JP2001514221A - リンパ球機能抗原−１アンタゴニスト - Google Patents

リンパ球機能抗原−１アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインの活性化結合“サウス・ポール・ポケット”に全体的にまたは部分的に結合する化合物およびＬＦＡ-１アンタゴニストとしてのその使用に関係する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインの活性結合“サウス・ポール・ポケット”に
全体的にまたは部分的に結合する化合物およびＬＦＡ-１アンタゴニストとして のその使用に関係する。
【０００２】 リンパ球機能付随抗原ＬＦＡ-１はβ２-インテグリンに属し、Ｔ-細胞活性化 および管外遊出において重要な役割をなす。内皮細胞および抗原表示細胞上のＩ
ＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３等のカウンターレセプターとＬＦＡ-１との相互作 用はリンパ球内皮細胞性接着および移動に重要な過程であり、その接着および移
動は移植後の疾患または疾病、例えば自己免疫疾患、炎症、虚血／再潅流障害お
よび移植拒絶を媒介する。
【０００３】 いわゆる、ＩＦＡ-１のＩ-ドメイン(挿入ドメイン)には約１９０アミノ酸のモ
ジュールを含む(Takada et al., Matrix Biology, 16, 143-151, 1997)。Ｉ-ド メインはＸ線結晶解析で示されたようにへリックスが取り巻く中心βシートを含
む共通の構造モチーフに折畳まれている。(A. Qu & D. Leahy, Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 92, 10277-10281, 1995)。
【０００４】 コンパクチンおよびメビノリン(mevinolin)は菌類代謝産物であり、以下の式 で表わされる。
【化５】
【０００５】 これらは、Y. Chapleurにより“Progress in the Chemical Synthesis of Ant
ibiotics and Related Microbial Products”, Springer Verlag, 1993, vol. 2
, 829-937で開示されている。
【０００６】 メビノリンおよび殆どの既知類似体、例えばプラバスタチン、メバスタチン(m
evastatin)、シンバスタチン等は、例えば３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル 補酵素Ａレダクターゼ(ＨＭＧ ＣｏＡ Ｒ)阻害剤として有用であることが発見さ
れた。
【０００７】 本発明に関し、メビノリンおよびその誘導体はＬＦＡ-１と結合することを、 この度、驚くべきことに発見した。すなわち、本発明は、自己免疫疾患、炎症、
虚血／再潅流障害および移植片拒絶の処置または防止に使用する化合物であって
、好ましくは特異的または実質的に特異的なＬＦＡ-１結合分子、例えば特異的 または実質的に特異的な、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３相互作用 の阻害剤を提供する。これらの化合物は、好ましくはＬＦＡ-１の抗体ではない 。
【０００８】 更に好ましくは、メビノリンは、Ｃ末端へリックスα７とβシートの片面との
間のＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン(以下“サウス・ポール・ポケット”)と結合すること
が判明した。メビノリンとＬＦＡ-１Ｉ-ドメインとの複合体のＸ線分析により、
メビノリンはＭＩＤＡＳ-部位(“金属イオン依存接着部位”)と結合しないこと が示される。
【０００９】 複合体、ＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン／メビノリンは、メビノリン(ＤＭＳＯ中、１ ００ｍＭ 溶液)をタンパク質溶液(１２．７ｍｇ／ｍｌ、１００ｍＭ ＭｇＳＯ4)
に加えることにより調製し、その後結晶化する。構造を分子置換により解き(ａ ｐｏ ＬＦＡ-１Ｉドメインの配位子を用いる。上記のA. Qu & D. Leahy)、分解 能８Å-２．６Åの範囲のＸ線増幅を用い、Ｒ値１９．４％(Ｒfree＝２５．９％
)に精度を高めた。最終モデルは、２ｘ１８２アミノ酸(Ｉ-ドメインに相当する ＬＦＡ-１のα-鎖のアミノ酸残基１２８ないし３０９)、２メビノリン分子およ び全８６水分子を含む。
【表１】
【００１０】 サウス・ポール・ポケットは中心βシートの片側(β1、β3、β4、β5のアミ ノ酸、好ましくはそのアミノ酸の側鎖)とα-へリックスα1、α7(ＬＦＡ-１Ｉ- ドメインの二次構造)との間の空間(cavity)である。好ましくは、サウス・ポー ル・ポケットは、ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのアミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２
、Ｐｈｅ１３４、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、
Ｔｈｒ２３１、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉ
ｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙ
ｓ３０５、特にＬｅｕ１３２、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｖａｌ２３３、Ｉ
ｌｅ２３５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌ
ｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５により規定される空間であり、更に特に
そのアミノ酸の側鎖により規定される空間である。このポケットでは、メビノリ
ンの非水素原子群が距離５Å未満、特に４-４．５Å以内で好ましくは相互作用 する。
【００１１】 複合体、サウス・ポール・ポケット／メビノリンは、疎水性、ファンデルワー
ルス力および／または静電的な相互作用によりエネルギー的に引き合い、あるい
は非直接的な水素結合により引き合うこともあり得る。
【００１２】 理解されるように、非対称単位あたり２複合体ＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン／メビノ
リンがあり、非結晶学的２面軸で関係している。図１はＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン二
量体の単量体部分を示し、その二量体隣接単量体のカルボキシ末端領域とともに
結晶の非対称単位で形成されている。メビノリンリガンドをＣＰＫ-モデルとし て示す。図２はメビノリンを有するＬＦＡ-Ｉドメインのサウス・ポール・ポケ ットをクローズアップして示している。
【００１３】 その形態から、上記のサウス・ポール・ポケットはメビノリンばかりでなく、
他の化学物質またはリガンドともまた引き合い、会合する。その物質または化合
物はＬＦＡ-１阻害剤またはＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１もしくはＩＣＡＭ-３相互作
用阻害剤である。
【００１４】 本発明は、上記の通りＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットと全
体的にまたは部分的に結合する、何れかの化学物質またはリガンドを提供する。
好ましくは、化学物質またはリガンドは距離５Å未満、特に４-４．５Å以内で 相互作用する。その化学物質の適当な例には例えばメビノリン誘導体が含まれる
。ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインにおけるメビノリン結合性相互作用の解明により、サウ
ス・ポール・ポケットと全体的にまたは部分的に相互作用し得る新規化学物質お
よび化合物の設計に必要な情報が得られる。そのため、本発明により、分子設計
技術、例えばコンピューターモデリング技術の使用が可能となり、サウス・ポー
ル・ポケットと結合できる化学物質または化合物を同定、選択および設計する手
段として使用出来る。
【００１５】 本発明によるサウス・ポール・ポケットと結合する化合物の設計は、通常２つ
の因子を考慮する。第１に、物質はサウス・ポール・ポケットの全体または一部
と物理的におよび構造的に会合できなければならない。この会合の非共有結合的
分子相互作用で重要なものには、疎水性、ファンデルワールス相互作用、疎水性
相互作用および／または静電的相互作用を含み、また水素結合も含み得る。
【００１６】 第２に、物質は、直接サウス・ポール・ポケットと会合できる配座をとり得る
ものでなければならない。物質のある部分がこれらの会合に直接加わらなくとも
、それでも、これらの物質の部分は分子の配座全体に影響し得る。従って、これ
は効力に重要なインパクトを与え得る。その配座の要件には、サウス・ポール・
ポケットの全体または一部と関係する化学物質の三次元構造全体および方向、ま
たは直接サウス・ポール・ポケットと相互作用する数種の化学物質を含む物質の
官能基間の空間が含まれる。
【００１７】 サウス・ポール・ポケットと全体的にまたは部分的に相互作用する化学物質は
、好ましくは、メビノリンの場合と同様の方法で、さらにＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-
１またはＩＣＡＭ-３相互作用の阻害能を試験し得、下記Ａ)に記載のＪｕｒｋａ
ｔまたはＨｕｔ７８細胞アッセイを用いて試験する。本発明のサウス・ポール・
ポケットと結合する典型的な化合物は、ＩＣ50 ＜３０μＭでＪｕｒｋａｔまたは
Ｈｕｔ７８細胞がＩＣＡＭ-１に接着するのを阻害するものである。これらの化 合物はＬＦＡ-１アンタゴニストまたはＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１もしくはＩＣＡ Ｍ-３相互作用阻害剤として示されている。
【００１８】 本発明に関し使用する本発明の好ましい化合物はメビノリンであり(“本発明 のメビノリン”として以下、言及する)、好ましくはＨＭＧ ＣｏＡ Ｒ阻害活性 が全くないか、または制限されているものである。
【００１９】 よって、本発明は以下のものを提供する。
【００２０】 １．ＬＦＡ-阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾 患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もし
くは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用する化合物。
【００２１】 １．１ 自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官
もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾
患の処置および／または防止に使用する化合物であって、全体的にまたは部分的
にサウス・ポール・ポケットと結合、例えば上記定義のように、例えば距離５Å
未満、好ましくは４-４．５Åで相互作用する化合物。
【００２２】 １．２ ＬＦＡ-阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎 症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性
もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用するメビノ
リン。
【００２３】 １．３自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官も
しくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患
の処置および／または防止に使用するメビノリンであって、全体的にまたは部分
的にサウス・ポール・ポケットと結合、例えば上記定義のように、例えば距離５
Å未満、好ましくは４-４．５Åで相互作用するメビノリン。
【００２４】 １．４ １．２または１．３に従って、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症
疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性も
しくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用するメビノリ
ンであって、下記のようなＨＭＧ ＣｏＡ Ｒ阻害のインビトロ・ミクロソーム・
アッセイにおいて、ＩＣ50 ＞１μＭでＨＭＧ ＣｏＡ Ｒ活性を阻害するメビノリ
ン。
【００２５】 ２．ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインサウス・ポール・ポケットと会合する化学物質また
はリガンドを作成する方法であって、 ａ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間でフィッティング操作を実施
するコンピューター手段を用いること、 ｂ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間の会合を定量するために当該
フィッティング操作の結果を分析すること、 の工程を含む方法。
【００２６】ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害のインビトロ・ミクロソーム・アッセイ オスSpargue-Dawleyラット(体重１５０-２２５ｇ)から新たに調製し、１０ｍ ｍｏｌジチオスレイトールを含むバッファーＡ中に懸濁した、２００μｌアリコ
ート(１．０８-１．５０ｍｇ／ｍｌ)のラット肝臓ミクロソーム懸濁液を、ジメ チルアセトアミドに溶解した１０μｌ試験物質と共にインキュベーションし、Ac
kerman et al., J Lipid Res. 18, 408-413(1977)に記載されているようにＨＭ Ｇ ＣｏＡ Ｒ活性を検定する。アッセイにおいて、ミクロソームは、ＨＭＧ Ｃ ｏＡ Ｒのメバロネートへの還元を触媒するＨＭＧ ＣｏＡ Ｒ酵素の供給源であ る。アッセイはクロロホルム抽出を用いて、ＨＧＭ ＣｏＡ Ｒ反応により物質[1 4 Ｃ]ＨＭＧ-ＣｏＡから形成する生成物[14Ｃ]メバロノラクトンを分離する。[3 Ｈ]メバロノラクトンを内部基準として加える。ＨＭＧ ＣｏＡ Ｒの阻害を、試 験物質の[14Ｃ／3Ｈ]メバロネート比活性の減少を対照と比較し算出し、ＩＣ50(
ＨＭＧ ＣｏＡ Ｒ活性の５０％を阻害する試験物質の濃度)として表わす。
【００２７】 本発明の化合物の利用、例えばＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３相 互作用の阻害剤としての本発明のメビノリンの利用は、以下の試験方法で説明さ
れ得る。
【００２８】 Ａ．インビトロ ＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８細胞をＡＴＣＣから得、１０％ＦＣＳ、Ｌ-グ ルタミン、非必須アミノ酸および０．０５ｍＭ ２-メルカプトエタノールを添加
したＲＰＭＩ-１６４０中で培養し、遠心分離し、ＰＢＳで一度洗浄し、５μｇ ／ｍｌＢＣＥＣＦ-ＡＭ(モレキュラープローブ)含む結合バッファー(ＴＢＳ中、
１．５％ＢＳＡ、５ｍＭ グルコース、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍｌ ＭｎＣｌ2、 ｐＨ７)に０．５ｘ１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌで懸濁する。細胞を３７℃で３０-４ ５分間、暗室でインキュベーションする。次いで、細胞を遠心分離し、ピペッテ
ィングで結合バッファーに懸濁し、すぐさま実験に使用する。
【００２９】 フラット・ウェル・マイクロタイター・プレート(NUNC Maxisorp)を炭酸バッ ファー(１５ｍＭ Ｎａ2ＣＯ3、３５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、ｐＨ８．０)中の１μｇ ／ｍｌヤギ抗マウスＣκ(Bioreba, South.Biot.)で２時間３７℃で被覆する。プ
レートを空にし、炭酸バッファー中の１．５％ＢＳＡおよび０．５％Ｔｗｅｅｎ
-２０で９０分間３７℃でブロックする。プレートを空にし、１．５％ＢＳＡを 含むＴＢＳで一度洗浄する。バキュロウイルス誘導ＩＣＡＭ-１マウスＣκ融合 タンパク質(ＴＢＳ中１００ｎｇ／ｍｌ／１．５％ＢＳＡ)をウェルに添加する。
プレートを９０分間３７℃でインキュベーションする。ＴＢＳ／１．５％ＢＳＡ
で３回洗浄後、試験すべき化合物を結合バッファー(上記の通りであるが、ＢＳ Ａおよびグルコースは含まない)で希釈し、ウェルに添加する。次いで、１００ ０００ＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌを添加し、３０分間
３７℃で接着させる。接着細胞を、結合バッファーを用い２-４回洗浄し非接着 細胞から分離する。接着細胞を、４８５ｎｍおよび５３０ｎｍ放射に設定するフ
ィルターをつけた蛍光ＥＬＩＳＡリーダーＣｙｔｏｆｌｕｏｒＩＩで定量する。
【００３０】 このアッセイでは、本発明の化合物は、ＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８細胞の
ＩＣＡＭ-１への接着をＩＣ50 ＜３０μＭ、好ましくは０．０５ないし３０μＭ で阻害する。
【００３１】 Ｂ．インビボ ｉ)ネズミチオグリコレート誘発腹膜炎 チオグリコレートをマウスに腹膜内注射し、その後、直ちに試験すべき化合物
を皮下的に与える。４時間後マウスを屠殺し、腹膜腔を洗浄し、洗浄液中の総好
中球数を測定する。
【００３２】 このアッセイでは、本発明の化合物、例えばメビノリンは用量０．００１-５ ０ｍｇ／ｋｇで皮下投与するとチオグリコレート誘導性好中球移動を阻害する。
【００３３】 ii)虚血／再潅流障害 化合物を心臓虚血／再潅流障害のモデル(Abdeslam Oubenaissa et al., Circu
lation, 94,Suppl. II, 254-258, 1996)で試験するか、または以下のように試験
し得る。
【００３４】 体重２０-２５ｇのマウスをイソフルランで麻酔し、右腎臓脈管を、微小血管 クランプを用いて６０分間クランプする。虚血６０分後、微小血管クランプを取
り除く。左腎臓脈管(腎臓の動脈、静脈および尿管)を、４-０外科用縫糸を用い 結紮する。左(非虚血性)腎臓を取り除き、腹腔を３-０外科用縫糸で閉じる。偽 手術グループに虚血グループと同じ手順を施す。但し、右腎臓脈管をクランプす
ることを除く。
【００３５】 動物を、再潅流２４時間後、１週間後および２週間後にＣＯ2吸入で屠殺する 。血液サンプルを、屠殺直後に７．５％Ｋ3ＥＤＴＡ溶液０．０４ｍｌを含む３ ．０ｍｌＶａｃｕｔａｉｎｅｒ(商標登録)チューブ(Becton-Dickensen)に心臓穿
刺で回収する。血漿を分離し、さらに分析するまで-２０℃で保存する。血漿ク レアチニンおよび血液尿素窒素(ＢＵＮ)を、Ｓｉｇｍａ法を用い分析する。屠殺
後、腎臓を生理食塩水で洗浄し、液体窒素で直ちに急冷凍(snap-frozen)し、分 析まで-７０℃で保存する。腎臓のミエロペルオキシダーゼ活性(ＭＰＯ)をBradl
ey et al(J. Invest. Dermatol., 78, 206-209, 1982)の方法で測定する。
【００３６】 このモデルでは、本発明の化合物、例えばメビノリンは、用量０．００１ない
し５０ｍｇ／ｋｇで、特に虚血前４日間に投与すると、血漿クレアチニンおよび
血液尿素窒素を減少する。
【００３７】 iii)脈管化異所心臓移植 マウスのドナー心臓をレシピエントの腹部血管に移植する：腕頭動脈を大動脈
に、右肺動脈を下大静脈に、end-to-side吻合術で１１／０エジロン(Ethicon, N
orderstedt, Germany)を用い連続的に縫合する。動物を二層に６／０ビクリル(E
thicon)で閉じ、完全に回復するまで温め続けた。総虚血時間は４０-５０ｍｉｎ
の範囲内であり、その２５-３５ｍｉｎを４℃とする。吻合の間(１０-１５ｍｉ ｎ)、移植片を冷却し続ける。
【００３８】 移植後、移植片機能を、毎日の移植片鼓動を評価(触診)することにより監視す
る。心臓が停止したとき、拒絶が完成したとみなす。全ての実験において、拒絶
を移植片の組織学的検査により確認する。移植片機能の重要な改善が、本発明の
化合物、例えばメビノリンで処理、毎日の用量＜５０ｍｇ／ｋｇで投与した動物
で得られる。
【００３９】 従って、本発明の化合物、例えば本発明のメビノリンは、ＬＦＡ-１／ＩＣＡ Ｍ-１相互作用により媒介される疾病または疾患、例えば、虚血／再潅流障害、 例えば心筋梗塞、発作、腸管虚血、腎機能不全または出血性ショック、器官また
は組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶、急性または慢性炎症性ま
たは自己免疫性疾患、例えばリュウマトイド関節炎、喘息、アレルギー症状、皮
膚疾患(dermatological diseases)、例えば乾癬、接触皮膚炎、成人呼吸窮迫症 候群、炎症性腸疾患および眼科炎症性疾患(ophthalmic inflammatory diseases)
、敗血症性ショック、外傷性ショックのような伝染性疾患の処置および／または
防止に有用である。
【００４０】 上記使用の場合、必要な用量は、もちろん、投与形態、特定の処置する症状お
よび所望の効果に応じて変わる。しかし、一般的に満足のいく結果は、動物の体
重ｋｇあたり約０．５ないし８０ｍｇの用量範囲で得られる。大型動物、例えば
ヒトの場合、適当な一日用量は、約２０ｍｇないし１．５ｇ／ｄａｙ、例えば１
００ｍｇないし１．５ｇ／ｄａｙのオーダーであり、便利よくは、一日あたり一
回、二ないし四回に分けて、適当な放出形で投与される。単位用量形は、本発明
の化合物を約５ｍｇないし０．７５０ｇ含み、薬学的に許容されるそれらの希釈
剤または担体を伴う。
【００４１】 本発明のメビノリンは、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば酸付加
塩またはナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ塩、または置換されてい
るか、もしくは置換されていないアンモニウム塩で投与され得る。その塩は通常
の方法で調製され得、遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００４２】 前記に関し、本発明は、更に以下のものを提供する。
【００４３】 ３．ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１相互作用により媒介される疾病または疾患の処置
または防止を、例えば上記に示すようにその処置が必要な患者に施す方法であり
、その方法は当該患者に有効量の本発明の化合物、例えば本発明のメビノリンま
たは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法。
【００４４】 ４．上記３)のような方法に使用する薬学的組成物であり、本発明の化合物、 例えばメビノリンを、遊離形または薬学的に許容される塩形で、薬学的に許容さ
れるそれらの希釈剤または担体と共に含む組成物。
【００４５】 ５．上記３)のような方法に使用する薬学的組成物の調製に使用する本発明の 化合物、例えばメビノリンまたは薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４６】 薬学的組成物は通常の手法で製造され得る。
【００４７】 本発明の化合物、例えば本発明のメビノリンは、任意の通常の経路、例えば経
腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル形で、または非経腸的
に、例えば注射可能な溶液または懸濁液形で、または鼻腔または座薬形で投与さ
れ得る。
【００４８】 本発明のメビノリンは、単一の活性成分として、または免疫調節処置の他の薬
剤と共に、または同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または炎症または
自己免疫疾患の処置または防止用の他の抗炎症性剤と共に投与され得る。例えば
、それらは、サイクロスポリン群(cyclosporines)、ラパマイシンまたはアスコ マイシン、またはそれらの自己免疫抑制性類似体、例えばサイクロスポリンＡ、
サイクロスポリンＧ、ＦＫ-５０６、ラパマイシン、４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エ
チル-ラパマイシン等；コルチコステロイド；サイクロホスファミド；アザチオ プレン；メトトレキサート；ブレキナー；ＦＴＹ７２０；レフルノミド；ミゾリ
ビン；ミコフェノール酸；ミコフェノレートモフェチル；１５-デオキシスペル グアリン(15-deoxyspergualine)；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球 レセプターに対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ
４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５またはＣＤ５８、またはそれ
らのリガンド；または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ、または他の
接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓ、またはセレクチンアンタゴニストおよびＶＬ
Ａ-４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組合せて使用され得る。
【００４９】 本発明のメビノリンを、例えば上記特定した慢性拒絶を防止または処置するた
めの他の免疫抑制／免疫調節または抗炎症治療と同時に投与する場合、同時投与
する免疫抑制、免疫調節または抗炎症性化合物の用量は、もちろん、用いる同時
薬剤の型、例えばステロイドまたはサイクロスポリン何れか、用いる特定の薬剤
、処置する病状等に応じて変わる。前記に関し、本発明をまた、更なる態様で提
供する。
【００５０】 ６．治療上有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明のメビノ
リンと、免疫抑制、免疫調節または抗炎症性薬剤であり、例えば上記のような二
番目の薬剤物質との同時投与、例えば同時または連続的な投与を含む方法。
【００５１】 上記３)に定義の何れかの方法に使用するキットまたはパッケージであり、本 発明のメビノリンを、遊離形または薬学的に許容される塩形で、免疫抑制、免疫
調節または抗炎症性薬剤を含む少なくとも１つの薬学的組成物と共に含むキット
またはパッケージ。キットまたはパッケージにはその投与のための説明書が含ま
れ得る。
【００５２】 本発明に従い使用する典型的なメビノリンは、式Ａ
【化６】 の部分を含むものであり、それは更に４および５位で、所望により６または７位
で置換されており、各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合で
ある。各ａ---ｂおよびα---βはまた、シクロプロピル基の一部となる。式Ａの
部分は、４、５、６および／または７位で、既知メビノリンの文献、例えばY. C
hapleur(上記参照)に開示され記載されているような１以上の置換基で置換され 得る。好ましくは、４位の置換基は置換メチル基である。好ましくは、５位の置
換基は、-*Ｏ-ＣＯ-で二環式残基と結合し、さらに好ましくは、それは-*Ｏ-Ｃ Ｏ-Ｒ2[式中、Ｒ2はＣ1-Ｃ8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、アリール-Ｃ1-4アルキルまた はヘテロアリール-Ｃ1-4アルキルである。]である。
【００５３】 ＬＦＡ-１アンタゴニストとして使用する本発明の好ましいメビノリンは、遊 離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ
【化７】 [式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、 Ｒ1は
【化８】 であり、 ＲaはＨ；Ｃ1-6アルキル；ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキ
ル；Ｃ2-6アルケニル；またはアリール-Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ3は式(i)、(ii)、(iii)または(iv)
【化９】 {式中、Ｘ1およびＹ1は(Ｈ、Ｈ)、(Ｈ、ＯＨ)または＝Ｏであり、 Ｘ2およびＹ2は＝Ｏまたは(Ｒ、Ｒ)(式中、各Ｒは独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、
置換Ｃ1-3アルキルである。)であるか、Ｘ2およびＹ2は炭素原子と共に形成され
４-、５-、６-または７-員環の炭素-または複素環残基と結合し、 Ｒ4はＯＲa(式中、Ｒaは上記定義の通りである。)；または-Ｏ-ＣＯＲb(式中、 ＲbはＯＨ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、アリ ール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-Ｃ1-4で 置換されていてもよいＣ1-8アルキルである。)；またはＮＲcＲd(式中、各Ｒcお
よびＲdは独立してＣ1-6アルキルであるか、窒素原子と共に形成され酸素原子ま
たは他の窒素原子を含んでいてもよい複素環基と結合する。)であり、 Ｒ5はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-9アルケニル、Ｃ3-9アルキニル、アリール-Ｃ1-4 アルキル、またはＣ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ6は-ＣＨＲ11-ＣＯ-ＮＲ12Ｒ13(式中、Ｒ11はＲ5に与えた意味のうちの一つで
あり、各Ｒ12およびＲ13は独立してＨ、Ｃ1-4アルキルまたは置換Ｃ1-4アルキル
である。)であり、 Ｒ7は＝Ｏまたは(Ｈ、ＯＨ)であり、 Ｒ8はＯＲa；またはＮＲeＲf(式中、各ＲeおよびＲfは独立してＨ、Ｃ1-6アルキ
ル、ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキル、または５-員環複 素環残基である。)であり、 または、Ｒ7およびＲ8は同時にジオキシ-Ｃ1-4アルキレン基または-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-
であり、 Ｒ9はＲ5に与えた意味の一つであり、 Ｒ10はＣＯＯＲa；ＣＨ2ＯＲc(式中、ＲcはＲaまたはＣＯＲbである。)；または
ＣＯＮＲ14Ｒ15またはＣＨ2ＮＲ14Ｒ15(式中、各Ｒ14およびＲ15は独立してＣ1- 4 アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、カルバモイル-メチル、(Ｃ1-4アル キル)-カルバモイル-メチルまたはジ(Ｃ1-4アルキル)-カルバモイル-メチルであ
るか、またはＲ14およびＲ15のうちの一つは水素原子であり、他方はＣ1-6アル キルであるか、ＯＨおよび／またはカルバモイル、(Ｃ1-4アルキル)-カルバモイ
ル、ジ(Ｃ1-4アルキル)-カルバモイルおよびヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ-カルボニル-メチル、アダマンチル-メチル、Ｃ3-7シクロアルキ ル-Ｃ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル(式中、アリールは置換されていても
よく、Ｃ1-4アルキルはカルバモイルまたはＣ1-4アルコキシ-カルボニルで置換 され得る。)、またはヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル(式中、ヘテロアリールはカ
ルバモイルまたはＣ1-4アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよく、Ｃ1-4 アルキルはカルバモイルで置換されていてもよい。)から選択される基で置換さ れているＣ1-6アルキルであるか、またはＲ14およびＲ15は窒素原子と共に形成 され更なる窒素原子を含んでいてもよく、Ｃ1-4アルキル、(Ｃ1-4アルコキシ)- カルボニル、カルバモイル、ジオキシＣ1-4アルキレン、アリール-Ｃ1-4アルキ ルまたはヘテロアリール(式中、ヘテロアリールはＣ1-4アルコキシ-カルボニル で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい複素環残基に結合する。)で
あり、 Ｒ16はＨ；Ｃ1-4アルキル；アリール-Ｃ1-4アルキル(式中、アリールはハロゲン
、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、Ｃ1-4アルコキシま たはシアノで置換されていてもよい。)；またはＣ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アリ
ールである。}であり、 各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合の何れかである。] の化合物である。
【００５４】 Ｒa、Ｒb、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ11、Ｒ12もしくはＲ13またはアルキル部分のようなア
ルキル基は分枝鎖または直鎖であり得る。Ｒ、Ｒ12またはＲ13が置換されたアル
キルであるとき、置換基は好ましくはアルキル鎖の端に位置し、例えばハロゲン
、ＯＨ、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールとなり得る。ＲeまたはＲfが置換 Ｃ1-6アルキルであるとき、好ましくはアルキル鎖の端で置換される。
【００５５】 シクロアルキル基または部分は好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルである。
【００５６】 アリールまたはアリール部分は、好ましくはフェニルであり、例えばハロゲン
、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、Ｃ1-4アルコキシま たはシアノで置換され得、好ましくは１、２または３Ｃ1-4アルコキシで置換さ れ得る。アリール-Ｃ1-4アルキルは好ましくはフェニル-Ｃ1-4、例えばベンジル
またはフェネチルである。
【００５７】 ヘテロアリールは、好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル
、ピリジル、インドイル等のベンゼン環と融合してもよい５-または６-員環複素
環から誘導される。ＲcおよびＲdが窒素原子と共に形成され複素環基と結合する
とき、これは５-または６-員環であり、例えばピロリジニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル、４-メチル-ピペラジニルである。Ｒ14またはＲ15のうちの一つがヘテ
ロアリール-Ｃ1-4アルキルであるとき、ヘテロアリール部分はベンゼン環または
複素環残基と融合していてもよい５-または６-員環となり得、例えばフリル、モ
ルホリノ、ピペラジニルまたはインドリルである。Ｒ14およびＲ15が窒素原子と
共に形成され複素環残基と結合するとき、これは例えばピロリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニルとなり得る。
【００５８】 Ｘ2およびＹ2がカルボ-または複素環残基を形成するとき、それはシクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピ
ロリジニル、ピロリドニルであり得る。
【００５９】 ジオキシ-Ｃ1-4アルキレン中のアルキレン部分は直鎖となり得、例えば-ＣＨ2 -、-ＣＨ2-ＣＨ2-であり、また分枝鎖となり得、例えば＝Ｃ(ＣＨ3)2である。
【００６０】 式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば有機もしくは無機酸との酸付加塩
、例えば塩酸、またはＣＯＯＨが存在し塩基との塩、例えばナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ塩として、または置換もしくは非置換アンモニウム塩で
あるとき回収できる塩形で存在し得る。
【００６１】 式(i)、(ii)および(iii)の残基中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8を生ずる炭 素原子は不斉炭素であると認識すべきである。式Ｉの分子において立体化学が見
られない場合、本発明は全てのエナンチオマーおよびその混合物を含むと理解す
べきである。同様の考えが、上述のように不斉炭素原子を有する出発物質に関し
ても適用される。
【００６２】 式Ｉの化合物において、以下の意味が好ましい。 １．Ｒ1はＨまたはＣＨ3、好ましくはＣＨ3であり、 ２．Ｒ2はＣ4-8アルキルであり、好ましくは-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-ＣＨ3；-ＣＨ(
ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3)2-；-ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2；
【化１０】 であり、 ３．Ｒ3は式(i)の基であり、 ４．Ｒ3は式(iii)の基であり、 ５．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ7は(Ｈ、ＯＨ)である。]であり、 ６．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ7は＝Ｏである。]であり、 ７．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ8はＯＨである。]であり、 ８．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ7およびＲ8はジオキシ-Ｃ1-4アルキレン基また は-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-と共に形成される。]であり、 ９．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ8はＮＲeＲfである。]であり、 １０．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ8はＮＨＲf{式中、ＲfはＯＨまたはＣ1-4アル
コキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。}である。]であり、 １１．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ9はＨ、ＣＨ3、ベンジルまたはプロパギルで ある。]であり、 １２．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ10はＣＯＮＲ14Ｒ15である。]であり、 １３．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ10はＣＯＮＨＲ15{式中、Ｒ15はＯＨで置換さ
れていてもよいＣ1-4アルキルである。}である。]であり、 １４．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ10はＣＯＮＨＲ15{式中、Ｒ15はフェニル-Ｃ1 -4 アルキルまたはヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル(式中、フェニル、ヘテロアリ ールおよびＣ1-4アルキル部分は上記のように置換され得る。)である。}である 。]である。好ましくは、フェニルは１、２または３Ｃ1-4アルコキシ、特にＯＣ
Ｈ3で置換されており、 １５．Ｒ15はＣＨ2-フェニルまたはＣＨ(ＣＯ-ＯＣＨ3)-フェニル[式中、フェニ
ルは１、２または３Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはＯＣＨ3で置換されていてもよ
い。]であり、 １６．Ｒ15はＣＨ2-フリルまたはＣＨ(ＣＯＮＨ2)-ＣＨ2-３-インドリルであり 、 １７．Ｒ10は-ＣＯＮＲ14Ｒ15[式中、Ｒ14およびＲ15は窒素原子と共に形成され
所望により置換されたピペリジニル基、例えばジオキシ-Ｃ1-4アルキレン、好ま
しくはジオキシ-エチレンで置換された基に結合する。]であり、 １８．Ｒ3は式(iv)の基である。
【００６３】 式Ｉのメビノリン群中では、式II
【化１１】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および点線ａ---ｂおよびα---βは上記定義した通り。但
し、 １)Ｒ1がＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であるとき、Ｒ2は他のＣ1-5アルキルまたはア リール-Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ3は式(i)の基{式中、Ｒ4はＯＨまたはＯＣＨ3 であり、Ｒ5はＨまたはＣ1-4アルキル、ならびにＸ1およびＹ1は＝Ｏである。} であり、または ２)Ｒ2は、Ｒ3が式(iii)の基{式中、Ｒ9はＨであり、Ｒ10はＣＯＯＲaである。}
であるとき、他のＣ1-5アルキルである。] の化合物またはそれらの塩は新規であり、本発明の一部を形成する。
【００６４】 特に、式IIの好ましい化合物は以下のものである。 １．Ｒ1はＨまたはＣＨ3、好ましくはＣＨ3であり、 ２．Ｒ2はＣ4-8アルキル、好ましくは上記したようなものであり、 ３．Ｒ3は式(iii)の基であり、 ４．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ8はＮＨＲf{式中、ＲfはＯＨまたはＣ1-4アルコ
キシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。}である。]であり、 ５．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ10はＣＯＮＨＲ15{式中、Ｒ15はＯＨで置換され
ていてもよいＣ1-4アルキルであり、好ましくはＯＨ置換Ｃ1-4アルキルである。
}である。]であり、 ６．Ｒ3は式(iii)の基[式中、Ｒ10はＣＯＮＨＲ15{式中、Ｒ15はフェニル-Ｃ1-4 アルキル(式中、フェニル部分は１、２または３Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはＯ
ＣＨ3で置換され得る。)である。}である。]である。
【００６５】 本発明は式IIの化合物の製造方法をも含み、その方法は、 ａ)式II[式中、Ｒ3は式III
【化１２】 {式中、ａ---ｂおよびα---βは上記定義の通りであり、Ｒ'1はＲ1に与えた意味
のうちの一つである。但し、Ｒ1のＯＨ基が保護形でなければならないこと、Ｒ' 3 は式(i)または(ii)の基であることを除く。} の化合物を、式IV
【化１３】 {式中、Ｒ2は上記定義の通りである。} の化合物またはその官能性誘導体と反応させる式(i)または(ii)の基である。]の
化合物の製造、 ｂ)メビノリンまたはコムパクチンを式Ｉの化合物に変換すること、 ならびに、必要ならば、保護基を除去すること、および式IIの化合物を回収し、
遊離形または塩形で得ること、 を含む。
【００６６】 ＯＨ基が、反応に関係しない出発物質中に存在する場合、それらは既知の方法
で保護し得る。ＯＨ保護基は当分野では既知であり、例えばt.-ブチル-ジメチル
-シラニルである。
【００６７】 方法の工程ａ)は既知のエステル化法に従い実施し得る。式IVの化合物の官能 性誘導体には、例えば酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物を含む。
【００６８】 方法の工程ｂ)は、例えば実施例３に開示のような５位での置換、またはピラ ニル残基の還元である。メビノリンのＲ2-ＣＯ-Ｏ-基はまたＯＨに還元され、次
いで他のＲ2-ＣＯ-Ｏ-基にエステル化される。式IIの化合物[式中、Ｒ3は式(iii
){式中、Ｒ10はＣＯＮＲ14Ｒ15である。}の残基である。]を生成するために、式
II[式中、Ｒ3は式(i)または(ii)の基、例えばメビノリンまたはコンパクチンで ある。]の化合物は、例えば相当するアミン、例えばアルキルアミン、ＨＯ-アル
キル-アミン、複素環アミンと反応することにより、またはアジド経路を通じて 開環させ得る。Ｒ7が(Ｈ、ＯＨ)であるとき、既知の酸化法に従い、例えばピリ ジン複合体形の三酸化硫黄で、またはＳｗｅｒｎ酸化に従い＝Ｏに酸化し得る。
式II[式中、式(iii)の基のＲ7およびＲ8はカルボネートまたはジオキシ-アルキ レン基と共に形成される。]の化合物の調製は、既知の方法に従い、好ましくは カルボネートのためにカルボニルジイミダゾールを用い、またはジオキシ-アル キレン基のためにケタール形成を通じて実施し得る。
【００６９】 方法の工程ｂ)は式II[式中、Ｒ3は式(iii)の基である]の化合物の環状化もし 得、式II[Ｒ3は式(i)または(iv)の基である。]の化合物を生成する。環状化は、
有利には塩基、例えばＨｕｎｉｇ'ｓ塩基および活性剤、例えばスルホン酸トリ フルオロメタン無水物の存在下、実施し得る。式II[式中、Ｒ3は式(iv)の基であ
る。]の化合物の調製は、都合がよくは、式II[式中、Ｒ3は式(iii){式中、Ｒ10 はＣＯＮＨＲ15であり、Ｒ7は＝Ｏに酸化されている。}の基である。]の化合物 を用い実施し得る。環状化は、酸処理、例えばトリフルオロ酢酸を用い行ない得
る。
【００７０】 出発物質の生成について特に述べられていない範囲において、化合物は既知で
あるか、または“Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics and Re
lated Microbial Products”, Springer Verlag, 1993, vol. 2, 829-93中でY.
Chapleurにより開示されているような当分野に既知の方法に類似する方法で調製
され得る。
【００７１】 本発明は更に以下のものを提供する。
【００７２】 ８．例えば上記のような疾患または疾病の処置または防止で、医薬として使用
するための式IIの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００７３】 ９．薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せた式IIの化合物を含む薬学
的組成物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００７４】 以下の実施例により、本発明を解説する。
【００７５】 実施例１：２-エチル-酪酸８-[２-(４-ヒドロキシ-６-オキソ-テトラヒドロ- ピラン-２-イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-
ナフタレン-１-イルエステル ピリジン２ｍｌ中の４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-６-[２-(８-
ヒドロキシ-２,６-ジメチル-１,２,６,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１
-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-２-オン１５２ｍｇ(０．３５０ｍｍｏｌ)
の溶液に、２-エチル-酪酸無水物９２７ｍｇ(４．３９ｍｍｏｌ)を添加し、混合
物を室温で一夜攪拌する。反応は飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止させる。
水相を分離し、メチル-ｔ-ブチルエーテルで二回抽出する。有機相を合わせ、１
０％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物を酢酸７５ｍ
ｇ(１．３ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド三水和物０．３ｇ(１ｍｍｏｌ)を添加する。室温で２０時間後、反応は
飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止させる。相を分離し、水相を酢酸エチルで
二回抽出する。有機相をあわせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を蒸発後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチル-ｔ-ブチルエー テル)で生成し、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶する所望の生成物を得 る。 融点 １２０-１２２℃(ジエチルエーテル／ヘキサン) ＭＳ(ＥＳＩ)４４１(Ｍ＋Ｎａ)、４１９(Ｍ＋Ｈ)
【００７６】 実施例２：２-メチル-酪酸８-[２-(５-ベンジル-４-ヒドロキシ-６-オキソ-テ
トラヒドロ-ピラン-２-イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘ
キサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル アルゴン気流中、ＴＨＦ５ｍｌのジイソプロピルアミン１０１ｍｇ(１．００ ｍｍｏｌ)の、攪拌し冷却した(-７７℃)溶液に、ヘキサン中１．６Ｍブチルリチ
ウム溶液０．６３ｍｌ(１．０ｍｍｏｌ)を添加する。１５分後、メビノリン２０
２ｍｇ(０．５０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を-７７℃で３０分間維持する 。次いで、ベンジルブロミド１７１ｍｇ(１．０ｍｍｏｌ)を添加する。２時間後
、反応を室温とし、０．１Ｎ水性ＨＣｌに注ぐ。相を分離し、水相を酢酸エチル
で二回抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジエチルエーテル ／ヘキサン ２／１)で精製し無色の油として所望の生成物を得る。 ＭＳ(ＦＡＢ)４９５(Ｍ＋Ｈ)、３９３
【００７７】 実施例３：２-メチル-酪酸８-[２-(４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２- イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン
-１-イルエステル エタノール５ｍｌ中のメビノリン６５ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)の溶液に、リチ
ウムホウ化水素２２ｍｇ(１．０ｍｍｏｌ)を添加し、生じた混合物を一夜室温で
攪拌する。反応は０．１Ｎ水性ＨＣｌで反応停止させる。相を分離し、水相を酢
酸エチルで二回抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エ チル)で精製し、油として２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-(３,５,７-トリヒ ドロキシ-ヘプチル)-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエ
ステルを得る。 ＭＳ(ＥＳＩ)４３１(Ｍ＋Ｎａ)、４０９(Ｍ＋Ｈ)
【００７８】 塩化メチレン５ｍｌ中の２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-(３,５,７-トリヒ
ドロキシ-へプチル)-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエ
ステル７３ｍｇ(０．１８ｍｍｏｌ)の、冷却した(-７７℃)溶液に、Ｈｕｎｉｇ'
ｓ塩基０．９ｇ(７ｍｍｏｌ)およびトリフリック・アンヒドリド(triflic anhyd
ride)無水物０．０８ｍｌ(０．５ｍｍｏｌ)を加える。３０分後、反応は飽和水 性重炭酸ナトリウムで反応停止させる。相を分離し、水相を酢酸エチルで二回抽
出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸
発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘキサ ン １／４)で精製し、無色の油として所望の生成物を得る。 ＭＳ(ＦＡＢ)３９１(Ｍ＋Ｈ)、２８９
【００７９】 実施例４：２-メチル-酪酸８-(６-ベンジルカルバモイル-３,５-ジヒドロキシ
-ヘキシル)-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１
-イルエステル ＴＨＦ１５ｍｌ中のメビノリン０．１３ｇ(０．３２ｍｍｏｌ)の溶液にベンジ
ルアミン０．５ｍｌ(５ｍｍｏｌ)を加える。攪拌した反応混合物を７時間還流温
度で加熱する。室温に冷却後、反応をメチル-ｔ-ブチルエーテル２０ｍｌで希釈
し、連続して０．１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル)で精製し、油として所望の生成物を得る。 ＭＳ(ＥＳＩ)５３４(Ｍ＋Ｎａ)、５１２(Ｍ＋Ｈ)
【００８０】 実施例５：表３中の化合物３３の調製 ＴＨＦ５ｍｌおよびＨｙｄｒａｚｉｎｅ-Ｈｙｄｒａｔ(Ｈ2Ｏ中２５％)１．０
ｍｌ中のメビノリン２００ｍｇの溶液に室温で１５時間攪拌する。濃縮後、反応
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃
縮する。２-メチル-酪酸８-(６-ヒドラジノカルボニル-３,５-ジヒドロキシ-ヘ キシル)-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イ
ルエステルをＥｔ2Ｏから結晶化する。
【００８１】 上記ヒドラジド８６ｍｇの、攪拌し冷却した溶液(-１５℃)に、Ｅｔ2Ｏ中の５
Ｎ ＨＣｌ１．０ｍｌおよびＤＭＦ中の１０％ｔｅｒｔ.-ブチルニトリル溶液０ ．３６ｍｌを連続して添加する。-１５℃で１５分間の攪拌後、ＮＥｔ3０．１５
ｍｌおよび１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４,５]デカン０．０６ｍｌを加える 。反応混合物を１５時間０℃で攪拌し、次いで、減圧条件下で濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、塩水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥 し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮する。実施例３３の生成物がジイソプロピルエーテルによ
る結晶化後得られる。 ＭＳ(ＥＳＩ)：５４８ＭＨ+
【００８２】 実施例６：２-メチル酪酸８-[３-ヒドロキシ-５-(２-ヒドロキシ-エチルアミ ノ)-６-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２
,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル ピリジン２０ｍｌ中のメビノリン４．０ｇ(１０ｍｍｏｌ)を室温で攪拌した溶
液に、酢酸無水物２０ｍｌを加える。１時間後、反応混合物を真空で濃縮する。
残渣をメチル-ｔ-ブチルエーテル１０ｍｌに溶解し、水、０．１Ｎ ＨＣｌおよ び塩水で連続的に洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
真空で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチル-ｔ-ブチル エーテル １／３)で精製し、白色粉末として２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８
-[２-(６-オキソ-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,
８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル)を得る。
【００８３】 室温で、ＴＨＦ１０ｍｌ中の２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-[２-(６-オキ
ソ-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキ サヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル)を生ずる、攪拌した溶液１．２ｇ(３． ０ｍｍｏｌ)(メチル-ｔ-ブチルエーテル １／３)に、エタノールアミン１．５ ｍｌ(２５ｍｍｏｌ)を添加する。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル１０ｍｌに溶解する。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム５ｍｌおよび塩水５ｍ
ｌで洗浄する。次いで、溶液を硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を蒸発させ、吸湿性
の泡として表題化合物を得る。 ＭＳ(ＥＳＩ)５１５(Ｍ＋Ｌｉ)、５０９(Ｍ＋Ｈ)
【００８４】 上記実施例で開示した手順に従い、しかし適当な出発物質を用い、式Ｘ1
【化１４】 [式中、Ｒ15は下記表１に定義の通りである。] の化合物が調製され得る。
【表２】
【００８５】 上記実施例で開示した手順に従い、しかし適当な出発物質を用い、式Ｘ2
【化１５】 [式中、Ｒ2は下記表２に定義の通りである。] の化合物が調製され得る。
【表３】
【００８６】 上記および下記に開示の手順に従い、しかし適当な出発物質を用い、式Ｘ３
【化１６】 [式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は下記表３に定義の通りである。] の化合物が調製され得る。
【表４】
【００８７】 *酸化の実施例(実施例３５の化合物) ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中の塩化オキサリル０．１８ｍｌの溶液を-６０℃で、Ｄ ＭＳＯ０．３３ｍｌでゆっくりと処理する。-６０℃で攪拌１５分後、ＣＨ2Ｃｌ 2 ５ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-[５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３
-ヒドロキシ-６-(４-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ヘキシル]-３,７-ジメチ
ル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルの冷溶液(-
７８℃)を加える。-６０℃で２時間後、ＮＥｔ3０．８０ｍｌを加え、温度をゆ っくりと室温にまで上げる。室温で２時間後、反応はＨ2Ｏで反応停止させる。 相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)で精製する。生じた化合物をＴＨＦに溶解し、Ａ
ｃＯＨおよびＢｕ4ＮＦ.３Ｈ2Ｏで処理する。３０時間後、反応混合物を濃縮し 、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、次いで乾燥し
(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。精製画分を合わせ、蒸発させ、泡として２-メチル-酪酸８-[５-ヒドロキシ-６
-(４-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル- １,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。
【００８８】 **還元の実施例(実施例３６の化合物) アルゴン気流中、無水ＴＨＦ１２ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-{２-[４-(tert- ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-６-オキソ-テトラヒドロピラン-２-イル]-エ
チル}-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イル
エステル２．０ｇ溶液に、ＴＨＦ中のジ-イソブチルアルミニウムヒドリド(１Ｍ
)８．０ｍｌを-７８℃で攪拌しながらゆっくりと加える。-７８℃で３０分間の 攪拌後、ＴＨＦ３ｍｌ中のＭｅＯＨ１．５ｍｌの混合物をゆっくりと添加する。
１５分後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ2Ｏ 、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、真空で濃縮する。ラ クトールが泡として得られ、-２０℃で保存する。ＤＭＦ１０ｍｌおよびＡｃＯ Ｈ１ｍｌの混合物中の粗ラクトール３００ｍｇをＮａＣＮＢＨ3７４ｍｇおよび ４-メトキシベンジルアミン０．２５ｍｌでアルゴン気流中処理する。室温で４ ０時間の攪拌の後、反応混合物を真空で濃縮し、ＡｃＯＥｔおよび冷１Ｎ ＨＣ ｌで希釈し、３０分間攪拌する。有機相を更に塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で 洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５)で精製し、２-メチル-酪酸８-[５-(tert-ブチル-ジメ
チル-シラニルオキシ)-３-ヒドロキシ-７-(４-メトキシ-ベンジルアミノ)-へプ チル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イル
エステルを得る。
【００８９】 検出のために、生成物を、ＡｃＯＨ２０μｌおよびテトラブチルアンモニウム
フルオリド三水和物７７ｍｇを含むＴＨＦ２ｍｌの混合物で室温で処理する。３
０時間後、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3 、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させる。２-メチル-酪酸８-[３,５-
ジヒドロキシ-７-(４-メトキシ-ベンジルアミノ)-へプチル]-３,７-ジメチル-１
,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１イルエステルが泡として得られ
る。
【００９０】 ***実施例１７の化合物による実施例３７の化合物への変換 ＣＨ2Ｃｌ2２ｍｌ中の実施例１７の化合物１００ｍｇをＤＭＡＰ７３ｍｇ、お
よびトルエン中のホスゲン(２Ｍ)０．１３ｍｌで処理する。室温で一夜攪拌後、
反応混合物を重炭酸ナトリウムで反応停止させる。次いで、反応混合物を濃縮し
、Ｅｔ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で連続して洗浄し 、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮する。所望の生成物をＥｔ2Ｏ／ジイソプロピル エーテルから結晶化する(ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノ-ピリジン)。
【００９１】 実施例４５：２-メチル酪酸８-[２-(１-ベンジル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-
ピリジン-２-イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒド ロ-ナフタレン-１-イルエステル トルエン５０ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-{２-[４-(tert.-ブチル-ジメチル-シ
ラニルオキシ)-６-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル]-エチル}-３,７-ジメ チル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル２．６ｇ
(５．０ｍｍｏｌ)の、室温で攪拌した溶液にベンジルアミン２．０ｍｌ(１８ｍ ｍｏｌ)およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＰ １２０ １ｍｇを加える。反応混合物を
還流温度で１８時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濾過し、１０％水性クエ
ン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、油として２-メチ ル-酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(.tert.-ブチル-ジメチル-シラニルオ
キシ)-３-ヒドロキシ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサ ヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ６３２([Ｍ＋ Ｌｉ]+)
【００９２】 ＤＭＳＯ２２ｍｌ中の２-メチル酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(tert.
-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヒドロキシ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-
１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル２．９ｇ(４．
６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン５．２ｍｌ(３７ｍｍｏｌ)の、攪拌した溶 液に、ＤＭＳＯ２２ｍｌ中のＳＯ3．ピリジン複合体４．４ｇ(２８ｍｍｏｌ)の 溶液を添加する。室温で２時間後、混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出す
る。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリ
カゲル(ヘキサン／酢酸エチル ９／１ないし７／３)でクロマトグラフすると、
油として２-メチル酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(tert.-ブチル-ジメチ
ル-シラニルオキシ)-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ６３
０([Ｍ＋Ｌｉ]+)
【００９３】 塩化メチレン５ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(te
rt.-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル- １,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル２００ｍｇ(０
．３２ｍｍｏｌ)の、攪拌した溶液にトリフルオロ酢酸０．３ｇ(２．６ｍｍｏｌ
)を加える。室温で２時間後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停 止させる。水相を分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフする
と(ヘキサン／酢酸エチル ７／３ないし２／３)、白色粉末の泡として標題化合
物を得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ４８０([Ｍ＋Ｌｉ]+)
【００９４】 実施例４６：２-メチル-酪酸-３,７-ジメチル-８-[２-(６-オキソ-１,６-ジヒ
ドロ-ピリジン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレ
ン-１-イルエステル 塩化メチレン２５ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-[５-(tert.-ブチル-ジメチル-シ
ラニルオキシ)-６-カルバモイル-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２, ３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル１．０ｇ(１．９ｍｍ
ｏｌ)の攪拌した溶液にトリフルオロ酢酸０．７(６．５ｍｍｏｌ)を加える。室 温で２時間後、反応混合物は飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止する。水相を
分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフすると(ヘキサン／ア セトン １／１)、白色の泡として標題化合物を得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ３８ ４([Ｍ＋Ｈ]+)
【００９５】 実施例４７：２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-[２-(１-メチル-６-オキソ- １,６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒド ロ-ナフタレン-１-イルエステル ＤＭＦ５ｍｌ中の２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-[２-(６-オキソ-１,６- ジヒドロ-ピリジン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフ
タレン-１-イルエステル７７ｍｇ(０．２ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に炭酸カリウ
ム０．１ｇ(０．８ｍｍｏｌ)およびヨー化メチル０．１ｇ(０．８ｍｍｏｌ)を添
加する。室温で２時間後、混合物を水に注ぐ。水相を分離し、酢酸エチルで二回
抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で蒸発させる
。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、ヘキサン／アセトン １／１で溶出す
ると、白色粉末として標題化合物を得る。 ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ４０４([Ｍ＋Ｌｉ]+)
【００９６】 実施例４８：２-エチル-酪酸８-[２-(１-ベンジル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ
-ピリジン-２イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒド ロ-ナフタレン-１-イルエステル ＭＳ(ＥＳＩ)：４８７Ｍ+ 例えば実施例６、１５および３３の化合物は、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１または ＩＣＡＭ-３相互作用により媒介する疾患または疾病、例えば虚血／再潅流障害 、慢性移植片拒絶の防止または処置に好ましい。例えば上記開示のＪｕｒｋａｔ
Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙにおいて、それらは、それぞれＩＣ50が４、２．２および
１．２μＭとなる。ネズミチオグリコレート誘発腹膜炎モデルにおいて、例えば
実施例６および３３の化合物は、それぞれ、用量１および０．１ｍｇ／ｋｇで皮
下投与すると、好中球移動を十分に阻害する。それゆえ、これらの疾患または疾
病の処置または防止のために、化合物を毎日用量５ないし７５０ｍｇでヒトに投
与し得ることが示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 ４Ｃ０６３ 31/4045 31/4045 ４Ｃ０６９ 31/405 31/405 ４Ｃ０８４ 31/438 31/438 ４Ｃ０８６ 31/44 31/44 ４Ｃ２０４ 45/00 45/00 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 ４Ｈ００６ 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 235/78 Ｃ０７Ｃ 235/78 237/22 237/22 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/16 209/16 209/20 209/20 209/42 209/42 211/86 211/86 213/64 213/64 235/30 235/30 295/12 295/12 Ｚ 295/20 295/20 Ａ 307/52 307/52 309/10 309/10 309/30 309/30 319/06 319/06 407/12 407/12 491/10 491/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ディーター・ゲイル ドイツ連邦共和国デー−79189バート・ク ロツィンゲン、シュタインブレッヒャーシ ュトラーセ４番 (72)発明者 ガブリエレ・バイツ−シュミット ドイツ連邦共和国デー−79189バート・ク ロツィンゲン、シュタインブレッヒャーシ ュトラーセ４番 (72)発明者 イェルク・カレン スイス、ツェーハー−4054バーゼル、カル トブルンネンシュトラーセ41番 (72)発明者 ウルリッヒ・ホンメル ドイツ連邦共和国デー−79379ミュールハ イム、フェーギシャイマー・ベーク９番 Ｆターム(参考） 4C022 GA04 4C037 HA27 4C054 AA07 CC02 CC03 DD19 DD23 EE01 FF01 4C055 AA17 BA03 BA42 CA01 DA01 4C062 AA08 BB68 4C063 AA01 BB02 BB03 CC34 CC82 DD06 DD75 EE01 4C069 AA09 4C084 AA17 NA14 ZA362 ZB022 ZB082 ZB111 ZB112 ZB312 4C086 AA01 BA03 BA07 BC13 BC17 BC50 BC73 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZB02 ZB08 ZB11 ZB31 4C204 BB01 CB03 DB13 4C206 AA01 DB11 GA23 KA04 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZB02 ZB08 ZB11 ZB31 4H006 AA03 AB20 AB22 AB23 BJ20 BJ50 BN10 BN30 BP30 BT12 BT14 BT34 BV21 BV22

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＬＦＡ-１阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もし くは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移
    植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用
    する化合物。
  2. 【請求項２】 遊離形または薬学的に許容される塩形であり、ＬＦＡ-１ア ンタゴニストとして使用する、アミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２、Ｐｈｅ１
    ３４、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、Ｔｈｒ２３
    １、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９
    、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５に
    より規定されるＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットに全体的にま
    たは部分的に結合する化合物。
  3. 【請求項３】 化合物がメビノリンである請求項１または２に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ 【化１】 [式中、Ｒ1は 【化２】 であり、 ＲaはＨ；Ｃ1-6アルキル；ＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキ
    ル；Ｃ2-6アルケニル；またはアリール-Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7 シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、アリール-Ｃ1-4アルキルまたはヘテロアリール
    -Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ3は式(i)、(ii)、(iii)または(iv) 【化３】 {式中、Ｘ1およびＹ1は(Ｈ、Ｈ)、(Ｈ、ＯＨ)または＝Ｏであり、 Ｘ2およびＹ2は＝Ｏまたは(Ｒ、Ｒ)(式中、各Ｒは独立してＨ、Ｃ1 - 3アルキル、
    置換Ｃ1 - 3アルキルである。)であるか、Ｘ2およびＹ2は炭素原子と共に形成され
    ４-、５-、６-または７-員環の炭素-または複素環残基と結合し、 Ｒ4はＯＲa(式中、Ｒaは上記定義の通りである。)；または-Ｏ-ＣＯＲb(式中、 ＲbはＯＨ、Ｃ3 - 7シクロアルキル、Ｃ3 - 7シクロアルキル-Ｃ1 - 4アルキル、アリ ール、アリールＣ1 - 4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-Ｃ1 - 4ア ルキルで置換されていてもよいＣ1 - 8アルキルである。)；またはＮＲcＲd(式中 、各ＲcおよびＲdは独立してＣ1 - 6アルキルであるか、窒素原子と共に形成され 酸素原子または他の窒素原子を含んでいてもよい複素環基と結合する。)であり 、 Ｒ5はＨ、Ｃ1 - 4アルキル、Ｃ3 - 9アルケニル、Ｃ3 - 9アルキニル、アリール-Ｃ1 - 4 アルキル、またはＣ3 - 7シクロアルキル-Ｃ1 - 4アルキルであり、 Ｒ6は-ＣＨＲ11-ＣＯ-ＮＲ12Ｒ13(式中、Ｒ11はＲ5に与えた意味のうちの一つで
    あり、各Ｒ12およびＲ13は独立してＨ、Ｃ1 - 4アルキルまたは置換Ｃ1 - 4アルキル
    である。)であり、 Ｒ7は＝Ｏまたは(Ｈ、ＯＨ)であり、 Ｒ8はＯＲa；またはＮＲeＲf(式中、各ＲeおよびＲfは独立してＨ、Ｃ1 - 6アルキ
    ル、ＯＨまたはＣ1 - 4アルコキシで置換されたＣ1 - 6アルキル、または５-員環複 素環残基である。)であり、 または、Ｒ7およびＲ8は同時にジオキシ-Ｃ1 - 4アルキレン基または-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-
    であり、 Ｒ9はＲ5に与えた意味の一つであり、 Ｒ10はＣＯＯＲa；ＣＨ2ＯＲc(式中、ＲcはＲaまたはＣＯＲbである。)；または
    ＣＯＮＲ14Ｒ15またはＣＨ2ＮＲ14Ｒ15(式中、各Ｒ14およびＲ15は独立してＣ1 - 4 アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1 - 4アルキル、カルバモイル-メチル、(Ｃ1 - 4アル キル)-カルバモイル-メチルまたはジ(Ｃ1 - 4アルキル)-カルバモイル-メチルであ
    るか、またはＲ14およびＲ15のうちの一つは水素原子であり、他方はＣ1 - 6アル キルであるか、ＯＨおよび／またはカルバモイル、(Ｃ1 - 4アルキル)-カルバモイ
    ル、ジ(Ｃ1 - 4アルキル)-カルバモイルおよびヘテロアリール-Ｃ1 - 4アルキル、Ｃ 1 - 6 アルコキシ-カルボニル-メチル、アダマンチル-メチル、Ｃ3 - 7シクロアルキ ル-Ｃ1 - 4アルキル、アリールＣ1 - 4アルキル(式中、アリールは置換されていても
    よく、Ｃ1 - 4アルキルはカルバモイルまたはＣ1 - 4アルコキシ-カルボニルで置換 され得る。)、またはヘテロアリール-Ｃ1 - 4アルキル(式中、ヘテロアリールはカ
    ルバモイルまたはＣ1 - 4アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよく、Ｃ1 - 4 アルキルはカルバモイルで置換されていてもよい。)から選択される基で置換さ れているＣ1 - 6アルキルであるか、またはＲ14およびＲ15は窒素原子と共に形成 され更なる窒素原子を含んでいてもよく、Ｃ1 - 4アルキル、(Ｃ1 - 4アルコキシ)- カルボニル、カルバモイル、ジオキシＣ1 - 4アルキレン、アリール-Ｃ1 - 4アルキ ルまたはヘテロアリール(式中、ヘテロアリールはＣ1 - 4アルコキシ-カルボニル で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい複素環残基に結合する。)で
    あり、 Ｒ16はＨ；Ｃ1 - 4アルキル；アリール-Ｃ1 - 4アルキル(式中、アリールはハロゲン
    、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ3、Ｃ1 - 4アルコキシまた
    はシアノで置換されていてもよい。)；またはＣ3 - 7シクロアルキル-Ｃ1 - 4アリー
    ルである。}の基であり、 各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合の何れかである。] の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物[式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり 、Ｒ2はＣ4-8アルキルであり、Ｒ3は請求項４に定義したように式(i)、(iii)ま たは(iv)の基である。]。
  6. 【請求項６】 遊離形または塩形の式II 【化４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および点線ａ---ｂおよびα---βは請求項４で定義した通
    り。但し、 １)Ｒ1がＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であるとき、Ｒ2は他のＣ1 - 5アルキルまたはア リール-Ｃ1 - 4アルキルであり、Ｒ3は式(i)の基{式中、Ｒ4はＯＨまたはＯＣＨ3 であり、Ｒ5はＨまたはＣ1 - 4アルキル、ならびにＸ1およびＹ1は＝Ｏである。} であり、または ２)Ｒ2は、Ｒ3が式(iii)の基{式中、Ｒ9はＨであり、Ｒ10はＣＯＯＲaである。}
    であるとき、他のＣ1 - 5アルキルである。] の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物[式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり 、Ｒ2はＣ4-8アルキルであり、Ｒ3は式(iii)の基{式中、Ｒ9は他のＨであり、Ｒ 10 は他のＣＯＯＲaである。}である。]。
  8. 【請求項８】 遊離形または薬学的に許容される塩形で、薬学的に許容され
    るそれらの希釈剤または担体と共に式IIの化合物を含む薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 遊離形または薬学的に許容される塩形で、薬学的に許容され
    るそれらの希釈剤または担体と共に、アミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２、Ｐ
    ｈｅ１３４、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、Ｔｈ
    ｒ２３１、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ
    ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３
    ０５により規定されるＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットに全体
    的にまたは部分的に結合する化合物を含み、ＬＦＡ-１アンタゴニストとして使 用する薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１相互作用により媒介される疾病ま
    たは疾患を処置または防止する方法であって、遊離形または薬学的に許容される
    塩形で、アミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２、Ｐｈｅ１３４、Ｐｈｅ１５３、
    Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、Ｔｈｒ２３１、Ｖａｌ２３３、Ｉ
    ｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅ
    ｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５により規定されるＬＦＡ
    -１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットに全体的にまたは部分的に結合する
    有効量の化合物を当該患者に投与することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットと会合
    する化学物質またはリガンドを作成する方法であって、 ａ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間でフィッティング操作を実施
    するコンピューター手段を用いること、 ｂ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間の会合を定量するために当該
    フィッティング操作の結果を分析すること、 の工程を含む方法。
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