JP2001503427A - 血管新生を制御する方法 - Google Patents
血管新生を制御する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明に従って、選択した患者においておよび特定の部位に標的輸送するいくつかの好ましい態様において、血管新生を制御する方法、すなわち血管形成を増強または阻害する方法においてEC前駆体を用いることができる。例えば、EC前駆体は、血管新生を増強するために、または血管新生阻害剤、例えば抗−もしくは前−血管新生剤をそれぞれ、病理学的もしくは実利的血管新生部位に輸送するために用いることができる。さらに、もう一つの態様において、EC前駆体は、損傷血管の内皮再形成を誘導することができ、このように平滑筋細胞増殖を間接的に阻害することによって再狭窄を減少させるために用いることができる。
Description
【発明の詳細な説明】
血管新生を制御する方法
発明の背景
血管は、酸素および栄養素を生体組織に供給し、生体組織から老廃物を除去す
る手段である。血管新生は、例えばフォークマン＆シング（Folkman and Shing
）J．Biol．Chem．267（16）、10931〜10934（1992））による総説に述べられて
いるように、それによって新しい血管が形成されるプロセスである。このように
血管新生は重要なプロセスである。これは、再生、発達および創傷修復において
不可欠である。しかし、血管新生が不適当であれば、重大な結末を生じうる。例
えば、血管新生の結果として多くの固形腫瘍に血管が通じて初めて腫瘍は急速に
増殖し始め、転移し始める。血管新生はこれらの機能に対して非常に重要である
ため、健康を維持するためには注意深く制御しなければならない。血管新生プロ
セスは、血管内皮増殖因子（VEGF）および塩基性繊維芽細胞増殖因子（bFGF）の
ようなマイトゲンによって活性化された内皮細胞（EC）から分泌されたプロテア
ーゼによって基底膜の崩壊と共に始まると考えられている。細胞は遊走して増殖
し、間質間隙に塊状の内皮細胞芽を形成し、その後血管ループが形成されて、密
な接合部が形成され、新しい基底膜が形成されて毛細管が発達する。
成人では、内皮細胞の増殖速度は、体内の他の細胞タイプと比較して典型的に
低い。これらの細胞の代謝回転時間は1000日を超えることがある。厳密な制御下
で血管新生の結果急速な増殖が起こる生理学的例外は、女性の生殖器と創傷治癒
の際に認められる。
血管新生の発生には、微小血管増殖の陽性および陰性制御間の局所平衡の変化
を必要とする。生体が血管新生に対するそのコントロールを失うと、異常な血管
新生が起こり、血管増殖は過度または不十分となる。例えば、潰瘍、脳卒中およ
び心臓発作のような状態は、自然治癒に通常必要な血管新生が存在しないことに
起因する可能性がある。これに対し、過剰な血管増殖は、腫瘍の増殖および転移
、失明、乾癬ならびにリウマチ性関節炎にとって都合がよい可能性がある。
血管新生増殖因子の持つ治療的意味は最初に、フォークマンとその同僚によっ
て20年前に記述された（Folkman、N．Eng1．J．Med.，285：1182〜1186（1971）
）。このように、創傷および潰瘍の治癒の場合のように、程度の大きい血管新生
が望ましい場合がある。最近の研究から、心筋梗塞および後肢虚血の動物モデル
（タケシタら（Takeshita）、Circulation，90：228〜234（1994）およびタケシ
タら（Takeshita）、J．Clin．Invest.，93：662〜70（1994））において、側副
動脈発達を促進および／または増強するために、繊維芽細胞増殖因子（FGF）フ
ァミリー（ヤナギサワ-ミワ（Yanagisawa-Miwa）ら、Science，257：1401〜1403
（1992）、およびバファーら（Baffour）、J．Vasc Surg，16：181〜91（1992）
）、内皮細胞増殖因子（ECGF）（プら（Pu）、J．Surg．Res.，54：575〜83（19
93））、およびより最近では血管内皮増殖因子（VEGF）のような組換え型血管新
生増殖因子を用いることが実際に可能であることが確立された。
逆に、血管新生の阻害が望ましい場合もある。例えば、多くの疾患は、持続的
な制御されない血管新生によって進行する。関節炎では、新しい毛細血管が関節
に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病では、新しい毛細管が硝子体に侵入して、出
血し、失明を起こす。目の血管新生は最も一般的な失明の原因である。腫瘍の増
殖および転移は血管新生に依存する。腫瘍は、自身が増殖するためには新しい毛
細血管の増殖を絶えず刺激しなければならない。
これらの疾患に対する現在の治療法は適切でない。持続的な血管新生を予防す
る薬物、例えば薬剤（TNP-470）、モノクローナル抗体、およびアンチセンス核
酸が現在試験中である。しかし、血管新生を阻害する新規薬剤が必要である。
最近、血管新生を制御する遺伝子療法の実現が可能であることが示されている
。例えば、虚血の治療における血管新生の促進は、ウサギモデルおよび遺伝子輸
送系としてハイドロゲルコーティング血管形成術バルーンを用いたVEGFによるヒ
トの臨床試験において証明された。血管壁へのVEGF遺伝子の移入が成功し、持続
的に発現させると、その後、虚血した後肢に血管新生が増強された（タケシタら
（Takeshita）、Laboratory Investigation，75：487〜502（1996）；アイスナ
ーら（Isner）、Lancet，348：370（1996））。さらに、VEGFをコードするDNAを
虚血組織に直接筋肉内注射すると、虚血組織の血管が増加し、血管新生を誘発す
ることが証明された（ツルミら（Tsurumi）、Circulation，94（12）：3281〜32
90（1996））。
血管新生を制御するもう一つの方法は、多くの理由からさらに望ましい。例え
ば、本来の内皮細胞（EC）の数および／または生存率は経時的に減少すると考え
られている。このように、特定の患者集団、例えば高齢者では、投与した血管新
生サイトカインに反応することができるECの定住集団は限られている可能性があ
る。
その上、血管新生を促進または抑制する物質は、ある部位では有用であるかも
知れないが、それらは別の部位では望ましくない可能性がある。このように、所
定の部位での血管新生をより正確に制御する手段が望ましい。
発明の概要
本発明者らは、HSCに用いられているものと同様の技法を用いて、EC前駆体を
循環血中から単離できることを見出した。インビトロでは、これらの細胞はECに
分化する。実際に、適当な薬剤を加えてECに分化するのであれば、それらがECに
なることができる限り、多能性未分化細胞を用いることができる。
本発明者らはまた、インビボで、異種、同種、および自家EC前駆体移植片が、
活性な血管新生または血管損傷部位に取り込まれること、すなわちそれらが選択
的にそのような部位に遊走することを見出した。この知見は驚くべきことであっ
た。したがって、本発明によってそのような部位を標的とすることができる。
本発明は、選択した部位で血管新生の速度変化を必要とする選別患者における
血管新生を制御する方法を提供する。血管新生に必要な変化は、血管新生の減少
または増強であってもよい。これは治療すべき疾患によって決定される。本発明
の方法に従って、望ましい結果を達成するために内皮前駆細胞またはその改変型
の有効量を患者に投与する。
例えば、リウマチ性関節炎、乾癬、目の血管新生、糖尿病性腎症、血管新生緑
内障、血管新生依存型腫瘍および腫瘍の転移のような疾患の治療において、望ま
しくない血管新生を減少させるために、血管新生を阻害する化合物、例えば細胞
毒性化合物または血管新生阻害剤を含むよう改変された改変内皮細胞を投与する
ことができる。
例えば脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、脚の虚血、虚血性心筋症および心筋虚血
の治療において血管新生を増強するためには、内皮前駆細胞を投与する。血管新
生をさらに増強するためには、内皮細胞マイトゲンを発現するよう改変した内皮
前駆細胞を用いてもよい。さらに、内皮細胞マイトゲンまたは内皮細胞マイトゲ
ンをコードする核酸をさらに投与することができる。
もう一つの態様において、本発明は、血管新生の増強または損傷血管の治療法
を提供する。これらの方法に従って、内皮前駆細胞を患者、好ましくは末梢血か
ら単離し、これを患者に再投与する。患者はまた、内皮細胞増殖に対する内皮細
胞マイトゲンで治療してもよい。バルーン血管形成術、血管内ステントまたは血
管移植片留置の結果、血管損傷が起こりうる。
本発明はまた、患者における虚血組織または血管損傷の有無をスクリーニング
する方法を提供する。該方法は、標識したEC前駆細胞に患者を接触させ、虚血組
織または血管損傷部位で標識細胞を検出することを含む。
本発明はまた、本明細書に記述の方法において予想される全ての用途のための
薬学的産物およびキットを含む。
本発明のその他の局面は下に開示する。
図面の簡単な説明
図1A〜1Gは、細胞の形状および形成を示す。図1Aは、標準培地と共にフィブロ
ネクチン上にMBCD34+を播種した７日後の紡錘形の接着細胞（ATCD34+）を示す（
10）。DiI色素（モレキュラー・プローブ社）で標識したMBCD34+および非標識MBCD34-
（１：100の比）の共培養をフィブロネクチンコーティング皿に播種した48
時間後にネットワーク形成（1B）およびコード様構造（1C）を認めた。これらの
コードは主にDiI標識MBCD34+由来細胞（ATCD34+）を含んだ。共培養後最初の12
時間に、MBCD34+由来細胞はクラスタを形成して多数の巣状塊を示した（1D、1E
）。ATCD34+は辺縁部分から発芽するが、丸い細胞は中心部に残り、数日後にク
ラスタから離れる。５日後、acLDL-DiI（モレキュラー・プローブ社）の取り込
みがATCD34+の辺縁部で認められたが、クラスタの中心部では認められなかった
（1F、1G）。
図２は、プラスチックのみ（CD34+/non）、コラーゲンコーティング（CD34+/C
OL）、またはフィブロネクチン（CD34+/FN）上のMBCD34+およびフィブロネクチ
ン上のMBCD34-（CD34-/FN）の単培養の12時間および３日後のATCD34+細胞数を示
す。ATCD34+は、フィブロネクチン上に播種すると12時間および３日目での細胞
数が有意に多か
った（p＜0.05、AN0VAによる）。
図３は、新たに単離したMBCD34+、培養７日後のATCD34+、およびHUVECのFACS
分析を示す。細胞をCD34、CD31（バイオデザイン社）；Flk-1、Tie-2（サンタク
ルズ・バイオテクノロジー社）；およびCD45に対する抗体を用いてFITCで標識し
た。結果は全て、３回の実験によって確認した。それぞれの箱の中の黒い部分は
陰性抗原ゲートを指し、白い部分は陽性ゲートを指す。個々のゲートに示す数値
は、対応する陰性対照標識と比較して決定した細胞の百分率を示す。
図４は、MBCD34-、MBCD34+、ATCD34+、ヒト冠動脈平滑筋細胞（HCSMC）および
HUVECにおけるecNOS mRNAの発現を示す。DNAはそれぞれ１×106個までの細胞か
ら逆転写した。得られた各DNAを、ecNOS mRNAを検出するために、プライマー対
（センス／アンチセンス：AAG ACA TTT TCG GGC TCA CGC TGC GCA CCC/TGG GGT
AGG CAC TTT AGT AGT TCT CCT AAC、配列番号：１）を用いてPCR（40サイクル）
によって増幅した。増幅産物のそれぞれを１％アガロースゲル上で分析した。１
本のバンドのみが認められ、これはecNOSの予想される大きさ（548bp）に対応し
た。レーン１＝MBCD34-、レーン２＝MBCD34+、レーン３＝３日後のATCD34+、レ
ーン４＝７日後のATCD34+、レーン５＝HCSMC、レーン６＝HUVEC。
図５は、ATCD34+からのNO放出を、NO測定器（Iso-NO、ワールドプレシジョン
・インストルメンツ社）に接続したNO特異的ポーラログラフィー電極で測定した
ことを示すグラフである（17）。NO電極の較正は、以下の式:2KNO2＋2KI＋2H2SO4
→2NO＋I2＋2H2O＋2K2SO4、に従って実験プロトコルの前に毎日実施した。標準
的な較正曲線は、KIおよびH2SO4を含む較正溶液にKNO2の漸増濃度（０〜500nmol
/L）を加えて得た。NOに対する電極の特異性は、基準NOガスからNOを測定するこ
とによって既に報告されている（18）。６ウェルプレートで培養したATCD34+を
洗浄し、次に濾過したクレブス・ヘンセレイト溶液５mlに浸した。細胞プレート
をスライド加温器（ラブライン・インストルメンツ社）上に置き、温度を35〜37
℃に維持した。NO測定のために、センサープローブをウェルに垂直に挿入して、
電極の先端を溶液表面から２mm下にした。NOの測定は、pmol/105細胞として標記
し、VEGF（１、10、100ng/ml）およびAch（0.1、１、10μＭ）の漸増用量を加え
たウェルにおいて行った。HUVECおよびウシ大動脈ECを陽性対照として用いた。
陰性対照としての
HCSMCでは、NOは検出できなかった。報告された全ての値は各群10測定の平均値
として表す。
図6A〜6Dは、MBCD34+とHUVECの共培養を示す。新しく単離したMBCD34+をDiI色
素で標識し、密度278個/mm2でフィブロネクチンコーティングチャンバースライ
ド（ヌンク社）に接着したコンフルエントHUVEC単層上に播種した。MBCD34+から
紡錘形の接着細胞（ATCD34+）への分化は12時間以内にHUVECに認められた（6A）
。ATCD34+細胞数は単層上で３日間増加し（6B）、網目構造が部分的に認められ
た（6C）。共培養の３日後、双方の細胞をマトリゲル（ベクトン・ディッキンソ
ン社）コーティングスライド上に再度播種すると、12時間以内にDiI-標識ATCD34 +
およびHUVECを含む毛細管ネットワーク構造が示された（6D）。
図７は、HUVECをTNF-α（20ng/ml）で12時間前処置することによって、および
／またはATCD34+/HUVEC共培養をVEGF（50ng/ml）とインキュベートすることによ
って調べた、MBCD34+分化に及ぼす活性化ECおよびVEGFの作用を示す。
図8A〜8Kは、インビボで異種（図8A〜8H）、同種（8I）、および自家（8J、8K
）EC前駆細胞を投与した後の虚血後肢から回収した切片の図である。（8A、8B）
DiI-標識MBCD34+を注射後６週間の小さい筋肉内動脈における赤色蛍光（|||）。
緑色蛍光（＼＼＼）はEC特異的レクチンUEA-1を指す。（8C）DiI-標識MBCD34+注
射後４週間に２重フィルターを通して写真撮影した、筋の間の毛細管におけるDi
I（赤色）およびCD31（緑色）。（8D）CD31を発現する宿主毛細管構造に取り込
まれたMBCD34+によるCD31発現を示す、（C）と同じ毛細管構造。（8E、8F）MBCD 34+
注射後２週間の免疫染色は、tie-2受容体（緑色蛍光）を発現するDiI-標識MBCD34+
由来細胞を含む毛細管を示す。ほとんどのMBCD34+由来細胞はtie-2陽性で
、赤色蛍光がないことによって特定されるtie-2陽性の本来の（宿主）毛細管細
胞に取り込まれている。（8G）8H）DiI-標識MBCD34-の注射後２週間。単離したM
BCD34-油来細胞（赤色）は筋の間に認めることができるが、これらの細胞はCD31
を発現しない。
（8I）βガラクトシダーゼトランスジェニックマウスから単離したMBFlk-1+を
投与後４週間のB6,129マウスの虚血した脚から採取した筋の免疫組織化学βガラ
クトシダーゼ染色。βガラクトシダーゼを過剰発現している細胞（矢印）は毛細
管および小動脈に取り込まれている；これらの細胞は抗CD31抗体およびBS-1レク
チン
によってECであると特定された。
（8J、8K）自家MBCD34+を投与後４週間でのウサギ虚血後肢から採取した筋肉
切片。DiI蛍光（J）は、位相差顕微鏡写真において認められる毛細管中のMBCD34 +
由来細胞の位置を示す（8K）。各尺度棒は50μｍを示す。
図９は、EC前駆細胞が露出した動脈表面に接着し、内皮細胞を思わせる形態を
見せることを示す走査型電子顕微鏡写真からの写真である。
発明の詳細な説明
本発明者らは血管新生を制御し、特定の被験者集団における血管新生を促進し
、および特定の組織をより正確に標的とする手段を見出した。これらの方法は全
て内皮細胞前駆体を用いることを含む。一つの好ましい前駆細胞は血管芽細胞で
ある。
生後の血管新生は、既存の本来の血管に由来する完全に分化した内皮細胞（EC
）の増殖、遊走、および再形成に全面的に起因すると考えられている（1）。こ
の成人での例を、脈管形成とは区別して血管新生と呼び、この用語はEC前駆細胞
からの胎児血管の形成に適用される（2）。
血管新生とは対照的に、脈管形成は、その辺縁にEC前駆細胞（例えば血管芽細
胞）および中心部に造血幹細胞（HSC）を含むクラスタ形成または血中島様物と
して始まることが典型である（3）。この密接な予測可能な空間的関係に加えて
、そのようなEC前駆細胞およびHSCは、flk-1、tie-2、およびCD-34を含む特定の
共通する抗原決定因子を共有する。その結果、これらの前駆細胞は、共通の仮説
的前駆体である血管芽細胞（ヘマンギオブラスト）に由来すると解釈されている
。
末梢血に由来するHSCを移植すると、持続的な造血回復を得ることができると
いう証明は、循環中の幹細胞に関する推論的な証拠となり得る（5）。この知見
は現在、骨髄移植に代わるものとして臨床的に利用されている。
本発明者らはHSCについて用いられている技法と同様の技法を用いて、EC前駆
細胞を循環中の血液から単離できることを見出した。インビトロでは、これらの
細胞はECに分化する。実際に、本発明者らは、適当な薬剤を加えてそれがECに分
化するのであれば、なおもそれがECになることができる限り、多能性末分化細胞
を用いることができる。
本発明者らはまた、インビボで、異種、同種および自家EC前駆細胞移植片が活
性な血管新生または血管損傷部位に取り込まれること、すなわちそれらがそのよ
うな部位に選択的に遊走することも見出した。この知見は驚くべきことであった
。従って、本発明によってそのような部位を標的にすることができる。
本発明によれば、EC前駆体は、選択した患者および特殊な部位を目標にするた
めの何らかの好ましい態様において、血管新生を制御する方法、すなわち血管形
成を増強または阻害する方法に用いることができる。例えば、EC前駆体は、血管
新生を増強するために、または血管新生制御剤、例えば抗−もしくは前−血管新
生剤をそれぞれ病変部位もしくは実利的血管新生部位に輸送するために用いるこ
とができる。さらに、もう一つの態様においてEC前駆体は、損傷した血管の内皮
再形成を誘発し、このように平滑筋細胞増殖を間接的に阻害することによって再
狭窄を減少させるために用いることができる。
一つの好ましい態様において、EC細胞を単独で用いて患者の血管新生を増強す
ることができる。何らかの患者集団、典型的に高齢患者はECの数が限られている
か、または機能的ECの数が限られている可能性がある。このように例えば、VEGF
のような強力な血管新生促進剤を用いることによって血管形成を刺激したいと思
っても、そのような血管形成はEC欠乏のために制限されることがある。しかし、
EC前駆体を投与すれば、そのような患者における血管形成を増強することができ
る。
したがって本方法により、虚血組織の血管新生の促進のような、血管新生を制
御するようデザインされた広い範囲の戦略が可能となる（24）。例えば、VEGFお
よびbFGFのようなECマイトゲンは、本来のECの増殖、遊走、再形成を刺激して、
それによって親血管からの新たな新芽（sprout）を形成するために用いられてい
る（25）。そのような治療例においておそらく制限因子となる可能性があるのは
、投与した血管新生サイトカインに反応する能力を有するEC定住集団である。NO
産生が年齢の関数として減少するという知見（26）は、EC数の減少および／また
は生存率の減少を示す可能性があるが、これは自家EC移植によって対処すること
ができる。末梢血に由来するHSCの自家移植に関して今日までに示された成功（5
）から、治療的血管新生に対する「供給側の」アプローチが臨床で実現可能であ
ることが支持される。本明細書において示されるインビボデータは、自家EC移植
が実現可能であることを示し、インビトロ実験は、EC前駆体（MBCD34+由来EC）
がエクスビボで容易に操作でき、増殖させることができることを示している。
これらのEC前駆体が血管新生の塊部分に移動するという本発明者らの知見によ
って、これらの細胞は、遺伝子治療の自家ベクターとして、および虚血または血
管損傷の診断に有用である。例えば、これらの細胞は血管新生を増強すると共に
阻害するために用いることができる。例えば、抗新生物療法では、EC前駆細胞は
、細胞障害剤、サイトカイン、または免疫反応を刺激する共刺激分子、その他の
抗癌剤、または血管新生阻害剤と共に、または結合させてトランスフェクトする
ことができる。限局性虚血の治療には、血管新生サイトカインおよび／または選
択したマトリクス蛋白の構成的な発現を得るために、EC前駆体を先にトランスフ
ェクトすることによって血管新生を増幅することができる（27）。さらに、EC前
駆体は例えば、放射性標識によって標識し、患者に投与して虚血組織または血管
損傷の検出に用いてもよい。
EC前駆体は、治療前の患者の末梢血または骨髄から得たヒト単核球細胞から得
てもよい。EC前駆体はまた、異種または自家臍帯血から得てもよい。末梢血は簡
便であるため好ましい。末梢血の白血球分画は最も好ましい。EC前駆体は、成熟
したヒト造血前駆細胞（HSC）上に存在するEC前駆体特異抗原を認識する抗体を
用いて単離してもよい。例えば、CD34はEC前駆体およびHSCに共通して認められ
る。CD34は全てのHSCに発現されているが、造血幹細胞では分化すると失われる
（6）。これはまた、成人において、最も活性化されたECを含む多くのECによっ
て発現される（7）。血管内皮増殖因子（VEGF）の受容体であるFlk-1（8）もま
た、初期HSCおよびECの双方によって発現されるが、造血分化の過程において発
現されなくなる（9）。
末梢血からEC前駆体を得るためには、約５ml〜約500mlを患者から採血する。
好ましくは約50ml〜約200mlの血液を採取する。
EC前駆体はインビボで、前駆細胞を採取する前に、漸増(recruitment)増殖因
子、例えばGM-CSFおよびIL-3を患者に投与することによって増殖させることがで
きる。
自家移植において造血前駆細胞を得てこれを用いる方法は、その開示が本明細
書に参照として組み入れられる、米国特許第5,199,942号に開示されている。
特定の分離法によって前駆細胞が得られれば、例えば制御されない血管新生ま
たは血管損傷を含む多くの疾患を治療するために選択した患者にそれらを投与し
てもよい。細胞はまた、低温条件で保存してもよい。選択的に、細胞は例えば、
その開示が参照として組み入れられる、米国特許第5,541,103号に開示されてい
る方法を用いてエクスビボで増殖させてもよい。
前駆細胞は、例えば静脈内注入、大量１回投与、およびカテーテルによる部位
指向性輸送を含む如何なる適した手段によっても患者に投与される。好ましくは
患者から得た前駆細胞を再投与する。一般に約106〜約1018個の前駆細胞を移植
のために患者に投与する。
前駆細胞の用途に応じて、様々な遺伝子材料を細胞に輸送してもよい。EC前駆
体に輸送される遺伝子材料は、例えば、抗癌剤を含む様々な蛋白をコードする遺
伝子である。そのような遺伝子には、様々なホルモン、増殖因子、酵素、サイト
カイン、受容体、MHC分子等をコードする遺伝子が含まれる。「遺伝子」という
用語は、その中にウイルスベクター、例えば、ヒトTNF遺伝子を含むブタポック
スウイルスのようなポックスウイルスを導入してもよい細胞に対して外因性およ
び内因性である核酸配列を含む。さらに、遺伝子によってコードされる蛋白によ
って全身作用を得るために、EC前駆体から分泌させるポリペプチドをコードする
遺伝子を用いることも興味深い。興味深い特殊な遺伝子には、TNF、TGF-α、TGF
-β、ヘモグロビン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターロイ
キン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-5、インターロイキン-6、イン
ターロイキン-7、インターロイキン-8、インターロイキン-9、インターロイキン
-10、インターロイキン-11、インターロイキン-12等、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、
ヒト成長因子、共刺激因子B7、インスリン、第VIII因子、第IX因子、PDGF、EGF
、NGF、IL-ira、EPO、βグロビン、ECマイトゲン等をコードする遺伝子と共に、
これらの蛋白の生物学的に活性な突然変異蛋白質が含まれる。遺伝子はさらに、
もう一つの遺伝子産物の発現を制御する、または生物学的経路の１つもしくは複
数の段階を遮断する産物をコードしてもよい。さらに、遺伝子はポリペプチド、
例えば受容
体リガンドと融合した毒素、または腫瘍細胞のような標的に毒素を指向させる抗
体をコードしてもよい。同様に遺伝子は、疾患組織または器官に治療効果を送る
ために、標的輸送ポリペプチドと融合させた治療蛋白をコードしてもよい。
細胞はまた、特定の疾患または腫瘍と闘う免疫系の能力を増強する遺伝子を輸
送するために用いることができる。例えば、細胞は、免疫系を強めるための１つ
以上のサイトカイン（例えばIL-2）および／または１つ以上の抗原を輸送するた
めに用いることができる。
これらの細胞はまた、0-クロロアセチルカルバモイルフマギロール（TNP-470
）のような抗血管新生化合物のような薬剤を選択的に投与するために用いてもよ
い。好ましくは薬剤はリポソーム、一定時間放出力プセル等のような媒体を用い
て細胞に組み入れられる。次にEC前駆体は、急速に増殖する腫瘍のような活性血
管新生部位を選択的にめざし（hone in）、そこで化合物を放出すると考えられ
る。この方法によって、その他の部位での望ましからぬ副作用を減少することが
できる。
一つの態様において、本発明は虚血組織、すなわち虚血性疾患の結果として血
液の欠乏をきたしている組織における血管形成を増強するために用いてもよい。
そのような組織は例えば、筋肉、脳、腎臓および肺を含むことができる。虚血性
疾患には、例えば脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、脚の虚血、虚血性心筋症および
心筋虚血が含まれる。
血管新生をさらに増強することが望ましい場合、内皮細胞マイトゲンはまた、
EC前駆細胞の投与と共に、またはその後で患者に投与してもよい。内皮細胞マイ
トゲンは直接、例えば動脈内、筋肉内、もしくは静脈内に投与することができ、
またはマイトゲンをコードする核酸を用いてもよい。バファーら（Baffour）、
前記（bFGF）；プら（Pu）、Circulation，88：208〜215（1993）（aFGF）；ヤ
ナギサワ−ミワ（Yanagisawa-Miwa）ら、前記（bFGF）；フェラーラら（Ferrara
）、Biochem．Biolphys．Res．Commun.，161：851〜855（1989）（VEGF）；（タ
ケシタら（Takeshita）、Circulation，90：228〜234（1994））を参照のこと。
ECマイトゲンをコードする核酸は、その開示が本明細書に参照として組み入れ
られる、米国特許出願第08/675,523号に記述のように、虚血組織を還流する血管
または血管損傷部位に、カテーテル、例えばハイドロゲルカテーテルを通じて投
与することができる。核酸はまた、米国特許出願第08/545,998号に記述の方法を
用いて虚血組織内への直接注射によって輸送することができる。
本明細書で用いられるように、「内皮細胞マイトゲン」という用語は、直接ま
たは間接的に内皮細胞の増殖を誘発することができる如何なる蛋白、ポリペプチ
ド、突然変異蛋白質、またはその一部をも意味する。そのような蛋白には例えば
、酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子（aFGFおよびbFGF）、血管内皮増殖因子
（VEGF）、上皮細胞増殖因子（EGF）、トランスフォーミング増殖因子αおよび
β（TGF-αおよびβ）、血小板由来内皮増殖因子（PD-ECGF）、血小板由来増殖
因子（PDGF）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、肝細胞増殖因子（HGF）、インスリ
ン様増殖因子（IGF）、エリスロポエチン、コロニー刺激因子（CSF）、マクロフ
ァージ-CSF（M-CSF）、顆粒球／マクロファージCSF（GM-CSF）、および酸化窒素
シンターゼ（NOS）が含まれる。クラグスブルンら（Klagsbrun）、Annu．Rev．P
hysiol.，53：217〜239（1991）；フォークマンら（Folkman）、J．Biol．Chem.
，267：10931〜10934（1992）、およびサイムスら（Symes）、Current Opinion
in Lipidology，５：305〜312（1994）を参照のこと。突然変異蛋白質またはマ
イトゲンの断片は、それらがEC細胞増殖を誘発または促進する限り用いてもよい
。
好ましくは、内皮細胞マイトゲンは、蛋白の分泌を容易にする分泌性のシグナ
ル配列を含む。本来のシグナル配列を有する蛋白、例えばVEGFが好ましい。本来
のシグナル配列を有しない蛋白、例えばbFGFは、ルーチンの遺伝子操作技法を用
いてそのような配列を含むように改変することができる。ナベルら（Nabel）、N
ature，362：844（1993）を参照のこと。
無数の内皮細胞マイトゲンのヌクレオチド配列は、多くのコンピューターデー
タベース、例えばゲンバンク、EMBLおよびスイスプロットを通じて容易に入手で
きる。この情報を用いて、所望の部分をコードするDNAセグメントを化学的に合
成してもよく、またはそのようなDNAセグメントを当技術分野におけるルーチン
技法、例えばPCR増幅を用いて得てもよい。VEGFをコードするDNAは、その開示が
参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第5,332,671号に開示されてい
る。
特定の状況では、治療転帰を最適にするために、２つ以上の異なる蛋白をコー
ドする核酸を用いることが望ましいかも知れない。例えば、２つの蛋白、例えば
VEGFとbFGFをコードするDNAを用いることができ、これらはbFGF単独で用いる場
合より改善を示す。または血管新生因子は、標的とする細胞の活性を増強するた
めに、血管新生を同時に誘発しながら、例えば酸化窒素シンターゼ、L-アルギニ
ン、フィブロネクチン、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子およびヘパ
リンを含む、他の遺伝子またはそれらがコードする遺伝子産物と併用することが
できる。
「有効量」という用語は、化合物の十分量、例えば内皮細胞マイトゲンの適当
なレベル、すなわち、内皮細胞増殖を誘発および／または血管新生を誘導するこ
とができるレベル、を生じるよう輸送される核酸の十分量を意味する。このよう
に重要な局面は発現されるマイトゲンのレベルである。したがって、多数の転写
物を用いることができ、またはその結果高レベル発現が起こるプロモーターの調
節下で遺伝子を用いることができる。もう一つの態様において、遺伝子は、極め
て高レベルの発現が起こるような因子の調節下、例えばtatおよび対応するtar要
素の調節下にあると考えられる。
EC前駆体はまた、エクスビボで細胞が血管新生を阻害するように改変してもよ
い。これは例えば、例えば本明細書において記述の遺伝子移入技法を用いて、血
管新生阻害剤をコードするDNAを細胞に導入することによって行うことができる
。血管新生阻害剤には、例えばトロンボスポンジン（ダメロンら（Dameron）、S
cience 265：1582〜1584（1994））のような蛋白、アンジオスタチン（オレイリ
ーら（0'Reilly）、Cell 79：315〜328（1994））、IFN-α（フォークマン（Fol
kman）、J．Nature Med．１：27〜31（1995））、トランスフォーミング増殖因
子β、腫瘍壊死因子α、ヒト血小板第４因子（PF4）；基底膜の貫通に必要とな
るプロテアーゼを阻害するプロテイナーゼ阻害剤、特にメタロプロテイナーゼTI
MP-1およびTIMP-2の組織阻害剤のような、細胞遊走を抑制する物質；ならびに血
管抑制的特性を示すプロタミン、おとり受容体、アンジオインヒビンフマギリン
の類似体のような薬物、例えばTNP-470（インバーら（Ingber）、Nature 348：5
55〜55７（1990））、VEGFのような血管新生サイトカインに対する抗体またはア
ンチセンス核酸が含まれる。または、細胞はそのような血管新生阻害剤とカップ
リングさ
せてもよい。
血管新生が新生物の増殖に関連している場合、EC前駆細胞はまた、抗腫瘍剤ま
たは免疫系を増強する物質をコードする核酸でトランスフェクトしてもよく、ま
たはこれらとカップリングさせてもよい。そのような物質には、例えばTNF、イ
ンターロイキン（IL）（例えば、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12）、インターフェロ
ン（IFN）（例えば、IFN-γ）、および共刺激因子（例えばB7）のようなサイト
カインが含まれる。好ましくは例えばTNFおよびIL-2を同時に輸送する多価ベク
ターを用いる。
核酸は、その結果細胞による核酸の取り込みおよび発現が起こるような如何な
る方法によってもEC前駆体に導入される。これらの中には、ベクター、リポソー
ム、裸核DNA、アジュバント補助DNA、カテーテル、遺伝子銃等が含まれる。ベク
ターには、国際公開公報第93/04701号に記載のような、標的輸送部分（例えば、
細胞表面受容体へのリガンド）および核酸結合部分（例えば、ポリリジン）を有
する化学結合体、ウイルスベクター（例えばDNAまたはRNAウイルスベクター）、
PCT/US95/02140号（国際公開公報第95/22618号）に記述のような、標的部分（例
えば標的細胞に特異的な抗体）および核酸結合部分（例えばプロタミン）を含む
融合蛋白である融合蛋白、プラスミド、ファージ等が含まれる。ベクターは染色
体、非染色体または合成ベクターであることができる。
好ましいベクターには、ウイルスベクター、融合蛋白および化学結合体が含ま
れる。レトロウイルスベクターには、モロニーマウス白血病ウイルスおよびHIV-
種のウイルスが含まれる。一つの好ましいHIV-種のウイルスベクターは、gagお
よびpol遺伝子がHIVゲノムに由来し、emv遺伝子が別のウイルスに由来する少な
くとも２つのベクターを含む。DNAウイルスベクターが好ましい。これらのベク
ターには、オルトポックスまたはアビポックスベクターのようなポックスベクタ
ー、I型単純ヘルペスウイルス（HSV）ベクターのようなヘルペスウイルスベクタ
ー[ゲラーら（Geller，A.I.）、J．Neurochem，64：487（1995）；リムら（Lim
，F.）、「DNAクローニング：哺乳類の系（DNA Cloning：Mammalian Systems）
」、グローバー（D．Glover）編（Oxford Univ.Press，Oxford England）（1995
）；ゲラーら（Geller，A.I.）、Proc．Natl．Acad．Sci:U.S.A.，90：7603（19
93）；ゲラ
ーら（Geller，A.I.）、Proc．Natl．Acad．Sci U.S.A.，87：1149（1990）]、
アデノウイルスベクター[リガールラサールら（LeGal LaSalle）、Science，259
：988（1993）；ダビッドソンら（Davidson）、Nat．Genet ３：219（1993）；
ヤンら（Yang）、J．Virol．69：2004（1995）]およびアデノ関連ウイルスベク
ター[カプリットら（KaPlitt，M.G.）、Nat．Genet．８:148（1994）]が含まれ
る。
ポックスウイルスベクターは遺伝子を細胞質に導入する。アビポックスウイル
スベクターは核酸の発現が短期間に限られる。アデノウイルスベクター、アデノ
関連ウイルスベクターおよび単純ヘルペスウイルス（HSV）ベクターは、核酸の
神経細胞への導入に好ましい。アデノウイルスベクターはアデノ関連ウイルス（
約４ケ月）より発現が短く（約２ケ月）、アデノ関連ウイルスはHSVベクターよ
り発現が短い。選択した特定のベクターは標的細胞および処置すべき状態に依存
する。導入は定法、例えば感染、トランスフェクション、形質導入または形質転
換によって行うことができる。遺伝子移入様式の例には、例えば、裸核DNA、CaP
O4沈殿、DEAEデキストラン、電気穿孔、プロトプラスト融合、リポフェクション
、細胞微量注射、ウイルスベクターおよび「遺伝子銃」の使用が含まれる。
蛋白をコードする核酸の操作および取り扱いを簡単にするために、核酸は、プ
ロモーターと機能的に結合したカセットに挿入することが好ましい。プロモータ
ーは、所望の標的組織の細胞において蛋白の発現を促進することができなければ
ならない。適当なプロモーターの選択は容易に行うことができる。好ましくは、
高発現プロモーターを用いる。適したプロモーターの例は、763-塩基対サイトメ
ガロウイルス（CMV）プロモーターである。ラウス肉腫ウイルス（RSV）（デービ
スら（Davis）、Hum Gene Ther，４：151（1993））およびMMTプロモーターもま
た用いてもよい。特定の蛋白はそれらの本来のプロモーターを用いて発現するこ
とができる。発現を増強することができるその他の要素には、tat遺伝子またはt
arエレメントのような高レベルの発現が得られるエンハンサーまたはシステムな
どが含まれる。このカセットを次に、ベクター、例えばpUC118、pBR322、または
例えば大腸菌の複製起点を含む他の既知のプラスミドベクターのようなプラスミ
ドベクターに挿入することができる。サムブルックら（Sambrook）、「分子クロ
ーニング：実験マニュアル（Molecular Cloning:A Laboratory Manual）」、Col
d
Spring Harbor Laboratory press（1989）を参照のこと。プラスミドベクターは
また、マーカーポリペプチドが治療すべき生物の代謝に有害な作用を及ぼさない
限り、アンピシリン耐性に関するβ-ラクタマーゼ遺伝子のような選択可能なマ
ーカーを含んでもよい。カセットはまた、国際公開公報第95/22618号に開示のシ
ステムのような合成的輸送系において核酸結合部分に結合することができる。
必要に応じて、予め選択した化合物、例えば、DNAのような核酸を、陽イオン
リポソームおよびアデノウイルスベクターのような微量輸送媒体と共に用いても
よい。リポソーム調製技法、内容物の標的輸送を調べるためには、マンニモ＆グ
ールド・フォゲライト（Mannimo and Gould-Fogerite）、BioTechniques，６：6
82（1988）を参照のこと。またフェルナー＆ホルム（Felgner and Holm）、Beth
esdaRes．Lab．Focus，11（2）：21（1989）およびモーラー（Maurer，R.A.）Be
thesda Res．Lab．Focus，11（2）：25（1989）も参照のこと。
複製欠損組換え型アデノウイルスベクターは、既知の技法に従って産生するこ
とができる。クアンチンら（Quantin）、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，89：258
1〜2584（1992）；ストラトフォード・ペリカデットら（Stratford-Perricadet
）、J．Clin．Invest.，90：626〜630（1992）；およびローゼンフェルドら（Ro
senfeld）、Cell，68：143〜155（1992）を参照のこと。
核酸の有効量は発現された特定の蛋白、標的組織、患者および彼または彼女の
臨床状態の関数となると考えられる。DNAの有効量は約１〜4000μｇで、より好
ましくは約1000〜2000、最も好ましくは約2000〜4000μｇである。
または、EC前駆体は、血管新生の部位に細胞に結合させた細胞障害性部分を輸
送することによって、血管新生および／または新生物増殖を阻害するために用い
てもよい。細胞障害性部分は、細胞障害剤、または細菌、真菌、もしくは植物起
源の酵素的に活性な毒素、またはそのような毒素の酵素的に活性なポリペプチド
鎖もしくは断片（「A鎖」）であってもよい。酵素的に活性な毒素およびその断
片が好ましく、その例としてはジフテリア毒素A断片、ジフテリア毒素の非結合
活性断片、エキソトキシンA（緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）由来）、リシ
ンA鎖、アブリンA鎖、モデッシンA鎖、アルファサルシン、特定のシナアブラギ
リ蛋白、特定のジアンチン蛋白、フィトラッカ・アメリカーナ（Phytolacca ame
ricana
）蛋白（PAP、PAPIIおよびPAP-S）、ニガウリ阻害剤、クルシン、クロチン、サ
ボンソウ阻害剤、ゲロニン、マイトケリン、レストリクトシン、フェノマイシン
、およびエノマイシン、リシンA鎖、緑膿菌エンドトキシンAおよびPAPが好まし
い。
EC前駆体とそのような細胞障害性部分との結合は、多様なカップリング剤を用
いて行ってもよい。そのような試薬の例は、プロピオン酸N-サクシニミジル-3-(
2-ピリジルジチオ)（SPDP）、イミノチオラン（IT）、塩酸ジメチルアデイピミ
デートのようなイミドエステルの双機能誘導体、スベリン酸ジサクシニミジルの
ような活性エステル、グルタルアルデヒドのようなアルデヒド、ビス(p-ジアゾ
ニウムベンゾイル)-エチレンジアミンのようなビスアジド化合物、2,6-ジイソシ
アン酸トリレンのようなジイソシアネート、および1,5-ジフルオロ-2,4-ジニト
ロベンゼンのようなビス活性化フッ素化合物である。
毒素の酵素的に活性なポリペプチドは、組換え的に産生してもよい。組換え的
に産生されたリシン毒素A鎖（rRTA）は、1985年８月１５日に発布されたPCT国際
公開公報第85/03508号に開示の方法に従って産生してもよい。組換え的に産生さ
れたジフテリア毒素A鎖およびその非結合活性断片もまた、1985年８月１５日に
発布されたPCT国際公開公報第85/03508号に記述されている。
本発明の方法は、血管壁の内側の内皮を剥離させる血管損傷を治療するために
用いてもよい。例えば、一次血管形成術は急性心筋梗塞の治療に広く用いられつ
つある。さらに、血管内ステントは、バルーン血管形成術の補助として広く用い
られつつある。ステントは最適とは言えない一次結果を救うためと共に再狭窄を
減少させる上で有用である。しかし、今日まで、血管内補綴物の不利な点は、動
脈が3.3mm以上の患者の約３％に血栓閉塞を起こしやすいことであった。患者が
これより小さい動脈にステント留置を受ける場合、亜急性血栓の発生率はさらに
高くなる。亜急性血栓症は現在、抗凝固剤を積極的に使用する場合に限って防止
される。血管への介入と強い抗凝固剤療法を併用すれば、ステント／血管形成術
時に末梢血管外傷に関して有意なリスクを生じる。血管形成術および／またはス
テント留置を受ける患者に、またはそれらの後にEC前駆体を投与することによっ
て内皮再形成を加速させれば、不安定なプラークを安定化し、再閉塞を予防する
ことができる。
本発明の方法は、PCT/US96/15813号に開示の血管損傷の治療法と共に用いても
よい。
さらに、本発明の方法は、移植組織、例えば血管移植片の治癒を加速するため
に用いてもよい。
本発明はまた、本明細書に記述の方法において予想される全ての用途に対する
薬学的産物を含む。例えば、生理学的に許容される投与剤形で、内皮細胞マイト
ゲンをコードする核酸およびEC前駆体を含む薬学的産物がある。
本発明はさらに、EC前駆体および内皮細胞マイトゲン、または同物質をコード
する核酸を患者にインビボで全身に導入するためのキットを含む。そのようなキ
ットは担体溶液、核酸またはマイトゲンおよび輸送手段、例えばカテーテルまた
はシリンジを含む。キットはまた調製物の投与方法を含んでもよい。
本明細書で述べた全ての文書は、本明細書において参照として全文が組み入れ
られる。
本発明は、さらに以下の実施例によって説明される。これらの実施例は本発明
の理解を助けるために提供されており、制限的なものと解釈されない。
実施例
材料および方法
ヒト末梢血を20ゲージ静脈内カテーテルを用いて得て、最初の３mlを捨てた。
フィコール密度勾配速心によって血液の白血球分画を得て、プラスチック組織培
養皿に播種して１時間放置し、分化した接着細胞の混入を防止した。
蛍光活性化細胞ソーティング（FACS）を１×106個より多くのCD34陽性および
陰性単核血球（MBCD34+、MBCD34-）について実施した。細胞はベクトン・ディッ
キンソン（Becton-Dickinson）社のFACSソーターおよびCD34に対する抗体を用い
たリシスII分析プログラム（Biodesign社）を用いて分析した。
20％FBSおよびウシ脳抽出物（Clonetics社）を含むM-199培地を全ての細胞培
養実験の標準培地として用いた。
３ケ月齢で20〜30gのC57BL/6Jx129/SV系の雄性マウス（Hirlan社）をこれらの
実験に用いた（n=24）。動物をペントバルビタール160mg/kgの腹腔内注射によっ
て麻酔した。一方の大腿動脈の近位末端および対応する伏在動脈の遠位部分を
結紮し、その後側副枝と共に動脈を離断して切除した。（全てのプロトコルはセ
ントエリザベス協会の動物ケア使用委目会によって承認された）。
ニュージーランドホワイトウサギ（3.8〜4.2kg、n＝４、Pine Acre Rabbitry
）を、キシラジン（２mg/kg）を前投与した後に、ケタミン（50mg/kg）およびア
セプロマジン（0.8mg/kg）の混合液で麻酔した。縦方向に切開した後、大腿動脈
をその全長にわたって離断した；大腿動脈の全ての側枝もまた離断した。膝窩動
脈および伏在動脈を遠位で、近位の外腸骨動脈および全ての大腿動脈側枝を結紮
した後、大腿動脈を完全に切除した（23）。
単離および分析
CD34陽性単核血球（MBCD34+）は、上記のように末梢血からCD34抗体コーティ
ング磁石ビーズ（Dynal社）によって単離した。
FACS分析により、選択した細胞の15.9±3.3％が、CD34を発現したのに対し、
残りの細胞では＜0.1％であったことが示された。瀉出した（MBCD34-）細胞を、
対照として用いた。Flk-1抗体を、Flk-1陽性単核血球（MBFlk1+）の磁石ビーズ
選択に用いた。
MBCD34+およびMBCD34は、組織培養プラスチック皿、I型コラーゲン、またはフ
ィブロネクチン上の標準培地に別々に播種した。組織培養プラスチック皿、また
はコラーゲン上に密度１×103/mm2で播種すると、限られた数のMBCD34+が接着し
、紡錘形になり４週間増殖した。フィブロネクチン上に播種したMBCD34+のサブ
セットは直ちに接着し、３日以内に紡錘形となった（図1A）；培養中の接着細胞
（ATCD34+）の数は時間と共に増加した（図２）。接着細胞は、フィブロネクチ
ンコーティングプレート上で４週間まで追跡した細胞を含むMBCD34-の培養では
、散在的に認められたに過ぎなかった。
紡錘形の細胞がCD34陽性細胞に由来することを確認するため、MBCD34+を蛍光
色素、DiIで標識し、非標識MBCD34-と共にフィブロネクチン上で総密度５×103/
mm2で播種した；２つの細胞タイプの比は最初の単核細胞集団の比と同一であっ
た（１％MBCD34+、99％MBCD34-）。７日後、MBCD34+に由来するDiI標識細胞は、
最初は血球の１％を占めるに過ぎなかったが、FACSで分析すると、総接着細胞の
60.3±4.7％を占めた。MBCD34+と共にインキュベートすると、単独で細胞密度５
×10/mm2で播種した場合と
比べてMBCD34+の増殖は10倍より多く増加した（d3＝131.3±26.8対9.7±3.5/mm2
）。MBCD34+/MBCD34-共培養はまた、フィブロネクチンコーティングプレート上
で細胞ネットワークおよび管様構造の形成を含む、MBCD34+分化を増強した（図1
B、C）。これらの構造は、主にDiI-標識MBCD34+由来細胞を含む（図1C）。その
上、共培養の12時間以内に、主にDiI-標識MBCD34+由来細胞（図1E）を含む多数
のクラスタ形成を認めた（図1D）。これらのクラスタは中心部に丸い細胞、そし
て辺縁部に紡錘形状の細胞芽を含んだ。これらのクラスタの外観および構築は、
解離したウズラの原外胚葉培養において認められた血液島様細胞クラスタと類似
しており、これはECを誘導し、インビトロで血管構造を生じた（3）。クラスタ
辺縁部のATCD34+は、EC系列の特徴であるDiI-標識アセチル化LDLを取り込むが（
13）、クラスタの中心部にある細胞はそうではないことが示された（図１F、G）
；後者は数日後にクラスタから分離した。同様の知見はMBFlk1+を用いた実験に
おいても認められた。
白血球およびECマーカーの発現
MBCD34+のEC様表現型への進行をさらに評価するために、白血球およびECマー
カーの発現について細胞をアッセイした。新たに単離したMBCD34+に対して密度
１×103個/mm2で７日間培養したATCD34+を蛍光標識抗体と共にインキュベートし
、FACSによって分析した（図３）。白血球共通抗原であるCD45は新しく単離した
細胞の94.1％上で同定されたが、７日間培養すると基本的に失われていた（図３
）。全てがEC系列（14）であるUEA-1、CD34、CD31、Flk-1、Tie-2およびE-セレ
クチンの発現の増強は、新しく単離したMBCD34+と比較して、培養７日後のATCD3 4+
に検出された。単球／マクロファージ系列を示唆するCD68発現は、6.0±2.4％
の細胞に限定された。
第VIII因子、UEA-1、CD31、ecN0S、およびE-セレクチンの発現もまた、７日間
培養後のATCD34+の免疫組織化学によって報告されている（データは示していな
い）。培養３、７および14日後、80％より多くのATCD34+がDiI-標識acLDLを取り
込んだ（13）。
ECは独自に内皮構成的酸化窒素シンターゼ（ecN0S）を発現する。従って、MBC D34+
、MBCD34-およびATCD34+のecNOS発現をRT-PCRによって調べた（15）。ecNOS
mRNAはMBCD34-では検出できず、新しく単離したMBCD34+では非常に低レベルで
あった（図４）。しかし、７日間培養したATCD34+ではecNOS mRNAは著しく増加
した（図５）。ATCD3 4+
におけるecNOS蛋白が機能的である証拠は、EC依存型アゴニストであるアセチ
ルコリン（Ach）およびEC特異的マイトゲンである血管内皮増殖因子（VEGF）に
反応した酸化窒素測定によって証明された（16）（図５）；付加的に後者は、ATCD34+
と共に、機能的Flk-1受容体に関する証拠となる。
細胞−細胞相互作用
細胞−細胞相互作用は、造血（19）および血管新生（20）の際に、細胞のシグ
ナル伝達、分化、および増殖において決定的な役割を果たすと考えられる。MBCD 34+
と成熟ECとの相互作用がMBCD34+のEC様表現型への分化に及ぼす影響を調べる
ために、DiI-標識MBCD34+をコンフルエントHUVEC単層上に播種した。接着した標
識細胞は12時間以内に培養全体に認められ（図6A）、３日までその数は増加した
（図6B）。50ng/ml VEGFおよび10ng/ml bFGFと共にインキュベートすると、DiI
標識および非標識細胞の双方を含むコード様構造の網目構造が共培養の３日以内
に認められた（図6C）。いずれの細胞タイプも次にマトリゲル（Becton-Dickins
on社）コーティングスライド上に再度播種すると、12時間以内にDiI-標識MBCD34 +
由来細胞およびHUVECを含む毛細管ネットワークの形成が示された（図6D）。細
胞−細胞相互作用を容易にするために、HUVECをTNF-αで前処置すると（21）、A
TCD34+の数は増加した（図6E）；VEGFと共培養すると相乗的な増強を認めた。同
一に処置したHUVECおよびDiI-標識MBCD34-共培養では、落屑様の標識細胞を生じ
、および／またはコード様構造を生じなかった。同様の知見はMBFlk1+を用いてE
C前駆体を単離した場合でも認められた。
インビボ血管新生
これまでの研究は、ECがインビボ血管新生に関係する主細胞となることを確立
した（1）。MBCD34+がインビボで血管新生に関与することができるか否かを調べ
るために、本発明者らは、これまでに特徴付けされた後肢虚血に関する２つの動
物モデルを用いた。ヒトMBCD34+の投与では、起こりうる移植片-宿主合併症を防
止するために、C57BL/6Jx129/SV系無胸腺ヌードマウスを用いた。肢の虚血が重
度である２日後、マウスに５×105個のDiI-標識ヒトMBCD34+、またはMBCD34-を
尾静脈から注射した。１、２、４、および６週間後にDiI-標識細胞の有無を調べ
た肢の組織学的切片から、新血管形成虚血後肢に無数のDiI-標識細胞が存在する
ことが明らかになっ
た。標識細胞はMCD34-注射マウスと比べてMBCD34+ではより多く、ほとんど全て
の標識細胞が毛細血管壁に取り込まれているようであった（図8A、C、E、G）。
MBCD34+またはMBCD34-注射マウスはいずれも、損傷を受けていない肢には標識
細胞を認めなかった。DiI-標識細胞はまた、一貫してUEA-1レクチン（図8B）、C
D31（図8D）、およびTie-2（図8F）の免疫染色と共に標識された。対照的に、MBCD34-
を注射したマウスからの後肢切片では、標識細胞は典型的に毛細管付近の
間質に認められたが、血管の一部を形成せず、UEA-1または抗CD31抗体では標識
されなかった（図8G、H）。
次に、βガラクトシダーゼを過剰発現するトランスジェニックマウスを用いて
EC前駆体の同種移植片がインビボでの血管新生に関与しうるという仮説を調べた
。適した抗マウスCD34抗体がないため、EC前駆体の選別にはFlk-1細胞単離を用
いた。約１×104個のMBFlk1+を、B6,129系のβガラクトシダーゼトランスジェニ
ックマウス10匹の全血から単離した。MBFlk1+または同数のMBFlk1-を２日間後肢
が虚血しているB6,129マウスに注射した。注射の４週間後に回収した虚血組織の
βガラクトシダーゼ免疫染色により、βガラクトシダーゼを発現する細胞が毛細
管および小動脈に取り込まれることが示された（図8I）；これらの細胞は抗CD31
抗体およびBS-1レクチンで染色することによってECと同定された。
最後に自家MBCD34+の血管新生部位へのインビボ取り込みを、一側性の後肢虚
血のウサギモデルにおいて調べた。一側性の後肢虚血の外科的誘導を行う直前に
、正常なニュージーランドホワイトウサギの直接静脈穿刺によって、MBCD34+を
血液20mlから単離した。手術処置終了直後に新しく単離した自家DiI-標識MBCD34 +
を、血液を最初に得た同じウサギの耳静脈に再度注射した。虚血４週間後、虚
血肢の組織学的切片を調べた。DiI-標識細胞は虚血肢の新血管部分のみに局在し
て、毛細管に取り込まれ、一貫してCD31およびUEA-1を発現した（図8J、K）。
HSCおよびECは共通の前駆体に由来するという考えと一致して、本発明者らの
知見は、適当な条件下では、MBCD34+またはMBFlk-1+の亜集団はインビトロでEC
に分化しうることを示唆している。その上、インビボの結果は、末梢血中の循環
するMBCD34+またはMBFlk1+が血管新生のためのECの臨時源となる可能性があるこ
とを示唆している。インサイチューで分化するEC前駆体のこれらの成人種の新血
管構造への取り込
みは、血管形成と一致し、それ以外は胚形成に限局される模範例である（2、3）
。これらの細胞が血管新生を行っていない成熟した血管に取り込まれないという
事実は、MBCD34+からECへのインサイチュー分化を誘導するためには、損傷、虚
血、および／または効果的な血管新生が必要であることを示唆している。
実施例II
EC前駆体は内皮再形成を増強する
バルーン損傷の後、剥離したラット頚動脈を直ちに切除してHUVEC培地中で培
養し、DiI-標識CD34+EC前駆細胞を動脈上に播種した。１週間後、動脈をPBSで洗
浄して、非接着細胞を除去した。CD34+細胞が濾過細胞に分化する能力と一致し
て、DiI-標識細胞は動脈の平滑筋細胞層内部に認められた。しかし、内膜表面の
走査型電子顕微鏡により、DiI-標識細胞が剥離した動脈表面にも接着して、ECを
思わせる形態をとることが示された（図９）。DiI-標識細胞はまた、切除した動
脈分節の露出末端部での毛細管様新芽にも取り込まれ、CD34+細胞が血管新生に
も関与することができる可能性があることが示唆された。
細胞外から投与したCD34+EC前駆体細胞が、インビボで剥離した動脈表面の内
皮再形成に関与することができるか否かを調べるために、新しく単離したヒトCD
34+またはCD34-細胞をDiI-標識し、ヌードラットの剥離した頚動脈上に播種した
。バルーン剥離後、1.0×106個の標識細胞をPBSと共に22Gカテーテルを通じて剥
離した動脈に導入し、これを30分留置してから針を抜いた。次に外頚動脈を結紮
し、総頚動脈と内頚動脈の結紮を除去し、切開部を縫合した。翌日、ラットを麻
酔して血管潅流をヒスト・チョイス（Amresco社）で固定した。剥離した動脈分
節を切除し、接着したDiI-標識細胞の有無を調べたところ、これはCD34+細胞を
播種した動脈では同定されたが、CD34-細胞では同定されなかった。
以下の参考文献が明細書全体を通して参照されている。本明細書に記載されて
いる全ての刊行物は本明細書に参考文献として組み込まれる。
本発明を、その好ましい態様を含めて詳細に説明してきた。しかし、本開示を
鑑みて、請求の範囲に記載されている本発明の主旨および範囲から逸脱せずに、
これに修飾および改変を加えられることが当業者には認識されると思われる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ
15/09 15/00 Ａ
// Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 37/02
38/22 37/24
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．血管新生に関連した疾患の治療における血管新生を制御するための内皮前駆 細胞またはその改変型の使用。 ２．制御が血管新生の減少である、請求項１記載の使用。 ３．制御が血管新生の増強である、請求項１記載の使用。 ４．細胞が血管新生を阻害する化合物を含むよう改変されている、請求項２記載 の使用。 ５．内皮前駆細胞が改変された内皮細胞であって、該細胞が内皮細胞マイトゲン を発現するよう改変されている、請求項３記載の使用。 ６．内皮細胞マイトケンまたは内皮細胞マイトゲンをコードする核酸をさらに含 む、請求項１記載の使用。 ７．内皮マイトゲンが、酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因 子、上皮細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子αおよびβ、血小板由来 内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、インス リン様増殖因子、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、マクロファージ-CSF、 顆粒球／マクロファージCSFおよび酸化窒素シンターゼからなる群より選択され る、請求項５記載の使用。 ８．化合物が細胞障害性化合物である、請求項４記載の使用。 ９．化合物が血管新生阻害剤である、請求項４記載の使用。 10．内皮細胞マイトゲンが、酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮増 殖因子、上皮細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子αおよびβ、血小板 由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、イ ンスリン様増殖因子、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、マクロファージ-C SF、顆粒球／マクロファージCSFおよび酸化窒素シンターゼからなる群より選択 される、請求項６記載の使用。 11．内皮細胞マイトゲンが血管内皮増殖因子である、請求項10記載の使用。 12．疾患がリウマチ性関節炎、乾癬、眼の血管新生、糖尿病性腎症、血管新生緑 内障、または血管新生依存的腫瘍もしくは腫瘍転移である、請求項２記載の使用 。 13．疾患が脳血管虚血、腎虚血、肺虚血、脚の虚血、虚血性心筋症、および心筋 虚血である、請求項３記載の使用。 14．損傷血管の治療を目的とする単離された内皮前駆細胞の使用。 15．損傷がバルーン血管形成術の結果である、請求項14記載の使用。 16．損傷が血管内ステント留置の結果である、請求項14記載の使用。 17．内皮細胞マイトゲンまたは内皮細胞マイトゲンをコードする核酸の使用をさ らに含む、請求項14記載の使用。 18．内皮細胞マイトゲンが、酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮増 殖因子、上皮細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子αおよびβ、血小板 由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、イ ンスリン様増殖因子、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、マクロファージ-C SF、顆粒球／マクロファージCSFおよび酸化窒素シンターゼからなる群より選択 される、請求項17記載の使用。 19.標識したEC前駆体に患者を接触させる段階および虚血組織または血管損傷の 部位で標識細胞を検出する段階を含む、患者において虚血組織または血管損傷の 有無をスクリーニングする方法。 20．生理学的に許容される投与剤形で、単離した内皮前駆細胞を含む薬学的産物 。 21．内皮細胞マイトゲンをコードする核酸をさらに含む、請求項20記載の薬学的 産物。 22．内皮前駆細胞および内皮細胞マイトゲンまたは同物質をコードする核酸を患 者にインビボで全身的に導入するためのキットであって、担体溶液と、核酸また はマイトゲンと、輸送手段とを含むキット。 23．輸送手段がカテーテルまたはシリンジである、請求項22記載のキット。
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