JP2001509800A - 酵素シクロオキシゲナーゼ▲ｉｉ▼の阻害剤としてのベンゾスルホンアミドの置換された誘導体 - Google Patents
酵素シクロオキシゲナーゼ▲ｉｉ▼の阻害剤としてのベンゾスルホンアミドの置換された誘導体Info
- Publication number
- JP2001509800A JP2001509800A JP53266098A JP53266098A JP2001509800A JP 2001509800 A JP2001509800 A JP 2001509800A JP 53266098 A JP53266098 A JP 53266098A JP 53266098 A JP53266098 A JP 53266098A JP 2001509800 A JP2001509800 A JP 2001509800A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- optionally
- halogen
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 title description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 title description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- -1 Kill group Chemical group 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGRXTXMIOLGAF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)sulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GBGRXTXMIOLGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRCLGLKRZLKHG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 DIRCLGLKRZLKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical class CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 102000053332 human PTGS1 Human genes 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは酸素、イオウ又は−ＮＨ−を示し、ｍは０−２、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ6及びＲ7は明細書中に記載された意味を有する。）、その製造方法並びにこれをシクロオキシゲナーゼIIの阻害に使用する方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
酵素シクロオキシゲナーゼIIの阻害剤としてのベンゾスルホンアミドの
置換された誘導体
本発明は、抗炎症活性を有する新規化合物に関する。
プロスタグランジンは、炎症過程に決定的な役割を果し、プロスタグランジン
の形成、特にＰＧＧ2，ＰＧＨ2及びＰＧＥ2の形成の阻害は抗炎症活性を有する
化合物の通常の特徴である。公知の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）―
これは炎症過程の間プロスタグランジン-誘発された苦痛及びはれを減少させる
―も炎症過程を伴オつないプロスタグランジンで調節される過程に影響を与える
。したがってもっとも知られているＮＳＡＩＤｓは高い薬用量で望まれない副作
用、しばしば危険な潰瘍、特に胃潰瘍、胃出血等々でさえも引き起こす。したが
ってこれらの化合物の治療上の有効性は、決定的に減少する。
もっとも知られたＮＳＡＩＤｓは、ヒトアラキドン酸代謝中の酵素の阻害、特
に酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することによってプロスタグラン
ジンの形成を防ぐ。酵素シクロオキシゲナーゼII（ＣＯＸ−２）は、最近、単に
発見されただけであるヒトアラキドン酸代謝の酵素である(Proc．Natl．Acad．S
CI．米国、89，7384，1992)。ＣＯＸ−２はサイトキン(cytokine)又はエンドト
キシンによって誘発される。
この誘発酵素―これは炎症過程で決定的役割を果たす―の発見によって、抗炎
症活性を有する、選択的に有効な化合物を探し出す可能性が提供される。こ
の様な化合物は他のプロスタグラジン調節過程に影響を与えることなく、した
がって危険な副作用はほとんど有さずに更に有効な方法で炎症過程を阻害する。
酵素シクロオキシゲナーゼIIを阻害し、したかって炎症過程の治療中に利用す
ることかできる5-メチルスルホンアミド-1-インダノンは、ＷＯ94/13635から公
知である。これらの化合物の有効性及びその副作用は、また十分に明らかにされ
ていない。更に、これら公知の化合物は不完全に溶解し、したがってその製剤及
び適用に関して決定的な欠点を有する。それ故に、その作用及び副作用特徴のた
めに抗炎症過程の治療のための適用で安全かつ効果のある新規のシクロオキシゲ
ナーゼII-選択的化合物が依然として要求さる。
したがって本発明の目的は、シクロオキシゲナーゼII（ＣＯＸ−２）を選択的
に阻害し、危険な望まれない副作用をほとんど有さない、新規非ステロイド系抗
炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）を供給することである。
この目的かベンゼンスルホン酸の新規誘導体の供給によって解決され得ること
は予想されなかったことである。酵素シクロオキシゲナーゼIIへのその選択的作
用に基づきこれらの新規化合物は、優れた抗炎症-、鎮痛-、解熱-及び抗アレル
ギー作用を、公知の抗炎症剤のあまり望まれない副作用を有することなく有する
。
したがって、本発明の目的は、式Ｉ
（式中、
Ａは酸素、イオウ又はＮＨを示し、
Ｒ1は場合により不飽和のアルキル-又はアルキルオキシアルキル基―これ
は場合によりハロゲン、アルコキシ、オキソ又はシアノによってモノ-又は
ポリ置換されているかあるいはこれらの種々の基によって置換されている―
、シクロアルキル-、アリール-又はヘテロアリール基―これは場合によ
りハロゲン、アルキル、ＣＦ3、シアノ又はアルコキシによってモノ-又は
ポリ置換されているか又はこれらの種々の基によって置換されている―を
示し、
Ｒ2及びＲ3は相互に独立して、水素、場合によりポリフッ素化されたアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は基(ＣＨ2)n-Ｘ
を示すか、又は
Ｒ2及びＲ3はＮ-原子と一緒になって３−又は７−員成の飽和されたあるい
は部分的に又は完全に不飽和の、１種又はそれ以上のヘテロ原子Ｎ，Ｏ又は
Ｓを有するヘテロ環―これは場合によりオキソ、アルキル基、アルキルア
リール基、アリール基、基(ＣＨ2)n-Ｘ（式中、Ｘはハロゲン、ＮＯ2、
−ＯＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＣＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−ＣＯＮ
Ｒ4ＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5−ＳＲ4、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4又は−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ4、を示し、ｎは０〜６の整数を
示す。）によって置換されていてよい―を示し、
Ｒ6は炭素原子１〜１０個を有する直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロアル
キル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリー
ル基又はヘテロアラルキル基―これは場合によりハロゲン又はアルコキシ
によってモノ-又はポリ置換されているか又はこれらの種々の基によって置
換されていてよい―を示し、
Ｒ7はハロゲン、ヒドロキシ、炭素原１〜６個を有する直鎖状又は分枝状アル
キル-、アルコキシ-、アシルオキシ-又はアルキルオキシカルボニル基―
―これは場合によりハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ4、ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ
4、−ＯＣＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ4ＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−
ＳＲ4、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−Ｎ
ＨＳ(Ｏ)2Ｒ4、又はポリフルオロアルキル基によってモノ-又はポリ置換
されていてよい―を示し、
Ｒ4及びＲ5は相互に独立して水素、アルキル、アラルキル又はアリールを示
し、
ｍは０〜２の整数を示す。）
で表わされる化合物及びその薬学的に容認された塩である。
Ａは酸素、イオウ又はＮＨを示す。
Ｒ1は場合により不飽和のアルキル-又はアルキルオキシアルキル基を示し、夫
々アルキル鎖に炭素原子１−１２個を有する。たとえばメチル-、エチル-、プロ
ピル-、イソプロピル-、ブチル-、イソブチル-、ｔ-ブチル-、ペンチ
ル-、イソペンチル-、ヘキシル-又はイソヘキシル基等々、あるいはたとえば不
飽和アルキル基、たとえばエテニル、ブテニル又はアルコキシアルキル基、たと
えばメトキシメチル、エトキシメチル基等々である。これらの基は場合によりハ
ロゲン、たとえばＦ，Ｃｌ又はＢｒによって、アルコキシ、オキソ又はシアノに
よって置換されていてよい。更に、Ｒ1はシクロアルキル基、たとえばシクロヘ
キシル基又はシクロペンチル基、アリール基、たとえばフエニル基、又はヘテロ
アリール基、たとえばフリル-、チエニル-、トリアゾリル-、イミダゾリル-、チ
アジアゾリル-、ピリジル-、ピリジニル-又はピラゾリル基を示すことができる
。これらの基は場合によりハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆ、Ｂｒによって又はＣＦ3
又は炭素原子１〜４個を有するアルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ-ブチル又は炭素原子１〜４個を有
するアルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ又はシ
アノによってモノ-又はポリ置換されているか又はこれらの種々の基によって置
換されていてよい。
Ｒ2及びＲ3は相互に独立して水素、炭素原子１〜６個を有する、場合によりポ
リフッ素化されたアルキル基、たとえばメチル-、エチル-、プロピル-、イソプ
ロピル-、ブチル-、イソブチル-、ｔ.-ブチル-、ペンチル-、イソペンチル-、ヘ
キシル-又はイソヘキシル基、ＣＦ3基又はＣ2Ｆ5、アルキル鎖に炭素原子１〜４
個を有するアラルキル基、たとえばベンジル基、エチルフエニル基、アリール基
、たとえばフエニル基又はヘテロアリール基、たとえばピリジル基、ピリダジニ
ル基、チエニル基、チアゾリル基又はイソトアゾリル基を示す。
Ｒ2及びＲ3は相互に独立して基-(ＣＨ2)n-Ｘ（式中、Ｘはハロゲン、−ＮＯ2
、−ＯＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＣＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ4ＯＲ5
、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ4又は−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ4を示し、ｎは０〜６の整数である。）を示
してもよい。
この様な基の例は、ハロゲンアルキル基、たとえばクロロメチル、クロロエチ
ル、基−ＣＮ、ニトロアルキル基、たとえばニトロメチル-、ニトロエチル-又は
シアノアルキル基、たとえばシアノメチル-、シアノプロピル-、シアノヘキ
シル-、ヒドロキシ基又はヒドロキシアルキル基、たとえばヒドロキシメチル-、
ヒドロキシエチル-、ヒドロキシプロピル ビスヒドロキシメチル-メチル基であ
る。他の例は、アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、メチルオキシ-エチル、エチルオキシ-メチル、カルボン酸基
、たとえばエトキシカルボニル-、メトキシカルボニル-、アセチル-、プロピオ
ニル-、ブチリル-、イソブチリル基及びそのアルキル-、アラルキル-又はアリー
ルエステル、カルバモイル基、オキシカルボニルオキシ基、たとえばエトキシカ
ルボニルオキシ基、カルボキシイミド酸基、チオカルボキシ基等々である。
Ｒ4及びＲ5は相互に独立して水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、アル
キル鎖に炭素原子１〜４個を有するアラルキル、たとえばベンジル、エチルフエ
ニル又はアリール、たとえばフエニルを示す。
更に、Ｒ2及びＲ3はＮ-原子と一緒になって３-ないし７-員成の、飽和された
又は部分的にもしくは完全に飽和されていない、１種又はそれ以上のヘテロ原子
Ｎ，Ｏ又はＳを有するヘテロ環を示し、この環は場合によりオキソ、アルキル-
、アルキルアリール-又はアリール基あるいは基-(ＣＨ2)n-Ｘ（式中、Ｘはハロ
ゲン、ＮＯ2、−ＯＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＣＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＮＲ4ＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、−Ｎ
Ｒ4Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4又は−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ4を示し、ｎは０〜６の整数で
ある。）によって置換されていてよい。
この様な環の例は、モルホリル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピリジ
ル基、ピラゾリル基、チアゾリル基等々である。
Ｒ6は、炭素原子１〜１０個を有する直鎖状又は分枝状アルキル基、たとえば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｔ.-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基又はイソヘキシル基等
々、ＣＦ3基又はＣ2Ｆ5、アルキル鎖に炭素原子１〜４個を有するアラルキル基
、たとえばベンジル基、エチルフエニル基、アリール基、たとえばフエニル基又
はヘテロアリール基、たとえばピリジル基、ピリダジニル基、チエニル基、チア
ゾリル基又はイソチアゾリル基又はヘテロアラルキル基を示す。これらの基は
ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はアルコキシ、たとえばメトキシ、エトキ
シ等によって−ＮＯ2、−ＯＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＣＯ2Ｒ4
、−ＣＮ)−ＣＯＮＲ4ＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ(
Ｏ)2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ4によってモノ-又
はポリ置換されているか又はこれらの基によって置換されていてよい。
本発明の化合物は、式III
の化合物と式IV
HNR2R3 IV
の化合物又はその塩を反応させることによって製造することができる。この反応
を、希釈剤又は反応条件下に不活性な溶剤、たとえばジオキサン、テトラヒドロ
フラン等々の存在下に行う。反応温度は約−１０℃〜溶剤又は希釈剤の還流温度
、好ましくは−１０℃ないし室温である。
式IIIの出発化合物を、たとえば次の反応式に従って又は当業者によく知られ
た他の方法によって製造することができる。
上述の様に得られた式Ｉの化合物は、酸性又は塩基性化合物であり、常法で無
機又は有機塩基又は酸夫々を用いてその薬学的に容認された塩に変えることがで
きる。塩形成は、たとえば少なくとも１等量の所望の塩基又は酸を式Ｉの化合物
に適当な溶剤、たとえば水、アセトンアセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチル-スルホキシド、クロロホルム、ジオキサン、メタノール、
エタノール、ヘキサノール、酢酸エチル又は脂肪族エーテル、たとえばジエチル
エーテル、又はこの様な溶剤の混合物―これは十分に混合されている―中で加え
ることによって行われ、塩形成の完了後、沈澱した塩を濾過し、凍結乾燥するか
又は溶剤を減圧で留去する。必要ならば、塩を単離後再結晶することかできる。
薬学的に容認された塩は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸
又は硝酸との塩、又は有機酸、たとえばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、アミノスルホン酸、酊酸、安息香
酸等々である。
薬学的に容認された塩は、たとえば金属塩、特にアルカリ金属-又はアルカリ
土類金属塩、たとえばナトリウム-、カリウム-、マグネシウム-又はカルシウム
塩である。他の薬学的な塩は、たとえば容易に結晶化するアンモニウム塩である
。これらはアンモニアから又は有機アミン、たとえばモノ-、ジ-又はトリ-低級-
(アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキル)-アミン、低級アルキレン
ジアミン又はヒドロキシ-又はアリール低級アルキルアンモニウム塩基、たとえ
ばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、トリ
ス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
オキサイド等々から由来する。
新規化合物は良好な溶解性を有し、酵素シクロオキシゲナーゼIIへのその選択
的作用に基づき、この化合物は優れた抗炎症-、鎮痛-、解熱-及び抗アレルギー
作用を、公知の抗炎症剤のあまり望まれない副作用を有することなく有する。
この薬理楽的性質に基づいて、新規化合物単独で又は他の有効物質と共に通常
のガレヌス製剤の形で、酵素シクロオキシゲナーゼIIの阻害によって処置又は治
療することができる障害又は疾患の治療用薬剤として使用することができる。
これらの障害又は疾患は、苦痛、熱及び種々のタイプの炎症、たとえばリュー
マチ熱、インフルエンザ又は他のウィルス感染に係る症状、頭痛及び関節痛、歯
痛、捻挫、歪曲、神経痛、筋肉炎、関節炎、関節膜炎、慢性関節リューマチ、他
のリューマチ炎型進行性症状、たとえば骨関節症、痛風性関節炎、関節の硬直、
脊椎炎、滑液包炎、熱傷及びけがを含包する。
したがって、本発明は薬学的調製物にも関し、これは式Ｉの本発明の化合物あ
るいはその塩を単独又はこれと他の治療上価値ある有効物質との混合物として、
並ひに通常のガレヌス助剤及び（又は）賦形剤又は希釈剤を含有する。
本発明の化合物は錠剤又はカプセル―これはこの化合物の単位投薬量を補助物
質（adjuvant substance）及び希釈剤、たとえばトウモロコシでんぷん、炭酸カ
ルシウム、リン酸ジカルシウム、アルギン酸、乳糖、ステアリン酸マグネシウム
、ピリモゲル又はタルクと共に含有する―の形で経口投与することができる。錠
剤を、慣用方法で含有物質の顆粒化及び打錠によって製造し、カプセルを適当な
大きさの硬ゼラチンカプセル中に充填することによって製造する。
本発明の化合物の他の投与形態は、坐剤であり、これは補助物質、たとえはミ
ツロウ誘導体、ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール誘導体、リ
ノール-又はリノレン酸エステルを上記化合物の単位投薬量と共に含有し、直腸
に投与することができる。
本発明の化合物は非経口、たとえは筋肉内、静脈内又は皮下注射によって投与
することもできる。非経口投与に関して、滅菌水溶液の形で使用するのが最も良
く、この溶液は他の溶解された物質、たとえば強壮剤、ｐＨ-値調整剤、保存剤
及び安定剤を含有することができる。本発明の化合物に蒸留水を加え、ｐＨ-値
をたとえばクエン酸、乳酸又は塩酸の使用下に３〜６に調整することができる。
十分に溶解された物質、たとえばデキストロース又は塩溶液を、溶液を等張に調
整するために添加することができる。更に保存剤、たとえばｐ-ヒドロキシベン
ゾエート、及び安定剤、たとえばＥＤＴＡを添加し、この溶液の充分な維持可能
性及び安定性を保証することができる。この様にして得られた溶液を次いで滅菌
し、適当な大きさの滅菌ガラスアンプル中に、これが所望の溶液容量を含有する
ように充填することができる。本発明の化合物を、上述の非経口製剤の注入によ
っても投与することができる。
更に、本発明の化合物を、適当な補助薬及び（又は）キャリヤー物質、乳化剤
、界面活性剤及び（又は）希釈剤、たとえばワセリン、オリーブ油、ピーナッツ
油、ゴマ油、大豆油、水、グリコール、セチルステリルエステル、トリグリセリ
ド、セタセウム、ミグリオール等々を用いて局所又は経皮投与のために軟膏、ク
リーム、ゲル又はプラスターに、あるいはクルクを用いて粉末に成形することが
できる。
ヒトに経口投与するために、本発明による化合物の一日薬用量は、一般成人の
患者（７０ｋｇ）に対して１日あたり０．０１〜１０００ｍｇの範囲である。し
たがって錠剤又はカプセルは、１日３回の経口投与で通常有効物質０．００３〜
３００ｍｇ、たとえば０．１〜５０ｍｇを含有することができる。非経口投与は
、７０ｋｇあたり０．００１〜１０００ｍｇの範囲、たとえば約５ｍｇの薬用量
であることができる。
例１： 3-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-2-クロロ-4-メチルスルホニルアミノ
-ベンゾスルホンアミド
Ｃ13Ｈ11Ｃｌ3Ｎ2Ｏ4Ｓ3
ＦＷ： ４６１．７９gmol-1 ａ）3-クロロ-2-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-ニトロベンゼン
炭酸ナトリウム（１３．８ｇ）をキシレン（２５０ｍｌ）中に1,2-ジクロロ-3
-ニトロベンゼン（１９．２ｇ）及び2,4-ジクロロチオフエノール（１７．９ｇ
）を有する溶液に加え、得られた混合物を５時間還流加熱する。沈澱を濾過によ
って分離し、キシレンで洗滌し、一緒にされた有機相を濃縮する。得られた残留
物を石油エーテルと混合し、１時間室温で攪拌する。その後、結晶性化合物を吸
引濾取し、石油エーテルで洗滌し、すべての残存する溶剤を減圧で除去する。収
量：無色結晶２５．６ｇ（７６．６％）
ｂ）3-クロロ-2-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-アニリン
ジオキサン（１００ｍｌ）中に3-クロロ-2-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-ニト
ロベンゼン（１０．４ｇ）を有する溶液をラネーニッケル（５ｇ）と混合する。
その後、混合物をパル(Parr)装置中で３時間室温及び水素圧３バールで振とうす
る。触媒を濾過によって除去する。濾液を減圧で濃縮し、得られた残留物を減圧
で一定の重量にする。収量：無色油状物９．０１ｇ（９８．６％）ｃ）3-クロロ-2-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-N-メチル-スルホニル-アニリン
3-クロロ-2-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-アニリン（８．９６ｇ）をピリジン
（３００ｍｌ）に溶解する。メタンスルホクロライド（４．５６ｍｌ）をこの溶
液に滴加し、得られた混合物を１２時間、室温で攪拌する。その後、この混合物
を氷水に移し、濃塩酸で酸性化する。得られた混合物を３回メチレンクロライド
（夫々２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4)し、
濾過し、濾液を減圧で濃縮する。得られた残留物をメタノールに溶解し、メタノ
ール中のナトリウムメチラート溶液（２９．７％、５０ｍｌ）と混合し、１２時
間攪拌する。澄明な溶液を濃塩酸で酸性化し、室温にし、水（２０ｍｌ）で希釈
する。得られた沈澱を吸引濾取し、水洗し、乾燥する。
収量：１０．６９ｇ（９５．０％）
ｄ）2-クロロ-3-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-4-メチル-スルホニルアミノ-ベン
ゾスルホンアミド
クロロスルホン酸（３．６９ｍｌ）をメチレンクロライド（１００ｍｌ）に溶
解し、０℃に冷却し、メチレンクロライド（１００ｍｌ）中に3-クロロ-2-(2,4-
ジクロロフエニルチオ)-N-メチルスマホニル-アニリン（１０．６ｇ）を有する
溶液に滴加する。１時間後、五塩化リン（２３．０７ｇ）を加え、混合物をもう
１時間０℃で攪拌する。その後、この溶液を室温にし、もう１時間攪拌する。沈
澱を吸引濾取し、濾液を氷水混合物に移す。有機相を分離し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4
)、濾過し、減圧で濃縮する。得られた残留物をジオキサン（８０ｍｌ）に溶解
し、ジオキサン（８０ｍｌ）及び濃アンモニア水（１２０ｍｌ）の混合物に滴加
し、０℃に冷却する。得られた混合物を更に２時間、室温で攪拌する。その後水
（２５０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸で酸性化し、室温に冷却する。得られた結晶を
吸引濾取し、エタノールで洗滌し、減圧で乾燥する。
次の化合物を例１と同様に製造する：
例２： 5-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-2-メチル-4-メチルスルホニルアミノ
-ベンゾスルホンアミド
Ｃ14Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ3
ＦＷ： ４４１．３８gmol-1 融点（Mp）：２５０−２５３℃
例３： 5-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-2-メトキシ-4-メチルスルホニルアミ
ノ-ベンゾスルホンアミド
Ｃ14Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ3
ＦＷ：４５７．３８gmol-1 Mp：２５８−２６２℃
例４： 5-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-2-ヒドロキシ-4-ビニルスルホニルア
ミノ-ベンゾスルホンアミド
Ｃ13Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ3
ＦＷ：４４３．３５gmol-1 例５： 5-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-2-ヒドロキシメチル-4-メチルスルホ
ニルアミノ-ベンゾスルホンアミド
Ｃ14Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ3
ＦＷ：４５７．３８gmol-1 Mp:１８５−１８７℃例６： 3-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-4-ビニルスルホニル-アミノ-ベンゾ
スルホンアミド
Ｃ14Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ3
ＦＷ：４３９．３６gmol-1 Mp：１８０−１８２℃
例７： 3-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)ス
ルホニルアミノ-ベンゾスルホンアミド
Mp：２１０−２１３℃
例８：3-(2,4-ジクロロフエニルチオ)-4-メトキシ-カルボニルメチルスルホニ
ルアミノ-ベンゾスルホンアミドMp：１８２−１８５℃
例Ａ
ヒトＣＯＸ−２テスト
ヒト単球様細胞系の細胞を、ＣＯＸ-２を誘発するために、リポポリサッカラ
イド(ＬＰＳ)(３７℃)５％ＣＯ2に富んだ大気及びほとんど１００％大気湿度で
インキュベーター)で刺激する。この後、培地１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン
、１００００Ｕ／ｍｌペニシリン、１０ｎｇ／ｍｌストレプトマイシン及び１ｍ
Ｍピルバートが補充されたＲＰＭＩ１６４０）を供給し、シクロオキシゲナーゼ
IIの潜在性阻害物質―これは培地に又はリン酸塩緩衝された塩類溶液に又は細胞
培養物と相容な他の溶剤に溶解されている―を加え、次いで上述の様に３０分間
インキュベートする。アラキドン酸をピペットによって加え、インキュべーショ
ンをもう１５分間行う。細胞の培養上澄液を除き、シクロオキシゲナーゼ代謝生
成物のその含有量(たとえばプロスタグラジンＥ２、プログランジンＦ1a、トロ
ンボキサンＢ2)をＥＬＩＳＡによって測定する。
例Ｂ
ヒトＣＯＸ−１テスト
洗滌されたヒト血小板のアラキドン酸誘発された集合(aggregation)の阻害を
、シクロオキシゲナーゼＩの阻害評価のためのテストシステムとして使用する。
３７℃の血小板懸濁液を、アラキドン酸の添加（１０μＭ最終濃度）２分前にテ
スト物質に加え、集合経過を集合メーター（aggregometer）を介して記録する。
濃度作用カーブを用いて、テスト物質の濃度を５０％集合が測定される時点で決
定する（ＩＣ５０）。
２つのテストの結果、及びそのテストから決定された選択性も、表１中に表わ
す。
表１
下記例の ＣＯＸ Ｉ ＣＯＸ II ＣＯＸ Ｉ／ＣＯＸ II
化合物 ＩＣ５０μＭ ＩＣ５０μＭ
１ ２５ ０．１０ ２５０
６ ２０ ０．１０ ２００
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ブラシュケ・ハインツ
オーストリア国、Ａ―4020 リンツ、シュ
タングルホーフヴェーク、７
(72)発明者 シュティメダー・ダグマール
オーストリア国、Ａ―4020 リンツ、ノイ
バウツァイレ、112
(72)発明者 フェリーア・ハーラルト
オーストリア国、Ａ―4020 リンツ、ゴル
フプラッツストラーセ、12
(72)発明者 ロヴェンツキィ・フランツ
オーストリア国、Ａ―4020 リンツ、ツィ
ーラーストラーセ、27
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、 Ａは酸素、イオウ又はＮＨを示し、 Ｒ1は場合により不飽和のアルキル-又はアルキルオキシアルキル基―こ れは場合によりハロゲン、アルコキシ、オキソ又はシアノによってモノ- 又はポリ置換されているかあるいはこれらの種々の基によって置換されて いる―、シクロアルキル-、アリール-又はヘテロアリール基―これ は場合によりハロゲン、アルキル、ＣＦ3、シアノ又はアルコキシによっ てモノ-又はポリ置換されているか又はこれらの種々の基によって置換さ れている―を示し、 Ｒ2及びＲ3は相互に独立して、水素、場合によりポリフッ素化されたアル キル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は基(ＣＨ2)n -Ｘを示すか、又は Ｒ2及びＲ3はＮ-原子と一緒になって３-又は７-員成の飽和された、あ るいは部分的に又は完全に不飽和の、１種又はそれ以上のヘテロ原子Ｎ， Ｏ又はＳを有するヘテロ環―これは場合によりオキソ、アルキル基、ア ルキルアリール基、アリール基、基(ＣＨ2)n-Ｘ（式中、Ｘはハロゲン、 ＮＯ2、−ＯＲ4、−ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＣＯ2Ｒ4、 −ＣＮ、−ＣＯＮＲ4ＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ） Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4又は−ＮＨ Ｓ(Ｏ)2Ｒ4を示し、ｎは０〜６の整数を示す。）によって置換されていて よい―を示し、 Ｒ6は炭素原子１〜１０個を有する直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロア ルキル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロア リール基又はヘテロアラルキル基―これは場合によりハロゲン又はアル コキシによって置換されていてよい―を示し、 Ｒ7はハロゲン、ヒドロキシ、炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分枝状 アルキル-、アルコキシ-、アシルオキシ-又はアルキルオキシカルボニ ル基―これは場合によりハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4， −ＯＣＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ4ＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、 −ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ （Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ4又はポリフルオロアルキル基によってモ ノ-又はポリ置換されていてよい―を示し、 Ｒ4及びＲ5は相互に独立して水素、アルキル、アラルキル又はアリールを 示し、 ｍは０〜２の整数を示す。） で表わされる化合物及びその薬学的に容認された塩。 ２．Ｒ7がハロゲン、ヒドロキシ、炭素原子１〜４個を有するアルキル-又はア ルコキシカルボニル基―これは場合によりハロゲン又はヒドロキシによって 置換されていてよい―を示す、請求の範囲１記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｒ1が場合により不飽和のアルキル-又はアルキルオキシアルキル基―こ れは場合によりハロゲン、アルコキシ、オキソ又はシアノによってモノ-又は ポリ置換されているか又はこれらの種々の基によって置換されていてよい― を示してよい、請求の範囲１記載の式Ｉの化合物。 ４．請求の範囲１記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種を有効成分として含有 する、薬剤。 ５．酵素シクロオキシゲナーゼIIの阻害によって治療又は軽減することができる 疾病又は障害の治療及び軽減の手段として請求の範囲１記載の式Ｉの化合物を 使用する方法。 ６．炎症過程の治療又は軽減のための手段として、請求の範囲１記載の式Ｉの化 合物を使用する方法。 ７．苦痛を治療するための手段として、請求の範囲１記載の式Ｉの化合物を使用 する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT165/97 | 1997-02-03 | ||
| AT0016597A ATA16597A (de) | 1997-02-03 | 1997-02-03 | Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide |
| PCT/GB1998/000342 WO1998033769A1 (en) | 1997-02-03 | 1998-02-03 | Substituted derivatives of benzosulphonamides as inhibitors of the enzyme cyclooxygenase ii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001509800A true JP2001509800A (ja) | 2001-07-24 |
Family
ID=3483303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53266098A Pending JP2001509800A (ja) | 1997-02-03 | 1998-02-03 | 酵素シクロオキシゲナーゼ▲ｉｉ▼の阻害剤としてのベンゾスルホンアミドの置換された誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6297282B1 (ja) |
| EP (1) | EP0968180B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001509800A (ja) |
| AT (2) | ATA16597A (ja) |
| AU (1) | AU5875498A (ja) |
| DE (1) | DE69815311D1 (ja) |
| WO (1) | WO1998033769A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6649645B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| US7067539B2 (en) | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| HUP0401924A3 (en) | 2001-11-14 | 2009-07-28 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
| US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
| CN1662496A (zh) | 2002-06-19 | 2005-08-31 | 先灵公司 | 大麻素受体激动剂 |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| ES2341240T3 (es) | 2002-12-13 | 2010-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior. |
| AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| JP4354984B2 (ja) | 2003-05-07 | 2009-10-28 | オステオロジックス エイ／エス | 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療 |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| EP1708718A1 (en) | 2004-01-22 | 2006-10-11 | Pfizer Limited | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
| WO2005105779A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Pfizer Limited | 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor |
| AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
| CN101600458A (zh) | 2006-12-22 | 2009-12-09 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗 |
| US8815828B2 (en) * | 2008-07-02 | 2014-08-26 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Therapeutic combinations for use in neoplasia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5604260A (en) * | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
| JPH11510485A (ja) * | 1995-07-21 | 1999-09-14 | ニィコメド・オーストリア・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 酵素のシクロオキシゲナーゼｉｉの阻害剤としてのベンゼンスルホンアミドの誘導体 |
| DE19533644A1 (de) * | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Benzolsulfonamide |
| US6146615A (en) * | 1999-01-11 | 2000-11-14 | The University Of Toledo | Contrast agents for image enhancement in magnetic resonance imaging |
-
1997
- 1997-02-03 AT AT0016597A patent/ATA16597A/de not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-03 US US09/355,722 patent/US6297282B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 EP EP98902137A patent/EP0968180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 JP JP53266098A patent/JP2001509800A/ja active Pending
- 1998-02-03 DE DE69815311T patent/DE69815311D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 WO PCT/GB1998/000342 patent/WO1998033769A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-03 AT AT98902137T patent/ATE242206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 AU AU58754/98A patent/AU5875498A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0968180B1 (en) | 2003-06-04 |
| ATE242206T1 (de) | 2003-06-15 |
| DE69815311D1 (de) | 2003-07-10 |
| AU5875498A (en) | 1998-08-25 |
| WO1998033769A1 (en) | 1998-08-06 |
| US6297282B1 (en) | 2001-10-02 |
| EP0968180A1 (en) | 2000-01-05 |
| ATA16597A (de) | 1998-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001509800A (ja) | 酵素シクロオキシゲナーゼ▲ｉｉ▼の阻害剤としてのベンゾスルホンアミドの置換された誘導体 | |
| US6004948A (en) | Derivatives of benzosulphonamides as inhibitors of the enzyme cyclooxygenase II | |
| ES2437346T3 (es) | Procedimiento para la producción de derivado de diamina | |
| CA3198934A1 (en) | Triazine dione derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine | |
| BR112021000938A2 (pt) | composto sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica e processo para a síntese do dito composto | |
| JP2021532107A (ja) | ジカチオン化合物及びその製造方法と使用 | |
| CN111662294A (zh) | 一类具有降解Btk活性的化合物 | |
| JPH0699425B2 (ja) | 置換ベンジルフタラジノン誘導体、その製法及び該化合物を含有する抗アレルギー作用を有する医薬組成物 | |
| US6936596B2 (en) | Adenosine derivatives and use thereof | |
| JPS59205347A (ja) | 新規な２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチル誘導体、その製造法およびその治療用組成物 | |
| KR20150080425A (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO2019031471A1 (ja) | 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤 | |
| EP1490339A1 (en) | Novel chalcone derivatives and uses thereof | |
| KR19980703022A (ko) | 3-(비스-치환 페닐메틸렌)옥신돌 유도체 | |
| CN113024422B (zh) | 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用 | |
| CN114057823B (zh) | 白桦脂酸衍生物，其制备方法、药物组合物和应用 | |
| PT85153B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois | |
| NO136889B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzo(b)tiofenderivater. | |
| PT98911B (pt) | Processo para a preparacao de 3-(1h-indazol-3-il)-4-piridinaminas, seus intermediarios e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6241234B2 (ja) | ||
| DE19533644A1 (de) | Neue Benzolsulfonamide | |
| WO2023011599A1 (zh) | 一种过硫化氢前药及其制药用途 | |
| JPH0572386B2 (ja) | ||
| KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0381508A2 (en) | Use of cinnamamide for relaxing muscle tone |