JP2001514636A - シクロプロピルアセチレンを製造するための改善法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の目的は、８０〜１３０℃で一般式Ｉ：Ｒ₃ＰＨａｌ₂（Ｉ）[式中、基Ｒは同じか異なってよく、かつ飽和又は不飽和脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₂₀−炭化水素基、フェニル基又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルフェニル基（更に１〜２個のフルオロ基、クロロ基及び／又はニトロ基で置換されていてよい）であり、Ｐはリンであり、かつＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表す]で示されるジハロゲントリオルガノホスホラン少なくとも１種を用いてのシクロプロピルメチルケトンのハロゲン化法（その際、一般式（Ｉ）のジハロゲントリオルガノホスホランをその場で、一般式ＩＩ：Ｒ₃ＰＡ（ＩＩ）[式中、Ｒは式Ｉに記載の意味を有し、かつＡは酸素又は硫黄である]で示されるトリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフィドからハロゲン化試薬を用いて製造する場合に、トリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフィドを触媒量で使用することを特徴とする）、この方法により得られたシクロプロピルケトンのハロゲン化生成物並びにシクロプロピルアセチレンへのその反応方法である。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロプロピルアセチレンを製造するための改善法 本発明は、ジハロゲントリオルガノホスホランを用いてシクロプロピルメチル ケトンをハロゲン化するための改善法、この方法により得られるハロゲン化生成 物並びにこのハロゲン化生成物の脱ハロゲン化水素によるシクロプロピルアセチ レンの製法に関する。 シクロプロピルアセチレンはＰＣＴ／ＷＯ ９６／２２９５５から、ＨＩＶ− 貯蔵トランスクリプターゼのインヒビターのための中間段階として公知である。 ＨＩＶ−レトロウイルス（ヒト免疫不全ウイルス）は免疫不全疾患ＡＩＤＳ（後 天性免疫不全症候群）を引き起こす。宿主生物中でのＨＩＶレトロウイルスの覆 製に関しては、ウイルス性ＨＩＶ−貯蔵トランスクリプターゼが鍵酵素である。 この鍵酵素は、シクロプロピルアセチレンが中間工程であるインヒビターによ り抑制されるので、シクロプロピルアセチレンはＡＩＤＳに対する薬剤の製造の ために非常に重要である。 非プロトン性溶剤中、強塩基、例えばブチルリチウムを用いて５−ハロ−１− ペンチンを環化し、かつ引き続きプロトン源、例えば塩化アンモニウムを用いて 得られたリチウム塩をクエンチすることによるシクロ プロピルアセチレンの製法がＰＣＴ／ＷＯ ９６／２２９５５から公知である。 J.Amer.Chem.Soc.94，1158(1972)中に、シクロプロピルアセチレンの製法が記 載されており、その場合、シクロプロピルメチルケトンを五塩化リンを用いて塩 化し、次いで塩化生成物から単離された１，１−ジクロロ−１−シクロプロピル エタンを、ナトリウムアミドを用いてアンモニウム液中で脱塩酸してシクロプロ ピルアセチレンにする。 Synthesis 1972，703から、純化された酸不含の五塩化リンを用いて処理する と、たいしたシクロプロパン環の開環もなく、五塩化リンを用いてのシクロプロ ピルメチルケトンの環化が進行することが公知である。 シクロプロピルメチルケトンの塩素化の間のシクロプロパン環の開環を防ぐた めに、ソ連特許（ＳＵ）第５５５０７９号明細書、同第５７８２９３号明細書及 び同第５７２４４５号明細書中に記載の方法では、塩素化を有機塩基、例えばピ リジン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下に実施する。 五塩化リンを用いてのシクロプロピルメチルケトンの前記の塩素化は、非常に 加水分解不安定な五塩化リンは完全な湿気遮断下にのみ処理することができ、か つ当量で使用されるべきであるという欠点を有する。更に、この塩化の際に、加 水分解により除去されるベきオキシ塩化リンが生じる。それというのも、蒸留に より塩化生成物から分離することができないか、又は分離が非常に難しいためで ある。 米国特許（ＵＳ−Ｂ）第３７１５４０７号明細書から、ケトンに対してモル過 剰の、その場でトリオルガノホスファンオキシド及びホスゲンから製造されたジ クロロトリオルガノホスホランを用いてケトンを塩化するための方法が公知であ る。この方法は、トリオルガノホスファンオキシドをケトンに対してかなり過剰 に使用する必要があるという欠点を有する。トリオルガノスルファンオキシドの 劣悪な可溶性の故に、大量の溶剤が反応のために必要であり、かつ連続的な方法 はかなりの技術的困難を現実のものとする。 従って、前記の欠点を克服するという課題が存在した。 相応して、８０〜１３０℃で一般式Ｉ： Ｒ₃ＰＨａｌ₂ （Ｉ） [式中、基Ｒは同じか異なってよく、かつ飽和又は不飽和脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₂₀−炭化 水素基、フェニル基又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルフェニル基(更に１〜２個のフルオ ロ基、クロロ基及び／又はニトロ基で、有利にはリンに対してオルト位及び／又 はパラ位で置換されていてよく、その際、４−クロロ−、４−フルオロ−又は４ −ニトロ置換されたフェニル基が特に有利である)であり、Ｐはリンであり、か つＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表す]で示されるジハロゲントリオルガノホ ス ホラン少なくとも１種を用いてシクロプロピルメチルケトンをハロゲン化するた めの新規かつ改善された方法を発見し、その際、一般式（Ｉ）のジハロゲントリ オルガノホスホランをその場で、一般式ＩＩ： Ｒ₃ＰＡ （ＩＩ） [式中、Ｒは式Ｉに記載の意味を有し、かつＡは酸素又は硫黄である]で示される トリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフィドからハ ロゲン化試薬を用いて製造し、トリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガ ノホスファンスルフィドを触媒量で使用することを特徴とする。 本発明の方法では有利には、一般式Ｉのジクロロトリオルガノホスホランをそ の場で製造し、その際、ジクロロトリフェニルホスホラン、ジクロロ−トリ−( Ｃ₆〜Ｃ₈−アルキル)−ホスホラン、ジクロロ−トリ−(４−クロロフェニル)− ホスホラン、ジクロロ−トリ−(４−フルオロフェニル)ホスホラン、ジクロロ− トリ−(４−ニトロフェニル)−ホスホラン又はそれらの混合物が特に有利である 。 本発明の方法で使用するために好適なハロゲン化試薬は自体公知であり、かつ 例えば、Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Band E2，872(1982) 中に記載されている。本発明の方法では有利には、塩素化剤、例えば塩素、塩化 オキサリル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲン（このうち ホスゲンが特に有利である）を使用する。 シクロプロピルメチルケトンのハロゲン化は有利には９０〜１２０℃、特に有 利には９０〜１００℃の温度で、かつ０．８〜１．５バールの圧力で、有利には 常圧で実施し、その際、それぞれシクロプロピルメチルケトンに対して、ハロゲ ン化剤を０．５〜２、有利に０．５〜１．０のモル比で、かつトリオルガノホス ファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフィドを当量で、有利に０．５ 〜５モル％、特に有利に１．０〜２．５モル％の触媒量で使用する。 ハロゲン化の実施のために、ハロゲン化剤を予め装入し、次いでシクロプロピ ルメチルケトン中のトリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファ ンスルフィドの溶液を添加することが殊に推奨される。ハロゲン化剤全量の一部 のみを予め装入し、かつ残りの部分を、シクロプロピルメチルケトン中のトリオ ルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフイドの溶液の添加 終了時に添加することも可能である。この処理方法は殊に、ハロゲン化剤として ホスゲンを使用する場合に推奨される。 更に、シクロプロピルメチルケトン中のトリオルガノホスファンオキシド又は トリオルガノホスファンスルフィドの溶液の全量の５〜２５重量％、特に有利に １５〜２５重量％を予め装入し、塩化剤を添加し、次いで残りの溶液を導入する ことができる。勿論、シク ロプロピルメチルケトン中のトリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノ ホスファンスルフィドの溶液の全量を予め装入することもできる。 本発明の方法は断続的又は連続的に運転することができ、その際、経済的な理 由から連続運転が有利である。 トリオルガノホスファンオキシドは例えば、Houven-Weyl，Methoden der orga nischen Chemie，Band E2(1982)，p.2中に記載の方法により製造することができ る。 Ｃ₆〜Ｃ₈−トリアルキルホスファンオキシドからな tries Inc.社製、N.J.、USA)で販売されている。 トリオルガノホスファンスルフィドは例えば、Houven-Weyl，Methoden der or ganischen Chemie，Band E2(1982)，p.79中に記載の方法により製造することが できる。 シクロプロピルメチルケトンをハロゲン化するための本発明の方法は有利に溶 剤を用いずに実施する。しかし本発明の方法は、１１０℃を上回る沸点を有利に は有し、ジハロゲントリオルガノホスホランがその中に溶ける不活性溶剤中でも 実施することができる。 好適な溶剤は例えば、ハロゲン化芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン、１ −メチルナフタリン、キシレン又はメシチレンであり、このうちキシレン又はメ シチレンが有利である。 シクロプロピルメチルケトンの本発明によるハロゲン化の際に副産物として、 式ＩＩのトリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフィ ドが生じ、これらからハロゲン化生成物を蒸留により分離する。 シクロプロピルケトンをハロゲン化するための本発明の方法は、触媒量の使用 トリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフィド及び反 応生成物が反応バッチ中で完全に溶け、それにより装置部分の所での沈積並びに 殊にバルブ閉塞を回避することができるという利点を有する。本発明の方法は経 済的な観点から有利に連続的に、かつ溶剤を用いずに操作することができる。 従って本出願の目的は更に、シクロプロピルメチルケトンのハロゲン化生成物 であり、これは本発明の方法により、殊に生じたトリオルガノホスファンオキシ ドもしくは−スルフィドからの蒸留によるその分離により得られる。 更にシクロプロピルアセチレンの製法を発見し、これは、シクロプロピルメチ ルケトンのハロゲン化のための本発明の方法により得られるハロゲン化生成物を −３３〜２５０℃、有利に８０℃〜１４０℃で、特に有利に８０〜１２０℃の温 度で、強塩基で処理することを特徴とする。 シクロプロピルアセチレンを製造するために強塩基として例えば、ナトリウム アミド、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムエタノラート、カリウム エタノラート、ナトリウムメタノラート、カリウムメタノラート、カリウム−ｔ −ブチラート、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム並びにグリコールエーテル のアルカリ金属塩、例えば、カリウムブチルトリグリコラートが好適であり、そ の内、水酸化カリウムが有利である。強塩基を好適な溶剤中で、例えばナトリウ ムアミドをアンモニア中で、ナトリウムメタノラート又はカリウムメタノラート をエタノール中で、カリウム−ｔ−ブチラートをジメチルスルホキシド中で、か つ水酸化カリウム又はカリウムメタノラートをグリコールエーテル、例えばトリ エチレングリコールジメチルエーテル、エトキシエタノール、メチルトリグリコ ール、ブチルトリグリコール中で本発明の方法で使用し、その際、グリコールエ ーテル中での水酸化カリウム、カリウムメタノラート又はナトリウムメタノラー トの使用が有利であり、かつグリコールエーテル中でのカリウムメタノラートの 使用が特に有利である。 強塩基がその中で使用される溶剤に付加的に、シクロプロピルアセチレンを製 造するための本発明の方法の反応バッチは、１７０℃未満の沸点を有するもう１ つの不活性溶剤、例えばトルエンを含有して良い。 強塩基をシクロプロピルメチルケトンのハロゲン化 生成物に対して１０：１〜０．５：１の重量比で使用する。 次の例により本発明を詳述する。 例 シクロプロピルメチルケトンの塩化 例１ トリフェニルホスファンオキシド７ｇをキシレン４２ｇ中に溶かし、かつ１０ ０〜１１０℃で、冷却機のところでホスゲン還流が支配的になるまでホスゲンを ガス導入した。１時間かけて、シクロプロピルメチルケトン４２ｇを滴加し、か つ同時に更にホスゲン（全部で６６ｇ）を導入した。添加の終了後に１１０℃で １時間、後反応させ、引き続き、窒素を用いて過剰のホスゲンを完全に排出させ た。 ガスクロマトグラフィーにより、１−シクロプロピルビニルクロリド８ｇ及び １−シクロプロピル−１，１−ジクロロエタン２６．３ｇの収量が測定された。 例２ トリフェニルホスファンオキシド１４ｇをキシレン４２ｇ中に溶かし、かつ１ ００〜１１０℃で、冷却機の所でホスゲン還流が支配的になるまでホスゲンをガ ス導入した。１時間かけてシクロプロピルメチルケトン４２ｇを滴加し、同時に 更にホスゲン（全部で６６ｇ）を導入した。添加の終了後に１１０℃でｌ時間、 後反応させ、引き続き窒素を用いて過剰のホスゲンを 完全に排出させた。ガスクロマトグラフィーにより、１−シクロプロピルビニル クロリド８．７ｇ及び１−シクロプロピル−１，１−ジクロロエタン１．７４ｇ の収量が測定された。 例３ トリフェニルホスファンオキシド７ｇを１−メチルナフタリン４２ｇ中に溶か し、かつ１００〜１１０℃で、冷却機の所でホスゲン還流が支配的になるまでホ スゲンをガス導入した。１時間かけてシクロプロピルメチルケトン４２ｇを滴加 し、同時に更にホスゲン（全部で５４ｇ）を導入した。添加の終了後に１１０℃ で１時間、後反応させ、引き続き窒素を用いて過剰のホスゲンを完全に排出させ た。 ガスクロマトグラフィーにより、１−シクロプロピルビニルクロリド９．５ｇ 及び１−シクロプロピル−１，１−ジクロロエタン３．５ｇの収量が測定された 。 例４ トリフェニルホスファンオキシド３．５ｇを１−メチルナフタリン４２ｇ中に 溶かし、かつ１００〜１１０℃で、冷却機の所でホスゲン還流が支配的になるま でホスゲンをガス導入した。１時間かけてシクロプロピルメチルケトン４２ｇを 滴加し、同時に更にホスゲン（全部で５４ｇ）を導入した。添加の終了後に１１ ０℃で１時間、後反応させ、引き続き窒素を用いて過 剰のホスゲンを完全に排出させた。 ガスクロマトグラフィーにより、１−シクロプロピルビニルクロリド１１．３ ｇ及び１−シクロプロピル−１，１−ジクロロエタン１２．３ｇの収量が測定さ れた。 例５ シクロプロピルメチルケトン８４ｇ中にトリフェニルホスファンオキシド７ｇ を溶かし、かつ１１０℃に加熱した。冷却機の所でホスゲン還流が支配的になる までホスゲン１１０ｇを２．５時間かけてガス導入した。１１０℃で１時間の後 反応の後に、窒素を用いて過剰のホスゲンを完全に排出させた。ガスクロマトグ ラフィーにより、１−シクロプロピルビニルクロリド１９．３ｇ及び１−シクロ プロピル−１，１−ジクロロエタン１２．６５ｇの収量が測定された。 例６ ガラスフラスコ中に１００℃でホスゲンを強い還流が生じるまでガス導入した 。トリフェニルホスファンオキシド１３．９ｇを室温でシクロプロピルメチルケ トン１６８ｇ中に溶かし、かつホスゲンに滴加した。９時間に亙り、更にホスゲ ンをガス導入した。ホスゲンの全量は２２０ｇであった。ホスゲン添加の終了後 に１００℃で２時間、後反応させ、引き続き窒素を用いて過剰のホスゲンを完全 に排出させた。９４〜９５℃の転移温度及び１０１３ミリバールでの蒸留により 、シクロプロピルビニルクロリド８０ｇ及びジクロロシクロプロピルエタン４４ ．５ｇからなるハロゲン化生成物が得られた（この組成はガスクロマトグラフィ ーにより測定した）。 例７ トリフェニルホスファンオキシド２８ｇをシクロプロピルメチルケトン３３６ ｇ中に溶かした。この溶液７３ｇ中に２時間かけて１０５℃でホスゲン８９ｇを 還流が生じるまで導入した。１２．５時間かけて９５〜１００℃で引き続きシク ロプロピルメチルケトン中のトリフェニルホスファンオキシドの溶液２９１ｇを 添加し、かつホスゲン３５０ｇをガス導入した。その後、９５℃で更にホスゲン ２５ｇをガス導入した。添加の終了後に、窒素を用いて過剰のホスゲンを完全に 排出させた。得られた粗製生成物（５２２ｇ）は、その組成をガスクロマトグラ フィーにより測定すると、シクロプロピルビニルクロリド１６０ｇ及びジクロロ シクロプロピルエタン１８３ｇを含有した。 例８ トリフェニルホスファンオキシド７ｇをシクロプロピルメチルケトン８４ｇ中 に溶かした。この溶液１０ｍｌ（１０ｖ／ｖ％）に、２つの冷却機を備えた撹拌 装置中で、室温でジホスゲン１７．２ｇを還流まで導入したが、その際、温度が ６３℃まで上昇した。その後、９０〜９５℃で、シクロプロピルメチルケトン中 のトリフェニルホスファンオキシドの残りの溶液９０ｍｌを添加し、かつジホス ゲン１２６ｇを９時間かけてガス導入した。ジホスゲン添加の終了後に９０〜９ ５℃で２時間、後反応させ、引き続き窒素を用いて過剰のジホスゲンを完全に排 出させた。得られた粗製生成物は、その組成をガスクロマトグラフィーにより測 定すると、シクロプロピルビニルクロリド２１．３ｇ及び１，１−ジクロロシク ロプロピルエタン３４．４ｇを含有した。 例９ 連続運転される反応装置中で、ホスゲン１０ｇを凝縮させた。次いで９０〜９ ５℃で連続的に、シクロプロピルメチルケトン中のトリフェニルホスファンオキ シド２．５モル％の溶液を配量するが、その際、シクロプロピルメチルケトンの 供給を０．２５〜０．３モル／時にした。 全部でシクロプロピルメチルケトン１７１３．５ｇ及びホスゲン１９４８ｇを ８１時間かけて反応させた。流出物中には、その組成をガスクロマトグラフィー により測定すると、１，１−ジクロロシクロプロピルエタン２０重量％（４７６ ｇ）及びシクロプロピルビニルクロリド３１重量％（７３２ｇ）が含まれ、これ は、有価生成物０．１３モル／時の空時収率に相応した。 シクロプロピルアセチレンの製造 例１０ トルエン１３ｇ中の１−シクロプロピルビニルクロリド２１ｇ及び１−シクロ プロピル−１，１−ジクロロエタン４．９ｇの溶液を８ｍｌ／時の速度で、１７ ０℃に加熱されたブチルトリグリコール１２０ｇ中のＫＯＨ２０ｇからなる混合 物中に滴加した。 生じた低沸点物質を連続的に反応混合物から留去し、かつトルエン１０ｇを充 填された冷却された受器中で凝縮させた。 ２相の流出液は水６．２ｇ並びにシクロプロピルアセチレン３０．５重量％及 び１−シクロプロピルビニルクロリド３．１重量％の含有率を有する有機相４７ ．６ｇからなった。このことは９４％の変換率及び８４％のシクロプロピルアセ チレン−選択率に相応した。 例１１ メタノール５０ｇ中の１−シクロプロピルビニルクロリド１３３ｇ及び１−シ クロプロピル−１，１−ジクロロエタン９０．３ｇの溶液を４０ｍｌ／時の速度 で、１１０℃に加熱されたブチルトリグリコール８００ｇ中の９５重量％カリウ ムメチラート１７９．３ｇからなる混合物に滴加した。 生じた低沸点物質を連続的に反応混合物から留去し、かつメタノール１５０ｇ を充填された冷却された受器中で凝縮させた。 得られた流出液はシクロプロピルアセチレン１００．７ｇ、１−シクロプロピ ルビニルクロリド１３．８ｇ及びメタノール２６１ｇからなった。このことは９ ３％の変換率及び８４％のシクロプロピルアセチレン−選択率に相応した。蒸留 及びそれに続く水を用いての抽出により、シクロプロピルアセチレンは９９．５ ％に富化することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 マーティン フィッシャー ドイツ連邦共和国 Ｄ―67071 ルートヴ ィッヒスハーフェン エルビンガー ヴェ ーク １ (72)発明者 ヴォルフガング ジーゲル ドイツ連邦共和国 Ｄ―67117 リムブル ガーホーフ ゲーテーシュトラーセ 34ベ ー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. ８０〜１３０℃で一般式Ｉ： Ｒ₃ＰＨａｌ₂ （Ｉ） [式中、基Ｒは同じか又は異なってよく、かつ飽和又は不飽和脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₂₀ −炭化水素基、フェニル基又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルフェニル基（更に１〜２個の フルオロ基、クロロ基及び／又はニトロ基で置換されていてよい）であり、Ｐは リンであり、かつＨａｌは塩素を表す]で示されるジハロゲントリオルガノホス ホラン少なくとも１種を用いてのシクロプロピルメチルケトンのハロゲン化法に おいて、一般式（Ｉ）のジハロゲントリオルガノホスホランをその場で、一般式 ＩＩ： Ｒ₃ＰＡ （ＩＩ） [式中、Ｒは式Ｉに記載の意味を有し、かつＡは酸素又は硫黄である]で示され るトリオルガノホスファンオキシド又はトリオルガノホスファンスルフィドから ハロゲン化試薬を用いて製造する場合に、トリオルガノホスファンオキシド又は トリオルガノホスファンスルフィドを触媒量で使用することを特徴とする、シク ロプロピルメチルケトンのハロゲン化法。 2. 式（Ｉ）のジクロロトリオルガノホスホランを、式（ＩＩ）のトリオルガノ ホスファンオキシド又は トリオルガノホスファンスルフィドとホスゲンとの反応によりその場で製造する 、請求項１に記載の方法。 3. ジクロロ−トリ−(Ｃ₆〜Ｃ₈−アルキル)−ホスホラン、ジクロロトリフェニ ル−ホスホラン、ジクロロ−トリ−(４−クロロフェニル)−ホスホラン、ジクロ ロ−トリ−(４−フルオロフェニル)ホスホラン、ジクロロ−トリ−(４−ニトロ フェニル)−ホスホラン又はそれらの混合物をその場で製造する、請求項１又は ２に記載の方法。 4. シクロプロピルメチルケトンを溶剤の不在下にハロゲン化する、請求項１か ら３までのいずれか１項に記載の方法。 5. シクロプロピルアセチレンの製法において、請求項１から４までのいずれか １項の記載によりシクロプロピルメチルケトンをハロゲン化し、かつ−３３〜２ ５０℃の温度でそのハロゲン化生成物を強塩基で処理することを特徴とする、シ クロプロピルアセチレンの製法。 6. 強塩基として、グリコールエーテル中の水酸化カリウム又はカリウムメタノ ラートを使用する、請求項５に記載の方法。