JP2001515881A

JP2001515881A - １，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキル−ビタミンｄ３類似体

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Publication number: JP2001515881A
Application number: JP2000510706A
Authority: JP
Inventors: マンシャンド，パーシー・サーウッド; ウスココヴィック，ミラン・ラドージェ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-02
Publication date: 2001-09-25
Anticipated expiration: 2018-09-02
Also published as: DE69814109D1; CA2303248A1; AU1022999A; US6492353B1; WO1999012894A1; ES2196614T3; US20030083319A1; ATE238986T1; DE69814109T2; EP1015423B1; US20040167105A1; EP1015423A1; JP4219553B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の１，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキル−ビタミンＤ₃類似体、この類似体を含む配合物、この類似体を製造する方法、並びにそのような類似体を用いる、骨粗しょう症、二次上皮小体機能亢進症、癌及び自己免疫疾患を治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、１，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキル−ビタミンＤ₃類似体、該類似体を含む組成物、並びにそのような類似体を用いて、骨粗しょう症
、二次上皮小体機能亢進症、癌及び自己免疫病を治療する方法に関する。

【０００２】骨粗しょう症は、最も一般的な形態の代謝性骨疾患であり、骨損失（骨減少症
）の症候上の骨折期と考えてよい。骨粗しょう症は、その根底にある多くの疾患
に副次的に発生し得るが、全症例の９０％は、特発性であるように思われる。閉
経後の女子は、特発性骨粗しょう症（閉経後又はＩ型骨粗しょう症）の危険性が
あり；特発性骨粗しょう症に関するもう一つの特に高い危険度の群は、両性の高
齢者である（老年性又はII型骨粗しょう症）。骨粗しょう症は、コルチコステロ
イドの使用、固定又は長期床上安静、アルコール中毒、糖尿病、性腺毒性化学療
法、高プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性及び続発性無月経、移植片免
疫抑制、並びに卵巣摘出にも関係付けられている。閉経後骨粗しょう症は、脊椎
の骨折を特徴とするが、大腿骨頚骨折は、老年性骨粗しょう症の支配的特徴であ
る。

【０００３】骨粗しょう症患者で骨が損失する機序は、骨格がそれ自体を更新する過程での
不均衡が関与すると考えられる。この過程は、骨再建とよばれている。それは、
活性の一連の不連続な落ち込みの際に発生する。これらの落ち込みは、骨吸収の
部位としての、与えられた骨表面の骨基質内で自発的に出現する。破骨細胞（骨
溶解又は吸収細胞）は、概して一定である寸法の骨の一部の吸収の原因となる。
この吸収過程の後に、造骨細胞（骨形成細胞）が出現し、次いで、これが、破骨
細胞が残した空洞に新たな骨を再充填する。

【０００４】健康な成人の対象者では、造骨細胞及び破骨細胞は、骨形成と骨吸収とが均衡
するように機能する。しかし、骨粗しょう症患者では、骨再建過程に不均衡が発
生し、失われるより遅い速度で骨が置き換えられるのを招く。この不均衡は、あ
る程度は、大部分の個人で加齢につれて発生するが、閉経後骨粗しょう症患者で
か、又は卵巣摘出後にか、あるいはコルチコステロイド療法、又は臓器移植の際
に実施される免疫抑制から生じるそれのような医原性状況では、はるかに重篤で
あり、比較的若年で発生する。

【０００５】骨粗しょう症に苦しむヒトの骨質量を増加させるために、男性ホルモン、フッ
化物塩類、並びに副甲状腺ホルモン、及び副甲状腺ホルモンの改良形の投与を包
含する、様々な取組み方が示唆されている。単独でか、又は併用での、ビスホス
ホン酸塩、カルシトニン、カルシウム、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、及びその類似体のいくつか、並びに／若しくは女性ホルモンが、既存の骨質量を
保つのに役立ち得ることも示唆されている。

【０００６】ビタミンＤ₃は、カルシウムの代謝に決定的に重要な要素であって、カルシウム及びリンの腸内吸収を促進し、カルシウム及びリンの適切な血清レベルを維持
し、骨内外へのカルシウムの流束を刺激する。Ｄ群ビタミンは、in vivoでヒドロキシル化されて、生じる１α，２５−ジヒドロキシ代謝物が、活性物質となる
。１，２５−（ＯＨ)₂ビタミンＤ₃による動物研究は、骨の同化活性を示唆している。Aerssensらは、Calcif. Tissue Int., 55: 443-450 (1994)で、コルチコステロイド投与あり又はなしの成長中のラットでの、骨の強度及び組成に対する
１α−ヒドロキシビタミンＤ₃の効果について報告した。しかし、ヒトでの使用は、治療比が良くない（高カルシウム尿症及び高カルシウム血症、並びに腎毒性
）ために吸収防止に限定されている。

【０００７】 Dechant及びGoaは、「Calcitriol. A review of its use in the treatment
of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induc
ed osteoporosis」、Drugs Aging〔NEW ZEALANDS 5(4): 300-17 (1994)〕で、閉
経後骨粗しょう症の女子６２２名での臨床試験に基づいて、１，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ₃（カルシトリオール）が、閉経後骨粗しょう症の治療に薬効（及びコルチコステロイド誘発骨粗しょう症に見込み）を有することを報告した。
カルシトリオール（毎日２回の０．２５μg）を摂取した、軽症ないし中程度の疾患の（しかし、より重い疾患のない）患者は、１，０００mg／日の元素状カル
シウムを摂取する患者に比して、治療３年後の新たな脊椎骨折の率が有意に３倍
も低かった。プレドニゾン又はプレドニゾロンの長期投与を開始した患者では、
４００IU／日の鼻内カルシトニンの投与あり又はなしでの、０．５〜１．０μg ／日のカルシトリオール＋１，０００mg／日のカルシウムは、ステロイド誘発骨
損失を防止した。全体として、カルシトリオールは、十分に容認された。推奨さ
れた投与量で、高カルシウム血症は、概してカルシウム摂取及び／又はカルシト
リオール投与量の削減に応じて、低頻度かつ軽症であった。カルシトリオールの
狭い治療ウィンドーから、その使用を適切に管理して、血清カルシウム及びクレ
アチニンレベルを周期的に監視することが必要とされた。この研究は、治療的用
量及び有毒用量が極めて接近しているとしての、カルシトリオール療法の重大な
限度を明確に特定した。

【０００８】本発明は、より好都合な治療的用量を有する新規ビタミンＤ₃誘導体を提供する。

【０００９】疫学的研究は、日光又はＵＶ光の露光と、胸部、結腸及び前立腺の癌を包含す
る様々な悪性疾患の比較的低い発生率とを相関させた。受容体研究からの証拠は
、古典的な標的器官、例えば腸、腎臓及び骨に加え、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ
）が、ヒトの非常に多様な正常及び癌細胞系や新鮮組織に存在することを立証し
た。ビタミンＤ又は１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールによる成長阻
害は、in vivoでは必ずしも潜在的治療薬効へと直進しない。初期のin vivo研究
は、マウス白血病モデル系での１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール及
びその類似体の抗増殖効果に集中したが、この系では、１，２５−ジヒドロキシ
コレカルシフェフェロールは、抗増殖効果ばかりでなく、分化促進効果も誘発す
ることが示されている。in vivoでの治療薬効は、親１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの高用量投与によって観察される高カルシウム血症のため、
限度がある。その結果、高カルシウム血症なしに有意な抗腫瘍効果を生じる、多
数の類似体が開発されている。

【００１０】 Steinmeyerらは、米国特許第５，５８５，３６８号明細書で、皮膚の過増殖疾
患、白血病のような悪性腫瘍、結腸及び乳癌、糖尿病のような自己免疫病の治療
、並びに汗腺疾患の治療のための１α，２５−ジヒドロキシ−２０−ジ置換ビタ
ミンＤ₃類似体を開示している。Danielsson, Cらは、J. Cell Biochem., 63, No
.2, 199-206 (1996)中で、過増殖疾患の治療のための、１α，２５−ジヒドロキ
シ−２０−メチル−２３（Ｅ）−エンコレカルシフェロールを包含する１，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ₃の２０−メチル類似体を開示している。この発明は、皮膚の過増殖疾患、白血病のような悪性腫瘍、結腸及び乳癌、糖尿病のような
自己免疫病の治療、並びにより好都合な治療比又はマージンを有する、汗腺疾患
の治療のための新規ビタミンＤ₃誘導体を提供する。

【００１１】二次上皮小体機能亢進症は、慢性腎不全の患者では通常である。腎の１，２５
−（ＯＨ)₂ビタミンＤ₃（カルシトリオール）合成の低下は、これらの患者における二次上皮小体機能亢進症へと導く主要な機序の一つであることが確定されて
おり、カルシトリオールは、ＰＴＨ合成に対して直接的抑制作用を有することが
示されている。したがって、カルシトリオールの投与は、これらの患者における
二次上皮小体機能亢進症の治療に推奨されている。しかし、上記のとおり、カル
シトリオールは、強力な高カルシウム血症効果を有して、狭い治療ウィンドーを
与え、それが、特に高用量での、その使用を限定している。そのため、上皮小体
機能亢進症を治療し、これらの望ましくない高カルシウム血症効果を招くことな
しに、循環ビタミンＤ₃活性を補充する代替手段を有することが望ましいと思われる。

【００１２】本発明は、より好都合な治療用量を有する新規ビタミンＤ₃誘導体を提供する。

【００１３】本発明の一態様は、式（Ｉ）：

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中、Ｘは、水素又は＝ＣＨ₂であり；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃ 〜Ｃ₆）シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒になって、＝ＣＨ₂を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴は、Ｃ２５と一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₉）シクロアルキル又は（Ｃ₃ 〜Ｃ₉）シクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し（ｉ）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであるか、又はＲ¹とＲ²がＣ２０と一
緒になって、シクロプロピル基若しくは＝ＣＨ₂を形成し、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、トリフルオロメチルであるか、又はＲ³とＲ⁴がＣ２５と一緒になって（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを形成し、そしてＡが単結合であるとき、そ
のときＢは、トランス二重結合ではなく；（ii）Ｂが単結合であるとき、そのときＲ¹及びＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、
（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロフルオロアルキル基を形成
し；そして（iii）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｘが＝ＣＨ₂であり、そしてＡが単結合であるとき、そのときＢは、二重結合ではない〕で示されるビタミンＤ₃類似体、及びそのプロドラッグに関する。

【００１６】本発明の第二の態様は、高カルシウム尿症、高カルシウム血症又は腎毒性を誘
発することなしに、骨密度を症候的レベルまで回復するのに治療上効果的である
量の式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｘは、水素又は＝ＣＨ₂であり；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒になって、＝ＣＨ₂を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴は、Ｃ２５と一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₉）シクロアルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₉）シクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢは、単結合、二重結合又は三重結合である〕及びそのプロドラッグの投与による、骨粗しょう症又は二次上皮小体機能亢進症
を治療する方法に関する。

【００１７】本発明の第三の態様は、高カルシウム尿症、高カルシウム血症又は腎毒性を誘
発することなしに、治療上効果的である量の式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｘは、水
素又は＝ＣＨ₂であり；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいはＲ¹及びＲ²は、一緒になって、＝ＣＨ₂を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴は、Ｃ２５と一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₉）シクロアルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₉）シクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し（ｉ）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであるか、又はＲ¹とＲ²が、Ｃ２０と
一緒になって、シクロプロピル基若しくは＝ＣＨ₂を形成し、Ｒ³及びＲ⁴が、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、トリフルオロメチルであるか、又はＲ³とＲ⁴が、Ｃ２５と
一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを形成し、そしてＡが単結合である
とき、そのときＢは、トランス二重結合ではなく；（ii）Ｂが単結合であるとき、そのときＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（
Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロフルオロアルキル基を形成し
；そして（iii）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｘが＝ＣＨ₂であり、そしてＡが単結合であるとき、そのときＢは、二重結合ではない〕の化合物及びそのプロドラッグの投与による癌を治療
する方法に関する。

【００１８】本発明の第四の態様は、製薬上許容し得る担体と、式（Ｉ）のビタミンＤ₃類似体とを含む製剤組成物に関する。

【００１９】本明細書に用いられる限りで、用語（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルは、１〜４個の炭素
原子を有する完全に飽和された炭化水素の基を意味し；（Ｃ₁〜Ｃ₄）フルオロア
ルキルは、炭素骨格に結合した１個又はそれ以上の水素原子が、１個又はそれ以
上のフッ素原子で置換されている、上記に定義されたとおりのアルキル基である
。（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子を有する環状の飽和炭
化水素の基であり；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロフルオロアルキルは、炭素骨格に結合し
た１個又はそれ以上の水素原子が、１個又はそれ以上のフッ素原子で置換されて
いる、上記に定義されたとおりのシクロアルキル基である。（Ｃ₃〜Ｃ₉）シクロ
アルキルは、３〜９個の環炭素原子を有する環状の飽和炭化水素の基である。（
Ｃ₃〜Ｃ₉）シクロフルオロアルキルは、炭素骨格に結合した１個又はそれ以上の
水素原子が、１個又はそれ以上のフッ素原子で置換されている、３〜９個の環炭
素原子を有する環状の飽和炭化水素の基である。

【００２０】更に本明細書に用いられる限りで、二重結合とは、２対の電子が等しく共有さ
れる２個の隣接炭素原子間の不飽和結合であって、各炭素原子が、二つの単結合
された置換基を、該二重結合に関してシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）のいずれか
の立体配置で有する結合を意味する。

【００２１】「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物の対象に投与したと
き、式（Ｉ）による活性親薬物をin vivoで放出するいかなる化合物をも意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を
、修飾物がin vivoで切断されて、親化合物を放出するように修飾することによって調製される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基が、in vivo で切断されて、遊離のヒドロキシル基を再生し得る何らかの基に結合された、式
（Ｉ）の化合物を包含する。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のヒドロキ
シル官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エス
テル誘導体）、カーバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、
及びエーテルなどを包含するが、これらに限定されない。そのような化合物は、
当業者によって、親分子のヒドロキシル基をアシル化又はエーテル化することに
よって常套的に製造される。

【００２２】「治療上有効量」は、疾病を治療又は予防するために哺乳動物に投与したとき
、該疾病に対してそのような治療又は予防を達成するのに十分である、化合物の
量を意味する。この「治療上有効量」は、化合物、疾病及びその重篤度、並びに
治療しようとする哺乳動物の年齢、体重等々に応じて変動することになる。

【００２３】本発明の化合物は、一般的には、ビタミンＤ₃の１α，２５−ジヒドロキシ２０，２０−ジアルキル及び１α，２５−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキル
−１９−ノル類似体として記載し得る。

【００２４】本発明の化合物は、下記のFig.(1)に示される記数体系を用いて命名される：

【００２５】

【化６】

【００２６】例えば、Ｘが＝ＣＨ₂であり、Ｒ¹とＲ²が、一緒になって、シクロアルキル基を形成し、Ａが単結合であり、そしてＢが三重結合である本発明の化合物は、１
α，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−シクロプロピルコレ
カルシフェロールと命名される。

【００２７】下記の表Ｉは、本発明の化合物のいくつかの代表的な例を与え、

【００２８】

【表１】

【００２９】下記のように命名される：１．１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−シクロプロピ
ル−コレカルシフェロール、２．１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−シクロプロピ
ル−１９−ノル−コレカルシフェロール、３．１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２
０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェロール、４．１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２
０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェロール、５．１，２５−ジヒドロキシ−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフル
オロ−２０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェロール、６．１，２５−ジヒドロキシ−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフル
オロ−２０，２１，２８−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール
。

【００３０】化合物の好適な群は、Ａが、単結合又は二重結合、好ましくは単結合であり；そしてＢが、三重結合であるものである。

【００３１】化合物のもう一つの好適な群は、Ａが、単結合であり；そしてＢが、二重結合であるものである。

【００３２】化合物の更にもう一つの好適な群は、Ａが、単結合又は二重結合、好ましくは単結合であり；そしてＢが、シス二重結合であるものである。

【００３３】化合物のこれらの好適な群内で、より好ましい群は、Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、好まし
くはシクロプロピルを形成し、そしてＲ³及びＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）フル
オロアルキル、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフ
ルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチル、より好ましくはメチル又は
トリフルオロメチルであるものである。

【００３４】本発明の類似体は、一般的には、ビタミンＤ₃分子の断片の反応及び結合によって製造してよい〔例えば、Shiuey et al., J. Org. Chem., 55: 243 (1990);
Wovkulich, P. M. et al., Tetrahedron, 40, 2283 (1984); Bagiolini, E.B. e
t al., J. Org. Chem., 51, 3098-3108 (1986)、及びSteinmeyerら、米国特許第
５，５８５，３６８号明細書を参照されたい〕。

【００３５】これらの化合物を製造する際に用いられる、出発材料及び試薬は、Aldrich Ch
emical Co.、（Milwaukee, WI）若しくはSigma（St. Louis, MO）のような商業的供給者から入手できるか、又は当業者に既知の方法により、Fieser及びFieser
のReagents for Organic Synthesis, Vol. 1-15（John Wiley and Sons, 1991）
；MarchのAdvanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons第４版）並びにLa
rockのComprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）
のような参考文献に記載された手順を追って製造できるかのいずれかである。

【００３６】反応の出発材料及び中間体は、所望ならば、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラ
フィーなどを包含するが、これらに限定されない慣用の手法を用いて、単離かつ
精製してよい。そのような材料は、物理的定数及び分光データを包含する慣用の
手段を用いて、特徴付け得る。

【００３７】式（Ｉ）の化合物、及びその製造に用いられる中間体の製造を、下記の反応ス
キームに例示する。

【００３８】一般的には、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ及びＢが発明の要
約に記載されたとおりであり、下記のスキームＩに示したとおり、Ｒ⁵が水素又はヒドロキシル保護基（例えばトリアルキルシリル、好ましくはトリメチルシリ
ル）である、式（II）の４Ｈ−インデン−４−オン誘導体を、Ｘが水素又は＝Ｃ
Ｈ₂である、式（III）の化合物のジフェニルホスフィンオキシド誘導体とカップ
リングさせることによって製造される。

【００３９】

【化７】

【００４０】カップリング反応は、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムのような強
塩基の存在下、ヘキサンとテトラヒドロフランとの混合物中で−７８℃で実施し
て、式（Ｉ）の化合物のトリシリル誘導体を得る。テトラヒドロフランのような
適切な極性有機溶媒中での、フッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル保護
基の除去が、式（Ｉ）の化合物を与える。

【００４１】留意すべきことに、示された中間体は、代表的にはシリルエーテルとして保護
された、ヒドロキシル基を有するが、本発明の範囲は、T. W. Greene「Protecti
ve Groups in Organic Synthesis」Wiley New York (1991)及びJ. F. McOmie「P
rotective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press, London (1973)に記載
されたとおりの、当技術に既知の代替的ヒドロキシル保護基を、脱保護の代替的
方法とともに用いることを包含する。

【００４２】式（III）の化合物の合成は、当技術に既知かつ慣用的である。例えば、Stein
meyerらへの米国特許第５，５８５，３６８号、Doranらへの同第５，３８４，３
１４号、Doranらへの同第５，４２８，０２９号、Baggioliniらへの同第５，４５１，５７４号明細書；係属中の米国特許願第６０／０１８，２１９号明細書；
Shiuey et al., J. Org. Chem., 55: 243-247 (1990)、Kiegel, J. et al., Tet
r. Lett., 32: 6057-6060 (1991)、Perlman, K.L. et al., Tetr. Lett., 32: 7
663-7666 (1991)を参照されたい。

【００４３】式（II）の化合物の合成は、下記のスキームIIに説明されている。

【００４４】Ｒ¹及びＲ²がＣ２０と一緒になってシクロプロピル環を形成し、Ｘが＝ＣＨ₂ 又はＨ₂であり、Ａが単結合であり、Ｂが三重結合であり、Ｒ³及びＲ⁴がメチル又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物の合成の詳しい説明は、実施
例２、３、５及び６に述べられている。

【００４５】Ｒ¹とＲ²が一緒になってシクロプロピル環を形成し、Ｘが＝ＣＨ₂又はＨ₂であ
り、Ａが単結合であり、Ｂがシス二重結合であり、Ｒ³及びＲ⁴がメチル又はトリ
フルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物の合成の詳しい説明は、実施例８及び
９に述べられている。

【００４６】

【化８】

【００４７】上記のとおり、式（Ｉ）の化合物の製造は、それぞれ方法（ａ）又は方法（ｂ
）に従うことによって、共通の中間体１−〔（５−ヒドロキシ）−３−アルキニ
ル〕インデン−４−オール誘導体（VII）を製造し、次いで、Ｂが二重又は三重の結合のいずれかである式（II）の化合物へと転化することを要する。

【００４８】化合物（VII）は、１−（３−アルキニル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７ａ−メチルインデン誘導体（IV）から誘導されるリチウムアセチリド
と、Ｒ³及びＲ⁴が発明の要約に定義されたとおりである、式（Ｖ）のケトンとを
縮合させて、１−〔（５−ヒドロキシ）−３−アルキニル〕−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−７ａ−メチルインデン誘導体（VI）を得ることによって製
造される。この縮合反応は、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下、テト
ラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中、かつ−５０〜−１００℃にわ
たる低温で実施される。テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中での、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル保護基の除去が、１−〔（５−ヒド
ロキシ）−３−アルキニル〕インデン−４−オール誘導体（VII）を与える。

【００４９】Ｒ¹及びＲ²が、一緒になって、シクロプロピル環を形成し、Ａが単結合である
、式（IV）の化合物の合成の詳しい説明は、実施例１に述べられる。その他の式
（IV）の化合物の合成、及び式（VII）の化合物製造の代替的方法は、係属中の米国特許願第０８／８５７，５６９号明細書（ヨーロッパ特許第０８０８，８
３２号公報として公開）に記載されており、その開示を、参考として本明細書に
援用する。

【００５０】Ｂが三重結合であり、Ｒ⁵が水素である、式（II）の化合物は、方法（ａ）に示したとおり、化合物（VII）の４位のヒドロキシル基をケト基へと、二クロム酸ピリジニウムのような適切な酸化剤によって室温で酸化することによって製造
される。この酸化反応は、塩化メチレン、クロロホルムなどのような塩素化炭化
水素溶媒中で実施される。Ｒ⁵が水素である式（II）の化合物は、Ｒ⁵がトリアル
キルシリル、好ましくはトリメチルシリルである、対応する式（II）の化合物へ
と、テトラヒドロフラン、塩化メチレン（好ましくは塩化メチレン）などのよう
な非アルコール系有機溶媒中で、１−トリメチルシリルイミダゾールのような適
切なシリル化剤と反応させることによって転化する。

【００５１】Ａが単結合であり、Ｂが三重結合であり、Ｒ¹及びＲ²が、一緒になって、シク
ロプロピル環を形成し、Ｒ⁵がトリメチルシリル又は水素であり、Ｒ³及びＲ⁴がメチル又はトリフルオロメチルである、式（II）の化合物の合成は、実施例１及
び４に記載されている。

【００５２】代替的には、Ｂが二重結合である式（II）の化合物は、方法（ｂ）に示したと
おり、化合物（VII）中の三重結合を適切な還元剤で部分的に還元して、式（VII
I）の３−アルケン−４Ｈ−インデン−４−オールを得ることによって製造される。還元剤の選択は、二重結合の周囲の立体配置に依存する。Ｅの立体配置が望
みならば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドの存在下、
かつエーテル、より好ましくはテトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶
媒中で、水素化アルミニウムリチウムで還元を実施する。Ｚの立体配置が望みな
らば、リンドラー触媒で還元を実施する。そうして、化合物（VIII）を、上記の
とおりの酸化及びシリル化工程を実施することによって、Ｂが二重結合であり、
Ｒ⁵が水素又はシリル基である、式（II）の化合物へと転化する。Ａが単結合であり、Ｂがシス二重結合であり、Ｒ¹及びＲ²が、一体となって、シクロプロピル
環を形成し、Ｒ⁵がトリメチルシリルであり、Ｒ³及びＲ⁴がトリフルオロメチルである、式（II）の化合物の合成は、実施例７に記載されている。

【００５３】Ａが単結合であり、Ｂが単結合であり、Ｒ¹及びＲ²がシクロプロピル環を形成
し、Ｘが＝ＣＨ₂である、式（Ｉ）の化合物の製造を示す反応スキームは、下記のスキームIIIに示され、実施例１０で更に説明されている。

【００５４】

【化９】

【００５５】本発明の化合物は、骨質量の損失によって表われる、哺乳動物の様々な状態の
予防及び治療に有用である。特に、本発明の化合物は、同化作用剤であり、哺乳
動物における骨粗しょう症及び骨減少症の、高カルシウム尿症、高カルシウム血
症又は腎毒性を誘発することのない予防かつ治療的な投与のために指示される。
本明細書に用いられる限りで、「高カルシウム尿症」は、約４mg/kg/日より多い
排出に相当する、尿中の過剰なカルシウムである。これは、しばしば、腎結石症
（腎臓の結石）を招く。「高カルシウム血症」は、血清中のカルシウムの過剰な
濃度であり；ヒト（及びラット）では、これは、約１０．５mg/dlより多くに相当する。「容認され得ない高カルシウム血症」は、通常、約１２mg/dlより高い血清カルシウム濃度で発生し、情緒不安定、錯乱、譫妄、精神病、意識混濁及び
昏睡に関連する。

【００５６】本発明の化合物は、臓器移植に用いられる免疫抑制薬物に関連するそれを包含
する、Ｉ型（閉経後の）、II型（老年性の）及びIII型（医原性の）骨粗しょう症の治療はもとより、腎透析及び二次上皮小体機能亢進症による骨ジストロフィ
ーの治療にも役立つと期待される。

【００５７】本発明の化合物は、副甲状腺ホルモンのレベル上昇によって生じる疾病を治療
するのにも有用である。一態様においては、本発明の化合物は、腎不全に関連す
る二次上皮小体機能亢進症を、特に腎機能不全に関連する骨損失を逆転又は軽減
することで治療する際に有用である。その他の態様は、後期二次上皮小体機能亢
進症に関連する腎性骨ジストロフィーの治療を包含する。その他の態様は、原発
性上皮小体機能亢進症の治療を包含する。

【００５８】式（Ｉ）の化合物は、白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌のような新生物性疾
患を治療するのにも有用である。

【００５９】式（Ｉ）の化合物は、免疫抑制性病及び自己免疫疾患を治療するのにも有用で
ある。そのような疾患は、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、甲状腺炎
及び同種移植片拒絶を包含するが、これらに限定されない。特に、式（Ｉ）の化
合物は、ビタミンＤ₃受容体（ＶＤＲ）の活性の変調による疾患を治療するのに有用である。これらの化合物の効用は、当技術に周知のとおり、これらの疾患の
ためのマウスモデルを用いて、in vivoで立証されている。例えば、Lemire et a
l., Autoimmunity, 12: 143-148 (1992); Lemire et al., J. Clin. Invest., 8
7: 1103-1107 (1991); Lemire et al., Endocrinology, 135: 2818 (1994)及びL
emire et al., J. Cellular Biochem., 49: 26-31 (1992)を参照されたい。

【００６０】本発明の化合物の骨同化活性は、実施例１０に詳述されるとおり、卵巣摘出ラ
ットのモデルでin vivoで立証された。本発明の化合物の抗細胞増殖活性は、実施例１２及び１３に詳述されるとおり、in vivoで立証された。本発明の化合物の副甲状腺ホルモン抑制活性は、実施例１４に詳述されるとおり、in vivoで立証された。

【００６１】一般的には、本発明の化合物は、１日あたり約０．０００２〜５μg、好ましくは１日あたり約０．００１〜約２μg、最も好ましくは１日あたり約０．００２〜約１μgの量で投与してよい。５０kgのヒトである対象者に対しては、活性成分の日次用量は、１日あたり約０．０１〜約２５０μg、好ましくは約０．０５〜約１００μg、最も好ましくは約０．１〜約５０μgであってよい。他の哺乳
動物、例えばウマ、イヌ及びウシでは、他の用量が必要であり得る。この投与量
は、慣用の製剤組成物として、最も効果的な結果を達成する必要に応じて、一回
投与若しくは複数回投与によってか、又は制御下放出によって、好ましくは経口
的に１日１若しくは２回送達してよい。一定の状況では、隔日投与が、望みの治
療的応答を達成するのに適切であると証明し得る。

【００６２】厳密な用量及び組成の選択、並びに最も適切な送達方式は、とりわけ、配合物
の薬理学的特性、治療しようとする病状の性質及び重篤度、並びに受容者の肉体
的条件及び精神的鋭敏度によって影響されることになる。コルチコステロイド誘
発骨減少症の治療においては、所要用量は、コルチコステロイドの比較的高い用
量に対しては、より多くなることになる。

【００６３】代表的な送達方式は、経口、非経口（皮下、筋内及び静脈内を包含）、経直腸
、口内（舌下を包含）、肺内、経皮及び鼻内、最も好ましくは経口投与を包含す
る。

【００６４】本発明の別の一つの態様は、活性成分として、本発明の化合物を、製薬上許容
し得る無害の担体との混合物中に含む製剤組成物に関する。上記のとおり、その
ような組成物は、非経口（皮下、筋内又は静脈内）投与のために、特に液体溶液
若しくは懸濁液の形態で；経口又は口内投与のために、特に錠剤若しくはカプセ
ル剤の形態で；肺内又は鼻内投与のために、特に散剤、点鼻剤若しくはエアゾル
の形態で；また経直腸又は経皮投与のために調製してよい。

【００６５】該組成物は、好都合には、単位投与量形態として投与してよく、製薬業界に周
知の方法のいずれによっても、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 1
7th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985)に記載のとおり、調製
してよい。非経口投与のための配合物は、賦形剤として、無菌水又は生理食塩水
、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコー
ルのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化されたナフタレン
などを含有してよい。経鼻投与のための配合物は、固体であってよく、賦形剤、
例えば乳糖若しくはデキストランを含有してよいか、又は点鼻剤若しくは計量噴
霧剤の形態での使用のための、水性若しくは油性溶液であってよい。口内投与の
ためには、代表的な賦形剤は、ショ糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、あらかじめゼランチン化された澱粉などを包含する。

【００６６】経口投与できる組成物は、生理学的に適合し得る一種類若しくはそれ以上の担
体及び／又は賦形剤を含んでよく、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トロー
チ剤、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルション、エリキシル剤、及び使用
前に水その他の適切な液体担体で再構成するのに適した散剤を包含する、固体又
は液体形態であってよい。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン
；充填剤、例えば乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸化し、ソルビトール
又はグリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール又はシリカ；及び界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムとと
もに調製してよい。液体組成物は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、ショ糖シロップ、ゼラリン、カルボキシメチルセルロース又は食
用脂肪；乳化剤、例えばレシチン又はアラビアゴム；植物油、例えばアーモンド
油、ココナツ油、冷肝油又はラッカセイ油；防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシ
アニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような慣用
の添加物を含有してよい。液体組成物は、例えばゼラチン内に封入して、単位投
与量形態を与えてよい。

【００６７】好適な固体の経口投与量形態は、錠剤、二片硬殻カプセル剤、及び軟ゼラチン
（ＳＥＧ）カプセル剤を包含する。ＳＥＧカプセル剤は、他の２形態に優る明確
な利点を与えるため、特に興味深い〔例えば、Seager, H.「Soft gelatin capus
ules: a solution to many tableting problems」; Pharmaceutical Technology
, 9 (1985)を参照されたい〕。ＳＥＧカプセル剤を用いる利点のうちいくつかは
、（ａ）ＳＥＧカプセル剤では、カプセル内に正確に投薬できる液体に薬物を溶
解又は分散するため、用量内容均一性が最適化される；（ｂ）ＳＥＧカプセル剤
として配合された薬物は、水混和性若しくは油状の液体に溶解又は分散され、そ
のため、体内で放出されたとき、高い表面積の薬物の分散を生じるため、優れた
生体利用能を示す；（ｃ）長期の保存中の酸化に敏感である薬物の分解は、軟ゼ
ラチンの乾燥した外殻が酸素の拡散に対する障壁を与えるため、防止される：こ
とである。

【００６８】乾燥した外殻の配合物は、代表的には、約４０〜６０％の濃度のゼラチン、約
２０〜３０％の濃度の（グリセリン、ソルビトール又はプロピレングリコールの
ような）可塑剤、及び約３０〜４０％の濃度の水を含む。防腐剤、染料、乳白剤
及び香味剤のようなその他の材料も、存在してよい。液体充填材料は、溶解、可
溶化若しくは（蜜ろう、水素化ヒマシ油又はポリエチレングリコール４０００の
ような懸濁剤で）分散された固体の薬物、又は鉱油、植物油、トリグリセリド、
グリコール、ポリオール及び界面活性剤のような担体、若しくは担体の組合せ中
の液体の薬物を含む。

【００６９】

【実施例】

以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができる
ように提供されるものである。それらは、発明の範囲を制限するものとみなされ
るべきではなく、単にその例示及び代表例であるものとみなされるべきである。

【００７０】実施例１〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１
−〔４−メチル−４−〔トリメチルシリルオキシ〕−２−ペンチニル〕シクロプ
ロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン

【００７１】

【化１０】

【００７２】工程１冷却したジメチルアルミニウム塩化物（３４．５ml、３４．５mmol、ヘキサン
中の１M溶液）を、ジクロロメタン（９０ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４ α，７ａα）〕（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−〔〔（オクタヒドロ−７
ａ−メチル−１−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−インデン−４−イル〕オキシ
〕シラン（９．２５ｇ、３０mmol）及びパラホルムアルデヒド（１．０３ｇ、３
４．５mmol）の懸濁物に、−２０℃にて滴下添加した。該反応混合物を１０℃に
て１時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、０．１N塩酸（１００ml）にて酸性化した。１５分後、該反応混合物をヘキサン中に抽出し、抽出物を食塩水にて洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下で濃縮して９．６７ｇの無色ゴム状物を
与えた。２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーは、８．９３ｇの無色ゴム状物を与えた。１．０ｇ
のこの物質をＨＰＬＣにより精製して、〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα
）〕−４−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒ
ドロ−７ａ−メチル−γ−メチレン−１Ｈ−インデン−１−プロパノール（０．
９３ｇ）を与えた：融点３８〜４０℃；[α]²⁵ _D＝＋２６．７°；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６３０及び１６３５cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.01 (3 H,
s), 0.011 (3 H, s), 0.80 (3 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.15 (1 H, m), 1.3-1.
63 (5 H, m), 1.65-1.76 (6 H, m), 2.0 (1 H, m), 2.27 (2 H, m), 3.68 (2 H,
t, J = 6.0 Hz), 4.01 (1 H, s), 4.91 (1 H, s), 4.95 (1 H, s); ＭＳｍ／
ｚ３３９（Ｍ⁺＋Ｈ，４０）．Ｃ₂₀Ｈ₃₈Ｏ₂Ｓｉの分析計算値：Ｃ, 70.94；Ｈ,
11.31；Ｓｉ, 8.29．実測値：Ｃ, 70.95；Ｈ, 11.62，Ｓｉ, 8.30．

【００７３】工程２ −１０℃のジクロロメタン（４５ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７
ａα）〕−４−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕オク
タヒドロ−７ａ−メチル−γ−メチレン−１Ｈ−インデン−１−プロパノール（
５．０７ｇ、１５mmol）〔上記工程１に記述したように調製〕及びジアイオドメ
タン（１３．３９ｇ、５０mmol）の混合物に、冷却した（−１℃）ジエチル亜鉛
溶液（４５ml、４５mmol、トルエン中の１M溶液）を添加した。該反応混合物を５−７℃にて４．２５時間攪拌し、次いでヘキサン（２５ml）及び０．１N硫酸（１５０ml）の混合物に注入した。生成物をヘキサン中に抽出し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させ、真空下で蒸発させて５．３４ｇの淡黄色ゴム状物を与えた。
３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーは、４．９１ｇの粗生成物を与え、これをヘキサン中の２０％
酢酸エチルを溶出液として用いるＨＰＬＣ（１５〜３０μmメッシュシリカ、５０×５０mmカラム、７０ml／分、流速）により更に精製して、純粋な〔１Ｒ−（
１α，３ａβ，４α，７ａα）〕−１−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−
イル〕シクロプロパンエタノール（４．１３ｇ）を与えた：融点６５〜６６℃
；[α]²⁵ _D＝＋６９．１７°（ＣＨＣｌ₃，ｃ＝１．３３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６２０cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.04 (3 H, s), 0.06 (3 H, s),
0.80 (1 H, m), 0.22 (2 H, m), 0.69 (1 H, m), 0.88 (9 H, s), 0.92 (2 H,
m), 0.94 (3 H, s). 1.20-1.55 (8 H, m), 1.64 (1 H, br d), 1.78-1.92 (2 H,
m), 2.02 (1 H, d, J = 12 Hz), 2.30 (1 H, m), 3.76 (2 H, br, t of t), 3.
97 (1 H, s); ＭＳｍ／ｚ３５３（Ｍ⁺＋Ｈ，７０）．Ｃ₂₁Ｈ₄₀Ｏ₂Ｓｉの分析計算値：Ｃ, 71.53；Ｈ, 11.43；Ｓｉ, 7.96．実測値：Ｃ, 71.48；Ｈ, 11.67
，Ｓｉ, 7.93．

【００７４】工程３〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕−１−〔４−〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル〕シクロプロパンエタノール（１．０５６ｇ、３．０mmol）〔
上記工程２に記述したように調製〕を、ジクロロメタン（１５ml）中のピリジニ
ウムクロロホルメート（１．１３２ｇ、５．２４６mmol）及び無水酢酸ナトリウ
ム（０．４３０ｇ、５．２４４mmol）の懸濁物に添加し、該反応混合物を室温に
て攪拌した。２時間後、該反応混合物をエーテル（３５ml）にて希釈し、更に１
５分間攪拌し、次いでフロリシル（Florisil）パッドを通して濾過した。フロリ
シルパッドをエーテルにて洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して０．９３ｇ
の固体を与えた。固体の、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出液として用いる
シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーは、〔１Ｒ−（１α，３ａ
β，４α，７ａα）〕−１−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル〕オキシ〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル〕シク
ロプロパンアセトアルデヒド（０．８６ｇ）を与えた：融点７４〜７５℃；[ α]²⁵ _D＝９３．７３°（ＣＨＣｌ₃，ｃ＝１．１８）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７
２０cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.00 (3 H, s), 0.01 (3 H, s), 0.27
(1 H, m), 0.32 (1 H, m), 0.50 (1 H, m), 0.80 (1 H, m), 0.88 (9 H, s), 0.
97 (3 H, s), 1.03 (1 H, m), 1.15 (1 H, m), 1.20-1.55 (6 H, m), 1.60-1.7
5 (2 H, m), 1.80 (1 H, d, J = 16 Hz), 1.95 (1 H, d, J = 12 Hz), 2.89 (1
H, d, J = 16 Hz), 3.97 (1 H, s), 9.81 (1 H, d, J = 3 Hz); ＭＳｍ／ｚ
３５１（Ｍ⁺＋Ｈ，２０）．Ｃ₂₁Ｈ₃₈Ｏ₂Ｓｉの分析計算値：Ｃ, 71.94；H, 10.9
2；Ｓｉ, 8.01．実測値：Ｃ, 71.71；Ｈ, 11.15，Ｓｉ, 8.23．

【００７５】工程４無水テトラヒドロフラン（６ml）中のジエチルジアゾメチルホスホネート（１
．７８ｇ、１０mmol）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ml）中のカリウ
ムｔ−ブトキシド（１．２３４ｇ、１０．９mmol）の溶液に−７０℃にて添加し
た。２５分後に、テトラヒドロフラン（６．０ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ
，４α，７ａα）〕−１−〔４−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル〕シクロ
プロパンアセトアルデヒド（２．１０３ｇ、６．０mmol）〔上記工程３に記述し
たように調製〕を添加した。１時間後に冷却浴を除き、攪拌を更に１．５時間継
続した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ml）を添加した。１５分後、反応混合
物をエーテル（１００ml）及び飽和塩化ナトリウム（６０ml）の混合物中に注入
した。有機層を分離し、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真
空下で蒸発させて２．１８ｇにゴム状物を与えた。ヘキサン中の２．５％酢酸エ
チルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーによる精製は、結晶性固体を与え、これをメタノール中にスラリー化し、濾過
して〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕〔（１，１−ジメチルエチル）
ジメチル〔〔オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−（２−プロピニル）−シ
クロプロピル〕−１Ｈ−インデン−４−イル〕オキシ〕シラン（１．７７ｇ）を
与えた：融点４９〜５０℃；[α]²⁵ _D＝５８．６４°（ＣＨＣｌ₃，ｃ＝１．０
３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３３０７cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ -0.01
(3 H, s), 0.00 (3 H, s), 0.22 (2 H, m), 0.38 (1 H, m), 0.69 (1 H, m), 0.
87 (9 H, s), 0.94 (3 H, s), 0.96 (1 H, m), 1.25-1.55 (7 H, m), 1.64 (1 H
, br d, J = 12 Hz), 1.75-1.90 (3 H, m), 1.95 (1 H, d, J = 16 Hz), 1.96 (
1 H, s), 2.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.98 (1 H, s); ＭＳｍ／ｚ３４６（
Ｍ⁺，２０）．Ｃ₂₁Ｈ₃₈ＯＳｉの分析計算値：Ｃ, 76.23；Ｈ, 11.05；Ｓｉ, 8.1
0．実測値：Ｃ, 76.03；Ｈ, 10.84；Ｓｉ, 8.12．

【００７６】工程５ｎ−ブチルリチウム（５．５ml、８．８mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（１８ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａ
α）〕〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル〔〔オクタヒドロ−７ａ−メチル
−１−〔１−（２−プロピニル）−シクロプロピル〕−１Ｈ−インデン−４−イ
ル〕オキシ〕シラン（１．７３ｇ、５．０mmol）〔上記工程４に記述したように
調製〕の溶液に−７８℃にて添加した。３０分後、アセトン（５．８ｇ、１００
mmol）を添加し、攪拌を更に３０分間継続した。冷却浴を除き、３時間後に追加
量のアセトン（２．９ｇ、５０mmol）を添加した。１．５時間後に、該反応混合
物を飽和塩化アンモニウム（１５ml）により反応停止させ、次いでエーテル（１
００ml）及び飽和塩化アンモニウム（６０ml）の混合物に注入した。有機層を分
離し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発させて２
．１２ｇの無色ゴム状物を与えた。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶出液とし
て用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、
〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕−５−〔１−〔４−〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ
−インデン−１−イル〕シクロプロピル〕−２−メチル−３−ペンチン−２−オ
ールを無色ゴム状物（１．６７ｇ）として与えた：[α]²⁵ _D＝＋３９．０９°（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．０３６）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６０２cm^-1； ¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃) δ -0.01 (3 H, s), 0.00 (3 H, s), 0.20 (2 H, m), 0.40 (1 H,
m), 0.62 (1 H, m), 0.87 (9 H, s), 0.93 (3 H, s), 1.00 (1 H, m), 1.2-1.4
(13 H, m), 1.49 (6 H, s), 1.62-1.95 (5 H, m), 2.03 (1 H, d, J = 17 Hz),
2.62 (1 H, d, J = 17 Hz), 3.97 (1 H, s); ＭＳｍ／ｚ４０４（Ｍ⁺，１８）．Ｃ₂₅Ｈ₄₄Ｏ₂Ｓｉの分析計算値：Ｃ, 74.28；Ｈ, 10.96；Ｓｉ, 6.94．実測値：Ｃ, 73.92；Ｈ, 11.22；Ｓｉ, 6.87．

【００７７】工程６フルオロケイ酸（３．７５ml、Pilcher, A.S.及びDeShong, P.,J. Org. Chem.
,58, 5130 (1993)に記述されるように調製された３０％水溶液）を、アセトニト
リル（１２ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕−５−〔１−〔
４−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−
７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル〕シクロプロピル〕−２−メチル−３
−ペンチン−２−オール（０．８ｇ、２．０mmol）〔上記工程５に記述したよう
に調製〕の溶液に０℃にて添加し、該反応混合物を１５℃まで昇温させた。３．
５時間後、反応混合物を水（１０ml）及び酢酸エチル（１０ml）にて希釈し、次
いで酢酸エチル（５０ml）及び水（５０ml）の混合物に注入した。有機層を分離
し、食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、
真空下で蒸発させてゴム状物を与えた。ヘキサン中の２５％酢酸エチルを溶出液
として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製
は、〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕オクタヒドロ−１−〔１−（４
−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル）シクロプロピル〕−７ａ−メチル
−４Ｈ−インデン−４−オールを結晶性固体（０．５ｇ）として与えた：融点
９７〜９８℃；[α]²⁵ _D＝３６°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３６０４，２２３０cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.22 (2 H, m), 0.
39 (1 H, m), 0.63 (1 H, m), 0.97 (3 H, s), 1.07 (1 H, m), 1.2-1.45 (8 H,
m), 1.50 (6 H, s), 1.79-1.90 (3 H, m), 2.01 (1 H, m), 2.03 (1 H, d, J =
17 Hz), 2.62 (1 H, d, J = 17 Hz), 4.06 (1 H, s); ＭＳｍ／ｚ５８１（
２ｘＭ⁺＋Ｈ）．Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｏ₂：の分析計算値Ｃ, 78.57；Ｈ, 10.41．実測値：Ｃ
, 78.54；Ｈ, 10.54．

【００７８】工程７ピリジニウムジクロメート（３．３０ｇ、８．７７mmol）を、ジクロロメタン
（１６ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕オクタヒドロ−１−
〔１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル）シクロプロピル〕−７
ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オール（０．８ｇ、２．７５mmol）〔上記工
程６に記述されるように調製〕の溶液に添加し、該反応混合物を室温にて攪拌し
た。３．５時間後、追加量のジクロロメタン（２．５ml）及びピリジニウムジク
ロメート（２．０ｇ、５．３mmol）を添加し、攪拌を更に２．５時間継続した。
該反応混合物をエーテル（２５ml）にて希釈し、３０分間攪拌し、次いでセライ
ト（Celite）パッドを通して濾過した。セライトパッドをエーテルにより洗浄し
、濾液を真空下で濃縮して０．７５ｇの淡黄色ゴム状物を与えた。ヘキサン中の
５０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製は、〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕オクタヒド
ロ−１−〔１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル）シクロプロピ
ル〕−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン（０．７０ｇ）を無色ゴム状物
として与えた：[α]²⁵ _D＝−５．５°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．２）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６０２，２２３２，１７０６cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.31
(2 H, m), 0.44 (1 H, m), 0.62 (1 H, m), 0.68 (3 H, s), 1.14 (1 H, m), 1
.53 (6 H, s), 1.73 (2 H, m), 1.83 (1 H, s, OH), 1.96 (1 H, m), 2.04 (1 H
, m), 2.05 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.16-2.29 (4 H, m), 2.50 (1 H, dd, J = 7
.6 Hz), 2.62 (1 H, d, J = 17 Hz); ＭＳ（Ｅ／Ｉ）ｍ／ｚ２８８．２０９
２．Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｏ₂の分析計算値：Ｃ, 79.12；Ｈ, 9.78．実測値：Ｃ, 78.93；Ｈ,
9.80．

【００７９】工程８メチレンクロライド（１５ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕オク
タヒドロ−１−〔１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル）シクロ
プロピル〕−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン（０．７ｇ、２．４２６
mmol）〔上記工程７に記述したように調製〕及び１−（トリメチルシリル）イミ
ダゾール（２．６ml、１７．７mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて１
８時間攪拌し、次いで水（１０ml）にて反応停止させた。２５分間後、該反応混
合物をエーテル（１００ml）及び水（５０ml）の混合物に注入した。有機相を集
め、水性相をエーテルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水にて洗浄し
、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０．８２ｇの無色油状物を与えた。
ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製は、〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔４−メチル−４−〔トリメチルシリルオ
キシ〕−２−ペンチニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（０．
７９ｇ、９０％）を油状物として与えた：[α]²⁵ _D＝−１０．６９°（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．８１５１）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２２５０及び１７０６cm^-1； ¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.18 (9 H, s), 0.28 (2 H, m), 0.32 (1 H, m), 0.62
(1 H, m), 0.69 (3 H, s), 1.13 (1 H, m), 1.47 (3 H, s), 1.48 (3 H, s) 1.5
0-1.58 (2 H, m), 1.70-1.76 (2 H, m), 1.92-1.99 (1 H, m), 2.00 (1 H, d, J
= 17 Hz), 2.05 (1 H, m), 2.51 (1 H, m), 2.64 (1 H, d, J = 17 Hz); ＭＳｍ／ｚ３６１（１１）．Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｏ₂Ｓｉの分析計算値：Ｃ, 73.28；Ｈ, 10
.06；Ｓｉ, 7.79．実測値：Ｃ, 73.28；Ｈ, 10.10；Ｓｉ, 7.79．

【００８０】実施例２１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−シクロプロピル−コ
レカルシフェロール

【００８１】

【化１１】

【００８２】工程１ｎ−ブチルリチウム（０．５ml、０．８mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５．０ml）中の〔３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）〕−
〔２−〔３，５−ビス〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕
−２−メチレン−シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド
（１．７３ｇ、５．０mmol）（Kiegel, J.ら、Tetr. Lett., 32: 6057-6060 (19
91)参照）の溶液に−７８℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−７２℃にて７分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（４．０ml）中の〔１Ｒ−（１α
，３ａβ，７ａβ）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔４−メチル−
４−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−２−ペンチニル〕シクロプロピル〕−４
Ｈ−インデン−４−オン（０．１８ｇ、０．５mmol）〔実施例１に記述したよう
に調製〕の溶液により処理した。３時間後、該反応混合物を、２Nロッシェル塩溶液及び２N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（１０ml）により反応停止させた。該反応混合物を室温まで昇温させ、次いで酢酸エチル（１００ml）及びロッ
シェル塩溶液及び２N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（５０ml）に注入した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機抽出物を食
塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０．８９ｇの残渣を
与えた。５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製は、トリシリル中間体（０．３４ｇ）を与
え、これを次の工程に直接に使用した。

【００８３】工程２無水テトラヒドロフラン（３．３ml）中のトリシリル中間体（０．３３ｇ、０
．４５５mmol）〔上記工程１に記述したように調製〕及びテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（３．３ml、３．３mmol、テトラヒドロフラン中の１．０M溶液）の溶液を、室温にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。１７時間後、該反応混合
物を水（１０ml）にて希釈した。１０分間後、該反応混合物を食塩水及び水の１
：１混合物に注ぎ、有機相を集めた。水性相を酢酸エチルにて再抽出し、合わせ
た有機抽出物を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０
．１９ｇのゴム状物を与えた。酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラ
ム上でのフラッシュクロマトグラフィーは、０．１４４ｇの無色残渣を与え、こ
れを無水メチルホルメート（５ml）に溶解し、０．４５μmフィルターを通して濾過した。濾液を４０℃にて蒸発させ、残渣を高真空下（０．２mmHg）に４時間
保持して、１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−シクロプ
ロピル−コレカルシフェロール（０．１３ｇ）を無色泡状物として与えた：[α] _D ²³ ＝−１０．２３°（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．３８）；λ_max（ＭｅＯＨ）２６４
（ε＝１６８５９），２４８（ｓｈ，１５１９８），２１２（ε＝１５１２７）
； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.26 (2 H, m), 0.41 (1 H, m), 0.56 (1 H, m)
, 0.59 (3 H, s), 1.1 (1 H, m), 1.40-1.49 (8 H, m), 1.50 (6 H, s), 1.70 (
2 H, m), 1.84 (1 H, s, OH), 1.96 (1 H, m), 2.0 (4 H, m), 2.05 (1 H, d, J
= 17 Hz), 2.31 (1 H, m), 2.60 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.61 (1 H, m), 2.80
(1 H, m), 4.23 (1 H, br s), 4.42 (1 H, br s), 4.99 (1 H, s), 5.33 (1H, s
), 5.98 (1 H,d, J = 11 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 11 Hz); ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ４２４（Ｍ⁺ ５２）．

【００８４】実施例３１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−シクロプロピル−１
９−ノル−コレカルシフェロール

【００８５】

【化１２】

【００８６】工程１ｎ−ブチルリチウム（０．５５ml、０．８１mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５ml）中の〔３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）−３，
５−ビス〔〔１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシ
リデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド（０．５１ｇ、０．７９mmol）
（Perlman, K. L.ら、Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991)参照）の溶液に、− ７８℃にてアルゴン雰囲気下で添加した。得られた深紅の溶液を−６８℃にて１
０分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（４．０ml）中の〔１Ｒ−（１α
，３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔４−メチル−
４−〔トリメチルシリル−オキシ〕−２−ペンチニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ
−インデン−４−オン（０．１８ｇ、０．５mmol）〔実施例１に記述したように
調製〕の溶液により処理した。該反応混合物を−７８℃にて４時間攪拌し、次い
で２０℃まで昇温させ、１Nロッシェル塩溶液及び２N重炭酸カリウム溶液の１：
１混合物（１０ml）により反応停止させた。１０分間後、該反応混合物を酢酸エ
チル（１００ml）及びロッシェル塩溶液及び１N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（５０ml）に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０．５９ｇのゴ
ム状物を与えた。５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルカ
ラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、トリシリル中間体（０
．３１ｇ）を与え、これを次の工程に更に精製することなく使用した。

【００８７】工程２トリシリル中間体（０．３０ｇ、０．４２mmol）〔上記工程１に記述したよう
に調製〕を無水テトラヒドロフラン（３．０ml）中に溶解し、テトラブチルアン
モニウムフルオライド（３．５ml、３．５mmol、テトラヒドロフラン中の１M溶液）にて処理した。該反応混合物を、室温にてアルゴン雰囲気下で４８時間攪拌
し、次いで水（１０ml）にて希釈し、更に１０分間攪拌した。該反応混合物を酢
酸エチル（７５ml）及び食塩水／水の１：１混合物（５０ml）に注入した。有機
相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、蒸発させて０．２４ｇの残渣を与えた。酢酸エチルを溶出
液として用いるシリカゲルカラム上での、残渣のフラッシュクロマトグラフィー
は、粗生成物を与え、これをメチルホルメート（５．０ml）に溶解し、０．４５
μmフィルターを通して濾過した。有機物質を４０℃にて蒸発させ、残渣を室温にて高真空下（０．２トリチェリ）で５時間乾燥させ、１，２５−ジヒドロキシ
−２３−イン−２０，２１，２８−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフ
ェロール（０．１５ｇ）を無色泡状物として与えた：[α]_D ²³＝＋５２．３°（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．４５）；λ_max（ＭｅＯＨ）２６１（ε＝２５９２９），２５１（ε＝３８２６３），２４３（ε＝２２０１１），２２７（ｓｈ，ε＝１
３３９６）； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.28 (2 H, m), 0.40 (1 H, m), 0.5
5 (1 H, m), 0.58 (3 H, s), 1.11 (1 H, m), 1.40-1.48 (2 H, m), 1.50 (6 H,
s), 1.55-1.60 (5 H, m), 1.68 (2 H, m), 1.80 (2 H, m), 1.90-2.05 (4 H, m
), 2.10 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.20 (2 H, m), 2.50 (1 H,d, J = 16 Hz), 2.6
0 (1 H,d, J = 17 Hz), 4.06 (1 H, br s), 4.11 (1 H, br s), 5.82 (1 H,d, J
= 11 Hz), 6.30 (1 H,d, J = 11 Hz); ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ⁺ ）．

【００８８】実施例４〔（１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１
−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）
−２−ペンチニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン

【００８９】

【化１３】

【００９０】工程１ｎ−ブチルリチウム（７．５ml、１２mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（２５ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα
）〕〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル〔〔オクタヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔１−（２−プロピル）シクロプロピル〕−１Ｈ−インデン−４−イル〕オ
キシ〕シラン（２．３６ｇ、６．２５mmol）〔上記実施例１、工程４に記述した
ように調製〕の溶液に−７０℃にて添加した。４５分後、ドライアイス凝縮器を
被せた添加ロート中に凝縮されたヘキサフルオロアセトン（５．８ml、１００mm
ol）を添加し、攪拌を継続した。１．５時間後に、該反応混合物を２Nロッシェル塩溶液（２０ml）により反応停止させ、該反応混合物を室温まで昇温させ、次
いでエーテル（１２５ml）及び５０％食塩水（７５ml）の混合物に注入した。有
機層を分離し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発
させて５．８ｇの無色ゴム状物を与えた。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶出
液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精
製は、〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕−５−〔１−〔４−〔〔（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ−７ａ−メチル
−１Ｈ−インデン−１−イル〕シクロプロピル〕−１，１，１−トリフルオロ−
２−（トリフルオロメチル）−３−ペンチン−２−オールを無色油状物（３．６
ｇ）として与えた：[α]²⁵ _D＝＋７．６９°（ＥｔＯＨ，ｃ＝４．０）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３５８８，２２４１cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ -0.04 (6
H, s), 0.19 (1 H, m), 0.28 (1 H, m), 0.36 (1 H, m), 0.70 (1 H, m), 0.86
(9 H, s), 0.93 (3 H, s), 1.00 (1 H, q, J = 11 Hz), 1.2-1.59 (7 H, m), 1
.64-1.92 (4 H, m), 2.06 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.75 (1 H, d, J = 17 Hz), 3
.13 (1 H, s, OH), 3.96 (1 H, s); ＭＳｍ／ｚ５１２（Ｍ⁺，１８）．Ｃ₂₅ Ｈ₃₈Ｆ₆Ｏ₂Ｓｉの分析計算値：Ｃ, 58.57；Ｈ, 7.47；Ｆ, 22.24，Ｓｉ, 5.48．
実測値：Ｃ, 58.39；Ｈ, 7.57，Ｆ, 22.34，Ｓｉ, 5.41．

【００９１】工程２フルオロケイ酸（６．０ml、Pilcher, A. S. 及びDeShong, P., J. Org. Chem
.,58, 5130 (1993)に記述されるように調製された３０％水溶液）を、アセトニトリル（１８ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕−５−〔１−
〔４−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕オクタヒドロ
−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル〕シクロプロピル〕−１，１，１−
トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ペンチン−２−オール（１．
２４ｇ、２．４mmol）〔上記工程１に記述したように調製〕の溶液に添加し、該
反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。２．５時間後、反応混合物
を酢酸エチル（１００ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０ml）の混合物に注入
した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空
下で蒸発させて０．９ｇの部分的に結晶性の固体を与えた。ヘキサン中の２５％
酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製は、〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕オクタヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−
４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル）シクロプロピル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オールを結晶性固体（０．６５ｇ）として与えた：融点９６〜９７
℃；[α]²⁵ _D＝２５．３９°（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．９５７）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３５９０，２２６６，２２４１cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.22 (1 H
, m), 0.32 (1 H, m), 0.42 (1 H, m), 0.71 (1 H, m), 0.98 (3 H, s), 1.04 (
1 H, m), 1.26-1.33 (2 H, m), 1.40-1.60 (6 H, m), 1.84-1.98 (4 H, m), 2.0
1 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.76 (1 H, d, J = 17 Hz), 3.86 (1 H, s, OH), 4.08
(1 H, s); ＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ⁺−Ｈ）．Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｆ₆Ｏ₂の分析計算値：
Ｃ, 57.28；Ｈ, 6.07；Ｆ, 28.61．実測値：Ｃ, 57.34；Ｈ, 5.97；Ｆ, 28.66．

【００９２】工程３ジクロロメタン（１４ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕オ
クタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ
−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル）シクロプロピル〕−４Ｈ−イ
ンデン−４−オール（０．６６ｇ、１．６５mmol）〔上記工程２に記述されるよ
うに調製〕の攪拌される溶液に、ピリジニウムジクロメート（４．０ｇ、１０．
６３mmol）を添加し、該反応混合物を室温にて４時間攪拌した。追加量のピリジ
ニウムジクロメート（０．５ｇ、１．３２mmol）を添加し、攪拌を更に３０分間
継続した。ジエチルエーテル（２５ml）を添加し、該反応混合物をセライトパッ
ドを通して濾過し、次いでセライトパッドをジエチルエーテルにより洗浄した。
合わせた濾液及び洗浄液を１N重炭酸ナトリウム（１００ml）、続いて食塩水／水１：１混合物により洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルにより逆抽出し、合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させて０．６４ｇの部分
的結晶性物質を与えた。ヘキサン中の２５％酢酸エチルを溶出液として用いるシ
リカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、〔１Ｒ−（
１α，３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，
５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチ
ニル）シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（０．５６ｇ、８６％）を
無色結晶として与えた。６５mgの生成物の、ヘキサン中の５０％エーテルからの
結晶化は、〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ
メチル）−２−ペンチニル）シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（５
１mg）を無色針状晶として与えた：融点１４５〜１４６℃；[α]²⁶ _D＝−８．５２°（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．７０４）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３５８８，２２６８，２２４２及び１７０７cm^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ 0.30 (1 H, m),
0.38 (1 H, m), 0.45 (1 H, m), 0.68 (3 H, s), 1.13 (1 H, q, J = 14 Hz), 1
.55 (2 H, m), 1.73 (2 H, m), 1.95 (1 H, m), 2.11-2.31 (4 H, m), 2.13 (1
H, d, J = 17 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.75 (1 H, d, J = 17 Hz), 3.88 (1 H, s,
OH); ＭＳｍ／ｚ３９６．Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｆ₆Ｏ₂の分析計算値：Ｃ, 57.47；Ｈ, 5
.59；Ｆ, 28.76．実測値：Ｃ, 57.60，Ｈ, 5.65；Ｆ, 28.66．

【００９３】実施例５１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２
１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェロール

【００９４】

【化１４】

【００９５】工程１ｎ−ブチルリチウム（０．５２ml、０．８１mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５．０ml）中の〔３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）
〕−〔２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕−２−メチレン−シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオ
キシド（０．４７５ｇ、０．８１mmol）の溶液に、−７８℃にて添加した。得ら
れた深紅の溶液を−７８℃にて８分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（
４．０ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチ
ル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフル
オロメチル）−２−ペンチニル）シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
（０．１６ｇ、０．４mmol）〔実施例４に記述したように調製〕の溶液により処
理した。３時間後、該反応混合物を１０℃まで昇温させ、次いで１Nロッシェル塩溶液及び１N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（１０ml）により反応停止させた。１０分間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ml）及びロッシェル塩溶液
及び１N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（５０ml）に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
にて乾燥させ、蒸発させて０．５５ｇのゴム状物を与えた。ヘキサン中の２０％
酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製は、０．１５ｇのトリシリル中間体を無色ゴム状物として与
え、これを次の工程に更に精製することなく使用した。

【００９６】工程２テトラブチルアンモニウムフルオライド（２．５ml、２．５mmol、テトラヒド
ロフラン中の１M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（３．０ml）中のトリシリル中間体（０．１４５ｇ、０．１９mmol）の溶液に添加し、該反応混合物を室温
にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。１９時間後、反応混合物を水（１０ml）にて
希釈し、更に１０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（７５ml）及び食塩水／水の１
：１混合物（５０ml）に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０．１
６ｇの残渣を与えた。酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上での
フラッシュクロマトグラフィーは、固体を与え、これをメチルホルメート（２．
０ml）に溶解し、０．４５μmフィルターを通して濾過した。濾液を４０℃にて蒸発させ、残渣を室温にて高真空下に６時間維持して、１，２５−ジヒドロキシ
−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプロピ
ル−コレカルシフェロール（９３mg）を無色泡状物として与えた：[α]_D ²⁵＝− １．１２（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．５０）；λ_max（ＭｅＯＨ）２６４（ε＝１６７６２），２４７（ｓｈ，ε＝１４７４６），２１３（ε＝１３７２７）； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.28 (1 H, m), 0.35 (1 H, m), 0.41 (1 H, m), 0.59
(3 H, s), 0.64 (1 H, m), 1.09 (1 H, m), 1.40-1.60 (7 H, m), 1.65-1.78 (
2 H, m), 1.90-2.05 (5 H, m), 2.18 (2 H, d, J = 17 Hz), 2.31 (1 H, dd, J
= 14, 7 Hz), 2.63 (1 H, d, J = 14 Hz), 2.73 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.85 (1
H, m), 3.45 (1 H, s, OH), 4.23 (1 H, br s), 4.43 (1 H, br s), 5.00 (1 H
, s), 5.32 (1 H, s), 6.00 (1 H, d, J = 11 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 11 Hz); ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５３２（Ｍ⁺ ５０）．

【００９７】実施例６１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２
１，２８−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール

【００９８】

【化１５】

【００９９】工程１ｎ−ブチルリチウム（０．５ml、０．８０mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５．０ml）中の〔３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）−３
，５−ビス〔〔１，１−（ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘ
キシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド（０．４５ｇ、０．７９mm
ol）の溶液に、−７８℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−７８℃にてアル
ゴン下で８分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（３．０ml）中の〔１Ｒ
−（１α，３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔５，５，５
−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニ
ル）シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（０．１６ｇ、０．４０mmol
）〔実施例４に記述したように調製〕の溶液により処理した。該反応混合物を−
７８℃にて３時間攪拌し、次いで１０℃まで昇温させ、１Nロッシェル塩溶液及び１N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（１０ml）により反応停止させた。１０分間後、該反応混合物を酢酸エチル（１００ml）及びロッシェル塩溶液及び１
N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（５０ml）に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにて乾
燥させ、蒸発させて０．５４ｇの残渣を与えた。ヘキサン中の２０％酢酸エチル
を溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製は、０．１５ｇのトリシリル中間体を無色ゴム状物として与え、これを
次の工程に更に精製することなく使用した。

【０１００】工程２テトラブチルアンモニウムフルオライド（２．５ml、２．５mmol、テトラヒド
ロフラン中の１M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（３．０ml）中の上記トリシリル中間体（０．１５ｇ、０．２０mmol）の溶液に添加した。該反応混合物を
室温にてアルゴン雰囲気下で４０時間攪拌し、次いで、水（１０ml）にて希釈し
、酢酸エチル（７５ml）及び食塩水／水の１：１混合物（５０ml）に注入した。
有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０．１０ｇの粗生成物を与えた。酢酸エチ
ルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー
は、残渣を与え、これをメチルホルメート（５．０ml）に溶解し、０．４５μm フィルターを通して濾過した。濾液を４０℃にて蒸発させ、室温にて高真空下（
０．２トール）にて６時間乾燥させて、１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−
２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプロピル−１９−ノル
−コレカルシフェロール（９５mg）を無色泡状物として与えた：[α]_D ²³＝＋３６．２０°（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．３２）；λ_max（ＭｅＯＨ）２４３（ε＝３１３２２），２５１（ε＝３７３１６），２６０（ε＝２５４３０）nm；ＩＲ（
ＣＨＣｌ₃）３６０３，２２４２cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.28 (1
H, m), 0.35 (1 H, m), 0.42 (1 H, m), 0.60 (3 H, s), 0.65 (1 H, m), 1.10
(1 H, m), 1.40-1.72 (9 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.97 (4 H, m), 2.19 (1 H, d
, J = 17 Hz), 2.49 (1 H, m), 2.72 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.75 (2 H, m), 3.
40 (1 H, br s, OH), 4.05 (1 H, br, s), 4.12 (1 H, br s), 5.82 (1 H, d, J
= 11 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 11 Hz); ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２０（Ｍ⁺ ８０）．

【０１０１】実施例７〔（１Ｒ−（１α（Ｚ），３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１
−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−〔（
トリメチルシリル）オキシ〕−２−ペンテニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オン

【０１０２】

【化１６】

【０１０３】工程１酢酸エチル（１２ml）、ヘキサン（３０．０ml）、無水エタノール（１．２ml
）及びキノリン（６０ml）中の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロ
キシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ
−インデン−４−オール（１．１９５ｇ）の溶液を、リンドラー（Lindlar）触媒（２４０mg）により大気圧下、室温にて水素添加した。２．０時間後、反応混
合物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルにて洗
浄し、合わせた濾液を１．０N塩酸（５０ml）、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて１．１６ｇの無色ゴム状残渣を与えた。該残渣
をヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶出液に用いるシリカゲルカラム上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、１．０９ｇの無色ゴム状物を与え、こ
れをヘキサンにて破砕して〔（１Ｒ−（１α（Ｚ），３ａβ，４α，７ａα）〕
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒ
ドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル〕シクロプロピル〕−
４Ｈ−インデン−４−オール（８４mg）を与えた：融点９９〜１００℃；[α] _D ²⁵ ＝＋２４．４９°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６１
９，３５６９，１６５９cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.09 (1 H, m), 0.
23 (1 H, m), 0.34 (1 H, m), 0.67 (1 H, m), 1.00 (3 H, s), 1.11 (1 H, m),
1.19-1.30 (2 H, m), 1.37-1.56 (6 H, m), 1.76 - 1.88 (3 H, m), 2.03 (1 H
, d, J = 16 Hz), 2.17 (1 H, ddd, J = 16,7,6 Hz), 2.95 (1 H, ddd, J = 16,
7,6), 3.13 (1 H, s, OH), 4.06 (1 H, s), 5.40 (1H, d, J = 12 Hz), 6.10 (1
H, ddd, J = 12, 7, 6 Hz); ＭＳｍ／ｚ４００（Ｍ⁺，１０）．Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｆ₆ Ｏ₂の分析計算値：Ｃ, 56.99；Ｈ, 6.55；Ｆ, 28.47．実測値：Ｃ, 57.10；Ｈ,
6.57；Ｆ, 28.31．

【０１０４】工程２ピリジニウムジクロメート（３．３ｇ、８．７mmol）を、ジクロロメタン（２
５ml）中の〔１Ｒ−（１α（Ｚ），３ａβ，４α，７ａα）〕オクタヒドロ−７
ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（
トリフルオロメチル）−２−ペンテニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−
４−オール（１．００ｇ、２．５mmol）の攪拌される溶液に添加し、得られた不
均質混合物を室温にて攪拌した。５時間後、該反応混合物をジイソプロピルエー
テル（３０ml）にて希釈し、更に１５分間攪拌し、次いでセライトパッドを通し
て濾過した。濾液を蒸発させて０．９８４ｇの淡黄色固体を得た。ヘキサン中の
３０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製は、０．８４ｇの無色固体を与えた。固体をジクロロ
メタン（４ml）に溶解し、０．４５mmフィルター（Millex-HV）を通して濾過した。濾液をヘキサン（７．０ml）にて希釈し、次いで約６mlまで濃縮し、−２℃
にて一夜静置した。固体を濾別して〔１Ｒ−（１α（Ｚ），３ａβ，７ａα）〕
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒ
ドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル〕シクロプロピル〕−
４Ｈ−インデン−４−オン（０．８ｇ）を無色結晶として与えた：融点１２４
〜１２５℃；[α]_D ²⁵ −２．６°（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．００）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３５６８，１７０６cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.15 (1 H, m), 0
.36 (2 H, m), 0.60 (1 H, m), 0.65 (3 H, s), 1.15 (1 H, m), 1.50 - 1.80 (
4 H, m), 1.85-2.3 (4 H, m), 2.45 (1 H, dd, J = 7.6, 6.8 Hz), 2.91 (1 H,
ddd, J = 16,7.6, 5.9 Hz), 2.98 (1 H, s, OH), 5.42 (1 H, d, J = 12 Hz), 6
.10 (1 H, ddd, J = 12, 7.6, 6.8 Hz). ＭＳｍ／ｚ３９８（Ｍ⁺，２２）．
Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｆ₆Ｏ₂の分析計算値：Ｃ, 57.28；Ｈ, 6.07；Ｆ, 28.61．実測値：Ｃ,
57.39；Ｈ, 6.01；Ｆ, 28.75．

【０１０５】工程３ジクロロメタン（２０ml）中の〔１Ｒ−（１α（Ｚ），３ａβ，７ａα）〕オ
クタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−ヒド
ロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル〕シクロプロピル〕−４
Ｈ−インデン−４−オン（０．７５ｇ、１．８８mmol）及び１−（トリメチルシ
リル）イミダゾール（２．６ml、１７．７５mmol）の溶液をアルゴン下で７時間
攪拌し、次いで水（１０ml）にて希釈した。１５分間攪拌後、該反応混合物をジ
クロロメタン（６９ml）及び水（５０ml）に注入した。有機相を集め、水性相を
ジクロロメタンにより再抽出した。合わせた有機抽出物を水にて洗浄し、硫酸マ
グネシウムにより乾燥させ、蒸発させて０．８７ｇの部分的結晶性固体を与えた
。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製は、０．８３ｇの無色結晶を与えた。結晶を
エーテル（５ml）に溶解し、０．４５mmフィルター（Millex-HV）を通して濾過し、濾液をヘキサン（５ml）にて希釈した。エーテルを蒸発させ、溶液を−１℃
にて一夜静置した。固体を濾別して〔１Ｒ−（１α（Ｚ），３ａβ，７ａα）〕
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフルオロ−４−（
トリフルオロメチル）−４−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−２−ペンテニル
〕シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（０．８０ｇ）を無色結晶とし
て与えた：融点７０〜７１℃；[α]_D ²⁵ ＋０．９°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．００）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７０６cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.11 (1
H, m); 0.22 (9 H, s), 0.32 (2 H, m), 0.65 (1 H, m), 0.69 (3 H, s), 1.12
(1 H, m), 1.50-1.73 (4 H, m), (1.90 -2.30 (7 H m), 2.47 (1 H, dd, J = 17
, 7 Hz), 2.94 (1 H, ddd, J = 12, 7, 6 Hz), 5.41 (1H, d, J = 12 Hz), 6.05
(1 H, ddd, J = 12,7, 6 Hz). ＭＳｍ／ｚ４７１（Ｍ⁺＋Ｈ，１００）．Ｃ ₂₂ Ｈ₃₂Ｆ₆Ｏ₂Ｓｉの分析計算値：Ｃ, 56.15；Ｈ, 6.85；Ｆ, 24.22；Ｓｉ, 5.97
．実測値：Ｃ, 56.26；Ｈ, 6.72；Ｆ, 24.29；Ｓｉ, 5.80．

【０１０６】実施例８１，２５−ジヒドロキシ−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−
２０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェロール

【０１０７】

【化１７】

【０１０８】工程１ｎ−ブチルリチウム（０．５ml、０．８mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（４ml）中の〔３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）〕−２−
〔３，５−ビス〔〔１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ−２−メ
チレン−シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド（０．４
７ｇ、０．８mmol）の溶液に、−７８℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−
７８℃にて７分間攪拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（３ml）中の〔１Ｒ−
（１α（Ｚ），３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔
５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−〔（トリメチル
シリル）オキシ〕−２−ペンテニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン（０．１９ｇ、０．４mmol）の溶液により処理した。２時間後、該反応混合
物を−１０℃まで昇温させ、次いで２Nロッシェル塩溶液及び２N重炭酸カリウム
溶液の１：１混合物（１０ml）により反応停止させた。２０分間後、該反応混合
物を、酢酸エチル（６０ml）及び２Nロッシェル塩溶液と２N重炭酸カリウム溶液
の１：１混合物（５０ml）に注入した。有機相を集め、水性相を酢酸エチルにて
再抽出した。合わせた有機抽出物を５０％食塩水（１００ml）にて洗浄し、硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させてゴム状物を与えた。ヘキサン中の２０％酢
酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製は、０．１１ｇのトリシリル中間体を無色ゴム状物として与え
、これを次の工程に更に精製することなく使用した。

【０１０９】工程２テトラブチルアンモニウムフルオライド（３．０ml、３．０mmol、テトラヒド
ロフラン中の１．０M溶液）を、テトラヒドロフラン（３ml）中のトリシリル中間体（０．１１ｇ）の溶液に添加し、該反応混合物を室温にて攪拌した。１７時
間後、反応混合物を水（５ml）にて希釈し、更に１５分間攪拌し、次いで酢酸エ
チル（７５ml）及び５０％食塩水（４０ml）の混合物に注入した。有機相を集め
、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を水にて洗浄し、硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて８６mgのゴム状物を与えた。酢酸エチル
を溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーは
、ゴム状物を与え、これを無水メチルホルメート（７ml）に溶解し、０．４μm フィルターを通して濾過し、蒸発させて、１，２５−ジヒドロキシ−２３（Ｚ）
−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプロピル−コ
レカルシフェロール（６９mg）を無色泡状物として与えた：[α]_D ²⁵＝−４．０ °（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．３５）；λ_max（ＭｅＯＨ）２６５（ε １５８３７），２１１（ε＝１４４５８）nm；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３５９８，１６５１cm^- ¹ ； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.11 (1 H, m), 0.29 (2 H, m), 0.60 (3H, s)
, 0.61 (1 H, m), 1.10 (1 H, m), 1.21-1.35 (1H, m), 1.50 (6 H m), 1.70 (2
H, m), 1.90 (2 H, m), 2.00 (3 H, m), 2.30 (2 H, m), 2.60 (1 H, d, J = 1
2 Hz), 2.85 (2 H, m), 2.90 (1 H, s, OH), 4.22 (1 H, s), 4.42 (1 H, s), 4
.99 (1 H, s), 5.32 (1 H, s), 5.42 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.99 (1 H, d = 11
Hz), 6.10 (1 H, ddd, J = 12,7,6), 6.36 (1 H, d, J = 11 Hz); ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ⁺＋Ｈ）．

【０１１０】実施例９１，２５−ジヒドロキシ−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−
２０，２１，２８−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール

【０１１１】

【化１８】

【０１１２】工程１ｎ−ブチルリチウム（０．３２ml、０．５mmol、ヘキサン中の１．６M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（３ml）中の〔３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）〕−３，
５−ビス〔〔１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシ
リデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド（０．２８５ｇ、０．５mmol）
の溶液に、−７８℃にて添加した。得られた深紅の溶液を−７８℃にて６分間攪
拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（２ml）中の〔１Ｒ−（１α（Ｚ），３ａ
β，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１−〔５，５，５−トリフ
ルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−
２−ペンテニル〕シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（０．１２ｇ、
０．２５mmol）の溶液により処理した。３．０時間後、該反応混合物を１５℃ま
で昇温させ、２Nロッシェル塩溶液及び２N重炭酸カリウム溶液の１：１混合物（
５ml）により反応停止させた。２０分間後、該反応混合物を、酢酸エチル（１５
ml）にて希釈し、酢酸エチル（５０ml）及び２Nロッシェル塩溶液と２N重炭酸カ
リウム溶液の１：１混合物（５０ml）の混合物中に注入した。有機相を集め、水
性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を５０％食塩水（１００
ml）にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０．５８ｇのゴム状
物を与えた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカ
ラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、０．１８ｇのトリシリ
ル中間体を無色ゴム状物として与え、これを次の工程に更に精製することなく使
用した。

【０１１３】工程２テトラブチルアンモニウムフルオライド（３．０ml、３．０mmol、テトラヒド
ロフラン中の１．０M溶液）を、テトラヒドロフラン（３ml）中のトリシリル中間体（０．１１ｇ）の溶液に添加し、該反応混合物を室温にて攪拌した。４２時
間後、反応混合物を水（５ml）にて希釈し、更に１５分間攪拌し、次いで酢酸エ
チル（５０ml）及び５０％食塩水（４０ml）の混合物に注入した。有機相を集め
、水性相を酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を水にて洗浄し、硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて０．１２ｇのゴム状物を与えた。酢酸エ
チルを溶出液として用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーは、ゴム状物を与え、これを無水メチルホルメート（８ml）に溶解し、０．４
μmフィルターを通して濾過し、蒸発させて、１，２５−ジヒドロキシ−２３（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプロピル
−１９−ノル−コレカルシフェロール（９８mg）を無色泡状物として与えた：[ α]_D ²⁵ ＋４７．４°［ＭｅＯＨ，ｃ＝０．３５）；λ_max（ＭｅＯＨ）２６０（ε＝２８２００），２５１（ε＝４１７６０），２４３（ε＝３４７４７）
，２３５（ｓｈ，ε＝２３５９４）nm；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６０３cm^-1； ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.12 (1 H, m), 0.32 (2 H, m), 0.60 (3 H, s), 0.
62 (1 H, m), 1.14 (1 H, m), 1.35 (1H, m), 1.41 (2 H m), 1.52 (4 H, m), 1
.70 (2 H, m), 1.82 (1 H, m), 1.88 - 2.00 (2 H, m), 2.04 (2 H, m), 2.23 (
3 H, m), 2.47 (1 H, d, J = 12 Hz), 2.82 (3 H, m), 2.96 (1 H, s, OH), 4.0
4 (1 H, s), 4.12 (1 H, s), 5.42 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.82 (1 H, d = 11 H
z), 6.12 (1 H, ddd, J = 12,7,6), 6.30 (1 H, d, J = 11 Hz); ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ⁺，６０）．

【０１１４】実施例１０１，２５−ジヒドロキシ−２０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェ
ロール

【０１１５】工程１〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α，７ａα）〕−オクタヒドロ−１−〔１−（４−
ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロプロピル〕−７ａ−メチル−４Ｈ−イ
ンデン−４−オール

【０１１６】４．０mLの酢酸エチル、１０mLのヘキサン、０．５mLのエタノール、及び２０
μＬのキノリン中の２５０mg（０．８６mmol）の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，４α
，７ａα）〕−オクタヒドロ−１−〔１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ペンチニル）−シクロプロピル〕−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オール
の溶液を、７５mgのリンドラー触媒（５％Ｐｄ＋ＣａＣＯ₃上の３．５％Ｐｄ）により室温及び大気圧にて２．５時間水素添加した。該混合物を５０mLの酢酸エ
チルにより希釈し、セライトパッドにより濾過し、これを３×２０mLの酢酸エチ
ルにより洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を５０mLの０．１N ＨＣｌ、次いで
５０mLの水にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて２４４mgの無色ゴ
ム状物を与えた。５０％酢酸エチルを用いる５０ｇのシリカゲル（４０−６５μ
m；直径３．５cmカラム）でのフラッシュクロマトグラフィーは、１２mLの分画を取って分画１０−１８の蒸発後に、２３０mgの無色ゴム状物を与えた。¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、標記化合物と２３，２４（Ｚ）−エン生成物の混合物であることを示した。該混合物を、２５mLのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、４０mgの〔１，
４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕（１，５−シクロオクタジエン）ロ
ジウム（１）テトラフルオロボレートを触媒として用い、１滴の水銀の存在下で
パール（Parr）水素添加装置内にて、室温、及び５０psiで３時間水素添加した。３０mLのＣＨ₂Ｃｌ₂にて希釈後、該混合物をセライトパッドにて濾過し、これ
を３×４０mLの酢酸エチルにより洗浄した。濾液及び洗浄液を蒸発させ、オレン
ジ色ゴム状物を与え、これをヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶出液として用い
る４５ｇのシリカゲル（４０−６５μm；直径３．５cmカラム）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１２mLの分画を取って精製した。分画１３−１７を
合わせ、蒸発させて部分的結晶性固体を与え、これをヘキサンにて破砕して２０
４mgの標記化合物を無色結晶として与えた：融点１２６〜１２８℃；[α]_D ²⁵ ＝＋４２．６°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．３）；ＩＲ３６１１cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ -0.06 (1 H, m) 0.18 (2 H, m), 0.54 (1 H, m), 0.59 (1 H,
m), 0.98 (3 H, m), 1.21 (6 H, s), 1.2-1.6 (15 H, m), 1.75-2.10 (5 H, m),
4.06 (1 H, s); ＭＳ（＋ＦＡＢ）ｍ／ｚ（２９５，Ｍ＋＋１，１０）．Ｃ₁₉ Ｈ₃₄Ｏ₂の分析計算値：Ｃ, 77.50；Ｈ, 11.64．実測値Ｃ：77.40；Ｈ, 11.89 ．

【０１１７】工程２〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔１
−〔５−メチル−５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕ペンチル〕シクロプロピ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン

【０１１８】８．０mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１９０mg（０．６４mmol）の〔１Ｒ−（１α，３ａ
β，４α，７ａα）〕−オクタヒドロ−１−〔１−（４−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンチル）シクロプロピル〕−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オールの
攪拌される溶液に、２．０ｇ（５．３mmol）のピリジニウムジクロメートを添加
し、該混合物を室温にて５．０時間攪拌した。それを２０mLのジイソプロピルエ
ーテルにより希釈し、１５分間攪拌し、セライトパッドにて濾過し、これを４×
２５mLのジイソプロピルエーテルにより洗浄した。濾液及び洗浄液の蒸発は、１
８４mgの淡黄色ゴム状物を与え、これをヘキサン中の４５％酢酸エチルを溶出液
として用いる４５ｇのシリカゲル（４０〜６５μm；直径３．５cmカラム）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１２mLの分画を取って精製した。分画１
９−２５を合わせ、蒸発させて１５８mgの無色ゴム状物を与えた。後者をＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解し、１．０mL（６．８mmol）の１−トリメチルシリルイミダゾールにより処理し、該混合物を室温にて２．０時間攪拌した。それを１５mLの水及び
１５mLのＣＨ₂Ｃｌ₂にて希釈し、更に１５分間攪拌し、４０mLのＣＨ₂Ｃｌ₂及び
２０mLの１０％食塩水の混合物中に注入した。有機相を分離し、水性相を３×５
０mLのＣＨ₂Ｃｌ₂にて再抽出した。合わせた有機抽出物を３×６０mLの１０％食
塩水にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて１８０mgの無色ゴム状物
を与え、これをヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶出液として用いる４５ｇのシ
リカゲル（４０〜６５μm；直径３．５cmカラム）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１２mLの分画を取って精製した。分画１０−１４を合わせ、蒸発
させて１３７mgの無色ゴム状物を与え、これをヘキサン中の７．５％酢酸エチル
を溶出液として用いるシリカゲル（１５＝３０μm；５０mm×５０cmカラム；７０mL／分）でのＨＰＬＣにより更に精製した。１８．５分に溶出する物質を集め
、蒸発させて１１４mgの標記化合物をゴム状物として与え、これは０℃にて一夜
維持することにより固化した：[α]_D ²⁵ ＋７．８°（ＣＨＣｌ₃，ｃ＝０．４１
）；ＩＲ１７０７cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.00 (1 H, m), 0.11 (9
H, s), 0.20 (2 H, m), 0.63 (2 H, m), 0.68 (3 H, s), 1.01 (1 H m), 1.21 (
6 H, s), 1.30-1.72 (7 H, m), 1.90-2.10 (3 H, m), 2.15-2.3 (5 H, m), 2.5
(1 H, m); ＭＳ（＋ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４９．２５２（Ｍ⁺−１５，４８）．

【０１１９】工程３１，２５−ジヒドロキシ−２０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェ
ロール

【０１２０】４．０mL中の無水ＴＨＦ中の３３５mg（０．５７mmol）の〔３Ｓ−（１Ｚ，３
α，５β）〕−〔２−〔３，５−ビス〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル〕オキシ−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィ
ンオキシドの冷却され（−７８℃）攪拌される溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１．６M溶液、０．３５mL（０．５６mmol）を添加し、得られた深紅の溶液を−７８℃にて７分間攪拌した。１．５mLの無水ＴＨＦ中の、１０５mg（
０．２８mmol）の〔１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）〕オクタヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔１−〔５−メチル−５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕ペンチル
〕シクロプロピル〕−４Ｈ−インデン−４−オンの溶液を添加し、該混合物を−
７８℃にて３時間、次いで室温にて１５分間攪拌した。該混合物に、１．０Mロッシェル塩溶液と１．０N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物を５mL添加した。１５分間後、該混合物を、５０mLの酢酸エチル及び４０mLの１．０Mロッシェル塩溶液と１．０N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物に注入した。有機相を分離し、水性相を３×５０mLの酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（
Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて４４０mgのゴム状物を与え、これをヘキサン中の５％
酢酸エチルを溶出液として用いる４０ｇのシリカゲル（４０〜６５μm；直径３．５cmカラム）でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１２mLの分画を取っ
た。分画５−８を合わせ、蒸発させて１３１mgの無色ゴム状物を与えた。後者を
３．０mLのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドの１．０M溶液、１．５mL（１．５mmol）により処理し、室温にて１７時間攪拌した。該混合物を１０mLの水にて希釈し、１５分間攪拌し、６０mLの酢酸
エチル及び４０mLの１０％食塩水の混合物に注入した。有機相を分離し、水性相
を３×６０mLの酢酸エチルにて再抽出した。合わせた有機抽出物を４×１００mL
の水にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて７８mgの無色ゴム状物を
与え、これを酢酸エチルを溶出液として用いる４０ｇのシリカゲル（４０〜６５
μm；直径３．２cmカラム）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０mL の分画を取って精製した。分画１０−１２を合わせ、蒸発させてゴム状物を与え
、これを１０mLの無水メチルホルメートに溶解した。溶液を０．４μmフィルターを通して濾過し、濾液を蒸発させて６４mgの標記化合物を無色ゴム状物として
与えた：[α]_D ²⁵ ＋１８．３°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．１８）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３６０８cm^-1； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ 0.00 (2 H, m), 0.20 (2 H, m
), 0.59 (3 H, s), 0.63 (2 H, m), 0.90 (2 H, m), 1.22 (6 H, s), 1.30-1.70
(20 H, m), 1.90-2.12 (5 H, m), 2.60 (1 H, d), 2.81 (1 H, d), 4.22 (1 H,
br s), 4.43 (1 H, br s), 4.99 (1 H, s), 5.32 (1 H, s), 5.99 (1 H, d, J
= 11 Hz) 6.37 (1 H, d, J = 11 Hz); ＭＳ（ＥＩ）Ｃ₂₈Ｈ₄₄Ｏ₃の計算値：ｍ
／ｚ４２８．３２９０．実測値ｍ／ｚ４２８．３２９７．

【０１２１】実施例１１ラットにおける骨同化作用本発明の化合物は、骨増加（骨付着）において１，２５−ジヒドロキシ−ビタ
ミンＤ₃より有効であり、高カルシウム尿症、腎細胞毒性又は高カルシウム血症を治療的有効量においては誘発しない。このことは以下のように例示される：３月齢のラットを、卵巣摘出（Ovx）し、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃（表中のｖｉｔＤ）又は本発明の化合物の一つのいずれかを、卵巣摘出後３週間から開始し、卵巣摘出後６週にて最終的に犠牲にするまで継続して投与した
。擬似（卵巣摘出されないラット）及びOvxの両者の対照群は、ベヒクルのみを投与された。血液及び尿試料を、卵巣摘出後４週、及び６週水準に再度採取し、
血清及び尿カルシウム量を決定した。最終大腿カルシウムを、卵巣摘出後６週の
犠牲時に測定した。

【０１２２】右大腿の骨無機質密度を、QDR-1000W骨密度計（QDR-1000W Bone Densitometer ^TM ）（Hologic, Walthan, MA）にて高分解能ソフトウエアパッケージを使用して
測定した。動物を、右脚部が胴体に直角となり、頸骨が大腿に直角となるように
背臥位において走査ブロック上に置き、走査した。

【０１２３】このアッセイにおける本発明の化合物のいくつかについての骨無機質密度の増
加、並びに尿及び血清中カルシウム量を下記表に示す：

【０１２４】

【表２】

【０１２５】実施例１２ＭＣＦ−７乳癌細胞における細胞増殖アッセイＭＣＦ−７細胞は、エストロゲン受容体について陽性のヒト乳房腫瘍細胞であ
る。乳癌に対するビタミンＤ₃類似体の潜在的活性を、培養物中のＭＤＦ−７細胞の増殖阻害から評価した。

【０１２６】ＭＣＦ−７細胞を２４ウエルプレートに９０００細胞／ウエルを以て蒔き、３
７℃において５％ＣＯ₂／９５％空気中で、１０％ウシ胎児血清、７００nMインシュリン、２mMグルタミン、０．１mM ＭＥＭ非必須アミノ酸及び１mMピルビン酸ナトリウムを含むダルベッコ修飾イーグル培地中で培養した。ビタミンＤ₃類似体の保存溶液を、無水エタノール中に１０mMの濃度で調製し、アルゴン下で−
２０℃にて保存した。播種後４日目に、８個のウエルの培地を除去し、細胞をＣ
ａ／Ｍｇを含まない０．５mlＰＢＳにてすすぎ、次いで細胞を０．３mlのトリプ
シン−ＥＤＴＡにて培養することにより、ＭＣＦ−７の個数を計数した。１５分
後に、トリプシン分解を０．３mlの培地添加により停止させた。０．２mlの分別
量を各ウエルから、１０mlのアイソトン（isoton）を含む希釈バイアルに移し、
細胞数をクールターカウンタ（Coulter Counter^TM、Coulter, Miami, FI）にて計数した。

【０１２７】残るウエル中のＭＣＦ−７細胞に、対照培地又はビタミンＤ₃類似体を種々の濃度で含む培地のいずれかを再度与えた。更に７日間の培養後、各ウエルのＭＣ
Ｆ−７の個数を、培地を除去し、細胞をＣａ／Ｍｇを含まない０．５mlＰＢＳに
てすすぎ、次いで細胞を０．５mlのトリプシン−ＥＤＴＡにて１５分間培養する
ことにより評価した。トリプシン分解を０．５mlの培地添加により停止させ、各
ウエルからの０．１mlの分別量を、１０mlのアイソトンを含む希釈バイアルに移
し、細胞数をクールターカウンタ^TMにて計数した。

【０１２８】本発明のいくつかの化合物及び比較対照としての１，２５−ジヒドロキシ−コ
レカルシフェロールの抗細胞増殖活性（培養物中のＭＣＦ−７細胞成長を５０％
低減させる濃度であるＩＣ₅₀として表される）は次のとおり：

【０１２９】

【表３】

【０１３０】上記試験結果は、本発明の化合物が、培養物中のＭＣＦ−７乳癌細胞の成長阻
害において、１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールより能力を有する
ことを示している。

【０１３１】実施例１３ＺＲ−７５乳癌細胞における細胞増殖アッセイＺＲ−７５細胞は、エストロゲン受容体について陽性のヒト乳房腫瘍細胞であ
る。乳癌に対するビタミンＤ₃類似体の潜在的活性を、培養物中のＺＲ−７５細胞の増殖阻害から評価した。

【０１３２】ＺＲ−７５細胞を２４ウエルプレートに１２，５００細胞／ウエルを以て蒔き
、３７℃において５％ＣＯ₂／９５％空気中で、１０％ウシ胎児血清及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ培地中で培養した。ビタミンＤ₃類似体の保存溶液を、無水エタノール中に１０mMの濃度で調製し、アルゴン下で−２０℃にて保
存した。播種後１日目に、ＺＲ−７５細胞に対照培地又はビタミンＤ₃類似体を種々の濃度で含む培地のいずれかを再度与えた。更に１０日間の培養後、各ウエ
ルのＺＲ−７５の個数を、F. Denizot及びR. Lang, J. Immunological Methods,
Vol. 89: 271-277 (1986)に記述されるように染料ＭＴＴ（３−（４，５−ジメ
チルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）
の還元から評価した。ＭＴＴを各ウエルに最終濃度１mg/mlまで添加し、該細胞を３時間培養し、その後、還元されたＭＴＴを９５％エタノールを用いて抽出し
、光学密度を５７０nmの波長にて測定した。

【０１３３】各ビタミンＤ₃類似体について、ＩＣ₅₀値を使用される濃度に対する５７０nm の光学密度に関するグラフから決定した。

【０１３４】本発明のいくつかの化合物及び比較対照としての１，２５−ジヒドロキシ−コ
レカルシフェロールの抗細胞増殖活性（５７０nm吸光度における最大低減の半値
に対応するビタミンＤ₃類似体濃度であるＩＣ₅₀として表される）は次のとおり：

【０１３５】

【表４】

【０１３６】上記試験結果は、本発明の化合物が、培養物中のＺＲ−７５乳癌細胞の成長阻
害において、１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールより能力を有する
ことを示している。

【０１３７】実施例１４ラット腎不全モデルにおける二次上皮小体亢進症へのビタミンＤ₃類似体の効果本発明のビタミンＤ₃類似体の副甲状腺ホルモン抑制活性が、ラットにおいて腎不全の７／８腎摘出誘導マウスモデルを使用して、腎不全による続発正上皮小
体亢進症により例示された（Kidney International, M. Fukugawaら, 39: 874-8
81 (1991)）。

【０１３８】試験物質：式（Ｉ）の化合物１，２５（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃（対照）ベヒクル−ミグリオール（Miglyol）８１２

【０１３９】雌スプラグドウリーラットを麻酔し、それらの右腎臓を除去し、左腎臓動脈の
２〜３枝を結紮し、７／８腎摘出を達成した。それらを高亜リン酸食事療法（０
．６％Ｃａ及び０．８亜リン酸）に付した。術後約３〜６週において、血清ＰＴ
Ｈ濃度をスクリーニングするためにラットから採血し、１００〜５００pg/mlの間のＰＴＨ濃度を持ったラットを研究のために選択した。

【０１４０】あらかじめの採血（Ｔ＝０）があり、各群は式（Ｉ）の化合物（０．１μg/kg
/日）、ベヒクル対照又は１，２５−（ＯＨ)₂ビタミンＤ₃正対照のいずれかを、
経口洗浄により、７日間、毎日投与された。化合物はエタノール中にあらかじめ
溶解され、ベヒクル（ミグリオール８１２）にて希釈され、次いでエタノールを
蒸発させた。

【０１４１】投与の最終日の後、動物は再度採血され（Ｔ＝１）、犠牲にされた。血清ＰＴ
Ｈアッセイは、ニコルス・インスティチュート・ダイアグノスティク・キット＃
４０−２２４０を用いて行った。血清カルシウムアッセイは、ｏ−クレソフタレ
インを用いてシグマ・ダイアグノスティク・キット＃５８７により行った。血清
クレアチニンアッセイは、モリブデン酸アンモニウムを用いてシグマ・ダイアグ
ノスティク・キット＃１６００−３２０により行った。

【０１４２】

【表５】

【０１４３】結果は、式（Ｉ）の化合物が、副甲状腺ホルモンの上昇した濃度の抑制におい
て、１，２５（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃より有効であることを示している。

【０１４４】実施例１５経口投与形態軟ゼラチンカプセル経口投与のためのカプセルは、軟ゼラチンカプセルに充填される１５０mgの分
別ココナツ油中の０．０１〜２５．０mgの本発明の化合物の一つから、０．０１
５mgのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及び０．０１５mgのブチル化ヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）を伴って、窒素下にて暗室灯下で製剤化された。

【０１４５】上記本発明は、明確化及び理解を目的として例示及び実施例により有る程度詳
細に記述された。当業者には、変更及び修飾が、添付される請求項の範囲内にお
いて、実施され得ることは明らかであろう。したがって、先の記述は例示的であ
って限定的ではないことを意図するものと理解されるべきである。したがって、
本発明の範囲は、上記記述を参照して決定されるべきものではなく、以下に添付
される請求項を参照して、このような請求項に与えられる均等の全範囲と共に決
定されるべきである。

【０１４６】この出願において引用される特許、特許出願及び刊行物は、個々の特許、特許
出願及び刊行物が全く別個に示された場合と同程度に、すべての目的についてそ
れらの全体を参考としてここに取り入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ウスココヴィック，ミラン・ラドージェアメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイランド・アベニュー 253

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｘは、水素又は＝ＣＨ₂であり；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒になって、＝ＣＨ₂を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴は、Ｃ２５と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₉）シクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し（ｉ）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又はＲ¹とＲ²がＣ２０と一
緒になってシクロプロピル基若しくは＝ＣＨ₂を形成し、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ ₄ ）アルキル若しくはトリフルオロメチルであるか、又はＲ³とＲ⁴がＣ２５と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルを形成し、そしてＡが単結合であるとき
、そのときＢは、トランス二重結合ではなく；（ii）Ｂが単結合であるとき、そのときＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（
Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロフルオロアルキル基を形成し
；そして（iii）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｘが＝ＣＨ₂であり、そしてＡが単結合であるとき、そのときＢは、二重結合ではない）で示される化合物の群から選択される化合物、又はそ
のプロドラッグ。
【請求項２】Ｂが、三重結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキルを形成し；Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであり；Ｘが、＝ＣＨ₂であり；そしてＡが単結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−
シクロプロピル−コレカルシフェロール又は１，２５−ジヒドロキシ−２３−イ
ン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプロピル−コレカ
ルシフェロールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキルを形成し；Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであり；Ｘが、水素であり；そしてＡが、単結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−２０，２１，２８−
シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール；又は１，２５−ジヒドロ
キシ−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプ
ロピル−１９−ノル−コレカルシフェロールである、請求５記載の化合物。
【請求項７】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキルを形成し；Ｒ³とＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオ
ロアルキルであり；Ｘが、＝ＣＨ₂であり；そしてＡが、二重結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項８】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキルを形成し；Ｒ³とＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオ
ロアルキルであり；Ｘが、Ｈ₂であり；そしてＡが、二重結合である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】Ａが、二重結合であり；そしてＢが、二重結合である、請求
項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
ロアルキルを形成し；Ｒ³とＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオ
ロアルキルであり；Ｘが、＝ＣＨ₂である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
ロアルキルを形成し；Ｒ³とＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオ
ロアルキルであり；そしてＸが、Ｈ₂である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】Ａが、単結合であり；そしてＢが、シス二重結合である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
ロアルキルを形成し；Ｒ³とＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオ
ロアルキルであり；Ｘが、＝ＣＨ₂である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】１，２５−ジヒドロキシ−２３−（Ｚ）−エン−２６，２
７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフェロー
ルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ¹及びＲ²が、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
ロアルキルを形成し；Ｒ³とＲ⁴が、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオ
ロアルキルであり；そしてＸが、Ｈ₂である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】１，２５−ジヒドロキシ−２３−（Ｚ）−エン−２６，２
７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロプロピル−１９−ノル−コレカ
ルシフェロールである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】式（Ｉ）：【化２】（式中、Ｘは、水素又は＝ＣＨ₂であり；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒になって、＝ＣＨ₂を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴は、Ｃ２５と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₉）シクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢは、単結合、二重結合又は三重結合である）で示される化合物又はそのプロ
ドラッグを含む、骨粗しょう症を治療するための医薬。
【請求項１８】式（Ｉ）：【化３】（式中、Ｘは、水素又は＝ＣＨ₂であり；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒になって、＝ＣＨ₂を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴は、Ｃ２５と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₉）シクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢは、単結合、二重結合又は三重結合であるが、但し（ｉ）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又はＲ¹とＲ²がＣ２０と一
緒になってシクロプロピル基若しくは＝ＣＨ₂を形成し、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ ₄ ）アルキル若しくはトリフルオロメチルであるか、又はＲ³とＲ⁴がＣ２５と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルを形成し、そしてＡが単結合であるとき
、そのときＢは、トランス二重結合ではなく；（ii）Ｂが単結合であるとき、そのときＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（
Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロフルオロアルキル基を形成し
；そして（iii）Ｒ¹及びＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｘが＝ＣＨ₂であり、そしてＡが単結合であるとき、そのときＢは、二重結合ではない）で示される化合物又はそのプロドラッグを含む、癌を
治療するための医薬。
【請求項１９】式（Ｉ）：【化４】（式中、Ｘは、水素又は＝ＣＨ₂であり；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²は、Ｃ２０と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロフルオロアルキルを形成するか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒になって、＝ＣＨ₂を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）フル
オロアルキルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴は、Ｃ２５と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル又は（Ｃ₃− Ｃ₉）シクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢは、単結合、二重結合又は三重結合である）で示される化合物又はそのプロ
ドラッグを含む、二次上皮小体機能亢進症を治療するための医薬。
【請求項２０】請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬
組成物。
【請求項２１】骨粗しょう症を治療するための、請求項１〜１６のいずれ
か１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】癌を治療するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載
の化合物の使用。
【請求項２３】二次上皮小体機能亢進症を治療するための、請求項１〜１
６のいずれか１項記載の化合物の使用。