 염화수소, 수성 염산, 수성 황산, 또는 물질 또는 수용액 형태의 C1-C4-카르복실산을 산으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1 내지 4항, 및 제6 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복실산을 화학식 2의 1,4-디히드로피리딘 1몰 당 50몰 이하의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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