DE10111874A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen - Google Patents

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen

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Abstract

Substituierte Pyridine werden in einfacher und kostengünstiger Weise mit guten Ausbeuten hergestellt, indem man substituierte 1,4-Dihydropyridine mit Methylnitrit in Gegenwart einer Säure umsetzt, die weniger als 20 Gew.-% oxidierende Bestandteile enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen durch Oxidation (Aromatisierung) der entsprechenden 1,4- Dihydropyridine.
Substituierte Pyridine sind wichtige Produkte zur Herstellung von Pharmazeutika, Pflanzenschutzmitteln und Farbstoffen.
Für die Oxidation (Aromatisierung) von 1,4-Dihydropyridinen sind viele Oxidations­ mittel bekannt, beispielsweise Eisen- und Kupfernitrate auf Trägern, gegebenenfalls unter Ultraschalleinwirkung, Cerammoniumnitrat, Pyridiniumchlorochromat, Salpetersäure und Stickstoffmonoxid (siehe J. Org. Chem. 62, 3582 (1997)). Diese Oxidationsverfahren sind teils teuer, teils erfordern sie hohen apparativen und sicher­ heitstechnischen Aufwand, teils erfordern sie ökologisch bedenkliche Oxidations­ mittel. Das in dieser Literaturstelle als Oxidationsmittel empfohlene Stickstoff­ monoxid muss unter Argon gehandhabt werden, weil es mit Luftsauerstoff reagiert und ist nicht kostengünstig zugänglich. Gemäß J. Med. Chem. 29, 1596 (1986) wird mit Salpetersäure oxidiert, wobei große Mengen Salpetersäure nötig sind (auf 0,66 g Edukt 12 ml wässrige Salpetersäure) und das Produkt durch 3-fache Extraktion mit Ether isoliert werden muss.
Für die Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5-carbonsäuremethyl­ ester-pyridin ist die Oxidation des entsprechenden 1,4-Dihydropyridins mit Schwefel bekannt (siehe US-A 4 950 675). Neben der problematischen Handhabung von Schwefel ist bei diesem Verfahren außerordentlich nachteilig, dass es nur Ausbeuten von deutlich unter 40% ermöglicht und hochgiftiger Schwefelwasserstoff als Neben­ produkt entsteht.
Es steht also noch kein einfach durchführbares, kostengünstiges und hohe Ausbeuten lieferndes Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen durch Oxidation der entsprechenden 1,4-Dihydropyridine zur Verfügung.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der Formel (I) gefunden
in der
R1 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für C1-C10-Alkyl oder C6-C10- Aryl stehen,
R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, CN oder COOR6 mit R6 = C1-C10-Alkyl stehen und
R3 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, COOR6 (R6 wie oben definiert), CN oder C1-C10-Alkyl substituiertes C6-C10-Aryl steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein substituiertes 1,4-Dihydropyridin der Formel (II)
in der
R1 bis R5 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
mit Methylnitrit in Gegenwart von Säure umsetzt, die weniger als 20 Gew.-% oxidie­ rende Bestandteile enthält.
In den Formeln (I) und (II)
  • - sind R1 und R5 vorzugsweise gleich und stehen vorzugsweise jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl,
  • - sind R2 und R4 vorzugsweise gleich und stehen vorzugsweise jeweils für COOR6 mit R6 = geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl und
  • - steht R3 vorzugsweise für mit Fluor- und/oder Chlor substituiertes Phenyl.
In den Formeln (I) und (II)
  • - stehen R1 und R5 besonders bevorzugt für Isopropyl,
  • - stehen R2 und R3 besonders bevorzugt für COOR6 mit R6 = Methyl oder Ethyl und
  • - steht R3 besonders bevorzugt für 4-Fluorphenyl.
Das benötigte Methylnitrit kann auf einfache, an sich bekannte Weise, durch Um­ setzung von Alkalinitriten mit Methanol in Gegenwart einer starken Säure hergestellt werden. Es fällt bei dieser Herstellungsmethode gasförmig an und kann in dieser Form in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Es ist vorteilhaft, das Methylnitrit wenigstens in der stöchiometrisch erforderlichen Menge einzusetzen. Auch größere Überschüsse an Methylnitrit stören nicht. Vorzugsweise setzt man 1 bis 20 Mol Methylnitrit pro Mol 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) ein.
Als Säuren kommen die verschiedensten anorganischen und organischen Säuren in Frage. Bevorzugt sind Mineral- und Carbonsäuren. Besonders bevorzugt sind gas­ förmiger Chlorwasserstoff, wässrige Salzsäure, wässrige Schwefelsäure und C1-C4- Carbonsäure in Substanz oder wässriger Lösung. Die Menge der Säure kann in weiten Grenzen variiert werden. Beispielsweise kann man sie in katalytischen, stöchiometrischen oder überstöchiometrischen Mengen einsetzen. Vorzugsweise setzt man sie pro Mol 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) in Mengen von 0,01 bis 2 Molen ein. Es können auch Gemische verschiedener Säuren eingesetzt werden. Carbonsäuren können auch als Lösungsmittel fungieren und deshalb auch in höheren Molverhältnissen umgesetzt werden. Beispielsweise bis zu 50 Mol, vorzugsweise bis zu 30 Mol, jeweils pro Mol 1,4-Dihydropyridin der Formel (II).
Die einzusetzende Säure enthält weniger als 20 Gew.-% oxidierende Bestandteile. Oxidierende Bestandteile können z. B. Salpetersäure oder Salze mit oxidierender Wirkung sein. Vorzugsweise liegt der Gehalt der Säure an oxidierenden Bestand­ teilen unter 5 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist die Säure frei von oxidierenden Be­ standteilen.
Man kann das 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) auch in Form von 1,4-Dihydro­ pyridinium-Salzen von nicht-oxidierenden Säuren einsetzen, z. B. in Form von 1,4- Dihydroxypyridin-hydrochloriden. In solchen Fällen kann auf den separaten Zusatz einer Säure verzichtet werden.
Wenn man die Säure in Form einer wässrigen Lösung in einer Menge einsetzt, dass das Reaktionsgemisch eine gut rührbare Suspension oder Lösung bildet, ist kein Zu­ satz an sonstigen Lösungsmitteln erforderlich. Sonst ist es angezeigt, Lösungsmittel zuzusetzen. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die keine unerwünschten Nebenreaktionen eingehen. Beispiele sind Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Alkohole wie Methanol, Ether wie Dibutylether, halogenierte Kohlen­ wasserstoffe wie Dichlorethan und Chlorbenzol, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Tetramethylensulfon. Carbonsäuren können auch als Lösungsmittel fungieren (siehe oben).
Lösungsmittel setzt man gegebenenfalls in solchen Mengen ein, dass das Reaktions­ gemisch eine gut rührbare Suspension oder Lösung bildet.
Es ist bevorzugt, folgende Kombinationen von Säuren und Lösungsmittel anzu­ wenden: wässrige Salzsäure/Wasser, gasförmiger Chlorwasserstoff/Alkohol und Essigsäure/Wasser.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann man auf verschiedene Weise durchführen. Beispielsweise kann man das 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) in einem Lösungs­ mittel suspendieren oder lösen, dann die Säure zusetzen und dann gasförmiges Methylnitrit einleiten. Man kann auch das 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) mit soviel einer wässrigen Lösung der Säure versetzen, dass eine gut rührbare Suspen­ sion oder Lösung entsteht und dann Methylnitrit gasförmig einleiten. Man kann die Säure auch simultan, aber getrennt von dem Methylnitrit zudosieren.
Weiterhin kann man z. B. auch 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) in Wasser suspen­ dieren, dann gasförmigen Chlorwasserstoff und anschließend Methylnitrit einleiten. Es sind auch noch andere Durchführungsmöglichkeiten für das erfindungsgemäße Verfahren denkbar.
Als Reaktionstemperaturen für das erfindungsgemäße Verfahren kommen z. B. solche zwischen -30 und +100°C, insbesondere solche von -10 bis +65°C in Frage.
Das nach beendeter Umsetzung vorliegende Reaktionsgemisch kann auf einfache Weise aufgearbeitet werden. Wenn man im wesentlichen in wässrigem Milieu ge­ arbeitet hat, kann man das Reaktionsgemisch zunächst mit einer beliebigen Base neu­ tralisieren und dann das hergestellte substituierte Pyridin der Formel (I) abtrennen, z. B. durch Filtration.
Wenn man im wesentlichen in alkoholischem Medium oder in einem anderen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gearbeitet hat, kann man dem Reaktionsgemisch nach der Neutralisation mit einer beliebigen Base Wasser zufügen und das herge­ stellte substituierte Pyridin der Formel (I) abtrennen, z. B. durch Filtration.
Wenn man in einem mit Wasser nicht mischbaren Milieu gearbeitet hat, kann man aus dem Reaktionsgemisch nach der Neutralisation mit einer beliebigen Base das Lösungsmittel teilweise oder ganz entfernen und so das hergestellte substituierte Pyridin der Formel (I) erhalten.
Es sind auch noch andere einfache Möglichkeiten für die Aufarbeitung der Reak­ tionsgemische denkbar.
Bei der Base zur Neutralisation des Reaktionsgemisches kann es sich um beliebige Basen handeln, die keine unerwünschten Nebenreaktionen eingehen. Geeignet sind beispielsweise wässrige Alkalilaugen, Alkoholate als solche und in alkoholischer Lö­ sung und Amine. Vorzugsweise verwendet man wässrige Alkalilaugen, wenn man die Reaktion in wässrigem Milieu durchgeführt hat. Alkoholate sind bevorzugt, wenn die Reaktion in einem alkoholischen Medium durchgeführt worden ist.
Bei Verwendung der Carbonsäure kann die Neutralisation gegebenenfalls unter­ bleiben.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine Reihe von Vorteilen. So sind die erziel­ baren Ausbeuten, die im allgemeinen zwischen 90 und 99% der Theorie liegen, hoch, die Durchführung ist einfach, das Methylnitrit kann auf einfache Weise nach Bedarf hergestellt werden, es werden keine ökologisch bedenklichen Schwermetall­ salze zur Oxidation verwendet, so entstehen keine hochgiftigen Nebenprodukte und die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist einfach.
Beispiele Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
Das in den nachfolgenden Beispielen eingesetzte Methylnitrit wurde nach Bedarf durch Behandlung einer Lösung aus 1 Gew.-Teil 25 gew.-%iger wässriger Natrium­ nitritlösung und 0,14 Gew.-Teilen Methanol mit 0,37 Gew.-Teilen 48 gew.-%iger wässriger Schwefelsäure hergestellt und gasförmig zur erfindungsgemäßen Oxidation (Aromatisierung) von substituierten 1,4-Dihydropyridinen der Formel (II) verwendet.
Beispiel 2
In einem 4 l Glasreaktor wurden 750 g 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5- carbonsäuremethylester-1,4-dihydropyridin in 2250 g Wasser und 207 g 37 gew.-%ige wässrige Salzsäure vorgelegt. Anschließend wurden bei 60°C 15 Mol Methylnitrit eingeleitet. Nach Abkühlung auf 20°C wurde mit 198 g 45 gew.-%iger wässriger Natronlauge ein pH-Wert von 8 eingestellt. Die dann vorliegende Sus­ pension wurde filtriert, das abfiltrierte Produkt zweimal mit je 800 ml Wasser ge­ waschen und abschließend im Vakuum bei 55°C getrocknet. Es wurden 736 g 4-(4- Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5-carbonsäuremethylester-pyridin isoliert, was einer Ausbeute von 98% der Theorie entspricht.
Beispiel 3
In einem 2 l Glasreaktor wurden 375 g 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5- carbonsäuremethylester-1,4-dihydropyridin in 711,6 g Methanol bei -5°C gelöst. An­ schließend wurden 4 g gasförmiger Chlorwasserstoff und 2 Mol Methylnitrit bei -3 bis -10°C eingeleitet. Nach dem Aufwärmen auf 20°C wurde durch Zufügen von 19,5 g 30 gew.-%iger methanolischer Natriummethylatlösung neutralisiert. Die Lö­ sung wurde zum Sieden erhitzt und anschließend mit 170 g Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen auf +5°C wurde die vorliegende Suspension filtriert, das abfiltrierte Produkt zweimal mit je 400 ml Methanol/Wasser (1 : 4) gewaschen und anschließend im Vakuum bei 55°C getrocknet. Es wurden 338 g 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diiso­ propyl-3,5-carbonsäuremethylester-pyridin erhalten, was einer Ausbeute von 90,5% der Theorie entspricht.
Beispiel 4
In einem 4 l Glasreaktor wurden 750 g 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5- carbonsäuremethylester-1,4-dihydropyridin in 2250 g Wasser und 245 g Essigsäure vorgelegt. Anschließend wurden bei 58-60°C 7 Mol Methylnitrit eingeleitet. Nach Abkühlen auf 20°C wurde mit 363 g 45 gew.-%iger Natronlauge einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die dann vorliegende Suspension wurde filtriert, das abfiltrierte Produkt zweimal mit je 800 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum bei 50-60°C getrocknet. Es wurden 708 g 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5- carbonsäuremethylester-pyridin isoliert, was einer Ausbeute von 95% der Theorie entspricht.
Beispiel 5
In einem 4 l Glasreaktor wurden 750 g 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5- carbonsäuremethylester-1,4-dihydropyridin in 1470 g Wasser und 1470 g Essigsäure vorgelegt. Anschließend wurden bei 58-60°C 7 Mol Methylnitrit eingeleitet. Nach Abkühlen auf 20°C wurde abgenutscht, das Produkt zweimal mit je 800 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum bei 50-60°C getrocknet. Es wurden 643 g 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5-carbonsäuremethylester-pyridin isoliert, was einer Ausbeute von 86% der Theorie entspricht.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der Formel (I)
in der
R1 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für C1-C10-Alkyl oder C6-C10-Aryl stehen,
R2 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, CN oder COOR6 mit R6 = C1-C10-Alkyl stehen und
R3 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, COOR6 (R6 wie oben definiert), CN oder C1-C10-Alkyl substi­ tuiertes C6-C10-Aryl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes 1,4-Dihydropyridin der Formel (II)
in der
R1 bis R5 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
mit Methylnitrit in Gegenwart von Säure umsetzt, die weniger als 20 Gew.-% oxidierende Bestandteile enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln (I) und (II) R1 und R5 gleich sind und für geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl stehen, R2 und R4 gleich sind und für COOR6 mit R6 = gerad­ kettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl stehen und R3 für mit Fluor und/oder Chlor substituiertes Phenyl steht.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5-carbonsäuremethylester-1,4-dihydro­ pyridin einsetzt und 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-3,5-di(methoxy­ carbonyl)-methylester-pyridin herstellt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das benötigte Methylnitrit durch Umsetzung von Alkalinitriten mit Methanol in Gegenwart einer starken Säure herstellt und, bezogen auf 1 Mol 1,4-Dihydro­ pyridin der Formel (II) 1 bis 20 Mol Methylnitrit einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Mineral- oder Carbonsäure, bezogen auf 1 Mol 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) in einer Menge von 0,01 bis 2 Molen verwendet.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1,4-Dihydropyridin der Formel (II) in Form von 1,4-Dihydropyridinium- Salzen von nicht-oxidierenden Säuren einsetzt und Säure nicht separat zu­ setzt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei Temperaturen im Bereich -30 bis +100°C durchführt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure frei von oxidierenden Bestandteilen ist.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure gasförmigen Chlorwasserstoff, wässrige Salzsäure, wässrige Schwefel­ säure oder eine C1-C4-Carbonsäure in Substanz oder wässriger Lösung verwendet.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4 und 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure in Mengen von bis zu 50 Mol pro Mol 1,4-Dihydro­ pyridin der Formel (II) einsetzt.
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