JP2001245689A - ハロ−ｌ−トリプトファンの製造法 - Google Patents
ハロ−ｌ−トリプトファンの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬品の原料として有用な物質である４−ハロ
−Ｌ−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリプトファ
ン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファン及び７−ハロ−Ｌ−
トリプトファンを効率よく製造する。 【解決手段】 微生物の培養物またはその処理物を、ハ
ロインドール（４−ハロインドール、５−ハロインドー
ル、６−ハロインドール又は７−ハロインドール）並び
にピルビン酸及びアンモニア、又はハロインドール及び
Ｌ−セリン等のピルビン酸とアンモニアの供給源に作用
させ、それぞれ対応するハロ−Ｌ−トリプトファン（４
−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリプト
ファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファン又は７−ハロ−
Ｌ−トリプトファン）に変換した後に、これらハロ−Ｌ
−トリプトファンを採取する。
−Ｌ−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリプトファ
ン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファン及び７−ハロ−Ｌ−
トリプトファンを効率よく製造する。 【解決手段】 微生物の培養物またはその処理物を、ハ
ロインドール（４−ハロインドール、５−ハロインドー
ル、６−ハロインドール又は７−ハロインドール）並び
にピルビン酸及びアンモニア、又はハロインドール及び
Ｌ−セリン等のピルビン酸とアンモニアの供給源に作用
させ、それぞれ対応するハロ−Ｌ−トリプトファン（４
−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリプト
ファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファン又は７−ハロ−
Ｌ−トリプトファン）に変換した後に、これらハロ−Ｌ
−トリプトファンを採取する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】 本発明は、微生物を用いた
ハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法に関する。
ハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】 ５−クロロ−Ｌ−トリプトファン等の
ハロ−Ｌ−トリプトファンは医薬品の原料や合成中間体
として有用な物質である。
ハロ−Ｌ−トリプトファンは医薬品の原料や合成中間体
として有用な物質である。
【０００３】 従来微生物を用い、インドールからＬ−
トリプトファンを製造する方法としては、エシェリシア
コリを用いる方法（仏特許第１２０７４３７号）、プ
ロテウス属、エルビニア属、シュードモナス属若しくは
アエロバクター属に属する微生物を用いる方法（特公昭
４７−４６３４８）があり、５−ハイドロキシインドー
ルから５−ハイドロキシ−Ｌ−トリプトファン製造する
方法としては、プロテウス属、エルビニア属、シュード
モナス属若しくはアエロバクター属に属する微生物を用
いる方法（特公昭４７−４６３４８）の他に、バチラス
ズブチリス、コリネバクテリウム ハイドロカーボク
ラスタス、アースロバクターパラフィネウス、ミクロコ
ッカス ウレアエ、ブレビバクテリウム ケトグルタミ
カム、ハンゼヌラ アノマラ、キャンディダ トロピカ
リス等の微生物を用いる方法（特公昭４７−４６３４
９）が知られている。また、プロテウス属、エルビニア
属、シュードモナス属若しくはアエロバクター属に属す
る微生物を用い、５−アミノインドールから５−アミノ
−Ｌ−トリプトファンを、５−メチルインドールから５
−メチル−Ｌ−トリプトファンを製造する方法（特公昭
５２−９７６０）も知られている。しかしながら、ハロ
インドールから、ハロ−Ｌ−トリプトファンを製造する
方法は知られていない。一般的に光学活性のハロ−Ｌ−
トリプトファンは、まず化学合成法により、ハロ−ＤＬ
−トリプトファンを合成後、アセチル化によりＮ−アセ
チル−ハロ−ＤＬ−トリプトファンとし、その後さらに
アミノアシラーゼ等を用いた光学分割法により取得する
ことが可能であるが、工程が煩雑となるとともに、Ｎ−
アセチル−ハロ−Ｄ−トリプトファンが残存するという
課題を有する。
トリプトファンを製造する方法としては、エシェリシア
コリを用いる方法（仏特許第１２０７４３７号）、プ
ロテウス属、エルビニア属、シュードモナス属若しくは
アエロバクター属に属する微生物を用いる方法（特公昭
４７−４６３４８）があり、５−ハイドロキシインドー
ルから５−ハイドロキシ−Ｌ−トリプトファン製造する
方法としては、プロテウス属、エルビニア属、シュード
モナス属若しくはアエロバクター属に属する微生物を用
いる方法（特公昭４７−４６３４８）の他に、バチラス
ズブチリス、コリネバクテリウム ハイドロカーボク
ラスタス、アースロバクターパラフィネウス、ミクロコ
ッカス ウレアエ、ブレビバクテリウム ケトグルタミ
カム、ハンゼヌラ アノマラ、キャンディダ トロピカ
リス等の微生物を用いる方法（特公昭４７−４６３４
９）が知られている。また、プロテウス属、エルビニア
属、シュードモナス属若しくはアエロバクター属に属す
る微生物を用い、５−アミノインドールから５−アミノ
−Ｌ−トリプトファンを、５−メチルインドールから５
−メチル−Ｌ−トリプトファンを製造する方法（特公昭
５２−９７６０）も知られている。しかしながら、ハロ
インドールから、ハロ−Ｌ−トリプトファンを製造する
方法は知られていない。一般的に光学活性のハロ−Ｌ−
トリプトファンは、まず化学合成法により、ハロ−ＤＬ
−トリプトファンを合成後、アセチル化によりＮ−アセ
チル−ハロ−ＤＬ−トリプトファンとし、その後さらに
アミノアシラーゼ等を用いた光学分割法により取得する
ことが可能であるが、工程が煩雑となるとともに、Ｎ−
アセチル−ハロ−Ｄ−トリプトファンが残存するという
課題を有する。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題】 本発明は、微生物を
用いてハロ−Ｌ−トリプトファンを高効率、高光学純度
で工業的に有利に製造する方法を提供するものである。
用いてハロ−Ｌ−トリプトファンを高効率、高光学純度
で工業的に有利に製造する方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】 本発明者らは、微生物
を用い、その培養物又はその処理物をハロインドール
（４−ハロインドール、５−ハロインドール、６−ハロ
インドール、又は７−ハロインドール）並びにピルビン
酸及びアンモニア、又はハロインドール及びＬ−セリン
等のピルビン酸とアンモニアの供給源に作用せしめるこ
とにより、それぞれ対応するハロ−Ｌ−トリプトファン
（４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリ
プトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファン又は７−ハ
ロ−Ｌ−トリプトファン）を効率的に生産する方法を見
出し本発明を完成するに至った。
を用い、その培養物又はその処理物をハロインドール
（４−ハロインドール、５−ハロインドール、６−ハロ
インドール、又は７−ハロインドール）並びにピルビン
酸及びアンモニア、又はハロインドール及びＬ−セリン
等のピルビン酸とアンモニアの供給源に作用せしめるこ
とにより、それぞれ対応するハロ−Ｌ−トリプトファン
（４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリ
プトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファン又は７−ハ
ロ−Ｌ−トリプトファン）を効率的に生産する方法を見
出し本発明を完成するに至った。
【０００６】 すなわち本発明は、微生物の培養物又は
その処理物を、ハロインドール並びにピルビン酸及びア
ンモニア、又はハロインドール並びにピルビン酸及びア
ンモニアの供給源に作用せしめることにより、それぞれ
対応するハロ−Ｌ−トリプトファンに変換せしめ、これ
を採取することを特徴とするハロ−Ｌ−トリプトファン
の製造法である。
その処理物を、ハロインドール並びにピルビン酸及びア
ンモニア、又はハロインドール並びにピルビン酸及びア
ンモニアの供給源に作用せしめることにより、それぞれ
対応するハロ−Ｌ−トリプトファンに変換せしめ、これ
を採取することを特徴とするハロ−Ｌ−トリプトファン
の製造法である。
【０００７】 また本発明は、微生物が、プロテウス(P
roteus)属、プロビデンシア(Providencia)属、又はモル
ガネラ(Morganella)属に属する微生物であることを特徴
とする上記のハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法であ
る。
roteus)属、プロビデンシア(Providencia)属、又はモル
ガネラ(Morganella)属に属する微生物であることを特徴
とする上記のハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法であ
る。
【０００８】 さらに本発明は、ハロインドール、ピル
ビン酸及びアンモニア、又はハロインドール及びＬ−セ
リンを原料とすることを特徴とする上記のハロ−Ｌ−ト
リプトファンの製造法である。
ビン酸及びアンモニア、又はハロインドール及びＬ−セ
リンを原料とすることを特徴とする上記のハロ−Ｌ−ト
リプトファンの製造法である。
【０００９】 さらに本発明は、ハロインドールが４−
ハロインドール、５−ハロインドール、６−ハロインド
ール又は７−ハロインドールであり、ハロ−Ｌ−トリプ
トファンがそれぞれ４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５
−ハロ−Ｌ−トリプトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプト
ファン又は７−ハロ−Ｌ−トリプトファンであることを
特徴とする上記のハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法で
ある。
ハロインドール、５−ハロインドール、６−ハロインド
ール又は７−ハロインドールであり、ハロ−Ｌ−トリプ
トファンがそれぞれ４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５
−ハロ−Ｌ−トリプトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプト
ファン又は７−ハロ−Ｌ−トリプトファンであることを
特徴とする上記のハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法で
ある。
【００１０】
【発明の実施の形態】 本発明において使用する微生物
はハロインドール（４−ハロインドール、５−ハロイン
ドール、６−ハロインドール又は７−ハロインドール）
並びにピルビン酸及びアンモニア、又はハロインドール
及びＬ−セリン等のピルビン酸とアンモニアの供給源に
作用せしめることにより、それぞれ対応するハロ−Ｌ−
トリプトファン（４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−
ハロ−Ｌ−トリプトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトフ
ァン又は７−ハロ−Ｌ−トリプトファン）に変換する能
力を有する微生物であれば特に制限はない。土壌、植物
など自然界より新たに分離された菌株であってもよい
し、またさらに変異導入薬剤処理や組換DNA技術などに
より人為的に育種された菌株であってもよい。好ましく
は、プロテウス(Proteus)属、プロビデンシア(Providen
cia)属、又はモルガネラ(Morganella)属に属からなる群
より選択される属に属する微生物であり、具体的には、
たとえば次のものが挙げられる。 プロテウス ブルガリス (Proteus vulgaris) ATCC13
315 プロテウス ミラビリス (Proteus mirabilis) ATCC2
9906 プロテウス ミクソファシエンス (Proteus myxofacie
ns) ATCC19692 プロテウス ペンネリ (Proteus penneri) ATCC33519 プロビデンシア スツアーティー (Providencia stuart
ii) ATCC33672 モルガネラ モルガニー (Morganella morganii) ATC
C8019
はハロインドール（４−ハロインドール、５−ハロイン
ドール、６−ハロインドール又は７−ハロインドール）
並びにピルビン酸及びアンモニア、又はハロインドール
及びＬ−セリン等のピルビン酸とアンモニアの供給源に
作用せしめることにより、それぞれ対応するハロ−Ｌ−
トリプトファン（４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−
ハロ−Ｌ−トリプトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトフ
ァン又は７−ハロ−Ｌ−トリプトファン）に変換する能
力を有する微生物であれば特に制限はない。土壌、植物
など自然界より新たに分離された菌株であってもよい
し、またさらに変異導入薬剤処理や組換DNA技術などに
より人為的に育種された菌株であってもよい。好ましく
は、プロテウス(Proteus)属、プロビデンシア(Providen
cia)属、又はモルガネラ(Morganella)属に属からなる群
より選択される属に属する微生物であり、具体的には、
たとえば次のものが挙げられる。 プロテウス ブルガリス (Proteus vulgaris) ATCC13
315 プロテウス ミラビリス (Proteus mirabilis) ATCC2
9906 プロテウス ミクソファシエンス (Proteus myxofacie
ns) ATCC19692 プロテウス ペンネリ (Proteus penneri) ATCC33519 プロビデンシア スツアーティー (Providencia stuart
ii) ATCC33672 モルガネラ モルガニー (Morganella morganii) ATC
C8019
【００１１】 本発明において利用される微生物は、目
的の能力を有する状態であれば液体培養、固体培養など
のいかなる培養方法によって培養されてもよいし、また
培養液そのもの、培養液より採取された生菌体のいずれ
を用いてもよい。また更に、目的の能力を有する状態で
あれば、得られた培養液や生菌体などの培養物の処理物
を用いてもよい。ここでいう処理とは、例えば超音波、
ガラスビーズ、フレンチプレス、凍結乾燥処理や溶菌酵
素、有機溶剤、界面活性剤などによる処理が挙げられ
る。また更にこれらの処理を行った処理物を、常法（液
体クロマトグラフィーや硫安分画など）によって調製し
た粗分画酵素や精製酵素であって、必要とする能力を有
するものならば、これを用いてもよい。
的の能力を有する状態であれば液体培養、固体培養など
のいかなる培養方法によって培養されてもよいし、また
培養液そのもの、培養液より採取された生菌体のいずれ
を用いてもよい。また更に、目的の能力を有する状態で
あれば、得られた培養液や生菌体などの培養物の処理物
を用いてもよい。ここでいう処理とは、例えば超音波、
ガラスビーズ、フレンチプレス、凍結乾燥処理や溶菌酵
素、有機溶剤、界面活性剤などによる処理が挙げられ
る。また更にこれらの処理を行った処理物を、常法（液
体クロマトグラフィーや硫安分画など）によって調製し
た粗分画酵素や精製酵素であって、必要とする能力を有
するものならば、これを用いてもよい。
【００１２】 更に、上記培養物あるいはその処理物の
利用の際、これらをカラギーナンゲルやポリアクリルア
ミドに包括、あるいはポリエーテルスルホンや再生セル
ロースなどの膜に固定化して使用することも可能であ
る。
利用の際、これらをカラギーナンゲルやポリアクリルア
ミドに包括、あるいはポリエーテルスルホンや再生セル
ロースなどの膜に固定化して使用することも可能であ
る。
【００１３】 次に本発明における微生物の培養方法と
しては、通常この分野において用いられる培地、すなわ
ち炭素源、窒素源、無機塩類、微量金属塩類、ビタミン
類等を含む培地を用いて行うことができる。また、微生
物の種類あるいは培養条件によっては、培地中に１．０
〜１０．０ｇ／ｌ程度のＬ−トリプトファンを添加する
ことによって、ハロ−Ｌ−トリプトファンの生成能力を
促進することもできる。さらに培地中に、トライトンX1
00（Triton X100）などの界面活性剤やオリーブ油等を
添加することにより、ハロ−Ｌ−トリプトファンの生成
能力が向上する場合もある。上記培地成分として用いる
具体的な物質として、炭素源としては、例えばグルコー
ス、シュークロース、フルクトース等の糖源、グリセロ
ール、コハク酸、クエン酸、フマル酸などの有機酸、ま
たはこれらの混合物を使用することができる。窒素源と
しては、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、尿素、
酵母エキス、肉エキス、コーンスティープリカー、カゼ
イン加水分解物など、あるいはこれらの混合物を使用す
ることができる。具体的な培地組成として、例えばコハ
ク酸 ５ｇ／ｌ、カザミノ酸 １０ｇ／ｌ、粉末酵母エ
キス ３ｇ／ｌ、コーンスティープリカー ６０ｍｌ／
ｌ、Ｌ−トリプトファン ５ｇ／ｌ、Ｋ２ＨＰＯ４ ５
ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．５ｇ／ｌ、ＦｅＳ
Ｏ４・７Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ／ｌ、ＭｎＳＯ４・４Ｈ２
Ｏ ０．０１ｇ／ｌ、トライトンX100 ５０ｇ／ｌ（ｐ
Ｈ７．０）を含む培地等が挙げられる。
しては、通常この分野において用いられる培地、すなわ
ち炭素源、窒素源、無機塩類、微量金属塩類、ビタミン
類等を含む培地を用いて行うことができる。また、微生
物の種類あるいは培養条件によっては、培地中に１．０
〜１０．０ｇ／ｌ程度のＬ−トリプトファンを添加する
ことによって、ハロ−Ｌ−トリプトファンの生成能力を
促進することもできる。さらに培地中に、トライトンX1
00（Triton X100）などの界面活性剤やオリーブ油等を
添加することにより、ハロ−Ｌ−トリプトファンの生成
能力が向上する場合もある。上記培地成分として用いる
具体的な物質として、炭素源としては、例えばグルコー
ス、シュークロース、フルクトース等の糖源、グリセロ
ール、コハク酸、クエン酸、フマル酸などの有機酸、ま
たはこれらの混合物を使用することができる。窒素源と
しては、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、尿素、
酵母エキス、肉エキス、コーンスティープリカー、カゼ
イン加水分解物など、あるいはこれらの混合物を使用す
ることができる。具体的な培地組成として、例えばコハ
ク酸 ５ｇ／ｌ、カザミノ酸 １０ｇ／ｌ、粉末酵母エ
キス ３ｇ／ｌ、コーンスティープリカー ６０ｍｌ／
ｌ、Ｌ−トリプトファン ５ｇ／ｌ、Ｋ２ＨＰＯ４ ５
ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．５ｇ／ｌ、ＦｅＳ
Ｏ４・７Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ／ｌ、ＭｎＳＯ４・４Ｈ２
Ｏ ０．０１ｇ／ｌ、トライトンX100 ５０ｇ／ｌ（ｐ
Ｈ７．０）を含む培地等が挙げられる。
【００１４】 培養温度は、通常、利用する微生物が生
育する範囲内、すなわち20〜45℃で行われるが、好まし
くは25〜37℃の範囲である。また、培地のpHは3〜11、
好ましくは4〜8の範囲で調節される。通気条件は、好気
的あるいは嫌気的に、利用する微生物の生育に適した条
件に設定される。培養時間は通常12〜120時間、好まし
くは24〜96時間程度である。
育する範囲内、すなわち20〜45℃で行われるが、好まし
くは25〜37℃の範囲である。また、培地のpHは3〜11、
好ましくは4〜8の範囲で調節される。通気条件は、好気
的あるいは嫌気的に、利用する微生物の生育に適した条
件に設定される。培養時間は通常12〜120時間、好まし
くは24〜96時間程度である。
【００１５】 ハロ−Ｌ−トリプトファン製造の原料と
なるハロインドール並びにピルビン酸及びアンモニウム
イオン、又はハロインドール及びＬ−セリン等のピルビ
ン酸及びアンモニウムの供給源は一括して、間欠的に、
または連続的に添加される。添加方法については、菌株
の培養中に直接添加しても良いし、培養後一旦菌体を分
離し、この分離して得られた菌体もしくはその処理物と
混合して用いることもできる。添加の際、基質は水溶液
あるいはスラリー状の状態で添加されるが、溶解度の増
加や分散の促進を目的として、有機溶媒や界面活性剤と
混合して添加しても良い。またピリドキサル５’リン酸
を添加すると良い結果が得られる場合がある。
なるハロインドール並びにピルビン酸及びアンモニウム
イオン、又はハロインドール及びＬ−セリン等のピルビ
ン酸及びアンモニウムの供給源は一括して、間欠的に、
または連続的に添加される。添加方法については、菌株
の培養中に直接添加しても良いし、培養後一旦菌体を分
離し、この分離して得られた菌体もしくはその処理物と
混合して用いることもできる。添加の際、基質は水溶液
あるいはスラリー状の状態で添加されるが、溶解度の増
加や分散の促進を目的として、有機溶媒や界面活性剤と
混合して添加しても良い。またピリドキサル５’リン酸
を添加すると良い結果が得られる場合がある。
【００１６】 培養法を用いてハロ−Ｌ−トリプトファ
ンを製造する場合には、培養液にそのままハロ−Ｌ−ト
リプトファン製造の原料を投入し、培養を継続させる。
投入するハロインドールの量に特に制限はないが、通常
１ｇ〜２００ｇ／ｌの濃度でおこなう。この場合原料投
入後の培養ｐＨは、ややシフトアップさせ、ｐＨ8.4〜
9.0程度に調節すれば、ハロ−Ｌ−トリプトファン製造
の効率が高まる。
ンを製造する場合には、培養液にそのままハロ−Ｌ−ト
リプトファン製造の原料を投入し、培養を継続させる。
投入するハロインドールの量に特に制限はないが、通常
１ｇ〜２００ｇ／ｌの濃度でおこなう。この場合原料投
入後の培養ｐＨは、ややシフトアップさせ、ｐＨ8.4〜
9.0程度に調節すれば、ハロ−Ｌ−トリプトファン製造
の効率が高まる。
【００１７】 培養菌体、菌体の処理物を用いてハロ−
Ｌ−トリプトファンを製造する場合には、培養後、菌体
を分離し、菌体または当該菌体処理物をハロインドール
を含む原料ととともに水性媒体中に懸濁または溶解さ
せ、ハロ−Ｌ−トリプトファン製造反応を行わせる。ハ
ロインドールの量に特に制限はないが、通常１ｇ〜２０
０ｇ／ｌの濃度に調整される。反応の温度は、２０〜６
０℃で行われるが、好ましくは３０〜４５℃の範囲であ
る。また、反応液のpHは７〜１１、好ましくは８〜９．
５の範囲で調節される。反応時間は通常１〜１２０時
間、好ましくは６〜９６時間程度である。
Ｌ−トリプトファンを製造する場合には、培養後、菌体
を分離し、菌体または当該菌体処理物をハロインドール
を含む原料ととともに水性媒体中に懸濁または溶解さ
せ、ハロ−Ｌ−トリプトファン製造反応を行わせる。ハ
ロインドールの量に特に制限はないが、通常１ｇ〜２０
０ｇ／ｌの濃度に調整される。反応の温度は、２０〜６
０℃で行われるが、好ましくは３０〜４５℃の範囲であ
る。また、反応液のpHは７〜１１、好ましくは８〜９．
５の範囲で調節される。反応時間は通常１〜１２０時
間、好ましくは６〜９６時間程度である。
【００１８】 尚、生成するハロ−Ｌ−トリプトファン
の定量は周知の方法を用いて速やかに測定することがで
きる。すなわち、ＯＤＳカラムを利用した高速液体クロ
マトグラフィーを用いればよく、光学純度測定には、ダ
イセル化学工業製、「CROWNPAK CR（＋）」などの光学
分割カラムを利用した高速液体クロマトグラフィーを用
いればよい。かくして、培養液あるいは反応液中に蓄積
されたハロ−Ｌ−トリプトファンは、常法により培養液
あるいは反応液中より採取して用いることができる。培
養液あるいは反応液中からの採取は、かかる場合に当該
分野において通常使用されている周知の手段、例えばろ
過、遠心分離、真空濃縮、溶剤抽出、イオン交換または
吸着クロマトグラフィー、結晶化などの操作が必要に応
じて適宜組み合わせて用いられる。
の定量は周知の方法を用いて速やかに測定することがで
きる。すなわち、ＯＤＳカラムを利用した高速液体クロ
マトグラフィーを用いればよく、光学純度測定には、ダ
イセル化学工業製、「CROWNPAK CR（＋）」などの光学
分割カラムを利用した高速液体クロマトグラフィーを用
いればよい。かくして、培養液あるいは反応液中に蓄積
されたハロ−Ｌ−トリプトファンは、常法により培養液
あるいは反応液中より採取して用いることができる。培
養液あるいは反応液中からの採取は、かかる場合に当該
分野において通常使用されている周知の手段、例えばろ
過、遠心分離、真空濃縮、溶剤抽出、イオン交換または
吸着クロマトグラフィー、結晶化などの操作が必要に応
じて適宜組み合わせて用いられる。
【００１９】
【実施例】 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定される
ものではない。なお実施例において、高速液体クロマト
グラフィーによる定量、光学純度測定の条件は以下の通
りである。 定量 カラム：Inertsill ODS-2（φ４．６×２５０ｍｍ、Ｇ
Ｌサイエンス社製） 移動相：水（ｐＨ２．０、燐酸添加で調整）／アセトニ
トリル＝１／１（V/V） 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ． カラム温度：２５℃ 検出：ＵＶ２５４ｎｍ 光学純度測定 カラム：CROWNPAK CR（＋）（φ４．６×１５０ｍｍ、
ダイセル社製） 移動相：過塩素酸水溶液（ｐＨ２．０）／メタノール＝
８５／１５（V/V） 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ． カラム温度：４５℃ 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定される
ものではない。なお実施例において、高速液体クロマト
グラフィーによる定量、光学純度測定の条件は以下の通
りである。 定量 カラム：Inertsill ODS-2（φ４．６×２５０ｍｍ、Ｇ
Ｌサイエンス社製） 移動相：水（ｐＨ２．０、燐酸添加で調整）／アセトニ
トリル＝１／１（V/V） 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ． カラム温度：２５℃ 検出：ＵＶ２５４ｎｍ 光学純度測定 カラム：CROWNPAK CR（＋）（φ４．６×１５０ｍｍ、
ダイセル社製） 移動相：過塩素酸水溶液（ｐＨ２．０）／メタノール＝
８５／１５（V/V） 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ． カラム温度：４５℃ 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
【００２０】〔実施例１〕コハク酸 ５ｇ／ｌ、カザミ
ノ酸 １０ｇ／ｌ、粉末酵母エキス３ｇ／ｌ、コーンス
ティープリカー ６０ｍｌ／ｌ、Ｌ−トリプトファン
５ｇ／ｌ、Ｋ２ＨＰＯ４ ５ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ
２Ｏ ０．５ｇ／ｌ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．０１
ｇ／ｌ、ＭｎＳＯ４・４Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ／ｌ、トラ
イトンX100 ５０ｇ／ｌ（ｐＨ７．０）を含む培地を、
５００ｍｌ容坂口フラスコに５０ｍｌずつ分注し、１２
０℃、１０分間殺菌した。冷却後、ブイヨン寒天培地で
３０℃で２４時間培養した下記表１に示す微生物をそれ
ぞれ一白金耳ずつ接種し、３０℃で１６時間好気的に振
とう培養した。その後遠心分離（１８，０００ｇ、１０
分間）で菌体を集菌後、水にて懸濁し５ｍｌの菌体懸濁
液を調製した。ピルビン酸ナトリウム８０ｍｇ／ｍｌ、
酢酸アンモニウム８０ｍｇ／ｌ、亜硫酸ナトリウム８ｍ
ｇ／ｍｌ、ピリドキサル５’リン酸０．２ｍｇ／ｍｌを
含む溶液５０ｍｌを、水酸化カリウム溶液にてｐＨを
８．８に調整後、８０ｍｌとした（基質液Ａ）。その
後、８ｍｌの基質液Ａに各菌体懸濁液１ｍｌを加え、こ
れに２００ｍｇ／ｍｌの５−フルオロインドールのメタ
ノール溶解液１ｍｌを添加し、３７℃でインキュベート
した。反応２４時間後、５分間煮沸することによって反
応を停止させた。反応液中に生成した５−フルオロ−L
−トリプトファン量を表１に示した。
ノ酸 １０ｇ／ｌ、粉末酵母エキス３ｇ／ｌ、コーンス
ティープリカー ６０ｍｌ／ｌ、Ｌ−トリプトファン
５ｇ／ｌ、Ｋ２ＨＰＯ４ ５ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ
２Ｏ ０．５ｇ／ｌ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．０１
ｇ／ｌ、ＭｎＳＯ４・４Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ／ｌ、トラ
イトンX100 ５０ｇ／ｌ（ｐＨ７．０）を含む培地を、
５００ｍｌ容坂口フラスコに５０ｍｌずつ分注し、１２
０℃、１０分間殺菌した。冷却後、ブイヨン寒天培地で
３０℃で２４時間培養した下記表１に示す微生物をそれ
ぞれ一白金耳ずつ接種し、３０℃で１６時間好気的に振
とう培養した。その後遠心分離（１８，０００ｇ、１０
分間）で菌体を集菌後、水にて懸濁し５ｍｌの菌体懸濁
液を調製した。ピルビン酸ナトリウム８０ｍｇ／ｍｌ、
酢酸アンモニウム８０ｍｇ／ｌ、亜硫酸ナトリウム８ｍ
ｇ／ｍｌ、ピリドキサル５’リン酸０．２ｍｇ／ｍｌを
含む溶液５０ｍｌを、水酸化カリウム溶液にてｐＨを
８．８に調整後、８０ｍｌとした（基質液Ａ）。その
後、８ｍｌの基質液Ａに各菌体懸濁液１ｍｌを加え、こ
れに２００ｍｇ／ｍｌの５−フルオロインドールのメタ
ノール溶解液１ｍｌを添加し、３７℃でインキュベート
した。反応２４時間後、５分間煮沸することによって反
応を停止させた。反応液中に生成した５−フルオロ−L
−トリプトファン量を表１に示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】〔実施例２〕実施例１と同様にプロテウス
ブルガリス ATCC13315の菌体液を調製した。その後
Ｌ−セリン１２０ｍｇ／ｍｌ、亜硫酸ナトリウム８ｍｇ
／ｍｌ、ピリドキサル５’リン酸０．２ｍｇ／ｍｌを含
む溶液５０ｍｌを、水酸化カリウム溶液にてｐＨを８．
８に調整後、８０ｍｌとした基質液（基質液Ｂ）を調製
した。その後、８ｍｌの基質液Ｂに菌体懸濁液１ｍｌを
加え、これに２００ｍｇ／ｍｌの５−フルオロインドー
ルのメタノール溶解液１ｍｌを添加し、３７℃でインキ
ュベートした。反応後、５分間煮沸することによって反
応を停止させた。反応２、６、１８、３０時間後に反応
液中に生成した5-フルオロ-L-トリプトファン量を表２
に示した。
ブルガリス ATCC13315の菌体液を調製した。その後
Ｌ−セリン１２０ｍｇ／ｍｌ、亜硫酸ナトリウム８ｍｇ
／ｍｌ、ピリドキサル５’リン酸０．２ｍｇ／ｍｌを含
む溶液５０ｍｌを、水酸化カリウム溶液にてｐＨを８．
８に調整後、８０ｍｌとした基質液（基質液Ｂ）を調製
した。その後、８ｍｌの基質液Ｂに菌体懸濁液１ｍｌを
加え、これに２００ｍｇ／ｍｌの５−フルオロインドー
ルのメタノール溶解液１ｍｌを添加し、３７℃でインキ
ュベートした。反応後、５分間煮沸することによって反
応を停止させた。反応２、６、１８、３０時間後に反応
液中に生成した5-フルオロ-L-トリプトファン量を表２
に示した。
【００２３】
【表２】
【００２４】〔実施例３〕プロビデンシア スツアーテ
ィー ATCC33672を用い、反応液容量５０ｍｌにて、実
施例１と同様に５−フルオロ-L-トリプトファンを反応
液中に生成させた。その後、水を加え全量を４００ｍｌ
とし、１００℃、１０分間煮沸し、生成した５−フルオ
ロ-L-トリプトファンを完全に溶解した後、遠心分離機
（１８，０００ｇ、１０分間）により、菌体を除去。上
澄を合成吸着樹脂ＳＰ２０７を吸着させ、５重量％エタ
ノール１，０００ｍｌでカラムを洗浄後、３０重量％エ
タノール５００ｍｌで５−フルオロ-L-トリプトファン
を溶出させた。溶出液は５０℃にてエバポレーターで５
０ｍｌまで濃縮した後、室温冷却によって５−フルオロ
-L-トリプトファンを結晶化させ、これを分離乾燥し、
針状結晶３９０ｍｇを採取した。得られた結晶の光学純
度を、ダイセル社製光学分割カラムCROWNPAK CR（＋）
を用いた高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、
光学純度は、９９．３％ｅ．ｅ．であった。
ィー ATCC33672を用い、反応液容量５０ｍｌにて、実
施例１と同様に５−フルオロ-L-トリプトファンを反応
液中に生成させた。その後、水を加え全量を４００ｍｌ
とし、１００℃、１０分間煮沸し、生成した５−フルオ
ロ-L-トリプトファンを完全に溶解した後、遠心分離機
（１８，０００ｇ、１０分間）により、菌体を除去。上
澄を合成吸着樹脂ＳＰ２０７を吸着させ、５重量％エタ
ノール１，０００ｍｌでカラムを洗浄後、３０重量％エ
タノール５００ｍｌで５−フルオロ-L-トリプトファン
を溶出させた。溶出液は５０℃にてエバポレーターで５
０ｍｌまで濃縮した後、室温冷却によって５−フルオロ
-L-トリプトファンを結晶化させ、これを分離乾燥し、
針状結晶３９０ｍｇを採取した。得られた結晶の光学純
度を、ダイセル社製光学分割カラムCROWNPAK CR（＋）
を用いた高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、
光学純度は、９９．３％ｅ．ｅ．であった。
【００２５】〔実施例４〕実施例２と同様にプロテウス
ブルガリス ATCC13315の菌体液、並びに基質液Ｂを
調製した。その後、８ｍｌの基質液Ｂに菌体懸濁液１ｍ
ｌを加え、これに２００ｍｇ／ｍｌの４−フルオロイン
ドール、６−フルオロインドール、４−クロロインドー
ル、５−クロロインドール、６−クロロインドール、７
−クロロインドールまたは、５−ブロモインドールのメ
タノール溶解液１ｍｌを各々別々に添加し、３７℃で２
４時間インキュベートした。反応後、５分間煮沸するこ
とによって反応を停止させた。各反応液中に生成した各
種ハロ-L-トリプトファン量を表３に示した。
ブルガリス ATCC13315の菌体液、並びに基質液Ｂを
調製した。その後、８ｍｌの基質液Ｂに菌体懸濁液１ｍ
ｌを加え、これに２００ｍｇ／ｍｌの４−フルオロイン
ドール、６−フルオロインドール、４−クロロインドー
ル、５−クロロインドール、６−クロロインドール、７
−クロロインドールまたは、５−ブロモインドールのメ
タノール溶解液１ｍｌを各々別々に添加し、３７℃で２
４時間インキュベートした。反応後、５分間煮沸するこ
とによって反応を停止させた。各反応液中に生成した各
種ハロ-L-トリプトファン量を表３に示した。
【００２６】
【表３】
【００２７】
【発明の効果】以上、詳細に説明したように、本発明に
よれば微生物の培養物又はその処理物を、ハロインドー
ル（４−ハロインドール、５−ハロインドール、６−ハ
ロインドール又は７−ハロインドール）並びにピルビン
酸及びアンモニア、又はハロインドール及びＬ−セリン
等のピルビン酸とアンモニアの供給源に作用させ、それ
ぞれ対応するハロ−Ｌ−トリプトファン（４−ハロ−Ｌ
−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリプトファン、６
−ハロ−Ｌ−トリプトファン又は７−ハロ−Ｌ−トリプ
トファン）に効率よく、高い光学純度で変換させること
ができるので、４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−ハ
ロ−Ｌ−トリプトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファ
ン、７−ハロ−Ｌ−トリプトファンの工業的に有利な製
造方法である。
よれば微生物の培養物又はその処理物を、ハロインドー
ル（４−ハロインドール、５−ハロインドール、６−ハ
ロインドール又は７−ハロインドール）並びにピルビン
酸及びアンモニア、又はハロインドール及びＬ−セリン
等のピルビン酸とアンモニアの供給源に作用させ、それ
ぞれ対応するハロ−Ｌ−トリプトファン（４−ハロ−Ｌ
−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリプトファン、６
−ハロ−Ｌ−トリプトファン又は７−ハロ−Ｌ−トリプ
トファン）に効率よく、高い光学純度で変換させること
ができるので、４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−ハ
ロ−Ｌ−トリプトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファ
ン、７−ハロ−Ｌ−トリプトファンの工業的に有利な製
造方法である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:37） Ｃ１２Ｒ 1:37） (Ｃ１２Ｎ 1/20 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ１２Ｒ 1:01）
Claims (4)
- 【請求項１】 微生物の培養物又はその処理物を、ハロ
インドール並びにピルビン酸及びアンモニア、又はハロ
インドール並びにピルビン酸及びアンモニアの供給源に
作用せしめることにより、それぞれ対応するハロ−Ｌ−
トリプトファンに変換せしめ、これを採取することを特
徴とするハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法。 - 【請求項２】 微生物が、プロテウス(Proteus)属、プ
ロビデンシア(Providencia)属、又はモルガネラ(Morgan
ella)属に属する微生物であることを特徴とする請求項
１記載のハロ−Ｌ−トリプトファンの製造法。 - 【請求項３】 ハロインドール、ピルビン酸及びアンモ
ニア、又はハロインドール及びＬ−セリンを原料とする
ことを特徴とする請求項１記載のハロ−Ｌ−トリプトフ
ァンの製造法。 - 【請求項４】 ハロインドールが４−ハロインドール、
５−ハロインドール、６−ハロインドール又は７−ハロ
インドールであり、ハロ−Ｌ−トリプトファンがそれぞ
れ４−ハロ−Ｌ−トリプトファン、５−ハロ−Ｌ−トリ
プトファン、６−ハロ−Ｌ−トリプトファン又は７−ハ
ロ−Ｌ−トリプトファンであることを特徴とする請求項
１記載の製造法。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP2000064276A JP2001245689A (ja) | 2000-03-09 | 2000-03-09 | ハロ−ｌ−トリプトファンの製造法 |
| EP01104802A EP1132480A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-02-27 | Method for producing halo-L-tryptophan |
| CA002339910A CA2339910A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-03-07 | Method for producing halo-l-tryptophan |
| US09/800,885 US6338957B2 (en) | 2000-03-09 | 2001-03-08 | Method for producing halo-L-tryptophan |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000064276A JP2001245689A (ja) | 2000-03-09 | 2000-03-09 | ハロ−ｌ−トリプトファンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001245689A true JP2001245689A (ja) | 2001-09-11 |
Family
ID=18583996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000064276A Pending JP2001245689A (ja) | 2000-03-09 | 2000-03-09 | ハロ−ｌ−トリプトファンの製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6338957B2 (ja) |
| EP (1) | EP1132480A1 (ja) |
| JP (1) | JP2001245689A (ja) |
| CA (1) | CA2339910A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7272604B1 (en) * | 1999-09-03 | 2007-09-18 | Atle Hedloy | Method, system and computer readable medium for addressing handling from an operating system |
| NO984066L (no) * | 1998-09-03 | 2000-03-06 | Arendi As | Funksjonsknapp for datamaskin |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1207437A (fr) | 1957-05-02 | 1960-02-16 | Pfizer & Co C | Perfectionnements apportés aux procédés de préparation de tryptophane |
| JPS529760A (en) | 1975-07-11 | 1977-01-25 | Fuji Seira:Kk | Screw with strengthened neck against deformation |
| FR2395583A1 (fr) | 1977-06-23 | 1979-01-19 | Chauvin Arnoux Sa | Relais electromagnetique a contacts a double coupure |
| GB2048266B (en) * | 1979-05-09 | 1983-11-30 | Mitsui Toatsu Chemicals | Enzymatic preparation of l-tryptophan |
| FR2484449A1 (fr) * | 1980-06-17 | 1981-12-18 | Asahi Chemical Ind | Procede de production de l-tryptophane ou ses derives en utilisant des micro-organismes, et cultures biologiquement pures d'aeromonas sp. ast 108-1, aeromonas sp. ast 111-4, klebsiella sp. ast 148-1 et klebsiella sp. ast 151-7 |
| JPS578792A (en) * | 1980-06-17 | 1982-01-18 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of l-amino acid by microorganism |
| JPS62134094A (ja) * | 1985-12-06 | 1987-06-17 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 酵素法によるｌ−トリプトフアンの製造法 |
-
2000
- 2000-03-09 JP JP2000064276A patent/JP2001245689A/ja active Pending
-
2001
- 2001-02-27 EP EP01104802A patent/EP1132480A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 CA CA002339910A patent/CA2339910A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-08 US US09/800,885 patent/US6338957B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20010029037A1 (en) | 2001-10-11 |
| US6338957B2 (en) | 2002-01-15 |
| CA2339910A1 (en) | 2001-09-09 |
| EP1132480A1 (en) | 2001-09-12 |
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