JP2001515881A - 1,3−ジヒドロキシ−20,20−ジアルキル−ビタミンd3類似体 - Google Patents
1,3−ジヒドロキシ−20,20−ジアルキル−ビタミンd3類似体Info
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Abstract
Description
、二次上皮小体機能亢進症、癌及び自己免疫病を治療する方法に関する。
)の症候上の骨折期と考えてよい。骨粗しょう症は、その根底にある多くの疾患
に副次的に発生し得るが、全症例の90%は、特発性であるように思われる。閉
経後の女子は、特発性骨粗しょう症(閉経後又はI型骨粗しょう症)の危険性が
あり;特発性骨粗しょう症に関するもう一つの特に高い危険度の群は、両性の高
齢者である(老年性又はII型骨粗しょう症)。骨粗しょう症は、コルチコステロ
イドの使用、固定又は長期床上安静、アルコール中毒、糖尿病、性腺毒性化学療
法、高プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性及び続発性無月経、移植片免
疫抑制、並びに卵巣摘出にも関係付けられている。閉経後骨粗しょう症は、脊椎
の骨折を特徴とするが、大腿骨頚骨折は、老年性骨粗しょう症の支配的特徴であ
る。
不均衡が関与すると考えられる。この過程は、骨再建とよばれている。それは、
活性の一連の不連続な落ち込みの際に発生する。これらの落ち込みは、骨吸収の
部位としての、与えられた骨表面の骨基質内で自発的に出現する。破骨細胞(骨
溶解又は吸収細胞)は、概して一定である寸法の骨の一部の吸収の原因となる。
この吸収過程の後に、造骨細胞(骨形成細胞)が出現し、次いで、これが、破骨
細胞が残した空洞に新たな骨を再充填する。
するように機能する。しかし、骨粗しょう症患者では、骨再建過程に不均衡が発
生し、失われるより遅い速度で骨が置き換えられるのを招く。この不均衡は、あ
る程度は、大部分の個人で加齢につれて発生するが、閉経後骨粗しょう症患者で
か、又は卵巣摘出後にか、あるいはコルチコステロイド療法、又は臓器移植の際
に実施される免疫抑制から生じるそれのような医原性状況では、はるかに重篤で
あり、比較的若年で発生する。
化物塩類、並びに副甲状腺ホルモン、及び副甲状腺ホルモンの改良形の投与を包
含する、様々な取組み方が示唆されている。単独でか、又は併用での、ビスホス
ホン酸塩、カルシトニン、カルシウム、1,25−ジヒドロキシビタミンD3、 及びその類似体のいくつか、並びに/若しくは女性ホルモンが、既存の骨質量を
保つのに役立ち得ることも示唆されている。
し、骨内外へのカルシウムの流束を刺激する。D群ビタミンは、in vivoでヒド ロキシル化されて、生じる1α,25−ジヒドロキシ代謝物が、活性物質となる
。1,25−(OH)2ビタミンD3による動物研究は、骨の同化活性を示唆して いる。Aerssensらは、Calcif. Tissue Int., 55: 443-450 (1994)で、コルチコ ステロイド投与あり又はなしの成長中のラットでの、骨の強度及び組成に対する
1α−ヒドロキシビタミンD3の効果について報告した。しかし、ヒトでの使用 は、治療比が良くない(高カルシウム尿症及び高カルシウム血症、並びに腎毒性
)ために吸収防止に限定されている。
of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induc
ed osteoporosis」、Drugs Aging〔NEW ZEALANDS 5(4): 300-17 (1994)〕で、閉
経後骨粗しょう症の女子622名での臨床試験に基づいて、1,25−ジヒドロ
キシビタミンD3(カルシトリオール)が、閉経後骨粗しょう症の治療に薬効( 及びコルチコステロイド誘発骨粗しょう症に見込み)を有することを報告した。
カルシトリオール(毎日2回の0.25μg)を摂取した、軽症ないし中程度の 疾患の(しかし、より重い疾患のない)患者は、1,000mg/日の元素状カル
シウムを摂取する患者に比して、治療3年後の新たな脊椎骨折の率が有意に3倍
も低かった。プレドニゾン又はプレドニゾロンの長期投与を開始した患者では、
400IU/日の鼻内カルシトニンの投与あり又はなしでの、0.5〜1.0μg /日のカルシトリオール+1,000mg/日のカルシウムは、ステロイド誘発骨
損失を防止した。全体として、カルシトリオールは、十分に容認された。推奨さ
れた投与量で、高カルシウム血症は、概してカルシウム摂取及び/又はカルシト
リオール投与量の削減に応じて、低頻度かつ軽症であった。カルシトリオールの
狭い治療ウィンドーから、その使用を適切に管理して、血清カルシウム及びクレ
アチニンレベルを周期的に監視することが必要とされた。この研究は、治療的用
量及び有毒用量が極めて接近しているとしての、カルシトリオール療法の重大な
限度を明確に特定した。
る様々な悪性疾患の比較的低い発生率とを相関させた。受容体研究からの証拠は
、古典的な標的器官、例えば腸、腎臓及び骨に加え、ビタミンD受容体(VDR
)が、ヒトの非常に多様な正常及び癌細胞系や新鮮組織に存在することを立証し
た。ビタミンD又は1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロールによる成長阻
害は、in vivoでは必ずしも潜在的治療薬効へと直進しない。初期のin vivo研究
は、マウス白血病モデル系での1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール及
びその類似体の抗増殖効果に集中したが、この系では、1,25−ジヒドロキシ
コレカルシフェフェロールは、抗増殖効果ばかりでなく、分化促進効果も誘発す
ることが示されている。in vivoでの治療薬効は、親1,25−ジヒドロキシコ レカルシフェロールの高用量投与によって観察される高カルシウム血症のため、
限度がある。その結果、高カルシウム血症なしに有意な抗腫瘍効果を生じる、多
数の類似体が開発されている。
患、白血病のような悪性腫瘍、結腸及び乳癌、糖尿病のような自己免疫病の治療
、並びに汗腺疾患の治療のための1α,25−ジヒドロキシ−20−ジ置換ビタ
ミンD3類似体を開示している。Danielsson, Cらは、J. Cell Biochem., 63, No
.2, 199-206 (1996)中で、過増殖疾患の治療のための、1α,25−ジヒドロキ
シ−20−メチル−23(E)−エンコレカルシフェロールを包含する1,25
−ジヒドロキシビタミンD3の20−メチル類似体を開示している。この発明は 、皮膚の過増殖疾患、白血病のような悪性腫瘍、結腸及び乳癌、糖尿病のような
自己免疫病の治療、並びにより好都合な治療比又はマージンを有する、汗腺疾患
の治療のための新規ビタミンD3誘導体を提供する。
−(OH)2ビタミンD3(カルシトリオール)合成の低下は、これらの患者にお ける二次上皮小体機能亢進症へと導く主要な機序の一つであることが確定されて
おり、カルシトリオールは、PTH合成に対して直接的抑制作用を有することが
示されている。したがって、カルシトリオールの投与は、これらの患者における
二次上皮小体機能亢進症の治療に推奨されている。しかし、上記のとおり、カル
シトリオールは、強力な高カルシウム血症効果を有して、狭い治療ウィンドーを
与え、それが、特に高用量での、その使用を限定している。そのため、上皮小体
機能亢進症を治療し、これらの望ましくない高カルシウム血症効果を招くことな
しに、循環ビタミンD3活性を補充する代替手段を有することが望ましいと思わ れる。
オロアルキルであるか、あるいは R1とR2は、C20と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル又は(C3 〜C6)シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいは R1とR2は、一緒になって、=CH2を形成し; R3及びR4は、互いに独立して、(C1〜C4)アルキル又は(C1〜C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R3とR4は、C25と一緒になって、(C3〜C9)シクロアルキル又は(C3 〜C9)シクロフルオロアルキルを形成し; Aは、単結合又は二重結合であり;そして Bは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し (i)R1及びR2が(C1〜C4)アルキルであるか、又はR1とR2がC20と一
緒になって、シクロプロピル基若しくは=CH2を形成し、R3及びR4が(C1〜
C4)アルキル、トリフルオロメチルであるか、又はR3とR4がC25と一緒に なって(C3〜C6)シクロアルキルを形成し、そしてAが単結合であるとき、そ
のときBは、トランス二重結合ではなく; (ii)Bが単結合であるとき、そのときR1及びR2は、C20と一緒になって、
(C3〜C6)シクロアルキル又は(C3〜C6)シクロフルオロアルキル基を形成
し;そして (iii)R1及びR2が(C1〜C4)アルキルであり、R3及びR4が(C1〜C4) アルキルであり、Xが=CH2であり、そしてAが単結合であるとき、そのとき Bは、二重結合ではない〕で示されるビタミンD3類似体、及びそのプロドラッ グに関する。
発することなしに、骨密度を症候的レベルまで回復するのに治療上効果的である
量の式(I)の化合物〔式中、Xは、水素又は=CH2であり; R1及びR2は、互いに独立して、(C1〜C4)アルキル又は(C1〜C4)フル
オロアルキルであるか、あるいはR1とR2は、C20と一緒になって、(C3〜 C6)シクロアルキル又は(C3〜C6)シクロフルオロアルキルを形成するか、 あるいはR1とR2は、一緒になって、=CH2を形成し; R3及びR4は、互いに独立して、(C1〜C4)アルキル又は(C1〜C4)フル
オロアルキルであるか、あるいはR3とR4は、C25と一緒になって、(C3〜 C9)シクロアルキル又は(C3〜C9)シクロフルオロアルキルを形成し; Aは、単結合又は二重結合であり;そして Bは、単結合、二重結合又は三重結合である〕 及びそのプロドラッグの投与による、骨粗しょう症又は二次上皮小体機能亢進症
を治療する方法に関する。
発することなしに、治療上効果的である量の式(I)の化合物〔式中、Xは、水
素又は=CH2であり; R1及びR2は、互いに独立して、(C1〜C4)アルキル又は(C1〜C4)フル
オロアルキルであるか、あるいはR1とR2は、C20と一緒になって、(C3〜 C6)シクロアルキル又は(C3〜C6)シクロフルオロアルキルを形成するか、 あるいはR1及びR2は、一緒になって、=CH2を形成し; R3及びR4は、互いに独立して、(C1〜C4)アルキル又は(C1〜C4)フル
オロアルキルであるか、あるいはR3とR4は、C25と一緒になって、(C3〜 C9)シクロアルキル又は(C3〜C9)シクロフルオロアルキルを形成し; Aは、単結合又は二重結合であり;そして Bは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し (i)R1及びR2が(C1〜C4)アルキルであるか、又はR1とR2が、C20と
一緒になって、シクロプロピル基若しくは=CH2を形成し、R3及びR4が、( C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチルであるか、又はR3とR4が、C25と
一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルを形成し、そしてAが単結合である
とき、そのときBは、トランス二重結合ではなく; (ii)Bが単結合であるとき、そのときR1とR2は、C20と一緒になって、(
C3〜C6)シクロアルキル又は(C3〜C6)シクロフルオロアルキル基を形成し
;そして (iii)R1及びR2が(C1〜C4)アルキルであり、R3及びR4が(C1〜C4) アルキルであり、Xが=CH2であり、そしてAが単結合であるとき、そのとき Bは、二重結合ではない〕の化合物及びそのプロドラッグの投与による癌を治療
する方法に関する。
原子を有する完全に飽和された炭化水素の基を意味し;(C1〜C4)フルオロア
ルキルは、炭素骨格に結合した1個又はそれ以上の水素原子が、1個又はそれ以
上のフッ素原子で置換されている、上記に定義されたとおりのアルキル基である
。(C3〜C6)シクロアルキルは、3〜6個の環炭素原子を有する環状の飽和炭
化水素の基であり;(C3〜C6)シクロフルオロアルキルは、炭素骨格に結合し
た1個又はそれ以上の水素原子が、1個又はそれ以上のフッ素原子で置換されて
いる、上記に定義されたとおりのシクロアルキル基である。(C3〜C9)シクロ
アルキルは、3〜9個の環炭素原子を有する環状の飽和炭化水素の基である。(
C3〜C9)シクロフルオロアルキルは、炭素骨格に結合した1個又はそれ以上の
水素原子が、1個又はそれ以上のフッ素原子で置換されている、3〜9個の環炭
素原子を有する環状の飽和炭化水素の基である。
れる2個の隣接炭素原子間の不飽和結合であって、各炭素原子が、二つの単結合
された置換基を、該二重結合に関してシス(Z)又はトランス(E)のいずれか
の立体配置で有する結合を意味する。
き、式(I)による活性親薬物をin vivoで放出するいかなる化合物をも意味す る。式(I)の化合物のプロドラッグは、式(I)の化合物に存在する官能基を
、修飾物がin vivoで切断されて、親化合物を放出するように修飾することによ って調製される。プロドラッグは、化合物(I)のヒドロキシル基が、in vivo で切断されて、遊離のヒドロキシル基を再生し得る何らかの基に結合された、式
(I)の化合物を包含する。プロドラッグの例は、式(I)の化合物のヒドロキ
シル官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エス
テル誘導体)、カーバマート(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)、
及びエーテルなどを包含するが、これらに限定されない。そのような化合物は、
当業者によって、親分子のヒドロキシル基をアシル化又はエーテル化することに
よって常套的に製造される。
、該疾病に対してそのような治療又は予防を達成するのに十分である、化合物の
量を意味する。この「治療上有効量」は、化合物、疾病及びその重篤度、並びに
治療しようとする哺乳動物の年齢、体重等々に応じて変動することになる。
−19−ノル類似体として記載し得る。
α,25−ジヒドロキシ−23−イン−20,21,28−シクロプロピルコレ
カルシフェロールと命名される。
ル−コレカルシフェロール、 2. 1,25−ジヒドロキシ−23−イン−20,21,28−シクロプロピ
ル−19−ノル−コレカルシフェロール、 3. 1,25−ジヒドロキシ−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−2
0,21,28−シクロプロピル−コレカルシフェロール、 4. 1,25−ジヒドロキシ−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−2
0,21,28−シクロプロピル−コレカルシフェロール、 5. 1,25−ジヒドロキシ−23−(Z)−エン−26,27−ヘキサフル
オロ−20,21,28−シクロプロピル−コレカルシフェロール、 6. 1,25−ジヒドロキシ−23−(Z)−エン−26,27−ヘキサフル
オロ−20,21,28−シクロプロピル−19−ノル−コレカルシフェロール
。
くはシクロプロピルを形成し、そして R3及びR4が、互いに独立して、(C1〜C4)アルキル又は(C1〜C4)フル
オロアルキル、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフ
ルオロエチル又は2,2,2−トリフルオロエチル、より好ましくはメチル又は
トリフルオロメチルである ものである。
Wovkulich, P. M. et al., Tetrahedron, 40, 2283 (1984); Bagiolini, E.B. e
t al., J. Org. Chem., 51, 3098-3108 (1986)、及びSteinmeyerら、米国特許第
5,585,368号明細書を参照されたい〕。
emical Co.、(Milwaukee, WI)若しくはSigma(St. Louis, MO)のような商業 的供給者から入手できるか、又は当業者に既知の方法により、Fieser及びFieser
のReagents for Organic Synthesis, Vol. 1-15(John Wiley and Sons, 1991)
;MarchのAdvanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons第4版)並びにLa
rockのComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)
のような参考文献に記載された手順を追って製造できるかのいずれかである。
フィーなどを包含するが、これらに限定されない慣用の手法を用いて、単離かつ
精製してよい。そのような材料は、物理的定数及び分光データを包含する慣用の
手段を用いて、特徴付け得る。
キームに例示する。
約に記載されたとおりであり、下記のスキームIに示したとおり、R5が水素又 はヒドロキシル保護基(例えばトリアルキルシリル、好ましくはトリメチルシリ
ル)である、式(II)の4H−インデン−4−オン誘導体を、Xが水素又は=C
H2である、式(III)の化合物のジフェニルホスフィンオキシド誘導体とカップ
リングさせることによって製造される。
塩基の存在下、ヘキサンとテトラヒドロフランとの混合物中で−78℃で実施し
て、式(I)の化合物のトリシリル誘導体を得る。テトラヒドロフランのような
適切な極性有機溶媒中での、フッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル保護
基の除去が、式(I)の化合物を与える。
された、ヒドロキシル基を有するが、本発明の範囲は、T. W. Greene「Protecti
ve Groups in Organic Synthesis」Wiley New York (1991)及びJ. F. McOmie「P
rotective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press, London (1973)に記載
されたとおりの、当技術に既知の代替的ヒドロキシル保護基を、脱保護の代替的
方法とともに用いることを包含する。
meyerらへの米国特許第5,585,368号、Doranらへの同第5,384,3
14号、Doranらへの同第5,428,029号、Baggioliniらへの同第5,4 51,574号明細書;係属中の米国特許願第60/018,219号明細書;
Shiuey et al., J. Org. Chem., 55: 243-247 (1990)、Kiegel, J. et al., Tet
r. Lett., 32: 6057-6060 (1991)、Perlman, K.L. et al., Tetr. Lett., 32: 7
663-7666 (1991)を参照されたい。
例2、3、5及び6に述べられている。
り、Aが単結合であり、Bがシス二重結合であり、R3及びR4がメチル又はトリ
フルオロメチルである、式(I)の化合物の合成の詳しい説明は、実施例8及び
9に述べられている。
)に従うことによって、共通の中間体1−〔(5−ヒドロキシ)−3−アルキニ
ル〕インデン−4−オール誘導体(VII)を製造し、次いで、Bが二重又は三重 の結合のいずれかである式(II)の化合物へと転化することを要する。
と、R3及びR4が発明の要約に定義されたとおりである、式(V)のケトンとを
縮合させて、1−〔(5−ヒドロキシ)−3−アルキニル〕−4−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−7a−メチルインデン誘導体(VI)を得ることによって製
造される。この縮合反応は、n−ブチルリチウムのような強塩基の存在下、テト
ラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中、かつ−50〜−100℃にわ
たる低温で実施される。テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中での、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル保護基の除去が、1−〔(5−ヒド
ロキシ)−3−アルキニル〕インデン−4−オール誘導体(VII)を与える。
、式(IV)の化合物の合成の詳しい説明は、実施例1に述べられる。その他の式
(IV)の化合物の合成、及び式(VII)の化合物製造の代替的方法は、係属中の 米国特許願第08/857,569号明細書(ヨーロッパ特許第0 808,8
32号公報として公開)に記載されており、その開示を、参考として本明細書に
援用する。
される。この酸化反応は、塩化メチレン、クロロホルムなどのような塩素化炭化
水素溶媒中で実施される。R5が水素である式(II)の化合物は、R5がトリアル
キルシリル、好ましくはトリメチルシリルである、対応する式(II)の化合物へ
と、テトラヒドロフラン、塩化メチレン(好ましくは塩化メチレン)などのよう
な非アルコール系有機溶媒中で、1−トリメチルシリルイミダゾールのような適
切なシリル化剤と反応させることによって転化する。
ロプロピル環を形成し、R5がトリメチルシリル又は水素であり、R3及びR4が メチル又はトリフルオロメチルである、式(II)の化合物の合成は、実施例1及
び4に記載されている。
おり、化合物(VII)中の三重結合を適切な還元剤で部分的に還元して、式(VII
I)の3−アルケン−4H−インデン−4−オールを得ることによって製造され る。還元剤の選択は、二重結合の周囲の立体配置に依存する。Eの立体配置が望
みならば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドの存在下、
かつエーテル、より好ましくはテトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶
媒中で、水素化アルミニウムリチウムで還元を実施する。Zの立体配置が望みな
らば、リンドラー触媒で還元を実施する。そうして、化合物(VIII)を、上記の
とおりの酸化及びシリル化工程を実施することによって、Bが二重結合であり、
R5が水素又はシリル基である、式(II)の化合物へと転化する。Aが単結合で あり、Bがシス二重結合であり、R1及びR2が、一体となって、シクロプロピル
環を形成し、R5がトリメチルシリルであり、R3及びR4がトリフルオロメチル である、式(II)の化合物の合成は、実施例7に記載されている。
し、Xが=CH2である、式(I)の化合物の製造を示す反応スキームは、下記 のスキームIIIに示され、実施例10で更に説明されている。
予防及び治療に有用である。特に、本発明の化合物は、同化作用剤であり、哺乳
動物における骨粗しょう症及び骨減少症の、高カルシウム尿症、高カルシウム血
症又は腎毒性を誘発することのない予防かつ治療的な投与のために指示される。
本明細書に用いられる限りで、「高カルシウム尿症」は、約4mg/kg/日より多い
排出に相当する、尿中の過剰なカルシウムである。これは、しばしば、腎結石症
(腎臓の結石)を招く。「高カルシウム血症」は、血清中のカルシウムの過剰な
濃度であり;ヒト(及びラット)では、これは、約10.5mg/dlより多くに相 当する。「容認され得ない高カルシウム血症」は、通常、約12mg/dlより高い 血清カルシウム濃度で発生し、情緒不安定、錯乱、譫妄、精神病、意識混濁及び
昏睡に関連する。
する、I型(閉経後の)、II型(老年性の)及びIII型(医原性の)骨粗しょう 症の治療はもとより、腎透析及び二次上皮小体機能亢進症による骨ジストロフィ
ーの治療にも役立つと期待される。
するのにも有用である。一態様においては、本発明の化合物は、腎不全に関連す
る二次上皮小体機能亢進症を、特に腎機能不全に関連する骨損失を逆転又は軽減
することで治療する際に有用である。その他の態様は、後期二次上皮小体機能亢
進症に関連する腎性骨ジストロフィーの治療を包含する。その他の態様は、原発
性上皮小体機能亢進症の治療を包含する。
患を治療するのにも有用である。
ある。そのような疾患は、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、甲状腺炎
及び同種移植片拒絶を包含するが、これらに限定されない。特に、式(I)の化
合物は、ビタミンD3受容体(VDR)の活性の変調による疾患を治療するのに 有用である。これらの化合物の効用は、当技術に周知のとおり、これらの疾患の
ためのマウスモデルを用いて、in vivoで立証されている。例えば、Lemire et a
l., Autoimmunity, 12: 143-148 (1992); Lemire et al., J. Clin. Invest., 8
7: 1103-1107 (1991); Lemire et al., Endocrinology, 135: 2818 (1994)及びL
emire et al., J. Cellular Biochem., 49: 26-31 (1992)を参照されたい。
ットのモデルでin vivoで立証された。本発明の化合物の抗細胞増殖活性は、実 施例12及び13に詳述されるとおり、in vivoで立証された。本発明の化合物 の副甲状腺ホルモン抑制活性は、実施例14に詳述されるとおり、in vivoで立 証された。
動物、例えばウマ、イヌ及びウシでは、他の用量が必要であり得る。この投与量
は、慣用の製剤組成物として、最も効果的な結果を達成する必要に応じて、一回
投与若しくは複数回投与によってか、又は制御下放出によって、好ましくは経口
的に1日1若しくは2回送達してよい。一定の状況では、隔日投与が、望みの治
療的応答を達成するのに適切であると証明し得る。
の薬理学的特性、治療しようとする病状の性質及び重篤度、並びに受容者の肉体
的条件及び精神的鋭敏度によって影響されることになる。コルチコステロイド誘
発骨減少症の治療においては、所要用量は、コルチコステロイドの比較的高い用
量に対しては、より多くなることになる。
、口内(舌下を包含)、肺内、経皮及び鼻内、最も好ましくは経口投与を包含す
る。
し得る無害の担体との混合物中に含む製剤組成物に関する。上記のとおり、その
ような組成物は、非経口(皮下、筋内又は静脈内)投与のために、特に液体溶液
若しくは懸濁液の形態で;経口又は口内投与のために、特に錠剤若しくはカプセ
ル剤の形態で;肺内又は鼻内投与のために、特に散剤、点鼻剤若しくはエアゾル
の形態で;また経直腸又は経皮投与のために調製してよい。
知の方法のいずれによっても、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 1
7th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985)に記載のとおり、調製
してよい。非経口投与のための配合物は、賦形剤として、無菌水又は生理食塩水
、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコー
ルのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化されたナフタレン
などを含有してよい。経鼻投与のための配合物は、固体であってよく、賦形剤、
例えば乳糖若しくはデキストランを含有してよいか、又は点鼻剤若しくは計量噴
霧剤の形態での使用のための、水性若しくは油性溶液であってよい。口内投与の
ためには、代表的な賦形剤は、ショ糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、あらかじめゼランチン化された澱粉などを包含する。
体及び/又は賦形剤を含んでよく、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トロー
チ剤、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルション、エリキシル剤、及び使用
前に水その他の適切な液体担体で再構成するのに適した散剤を包含する、固体又
は液体形態であってよい。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン
;充填剤、例えば乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸化し、ソルビトール
又はグリシン;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール又はシリカ;及び界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムとと
もに調製してよい。液体組成物は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、ショ糖シロップ、ゼラリン、カルボキシメチルセルロース又は食
用脂肪;乳化剤、例えばレシチン又はアラビアゴム;植物油、例えばアーモンド
油、ココナツ油、冷肝油又はラッカセイ油;防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシ
アニソール(BHA)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)のような慣用
の添加物を含有してよい。液体組成物は、例えばゼラチン内に封入して、単位投
与量形態を与えてよい。
(SEG)カプセル剤を包含する。SEGカプセル剤は、他の2形態に優る明確
な利点を与えるため、特に興味深い〔例えば、Seager, H.「Soft gelatin capus
ules: a solution to many tableting problems」; Pharmaceutical Technology
, 9 (1985)を参照されたい〕。SEGカプセル剤を用いる利点のうちいくつかは
、(a)SEGカプセル剤では、カプセル内に正確に投薬できる液体に薬物を溶
解又は分散するため、用量内容均一性が最適化される;(b)SEGカプセル剤
として配合された薬物は、水混和性若しくは油状の液体に溶解又は分散され、そ
のため、体内で放出されたとき、高い表面積の薬物の分散を生じるため、優れた
生体利用能を示す;(c)長期の保存中の酸化に敏感である薬物の分解は、軟ゼ
ラチンの乾燥した外殻が酸素の拡散に対する障壁を与えるため、防止される:こ
とである。
20〜30%の濃度の(グリセリン、ソルビトール又はプロピレングリコールの
ような)可塑剤、及び約30〜40%の濃度の水を含む。防腐剤、染料、乳白剤
及び香味剤のようなその他の材料も、存在してよい。液体充填材料は、溶解、可
溶化若しくは(蜜ろう、水素化ヒマシ油又はポリエチレングリコール4000の
ような懸濁剤で)分散された固体の薬物、又は鉱油、植物油、トリグリセリド、
グリコール、ポリオール及び界面活性剤のような担体、若しくは担体の組合せ中
の液体の薬物を含む。
ように提供されるものである。それらは、発明の範囲を制限するものとみなされ
るべきではなく、単にその例示及び代表例であるものとみなされるべきである。
−〔4−メチル−4−〔トリメチルシリルオキシ〕−2−ペンチニル〕シクロプ
ロピル〕−4H−インデン−4−オン
中の1M溶液)を、ジクロロメタン(90ml)中の〔1R−(1α,3aβ,4 α,7aα)〕(1,1−ジメチルエチル)ジメチル−〔〔(オクタヒドロ−7
a−メチル−1−(1−メチルエテニル)−1H−インデン−4−イル〕オキシ
〕シラン(9.25g、30mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.03g、3
4.5mmol)の懸濁物に、−20℃にて滴下添加した。該反応混合物を10℃に
て1時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、0.1N塩酸(100ml)にて酸性化した 。15分後、該反応混合物をヘキサン中に抽出し、抽出物を食塩水にて洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下で濃縮して9.67gの無色ゴム状物を
与えた。25%酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーは、8.93gの無色ゴム状物を与えた。1.0g
のこの物質をHPLCにより精製して、〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα
)〕−4−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒ
ドロ−7a−メチル−γ−メチレン−1H−インデン−1−プロパノール(0.
93g)を与えた:融点 38〜40℃;[α]25 D=+26.7°;IR(CH Cl3) 3630及び1635cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.01 (3 H,
s), 0.011 (3 H, s), 0.80 (3 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.15 (1 H, m), 1.3-1.
63 (5 H, m), 1.65-1.76 (6 H, m), 2.0 (1 H, m), 2.27 (2 H, m), 3.68 (2 H,
t, J = 6.0 Hz), 4.01 (1 H, s), 4.91 (1 H, s), 4.95 (1 H, s); MS m/
z 339(M++H,40).C20H38O2Siの分析計算値:C, 70.94;H,
11.31;Si, 8.29.実測値:C, 70.95;H, 11.62,Si, 8.30.
aα)〕−4−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕オク
タヒドロ−7a−メチル−γ−メチレン−1H−インデン−1−プロパノール(
5.07g、15mmol)〔上記工程1に記述したように調製〕及びジアイオドメ
タン(13.39g、50mmol)の混合物に、冷却した(−1℃)ジエチル亜鉛
溶液(45ml、45mmol、トルエン中の1M溶液)を添加した。該反応混合物を 5−7℃にて4.25時間攪拌し、次いでヘキサン(25ml)及び0.1N硫酸 (150ml)の混合物に注入した。生成物をヘキサン中に抽出し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させ、真空下で蒸発させて5.34gの淡黄色ゴム状物を与えた。
30%酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーは、4.91gの粗生成物を与え、これをヘキサン中の20%
酢酸エチルを溶出液として用いるHPLC(15〜30μmメッシュシリカ、5 0×50mmカラム、70ml/分、流速)により更に精製して、純粋な〔1R−(
1α,3aβ,4α,7aα)〕−1−〔4−〔〔(1,1−ジメチルエチル)
ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−7a−メチル−1H−インデン−1−
イル〕シクロプロパンエタノール(4.13g)を与えた:融点 65〜66℃
;[α]25 D=+69.17°(CHCl3,c=1.33);IR(CHCl3) 3620cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.04 (3 H, s), 0.06 (3 H, s),
0.80 (1 H, m), 0.22 (2 H, m), 0.69 (1 H, m), 0.88 (9 H, s), 0.92 (2 H,
m), 0.94 (3 H, s). 1.20-1.55 (8 H, m), 1.64 (1 H, br d), 1.78-1.92 (2 H,
m), 2.02 (1 H, d, J = 12 Hz), 2.30 (1 H, m), 3.76 (2 H, br, t of t), 3.
97 (1 H, s); MS m/z 353(M++H,70).C21H40O2Siの分 析計算値:C, 71.53;H, 11.43;Si, 7.96.実測値:C, 71.48;H, 11.67
,Si, 7.93.
チルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−7a−メチル−1H−イ
ンデン−1−イル〕シクロプロパンエタノール(1.056g、3.0mmol)〔
上記工程2に記述したように調製〕を、ジクロロメタン(15ml)中のピリジニ
ウムクロロホルメート(1.132g、5.246mmol)及び無水酢酸ナトリウ
ム(0.430g、5.244mmol)の懸濁物に添加し、該反応混合物を室温に
て攪拌した。2時間後、該反応混合物をエーテル(35ml)にて希釈し、更に1
5分間攪拌し、次いでフロリシル(Florisil)パッドを通して濾過した。フロリ
シルパッドをエーテルにて洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して0.93g
の固体を与えた。固体の、ヘキサン中の10%酢酸エチルを溶出液として用いる
シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーは、〔1R−(1α,3a
β,4α,7aα)〕−1−〔4−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル〕オキシ〕オクタヒドロ−7a−メチル−1H−インデン−1−イル〕シク
ロプロパンアセトアルデヒド(0.86g)を与えた:融点 74〜75℃;[ α]25 D=93.73°(CHCl3,c=1.18);IR(CHCl3) 17
20cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.00 (3 H, s), 0.01 (3 H, s), 0.27
(1 H, m), 0.32 (1 H, m), 0.50 (1 H, m), 0.80 (1 H, m), 0.88 (9 H, s), 0.
97 (3 H, s), 1.03 (1 H, m), 1.15 (1 H, m), 1.20-1.55 (6 H, m), 1.60-1.7
5 (2 H, m), 1.80 (1 H, d, J = 16 Hz), 1.95 (1 H, d, J = 12 Hz), 2.89 (1
H, d, J = 16 Hz), 3.97 (1 H, s), 9.81 (1 H, d, J = 3 Hz); MS m/z
351(M++H,20).C21H38O2Siの分析計算値:C, 71.94;H, 10.9
2;Si, 8.01.実測値:C, 71.71;H, 11.15,Si, 8.23.
.78g、10mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(20ml)中のカリウ
ムt−ブトキシド(1.234g、10.9mmol)の溶液に−70℃にて添加し
た。25分後に、テトラヒドロフラン(6.0ml)中の〔1R−(1α,3aβ
,4α,7aα)〕−1−〔4−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル〕オキシ〕オクタヒドロ−7a−メチル−1H−インデン−1−イル〕シクロ
プロパンアセトアルデヒド(2.103g、6.0mmol)〔上記工程3に記述し
たように調製〕を添加した。1時間後に冷却浴を除き、攪拌を更に1.5時間継
続した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を添加した。15分後、反応混合
物をエーテル(100ml)及び飽和塩化ナトリウム(60ml)の混合物中に注入
した。有機層を分離し、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真
空下で蒸発させて2.18gにゴム状物を与えた。ヘキサン中の2.5%酢酸エ
チルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーによる精製は、結晶性固体を与え、これをメタノール中にスラリー化し、濾過
して〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕〔(1,1−ジメチルエチル)
ジメチル〔〔オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−(2−プロピニル)−シ
クロプロピル〕−1H−インデン−4−イル〕オキシ〕シラン(1.77g)を
与えた:融点 49〜50℃;[α]25 D=58.64°(CHCl3,c=1.0
3);IR(CHCl3) 3307cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ -0.01
(3 H, s), 0.00 (3 H, s), 0.22 (2 H, m), 0.38 (1 H, m), 0.69 (1 H, m), 0.
87 (9 H, s), 0.94 (3 H, s), 0.96 (1 H, m), 1.25-1.55 (7 H, m), 1.64 (1 H
, br d, J = 12 Hz), 1.75-1.90 (3 H, m), 1.95 (1 H, d, J = 16 Hz), 1.96 (
1 H, s), 2.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.98 (1 H, s); MS m/z 346(
M+,20).C21H38OSiの分析計算値:C, 76.23;H, 11.05;Si, 8.1
0.実測値:C, 76.03;H, 10.84;Si, 8.12.
α)〕〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチル〔〔オクタヒドロ−7a−メチル
−1−〔1−(2−プロピニル)−シクロプロピル〕−1H−インデン−4−イ
ル〕オキシ〕シラン(1.73g、5.0mmol)〔上記工程4に記述したように
調製〕の溶液に−78℃にて添加した。30分後、アセトン(5.8g、100
mmol)を添加し、攪拌を更に30分間継続した。冷却浴を除き、3時間後に追加
量のアセトン(2.9g、50mmol)を添加した。1.5時間後に、該反応混合
物を飽和塩化アンモニウム(15ml)により反応停止させ、次いでエーテル(1
00ml)及び飽和塩化アンモニウム(60ml)の混合物に注入した。有機層を分
離し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発させて2
.12gの無色ゴム状物を与えた。ヘキサン中の15%酢酸エチルを溶出液とし
て用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、
〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕−5−〔1−〔4−〔〔(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−7a−メチル−1H
−インデン−1−イル〕シクロプロピル〕−2−メチル−3−ペンチン−2−オ
ールを無色ゴム状物(1.67g)として与えた:[α]25 D=+39.09°( EtOH,c=1.036);IR(CHCl3) 3602cm-1; 1H NMR
(CDCl3) δ -0.01 (3 H, s), 0.00 (3 H, s), 0.20 (2 H, m), 0.40 (1 H,
m), 0.62 (1 H, m), 0.87 (9 H, s), 0.93 (3 H, s), 1.00 (1 H, m), 1.2-1.4
(13 H, m), 1.49 (6 H, s), 1.62-1.95 (5 H, m), 2.03 (1 H, d, J = 17 Hz),
2.62 (1 H, d, J = 17 Hz), 3.97 (1 H, s); MS m/z 404(M+,1 8).C25H44O2Siの分析計算値:C, 74.28;H, 10.96;Si, 6.94.実 測値:C, 73.92;H, 11.22;Si, 6.87.
,58, 5130 (1993)に記述されるように調製された30%水溶液)を、アセトニト
リル(12ml)中の〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕−5−〔1−〔
4−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−
7a−メチル−1H−インデン−1−イル〕シクロプロピル〕−2−メチル−3
−ペンチン−2−オール(0.8g、2.0mmol)〔上記工程5に記述したよう
に調製〕の溶液に0℃にて添加し、該反応混合物を15℃まで昇温させた。3.
5時間後、反応混合物を水(10ml)及び酢酸エチル(10ml)にて希釈し、次
いで酢酸エチル(50ml)及び水(50ml)の混合物に注入した。有機層を分離
し、食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、
真空下で蒸発させてゴム状物を与えた。ヘキサン中の25%酢酸エチルを溶出液
として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製
は、〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕オクタヒドロ−1−〔1−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンチニル)シクロプロピル〕−7a−メチル
−4H−インデン−4−オールを結晶性固体(0.5g)として与えた:融点
97〜98℃;[α]25 D=36°(MeOH,c=1.03);IR(CHCl3 ) 3604,2230cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.22 (2 H, m), 0.
39 (1 H, m), 0.63 (1 H, m), 0.97 (3 H, s), 1.07 (1 H, m), 1.2-1.45 (8 H,
m), 1.50 (6 H, s), 1.79-1.90 (3 H, m), 2.01 (1 H, m), 2.03 (1 H, d, J =
17 Hz), 2.62 (1 H, d, J = 17 Hz), 4.06 (1 H, s); MS m/z 581(
2xM++H).C19H30O2:の分析計算値C, 78.57;H, 10.41.実測値:C
, 78.54;H, 10.54.
(16ml)中の〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕オクタヒドロ−1−
〔1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンチニル)シクロプロピル〕−7
a−メチル−4H−インデン−4−オール(0.8g、2.75mmol)〔上記工
程6に記述されるように調製〕の溶液に添加し、該反応混合物を室温にて攪拌し
た。3.5時間後、追加量のジクロロメタン(2.5ml)及びピリジニウムジク
ロメート(2.0g、5.3mmol)を添加し、攪拌を更に2.5時間継続した。
該反応混合物をエーテル(25ml)にて希釈し、30分間攪拌し、次いでセライ
ト(Celite)パッドを通して濾過した。セライトパッドをエーテルにより洗浄し
、濾液を真空下で濃縮して0.75gの淡黄色ゴム状物を与えた。ヘキサン中の
50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製は、〔1R−(1α,3aβ,7aα)〕オクタヒド
ロ−1−〔1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンチニル)シクロプロピ
ル〕−7a−メチル−4H−インデン−4−オン(0.70g)を無色ゴム状物
として与えた:[α]25 D=−5.5°(MeOH,c=1.2);IR(CHC l3) 3602,2232,1706cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.31
(2 H, m), 0.44 (1 H, m), 0.62 (1 H, m), 0.68 (3 H, s), 1.14 (1 H, m), 1
.53 (6 H, s), 1.73 (2 H, m), 1.83 (1 H, s, OH), 1.96 (1 H, m), 2.04 (1 H
, m), 2.05 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.16-2.29 (4 H, m), 2.50 (1 H, dd, J = 7
.6 Hz), 2.62 (1 H, d, J = 17 Hz); MS(E/I) m/z 288.209
2.C19H28O2の分析計算値:C, 79.12;H, 9.78.実測値:C, 78.93;H,
9.80.
タヒドロ−1−〔1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンチニル)シクロ
プロピル〕−7a−メチル−4H−インデン−4−オン(0.7g、2.426
mmol)〔上記工程7に記述したように調製〕及び1−(トリメチルシリル)イミ
ダゾール(2.6ml、17.7mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて1
8時間攪拌し、次いで水(10ml)にて反応停止させた。25分間後、該反応混
合物をエーテル(100ml)及び水(50ml)の混合物に注入した。有機相を集
め、水性相をエーテルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水にて洗浄し
、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0.82gの無色油状物を与えた。
ヘキサン中の20%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製は、〔1R−(1α,3aβ,7aα)〕オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔4−メチル−4−〔トリメチルシリルオ
キシ〕−2−ペンチニル〕シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン(0.
79g、90%)を油状物として与えた:[α]25 D=−10.69°(EtOH ,c=0.8151);IR(CHCl3) 2250及び1706cm-1; 1H
NMR(CDCl3) δ 0.18 (9 H, s), 0.28 (2 H, m), 0.32 (1 H, m), 0.62
(1 H, m), 0.69 (3 H, s), 1.13 (1 H, m), 1.47 (3 H, s), 1.48 (3 H, s) 1.5
0-1.58 (2 H, m), 1.70-1.76 (2 H, m), 1.92-1.99 (1 H, m), 2.00 (1 H, d, J
= 17 Hz), 2.05 (1 H, m), 2.51 (1 H, m), 2.64 (1 H, d, J = 17 Hz); MS m/z 361(11).C22H36O2Siの分析計算値:C, 73.28;H, 10
.06;Si, 7.79.実測値:C, 73.28;H, 10.10;Si, 7.79.
レカルシフェロール
〔2−〔3,5−ビス〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕
−2−メチレン−シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド
(1.73g、5.0mmol)(Kiegel, J.ら、Tetr. Lett., 32: 6057-6060 (19
91)参照)の溶液に−78℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−72℃にて 7分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(4.0ml)中の〔1R−(1α
,3aβ,7aβ)〕オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔4−メチル−
4−〔(トリメチルシリル)オキシ〕−2−ペンチニル〕シクロプロピル〕−4
H−インデン−4−オン(0.18g、0.5mmol)〔実施例1に記述したよう
に調製〕の溶液により処理した。3時間後、該反応混合物を、2Nロッシェル塩 溶液及び2N重炭酸カリウム溶液の1:1混合物(10ml)により反応停止させ た。該反応混合物を室温まで昇温させ、次いで酢酸エチル(100ml)及びロッ
シェル塩溶液及び2N重炭酸カリウム溶液の1:1混合物(50ml)に注入した 。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機抽出物を食
塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0.89gの残渣を
与えた。5%酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製は、トリシリル中間体(0.34g)を与
え、これを次の工程に直接に使用した。
.455mmol)〔上記工程1に記述したように調製〕及びテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド(3.3ml、3.3mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M溶 液)の溶液を、室温にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。17時間後、該反応混合
物を水(10ml)にて希釈した。10分間後、該反応混合物を食塩水及び水の1
:1混合物に注ぎ、有機相を集めた。水性相を酢酸エチルにて再抽出し、合わせ
た有機抽出物を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0
.19gのゴム状物を与えた。酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラ
ム上でのフラッシュクロマトグラフィーは、0.144gの無色残渣を与え、こ
れを無水メチルホルメート(5ml)に溶解し、0.45μmフィルターを通して 濾過した。濾液を40℃にて蒸発させ、残渣を高真空下(0.2mmHg)に4時間
保持して、1,25−ジヒドロキシ−23−イン−20,21,28−シクロプ
ロピル−コレカルシフェロール(0.13g)を無色泡状物として与えた:[α] D 23 =−10.23°(EtOH,c=0.38);λmax(MeOH) 264
(ε=16859),248(sh,15198),212(ε=15127)
; 1H NMR(CDCl3) δ 0.26 (2 H, m), 0.41 (1 H, m), 0.56 (1 H, m)
, 0.59 (3 H, s), 1.1 (1 H, m), 1.40-1.49 (8 H, m), 1.50 (6 H, s), 1.70 (
2 H, m), 1.84 (1 H, s, OH), 1.96 (1 H, m), 2.0 (4 H, m), 2.05 (1 H, d, J
= 17 Hz), 2.31 (1 H, m), 2.60 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.61 (1 H, m), 2.80
(1 H, m), 4.23 (1 H, br s), 4.42 (1 H, br s), 4.99 (1 H, s), 5.33 (1H, s
), 5.98 (1 H,d, J = 11 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 11 Hz); MS(FAB) m
/z 424(M+ 52).
9−ノル−コレカルシフェロール
5−ビス〔〔1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシ
リデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド(0.51g、0.79mmol)
(Perlman, K. L.ら、Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991)参照)の溶液に、− 78℃にてアルゴン雰囲気下で添加した。得られた深紅の溶液を−68℃にて1
0分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(4.0ml)中の〔1R−(1α
,3aβ,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔4−メチル−
4−〔トリメチルシリル−オキシ〕−2−ペンチニル〕シクロプロピル〕−4H
−インデン−4−オン(0.18g、0.5mmol)〔実施例1に記述したように
調製〕の溶液により処理した。該反応混合物を−78℃にて4時間攪拌し、次い
で20℃まで昇温させ、1Nロッシェル塩溶液及び2N重炭酸カリウム溶液の1:
1混合物(10ml)により反応停止させた。10分間後、該反応混合物を酢酸エ
チル(100ml)及びロッシェル塩溶液及び1N重炭酸カリウム溶液の1:1混 合物(50ml)に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0.59gのゴ
ム状物を与えた。5%酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルカ
ラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、トリシリル中間体(0
.31g)を与え、これを次の工程に更に精製することなく使用した。
に調製〕を無水テトラヒドロフラン(3.0ml)中に溶解し、テトラブチルアン
モニウムフルオライド(3.5ml、3.5mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶 液)にて処理した。該反応混合物を、室温にてアルゴン雰囲気下で48時間攪拌
し、次いで水(10ml)にて希釈し、更に10分間攪拌した。該反応混合物を酢
酸エチル(75ml)及び食塩水/水の1:1混合物(50ml)に注入した。有機
相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、蒸発させて0.24gの残渣を与えた。酢酸エチルを溶出
液として用いるシリカゲルカラム上での、残渣のフラッシュクロマトグラフィー
は、粗生成物を与え、これをメチルホルメート(5.0ml)に溶解し、0.45
μmフィルターを通して濾過した。有機物質を40℃にて蒸発させ、残渣を室温 にて高真空下(0.2トリチェリ)で5時間乾燥させ、1,25−ジヒドロキシ
−23−イン−20,21,28−シクロプロピル−19−ノル−コレカルシフ
ェロール(0.15g)を無色泡状物として与えた:[α]D 23=+52.3°( EtOH,c=0.45);λmax(MeOH) 261(ε=25929), 251(ε=38263),243(ε=22011),227(sh,ε=1
3396); 1H NMR(CDCl3) δ 0.28 (2 H, m), 0.40 (1 H, m), 0.5
5 (1 H, m), 0.58 (3 H, s), 1.11 (1 H, m), 1.40-1.48 (2 H, m), 1.50 (6 H,
s), 1.55-1.60 (5 H, m), 1.68 (2 H, m), 1.80 (2 H, m), 1.90-2.05 (4 H, m
), 2.10 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.20 (2 H, m), 2.50 (1 H,d, J = 16 Hz), 2.6
0 (1 H,d, J = 17 Hz), 4.06 (1 H, br s), 4.11 (1 H, br s), 5.82 (1 H,d, J
= 11 Hz), 6.30 (1 H,d, J = 11 Hz); MS(FAB) m/z 412(M+ ).
−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)
−2−ペンチニル〕シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン
)〕〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチル〔〔オクタヒドロ−7a−メチル−
1−〔1−(2−プロピル)シクロプロピル〕−1H−インデン−4−イル〕オ
キシ〕シラン(2.36g、6.25mmol)〔上記実施例1、工程4に記述した
ように調製〕の溶液に−70℃にて添加した。45分後、ドライアイス凝縮器を
被せた添加ロート中に凝縮されたヘキサフルオロアセトン(5.8ml、100mm
ol)を添加し、攪拌を継続した。1.5時間後に、該反応混合物を2Nロッシェ ル塩溶液(20ml)により反応停止させ、該反応混合物を室温まで昇温させ、次
いでエーテル(125ml)及び50%食塩水(75ml)の混合物に注入した。有
機層を分離し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発
させて5.8gの無色ゴム状物を与えた。ヘキサン中の15%酢酸エチルを溶出
液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精
製は、〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕−5−〔1−〔4−〔〔(1
,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−7a−メチル
−1H−インデン−1−イル〕シクロプロピル〕−1,1,1−トリフルオロ−
2−(トリフルオロメチル)−3−ペンチン−2−オールを無色油状物(3.6
g)として与えた:[α]25 D=+7.69°(EtOH,c=4.0);IR( CHCl3) 3588,2241cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ -0.04 (6
H, s), 0.19 (1 H, m), 0.28 (1 H, m), 0.36 (1 H, m), 0.70 (1 H, m), 0.86
(9 H, s), 0.93 (3 H, s), 1.00 (1 H, q, J = 11 Hz), 1.2-1.59 (7 H, m), 1
.64-1.92 (4 H, m), 2.06 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.75 (1 H, d, J = 17 Hz), 3
.13 (1 H, s, OH), 3.96 (1 H, s); MS m/z 512(M+,18).C25 H38F6O2Siの分析計算値:C, 58.57;H, 7.47;F, 22.24,Si, 5.48.
実測値:C, 58.39;H, 7.57,F, 22.34,Si, 5.41.
.,58, 5130 (1993)に記述されるように調製された30%水溶液)を、アセトニ トリル(18ml)中の〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕−5−〔1−
〔4−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ
−7a−メチル−1H−インデン−1−イル〕シクロプロピル〕−1,1,1−
トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−ペンチン−2−オール(1.
24g、2.4mmol)〔上記工程1に記述したように調製〕の溶液に添加し、該
反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。2.5時間後、反応混合物
を酢酸エチル(100ml)及び飽和重炭酸ナトリウム(50ml)の混合物に注入
した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空
下で蒸発させて0.9gの部分的に結晶性の固体を与えた。ヘキサン中の25%
酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製は、〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕オクタヒド
ロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−
4−(トリフルオロメチル)−2−ペンチニル)シクロプロピル〕−4H−イン
デン−4−オールを結晶性固体(0.65g)として与えた:融点 96〜97
℃;[α]25 D=25.39°(EtOH,c=0.957);IR(CHCl3) 3590,2266,2241cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.22 (1 H
, m), 0.32 (1 H, m), 0.42 (1 H, m), 0.71 (1 H, m), 0.98 (3 H, s), 1.04 (
1 H, m), 1.26-1.33 (2 H, m), 1.40-1.60 (6 H, m), 1.84-1.98 (4 H, m), 2.0
1 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.76 (1 H, d, J = 17 Hz), 3.86 (1 H, s, OH), 4.08
(1 H, s); MS m/z 397(M+−H).C19H24F6O2の分析計算値:
C, 57.28;H, 6.07;F, 28.61.実測値:C, 57.34;H, 5.97;F, 28.66.
クタヒドロ−7a−メチル−1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ
−4−(トリフルオロメチル)−2−ペンチニル)シクロプロピル〕−4H−イ
ンデン−4−オール(0.66g、1.65mmol)〔上記工程2に記述されるよ
うに調製〕の攪拌される溶液に、ピリジニウムジクロメート(4.0g、10.
63mmol)を添加し、該反応混合物を室温にて4時間攪拌した。追加量のピリジ
ニウムジクロメート(0.5g、1.32mmol)を添加し、攪拌を更に30分間
継続した。ジエチルエーテル(25ml)を添加し、該反応混合物をセライトパッ
ドを通して濾過し、次いでセライトパッドをジエチルエーテルにより洗浄した。
合わせた濾液及び洗浄液を1N重炭酸ナトリウム(100ml)、続いて食塩水/ 水1:1混合物により洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルにより逆抽出し、合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させて0.64gの部分
的結晶性物質を与えた。ヘキサン中の25%酢酸エチルを溶出液として用いるシ
リカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、〔1R−(
1α,3aβ,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,
5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ペンチ
ニル)シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン(0.56g、86%)を
無色結晶として与えた。65mgの生成物の、ヘキサン中の50%エーテルからの
結晶化は、〔1R−(1α,3aβ,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メチル−
1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロ
メチル)−2−ペンチニル)シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン(5
1mg)を無色針状晶として与えた:融点 145〜146℃;[α]26 D=−8. 52°(EtOH,c=0.704);IR(CHCl3) 3588,226 8,2242及び1707cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 0.30 (1 H, m),
0.38 (1 H, m), 0.45 (1 H, m), 0.68 (3 H, s), 1.13 (1 H, q, J = 14 Hz), 1
.55 (2 H, m), 1.73 (2 H, m), 1.95 (1 H, m), 2.11-2.31 (4 H, m), 2.13 (1
H, d, J = 17 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.75 (1 H, d, J = 17 Hz), 3.88 (1 H, s,
OH); MS m/z 396.C19H22F6O2の分析計算値:C, 57.47;H, 5
.59;F, 28.76.実測値:C, 57.60,H, 5.65;F, 28.66.
1,28−シクロプロピル−コレカルシフェロール
〕−〔2−〔3,5−ビス〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オ
キシ〕−2−メチレン−シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオ
キシド(0.475g、0.81mmol)の溶液に、−78℃にて添加した。得ら
れた深紅の溶液を−78℃にて8分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(
4.0ml)中の〔1R−(1α,3aβ,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メチ
ル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−(トリフル
オロメチル)−2−ペンチニル)シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン
(0.16g、0.4mmol)〔実施例4に記述したように調製〕の溶液により処
理した。3時間後、該反応混合物を10℃まで昇温させ、次いで1Nロッシェル 塩溶液及び1N重炭酸カリウム溶液の1:1混合物(10ml)により反応停止さ せた。10分間後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)及びロッシェル塩溶液
及び1N重炭酸カリウム溶液の1:1混合物(50ml)に注入した。有機相を集 め、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
にて乾燥させ、蒸発させて0.55gのゴム状物を与えた。ヘキサン中の20%
酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製は、0.15gのトリシリル中間体を無色ゴム状物として与
え、これを次の工程に更に精製することなく使用した。
ロフラン中の1M溶液)を、無水テトラヒドロフラン(3.0ml)中のトリシリ ル中間体(0.145g、0.19mmol)の溶液に添加し、該反応混合物を室温
にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。19時間後、反応混合物を水(10ml)にて
希釈し、更に10分間攪拌し、次いで酢酸エチル(75ml)及び食塩水/水の1
:1混合物(50ml)に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0.1
6gの残渣を与えた。酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上での
フラッシュクロマトグラフィーは、固体を与え、これをメチルホルメート(2.
0ml)に溶解し、0.45μmフィルターを通して濾過した。濾液を40℃にて 蒸発させ、残渣を室温にて高真空下に6時間維持して、1,25−ジヒドロキシ
−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプロピ
ル−コレカルシフェロール(93mg)を無色泡状物として与えた:[α]D 25=− 1.12(EtOH,c=0.50);λmax(MeOH) 264(ε=16 762),247(sh,ε=14746),213(ε=13727); 1H NMR(CDCl3) δ 0.28 (1 H, m), 0.35 (1 H, m), 0.41 (1 H, m), 0.59
(3 H, s), 0.64 (1 H, m), 1.09 (1 H, m), 1.40-1.60 (7 H, m), 1.65-1.78 (
2 H, m), 1.90-2.05 (5 H, m), 2.18 (2 H, d, J = 17 Hz), 2.31 (1 H, dd, J
= 14, 7 Hz), 2.63 (1 H, d, J = 14 Hz), 2.73 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.85 (1
H, m), 3.45 (1 H, s, OH), 4.23 (1 H, br s), 4.43 (1 H, br s), 5.00 (1 H
, s), 5.32 (1 H, s), 6.00 (1 H, d, J = 11 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 11 Hz); MS(FAB) m/z 532(M+ 50).
1,28−シクロプロピル−19−ノル−コレカルシフェロール
,5−ビス〔〔1,1−(ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘ
キシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド(0.45g、0.79mm
ol)の溶液に、−78℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−78℃にてアル
ゴン下で8分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(3.0ml)中の〔1R
−(1α,3aβ,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔5,5,5
−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ペンチニ
ル)シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン(0.16g、0.40mmol
)〔実施例4に記述したように調製〕の溶液により処理した。該反応混合物を−
78℃にて3時間攪拌し、次いで10℃まで昇温させ、1Nロッシェル塩溶液及 び1N重炭酸カリウム溶液の1:1混合物(10ml)により反応停止させた。1 0分間後、該反応混合物を酢酸エチル(100ml)及びロッシェル塩溶液及び1
N重炭酸カリウム溶液の1:1混合物(50ml)に注入した。有機相を集め、水 性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにて乾
燥させ、蒸発させて0.54gの残渣を与えた。ヘキサン中の20%酢酸エチル
を溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製は、0.15gのトリシリル中間体を無色ゴム状物として与え、これを
次の工程に更に精製することなく使用した。
ロフラン中の1M溶液)を、無水テトラヒドロフラン(3.0ml)中の上記トリ シリル中間体(0.15g、0.20mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を
室温にてアルゴン雰囲気下で40時間攪拌し、次いで、水(10ml)にて希釈し
、酢酸エチル(75ml)及び食塩水/水の1:1混合物(50ml)に注入した。
有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0.10gの粗生成物を与えた。酢酸エチ
ルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー
は、残渣を与え、これをメチルホルメート(5.0ml)に溶解し、0.45μm フィルターを通して濾過した。濾液を40℃にて蒸発させ、室温にて高真空下(
0.2トール)にて6時間乾燥させて、1,25−ジヒドロキシ−23−イン−
26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプロピル−19−ノル
−コレカルシフェロール(95mg)を無色泡状物として与えた:[α]D 23=+3 6.20°(EtOH,c=0.32);λmax(MeOH) 243(ε=3 1322),251(ε=37316),260(ε=25430)nm;IR(
CHCl3) 3603,2242cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.28 (1
H, m), 0.35 (1 H, m), 0.42 (1 H, m), 0.60 (3 H, s), 0.65 (1 H, m), 1.10
(1 H, m), 1.40-1.72 (9 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.97 (4 H, m), 2.19 (1 H, d
, J = 17 Hz), 2.49 (1 H, m), 2.72 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.75 (2 H, m), 3.
40 (1 H, br s, OH), 4.05 (1 H, br, s), 4.12 (1 H, br s), 5.82 (1 H, d, J
= 11 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 11 Hz); MS(FAB) m/z 520(M+ 80).
−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−(トリフルオロメチル)−4−〔(
トリメチルシリル)オキシ〕−2−ペンテニル〕シクロプロピル〕−4H−イン
デン−4−オン
)及びキノリン(60ml)中の〔1R−(1α,3aβ,4α,7aα)〕オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロ
キシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ペンチニル〕シクロプロピル〕−4H
−インデン−4−オール(1.195g)の溶液を、リンドラー(Lindlar)触 媒(240mg)により大気圧下、室温にて水素添加した。2.0時間後、反応混
合物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルにて洗
浄し、合わせた濾液を1.0N塩酸(50ml)、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネ シウムにて乾燥させ、蒸発させて1.16gの無色ゴム状残渣を与えた。該残渣
をヘキサン中の40%酢酸エチルを溶出液に用いるシリカゲルカラム上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、1.09gの無色ゴム状物を与え、こ
れをヘキサンにて破砕して〔(1R−(1α(Z),3aβ,4α,7aα)〕
オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒ
ドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ペンテニル〕シクロプロピル〕−
4H−インデン−4−オール(84mg)を与えた:融点 99〜100℃;[α] D 25 =+24.49°(MeOH,c=1.03);IR(CHCl3) 361
9,3569,1659cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.09 (1 H, m), 0.
23 (1 H, m), 0.34 (1 H, m), 0.67 (1 H, m), 1.00 (3 H, s), 1.11 (1 H, m),
1.19-1.30 (2 H, m), 1.37-1.56 (6 H, m), 1.76 - 1.88 (3 H, m), 2.03 (1 H
, d, J = 16 Hz), 2.17 (1 H, ddd, J = 16,7,6 Hz), 2.95 (1 H, ddd, J = 16,
7,6), 3.13 (1 H, s, OH), 4.06 (1 H, s), 5.40 (1H, d, J = 12 Hz), 6.10 (1
H, ddd, J = 12, 7, 6 Hz); MS m/z 400(M+,10).C19H26F6 O2の分析計算値:C, 56.99;H, 6.55;F, 28.47.実測値:C, 57.10;H,
6.57;F, 28.31.
5ml)中の〔1R−(1α(Z),3aβ,4α,7aα)〕オクタヒドロ−7
a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−(
トリフルオロメチル)−2−ペンテニル〕シクロプロピル〕−4H−インデン−
4−オール(1.00g、2.5mmol)の攪拌される溶液に添加し、得られた不
均質混合物を室温にて攪拌した。5時間後、該反応混合物をジイソプロピルエー
テル(30ml)にて希釈し、更に15分間攪拌し、次いでセライトパッドを通し
て濾過した。濾液を蒸発させて0.984gの淡黄色固体を得た。ヘキサン中の
30%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製は、0.84gの無色固体を与えた。固体をジクロロ
メタン(4ml)に溶解し、0.45mmフィルター(Millex-HV)を通して濾過し た。濾液をヘキサン(7.0ml)にて希釈し、次いで約6mlまで濃縮し、−2℃
にて一夜静置した。固体を濾別して〔1R−(1α(Z),3aβ,7aα)〕
オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒ
ドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ペンテニル〕シクロプロピル〕−
4H−インデン−4−オン(0.8g)を無色結晶として与えた:融点 124
〜125℃;[α]D 25 −2.6°(EtOH,c=1.00);IR(CHC l3)3568,1706cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.15 (1 H, m), 0
.36 (2 H, m), 0.60 (1 H, m), 0.65 (3 H, s), 1.15 (1 H, m), 1.50 - 1.80 (
4 H, m), 1.85-2.3 (4 H, m), 2.45 (1 H, dd, J = 7.6, 6.8 Hz), 2.91 (1 H,
ddd, J = 16,7.6, 5.9 Hz), 2.98 (1 H, s, OH), 5.42 (1 H, d, J = 12 Hz), 6
.10 (1 H, ddd, J = 12, 7.6, 6.8 Hz). MS m/z 398(M+,22).
C19H24F6O2の分析計算値:C, 57.28;H, 6.07;F, 28.61.実測値:C,
57.39;H, 6.01;F, 28.75.
クタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−ヒド
ロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ペンテニル〕シクロプロピル〕−4
H−インデン−4−オン(0.75g、1.88mmol)及び1−(トリメチルシ
リル)イミダゾール(2.6ml、17.75mmol)の溶液をアルゴン下で7時間
攪拌し、次いで水(10ml)にて希釈した。15分間攪拌後、該反応混合物をジ
クロロメタン(69ml)及び水(50ml)に注入した。有機相を集め、水性相を
ジクロロメタンにより再抽出した。合わせた有機抽出物を水にて洗浄し、硫酸マ
グネシウムにより乾燥させ、蒸発させて0.87gの部分的結晶性固体を与えた
。ヘキサン中の20%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製は、0.83gの無色結晶を与えた。結晶を
エーテル(5ml)に溶解し、0.45mmフィルター(Millex-HV)を通して濾過 し、濾液をヘキサン(5ml)にて希釈した。エーテルを蒸発させ、溶液を−1℃
にて一夜静置した。固体を濾別して〔1R−(1α(Z),3aβ,7aα)〕
オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフルオロ−4−(
トリフルオロメチル)−4−〔(トリメチルシリル)オキシ〕−2−ペンテニル
〕シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン(0.80g)を無色結晶とし
て与えた:融点 70〜71℃;[α]D 25 +0.9°(MeOH,c=1.0 0);IR(CHCl3)1706cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.11 (1
H, m); 0.22 (9 H, s), 0.32 (2 H, m), 0.65 (1 H, m), 0.69 (3 H, s), 1.12
(1 H, m), 1.50-1.73 (4 H, m), (1.90 -2.30 (7 H m), 2.47 (1 H, dd, J = 17
, 7 Hz), 2.94 (1 H, ddd, J = 12, 7, 6 Hz), 5.41 (1H, d, J = 12 Hz), 6.05
(1 H, ddd, J = 12,7, 6 Hz). MS m/z 471(M++H,100).C 22 H32F6O2Siの分析計算値:C, 56.15;H, 6.85;F, 24.22;Si, 5.97
.実測値:C, 56.26;H, 6.72;F, 24.29;Si, 5.80.
20,21,28−シクロプロピル−コレカルシフェロール
〔3,5−ビス〔〔1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ−2−メ
チレン−シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド(0.4
7g、0.8mmol)の溶液に、−78℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−
78℃にて7分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(3ml)中の〔1R−
(1α(Z),3aβ,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔
5,5,5−トリフルオロ−4−(トリフルオロメチル)−4−〔(トリメチル
シリル)オキシ〕−2−ペンテニル〕シクロプロピル〕−4H−インデン−4−
オン(0.19g、0.4mmol)の溶液により処理した。2時間後、該反応混合
物を−10℃まで昇温させ、次いで2Nロッシェル塩溶液及び2N重炭酸カリウム
溶液の1:1混合物(10ml)により反応停止させた。20分間後、該反応混合
物を、酢酸エチル(60ml)及び2Nロッシェル塩溶液と2N重炭酸カリウム溶液
の1:1混合物(50ml)に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて
再抽出した。合わせた有機抽出物を50%食塩水(100ml)にて洗浄し、硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させてゴム状物を与えた。ヘキサン中の20%酢
酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製は、0.11gのトリシリル中間体を無色ゴム状物として与え
、これを次の工程に更に精製することなく使用した。
ロフラン中の1.0M溶液)を、テトラヒドロフラン(3ml)中のトリシリル中 間体(0.11g)の溶液に添加し、該反応混合物を室温にて攪拌した。17時
間後、反応混合物を水(5ml)にて希釈し、更に15分間攪拌し、次いで酢酸エ
チル(75ml)及び50%食塩水(40ml)の混合物に注入した。有機相を集め
、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を水にて洗浄し、硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて86mgのゴム状物を与えた。酢酸エチル
を溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーは
、ゴム状物を与え、これを無水メチルホルメート(7ml)に溶解し、0.4μm フィルターを通して濾過し、蒸発させて、1,25−ジヒドロキシ−23(Z)
−エン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプロピル−コ
レカルシフェロール(69mg)を無色泡状物として与えた:[α]D 25=−4.0 °(MeOH,c=0.35);λmax(MeOH) 265(ε 15837 ),211(ε=14458)nm;IR(CHCl3) 3598,1651cm- 1 ; 1H NMR(CDCl3) δ 0.11 (1 H, m), 0.29 (2 H, m), 0.60 (3H, s)
, 0.61 (1 H, m), 1.10 (1 H, m), 1.21-1.35 (1H, m), 1.50 (6 H m), 1.70 (2
H, m), 1.90 (2 H, m), 2.00 (3 H, m), 2.30 (2 H, m), 2.60 (1 H, d, J = 1
2 Hz), 2.85 (2 H, m), 2.90 (1 H, s, OH), 4.22 (1 H, s), 4.42 (1 H, s), 4
.99 (1 H, s), 5.32 (1 H, s), 5.42 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.99 (1 H, d = 11
Hz), 6.10 (1 H, ddd, J = 12,7,6), 6.36 (1 H, d, J = 11 Hz); MS(FA B) m/z 535(M++H).
20,21,28−シクロプロピル−19−ノル−コレカルシフェロール
5−ビス〔〔1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシ
リデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド(0.285g、0.5mmol)
の溶液に、−78℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−78℃にて6分間攪
拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(2ml)中の〔1R−(1α(Z),3a
β,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔1−〔5,5,5−トリフ
ルオロ−4−(トリフルオロメチル)−4−〔(トリメチルシリル)オキシ〕−
2−ペンテニル〕シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オン(0.12g、
0.25mmol)の溶液により処理した。3.0時間後、該反応混合物を15℃ま
で昇温させ、2Nロッシェル塩溶液及び2N重炭酸カリウム溶液の1:1混合物(
5ml)により反応停止させた。20分間後、該反応混合物を、酢酸エチル(15
ml)にて希釈し、酢酸エチル(50ml)及び2Nロッシェル塩溶液と2N重炭酸カ
リウム溶液の1:1混合物(50ml)の混合物中に注入した。有機相を集め、水
性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を50%食塩水(100
ml)にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0.58gのゴム状
物を与えた。ヘキサン中の20%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカ
ラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、0.18gのトリシリ
ル中間体を無色ゴム状物として与え、これを次の工程に更に精製することなく使
用した。
ロフラン中の1.0M溶液)を、テトラヒドロフラン(3ml)中のトリシリル中 間体(0.11g)の溶液に添加し、該反応混合物を室温にて攪拌した。42時
間後、反応混合物を水(5ml)にて希釈し、更に15分間攪拌し、次いで酢酸エ
チル(50ml)及び50%食塩水(40ml)の混合物に注入した。有機相を集め
、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を水にて洗浄し、硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて0.12gのゴム状物を与えた。酢酸エ
チルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーは、ゴム状物を与え、これを無水メチルホルメート(8ml)に溶解し、0.4
μmフィルターを通して濾過し、蒸発させて、1,25−ジヒドロキシ−23( Z)−エン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプロピル
−19−ノル−コレカルシフェロール(98mg)を無色泡状物として与えた:[ α]D 25 +47.4°[MeOH,c=0.35);λmax(MeOH) 26 0(ε=28200),251(ε=41760),243(ε=34747)
,235(sh,ε=23594)nm;IR(CHCl3) 3603cm-1; 1 H NMR(CDCl3) δ 0.12 (1 H, m), 0.32 (2 H, m), 0.60 (3 H, s), 0.
62 (1 H, m), 1.14 (1 H, m), 1.35 (1H, m), 1.41 (2 H m), 1.52 (4 H, m), 1
.70 (2 H, m), 1.82 (1 H, m), 1.88 - 2.00 (2 H, m), 2.04 (2 H, m), 2.23 (
3 H, m), 2.47 (1 H, d, J = 12 Hz), 2.82 (3 H, m), 2.96 (1 H, s, OH), 4.0
4 (1 H, s), 4.12 (1 H, s), 5.42 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.82 (1 H, d = 11 H
z), 6.12 (1 H, ddd, J = 12,7,6), 6.30 (1 H, d, J = 11 Hz); MS(EI) m/z 522(M+,60).
ロール
ヒドロキシ−4−メチルペンチル)シクロプロピル〕−7a−メチル−4H−イ
ンデン−4−オール
μLのキノリン中の250mg(0.86mmol)の〔1R−(1α,3aβ,4α
,7aα)〕−オクタヒドロ−1−〔1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−2−
ペンチニル)−シクロプロピル〕−7a−メチル−4H−インデン−4−オール
の溶液を、75mgのリンドラー触媒(5%Pd+CaCO3上の3.5%Pd) により室温及び大気圧にて2.5時間水素添加した。該混合物を50mLの酢酸エ
チルにより希釈し、セライトパッドにより濾過し、これを3×20mLの酢酸エチ
ルにより洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を50mLの0.1N HCl、次いで
50mLの水にて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて244mgの無色ゴ
ム状物を与えた。50%酢酸エチルを用いる50gのシリカゲル(40−65μ
m;直径3.5cmカラム)でのフラッシュクロマトグラフィーは、12mLの分画 を取って分画10−18の蒸発後に、230mgの無色ゴム状物を与えた。1H N
MR(CDCl3)は、標記化合物と23,24(Z)−エン生成物の混合物で あることを示した。該混合物を、25mLのCH2Cl2に溶解し、40mgの〔1,
4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン〕(1,5−シクロオクタジエン)ロ
ジウム(1)テトラフルオロボレートを触媒として用い、1滴の水銀の存在下で
パール(Parr)水素添加装置内にて、室温、及び50psiで3時間水素添加した 。30mLのCH2Cl2にて希釈後、該混合物をセライトパッドにて濾過し、これ
を3×40mLの酢酸エチルにより洗浄した。濾液及び洗浄液を蒸発させ、オレン
ジ色ゴム状物を与え、これをヘキサン中の50%酢酸エチルを溶出液として用い
る45gのシリカゲル(40−65μm;直径3.5cmカラム)でのフラッシュ クロマトグラフィーにより、12mLの分画を取って精製した。分画13−17を
合わせ、蒸発させて部分的結晶性固体を与え、これをヘキサンにて破砕して20
4mgの標記化合物を無色結晶として与えた:融点 126〜128℃;[α]D 25 =+42.6°(MeOH,c=0.3);IR 3611cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ -0.06 (1 H, m) 0.18 (2 H, m), 0.54 (1 H, m), 0.59 (1 H,
m), 0.98 (3 H, m), 1.21 (6 H, s), 1.2-1.6 (15 H, m), 1.75-2.10 (5 H, m),
4.06 (1 H, s); MS(+FAB) m/z(295,M++1,10).C19 H34O2の分析計算値:C, 77.50;H, 11.64.実測値 C:77.40;H, 11.89 .
−〔5−メチル−5−〔(トリメチルシリル)オキシ〕ペンチル〕シクロプロピ
ル〕−4H−インデン−4−オン
β,4α,7aα)〕−オクタヒドロ−1−〔1−(4−ヒドロキシ−4−メチ
ルペンチル)シクロプロピル〕−7a−メチル−4H−インデン−4−オールの
攪拌される溶液に、2.0g(5.3mmol)のピリジニウムジクロメートを添加
し、該混合物を室温にて5.0時間攪拌した。それを20mLのジイソプロピルエ
ーテルにより希釈し、15分間攪拌し、セライトパッドにて濾過し、これを4×
25mLのジイソプロピルエーテルにより洗浄した。濾液及び洗浄液の蒸発は、1
84mgの淡黄色ゴム状物を与え、これをヘキサン中の45%酢酸エチルを溶出液
として用いる45gのシリカゲル(40〜65μm;直径3.5cmカラム)での フラッシュクロマトグラフィーにより、12mLの分画を取って精製した。分画1
9−25を合わせ、蒸発させて158mgの無色ゴム状物を与えた。後者をCH2 Cl2に溶解し、1.0mL(6.8mmol)の1−トリメチルシリルイミダゾール により処理し、該混合物を室温にて2.0時間攪拌した。それを15mLの水及び
15mLのCH2Cl2にて希釈し、更に15分間攪拌し、40mLのCH2Cl2及び
20mLの10%食塩水の混合物中に注入した。有機相を分離し、水性相を3×5
0mLのCH2Cl2にて再抽出した。合わせた有機抽出物を3×60mLの10%食
塩水にて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて180mgの無色ゴム状物
を与え、これをヘキサン中の15%酢酸エチルを溶出液として用いる45gのシ
リカゲル(40〜65μm;直径3.5cmカラム)でのフラッシュクロマトグラ フィーにより、12mLの分画を取って精製した。分画10−14を合わせ、蒸発
させて137mgの無色ゴム状物を与え、これをヘキサン中の7.5%酢酸エチル
を溶出液として用いるシリカゲル(15=30μm;50mm×50cmカラム;7 0mL/分)でのHPLCにより更に精製した。18.5分に溶出する物質を集め
、蒸発させて114mgの標記化合物をゴム状物として与え、これは0℃にて一夜
維持することにより固化した:[α]D 25 +7.8°(CHCl3,c=0.41
);IR1707cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.00 (1 H, m), 0.11 (9
H, s), 0.20 (2 H, m), 0.63 (2 H, m), 0.68 (3 H, s), 1.01 (1 H m), 1.21 (
6 H, s), 1.30-1.72 (7 H, m), 1.90-2.10 (3 H, m), 2.15-2.3 (5 H, m), 2.5
(1 H, m); MS(+FAB) m/z 349.252(M+−15,48).
ロール
α,5β)〕−〔2−〔3,5−ビス〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル〕オキシ−2−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィ
ンオキシドの冷却され(−78℃)攪拌される溶液に、ヘキサン中のn−ブチル
リチウムの1.6M溶液、0.35mL(0.56mmol)を添加し、得られた深紅 の溶液を−78℃にて7分間攪拌した。1.5mLの無水THF中の、105mg(
0.28mmol)の〔1R−(1α,3aβ,7aα)〕オクタヒドロ−7a−メ
チル−1−〔1−〔5−メチル−5−〔(トリメチルシリル)オキシ〕ペンチル
〕シクロプロピル〕−4H−インデン−4−オンの溶液を添加し、該混合物を−
78℃にて3時間、次いで室温にて15分間攪拌した。該混合物に、1.0Mロ ッシェル塩溶液と1.0N KHCO3溶液の1:1混合物を5mL添加した。15 分間後、該混合物を、50mLの酢酸エチル及び40mLの1.0Mロッシェル塩溶 液と1.0N KHCO3溶液の1:1混合物に注入した。有機相を分離し、水性 相を3×50mLの酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(
Na2SO4)、蒸発させて440mgのゴム状物を与え、これをヘキサン中の5%
酢酸エチルを溶出液として用いる40gのシリカゲル(40〜65μm;直径3 .5cmカラム)でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、12mLの分画を取っ
た。分画5−8を合わせ、蒸発させて131mgの無色ゴム状物を与えた。後者を
3.0mLのTHFに溶解し、THF中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオ
ライドの1.0M溶液、1.5mL(1.5mmol)により処理し、室温にて17時 間攪拌した。該混合物を10mLの水にて希釈し、15分間攪拌し、60mLの酢酸
エチル及び40mLの10%食塩水の混合物に注入した。有機相を分離し、水性相
を3×60mLの酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を4×100mL
の水にて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて78mgの無色ゴム状物を
与え、これを酢酸エチルを溶出液として用いる40gのシリカゲル(40〜65
μm;直径3.2cmカラム)でのフラッシュクロマトグラフィーにより、10mL の分画を取って精製した。分画10−12を合わせ、蒸発させてゴム状物を与え
、これを10mLの無水メチルホルメートに溶解した。溶液を0.4μmフィルタ ーを通して濾過し、濾液を蒸発させて64mgの標記化合物を無色ゴム状物として
与えた:[α]D 25 +18.3°(MeOH,c=0.18);IR(CHCl3 ) 3608cm-1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.00 (2 H, m), 0.20 (2 H, m
), 0.59 (3 H, s), 0.63 (2 H, m), 0.90 (2 H, m), 1.22 (6 H, s), 1.30-1.70
(20 H, m), 1.90-2.12 (5 H, m), 2.60 (1 H, d), 2.81 (1 H, d), 4.22 (1 H,
br s), 4.43 (1 H, br s), 4.99 (1 H, s), 5.32 (1 H, s), 5.99 (1 H, d, J
= 11 Hz) 6.37 (1 H, d, J = 11 Hz); MS(EI) C28H44O3の計算値:m
/z 428.3290.実測値 m/z 428.3297.
ミンD3より有効であり、高カルシウム尿症、腎細胞毒性又は高カルシウム血症 を治療的有効量においては誘発しない。このことは以下のように例示される: 3月齢のラットを、卵巣摘出(Ovx)し、1,25−ジヒドロキシ−ビタミン D3(表中のvitD)又は本発明の化合物の一つのいずれかを、卵巣摘出後3 週間から開始し、卵巣摘出後6週にて最終的に犠牲にするまで継続して投与した
。擬似(卵巣摘出されないラット)及びOvxの両者の対照群は、ベヒクルのみを 投与された。血液及び尿試料を、卵巣摘出後4週、及び6週水準に再度採取し、
血清及び尿カルシウム量を決定した。最終大腿カルシウムを、卵巣摘出後6週の
犠牲時に測定した。
測定した。動物を、右脚部が胴体に直角となり、頸骨が大腿に直角となるように
背臥位において走査ブロック上に置き、走査した。
加、並びに尿及び血清中カルシウム量を下記表に示す:
る。乳癌に対するビタミンD3類似体の潜在的活性を、培養物中のMDF−7細 胞の増殖阻害から評価した。
7℃において5%CO2/95%空気中で、10%ウシ胎児血清、700nMイン シュリン、2mMグルタミン、0.1mM MEM非必須アミノ酸及び1mMピルビン 酸ナトリウムを含むダルベッコ修飾イーグル培地中で培養した。ビタミンD3類 似体の保存溶液を、無水エタノール中に10mMの濃度で調製し、アルゴン下で−
20℃にて保存した。播種後4日目に、8個のウエルの培地を除去し、細胞をC
a/Mgを含まない0.5mlPBSにてすすぎ、次いで細胞を0.3mlのトリプ
シン−EDTAにて培養することにより、MCF−7の個数を計数した。15分
後に、トリプシン分解を0.3mlの培地添加により停止させた。0.2mlの分別
量を各ウエルから、10mlのアイソトン(isoton)を含む希釈バイアルに移し、
細胞数をクールターカウンタ(Coulter CounterTM、Coulter, Miami, FI)にて 計数した。
F−7の個数を、培地を除去し、細胞をCa/Mgを含まない0.5mlPBSに
てすすぎ、次いで細胞を0.5mlのトリプシン−EDTAにて15分間培養する
ことにより評価した。トリプシン分解を0.5mlの培地添加により停止させ、各
ウエルからの0.1mlの分別量を、10mlのアイソトンを含む希釈バイアルに移
し、細胞数をクールターカウンタTMにて計数した。
レカルシフェロールの抗細胞増殖活性(培養物中のMCF−7細胞成長を50%
低減させる濃度であるIC50として表される)は次のとおり:
害において、1,25−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールより能力を有する
ことを示している。
る。乳癌に対するビタミンD3類似体の潜在的活性を、培養物中のZR−75細 胞の増殖阻害から評価した。
、37℃において5%CO2/95%空気中で、10%ウシ胎児血清及び2mM L−グルタミンを含むRPMI培地中で培養した。ビタミンD3類似体の保存溶 液を、無水エタノール中に10mMの濃度で調製し、アルゴン下で−20℃にて保
存した。播種後1日目に、ZR−75細胞に対照培地又はビタミンD3類似体を 種々の濃度で含む培地のいずれかを再度与えた。更に10日間の培養後、各ウエ
ルのZR−75の個数を、F. Denizot及びR. Lang, J. Immunological Methods,
Vol. 89: 271-277 (1986)に記述されるように染料MTT(3−(4,5−ジメ
チルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)
の還元から評価した。MTTを各ウエルに最終濃度1mg/mlまで添加し、該細胞 を3時間培養し、その後、還元されたMTTを95%エタノールを用いて抽出し
、光学密度を570nmの波長にて測定した。
レカルシフェロールの抗細胞増殖活性(570nm吸光度における最大低減の半値
に対応するビタミンD3類似体濃度であるIC50として表される)は次のとおり :
害において、1,25−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールより能力を有する
ことを示している。
体亢進症により例示された(Kidney International, M. Fukugawaら, 39: 874-8
81 (1991))。
2〜3枝を結紮し、7/8腎摘出を達成した。それらを高亜リン酸食事療法(0
.6%Ca及び0.8亜リン酸)に付した。術後約3〜6週において、血清PT
H濃度をスクリーニングするためにラットから採血し、100〜500pg/mlの 間のPTH濃度を持ったラットを研究のために選択した。
/日)、ベヒクル対照又は1,25−(OH)2ビタミンD3正対照のいずれかを、
経口洗浄により、7日間、毎日投与された。化合物はエタノール中にあらかじめ
溶解され、ベヒクル(ミグリオール812)にて希釈され、次いでエタノールを
蒸発させた。
Hアッセイは、ニコルス・インスティチュート・ダイアグノスティク・キット#
40−2240を用いて行った。血清カルシウムアッセイは、o−クレソフタレ
インを用いてシグマ・ダイアグノスティク・キット#587により行った。血清
クレアチニンアッセイは、モリブデン酸アンモニウムを用いてシグマ・ダイアグ
ノスティク・キット#1600−320により行った。
て、1,25(OH)2ビタミンD3より有効であることを示している。
別ココナツ油中の0.01〜25.0mgの本発明の化合物の一つから、0.01
5mgのブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及び0.015mgのブチル化ヒド
ロキシアニソール(BHA)を伴って、窒素下にて暗室灯下で製剤化された。
細に記述された。当業者には、変更及び修飾が、添付される請求項の範囲内にお
いて、実施され得ることは明らかであろう。したがって、先の記述は例示的であ
って限定的ではないことを意図するものと理解されるべきである。したがって、
本発明の範囲は、上記記述を参照して決定されるべきものではなく、以下に添付
される請求項を参照して、このような請求項に与えられる均等の全範囲と共に決
定されるべきである。
出願及び刊行物が全く別個に示された場合と同程度に、すべての目的についてそ
れらの全体を参考としてここに取り入れる。
Claims (23)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 (式中、 Xは、水素又は=CH2であり; R1及びR2は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R1とR2は、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3 −C6)シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいは R1とR2は、一緒になって、=CH2を形成し; R3及びR4は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R3とR4は、C25と一緒になって、(C3−C9)シクロアルキル又は(C3 −C9)シクロフルオロアルキルを形成し; Aは、単結合又は二重結合であり;そして Bは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し (i)R1及びR2が(C1−C4)アルキルであるか、又はR1とR2がC20と一
緒になってシクロプロピル基若しくは=CH2を形成し、R3及びR4が(C1−C 4 )アルキル若しくはトリフルオロメチルであるか、又はR3とR4がC25と一 緒になって(C3−C6)シクロアルキルを形成し、そしてAが単結合であるとき
、そのときBは、トランス二重結合ではなく; (ii)Bが単結合であるとき、そのときR1とR2は、C20と一緒になって、(
C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロフルオロアルキル基を形成し
;そして (iii)R1及びR2が(C1−C4)アルキルであり、R3及びR4が(C1−C4) アルキルであり、Xが=CH2であり、そしてAが単結合であるとき、そのとき Bは、二重結合ではない)で示される化合物の群から選択される化合物、又はそ
のプロドラッグ。 - 【請求項2】 Bが、三重結合である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロ
アルキルを形成し; R3及びR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであり; Xが、=CH2であり;そして Aが単結合である、請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 1,25−ジヒドロキシ−23−イン−20,21,28−
シクロプロピル−コレカルシフェロール又は1,25−ジヒドロキシ−23−イ
ン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプロピル−コレカ
ルシフェロールである、請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロ
アルキルを形成し; R3及びR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであり; Xが、水素であり;そして Aが、単結合である、請求項2記載の化合物。 - 【請求項6】 1,25−ジヒドロキシ−23−イン−20,21,28−
シクロプロピル−19−ノル−コレカルシフェロール;又は1,25−ジヒドロ
キシ−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプ
ロピル−19−ノル−コレカルシフェロールである、請求5記載の化合物。 - 【請求項7】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロ
アルキルを形成し; R3とR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フルオ
ロアルキルであり; Xが、=CH2であり;そして Aが、二重結合である、請求項2記載の化合物。 - 【請求項8】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロ
アルキルを形成し; R3とR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フルオ
ロアルキルであり; Xが、H2であり;そして Aが、二重結合である、請求項2記載の化合物。 - 【請求項9】 Aが、二重結合であり;そしてBが、二重結合である、請求
項1記載の化合物。 - 【請求項10】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シク
ロアルキルを形成し; R3とR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フルオ
ロアルキルであり; Xが、=CH2である、請求項9記載の化合物。 - 【請求項11】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シク
ロアルキルを形成し; R3とR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フルオ
ロアルキルであり;そして Xが、H2である、請求項9記載の化合物。 - 【請求項12】 Aが、単結合であり;そしてBが、シス二重結合である、
請求項1記載の化合物。 - 【請求項13】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シク
ロアルキルを形成し; R3とR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フルオ
ロアルキルであり; Xが、=CH2である、請求項12記載の化合物。 - 【請求項14】 1,25−ジヒドロキシ−23−(Z)−エン−26,2
7−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプロピル−コレカルシフェロー
ルである、請求項13記載の化合物。 - 【請求項15】 R1及びR2が、C20と一緒になって、(C3−C6)シク
ロアルキルを形成し; R3とR4が、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フルオ
ロアルキルであり;そして Xが、H2である、請求項12記載の化合物。 - 【請求項16】 1,25−ジヒドロキシ−23−(Z)−エン−26,2
7−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロプロピル−19−ノル−コレカ
ルシフェロールである、請求項15記載の化合物。 - 【請求項17】 式(I): 【化2】 (式中、 Xは、水素又は=CH2であり; R1及びR2は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R1とR2は、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3 −C6)シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいは R1とR2は、一緒になって、=CH2を形成し; R3及びR4は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R3とR4は、C25と一緒になって、(C3−C9)シクロアルキル又は(C3 −C9)シクロフルオロアルキルを形成し; Aは、単結合又は二重結合であり;そして Bは、単結合、二重結合又は三重結合である)で示される化合物又はそのプロ
ドラッグを含む、骨粗しょう症を治療するための医薬。 - 【請求項18】 式(I): 【化3】 (式中、 Xは、水素又は=CH2であり; R1及びR2は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R1とR2は、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3 −C6)シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいは R1とR2は、一緒になって、=CH2を形成し; R3及びR4は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R3とR4は、C25と一緒になって、(C3−C9)シクロアルキル又は(C3 −C9)シクロフルオロアルキルを形成し; Aは、単結合又は二重結合であり;そして Bは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し (i)R1及びR2が(C1−C4)アルキルであるか、又はR1とR2がC20と一
緒になってシクロプロピル基若しくは=CH2を形成し、R3及びR4が(C1−C 4 )アルキル若しくはトリフルオロメチルであるか、又はR3とR4がC25と一 緒になって(C3−C6)シクロアルキルを形成し、そしてAが単結合であるとき
、そのときBは、トランス二重結合ではなく; (ii)Bが単結合であるとき、そのときR1とR2は、C20と一緒になって、(
C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロフルオロアルキル基を形成し
;そして (iii)R1及びR2が(C1−C4)アルキルであり、R3及びR4が(C1−C4) アルキルであり、Xが=CH2であり、そしてAが単結合であるとき、そのとき Bは、二重結合ではない)で示される化合物又はそのプロドラッグを含む、癌を
治療するための医薬。 - 【請求項19】 式(I): 【化4】 (式中、 Xは、水素又は=CH2であり; R1及びR2は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R1とR2は、C20と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3 −C6)シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいは R1とR2は、一緒になって、=CH2を形成し; R3及びR4は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)フル
オロアルキルであるか、あるいは R3とR4は、C25と一緒になって(C3−C9)シクロアルキル又は(C3− C9)シクロフルオロアルキルを形成し; Aは、単結合又は二重結合であり;そして Bは、単結合、二重結合又は三重結合である)で示される化合物又はそのプロ
ドラッグを含む、二次上皮小体機能亢進症を治療するための医薬。 - 【請求項20】 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬
組成物。 - 【請求項21】 骨粗しょう症を治療するための、請求項1〜16のいずれ
か1項記載の化合物の使用。 - 【請求項22】 癌を治療するための、請求項1〜16のいずれか1項記載
の化合物の使用。 - 【請求項23】 二次上皮小体機能亢進症を治療するための、請求項1〜1
6のいずれか1項記載の化合物の使用。
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