JP2000507244A

JP2000507244A - プロポフォールミクロドロップレット配合物

Info

Publication number: JP2000507244A
Application number: JP9533579A
Authority: JP
Inventors: ヘインズ，ダンカン・エイチ
Original assignee: リサーチ・トライアングル・ファーマシューティカルズ
Priority date: 1996-03-19
Filing date: 1997-03-17
Publication date: 2000-06-13
Also published as: CN1218398A; BR9708099B8; FI982009A0; BR9708099A; KR20000064762A; GR3031414T3; AU719756B2; CA2249375C; NO984370L; RU2186564C2; HUP9902553A2; DE69700317T2; DE69700317D1; KR100484516B1; WO1997034588A1; BR9708099B1; EP0796616B1; CN1124845C; AU2329297A; ATE182074T1

Abstract

(57)【要約】脂肪およびトリグリセリドを含有しないリン脂質コーチングしたプロポフォールミクロドロップレット配合物は、脂肪の過剰負荷なしに長期間にわたる長期鎮静をもたらす。細菌の増殖を支持する栄養素を含有しないので、これらのミクロドロップレット配合物は静菌性および殺菌性（たとえば自己殺菌性）であり、したがって長い貯蔵寿命をもつ。

Description

【発明の詳細な説明】プロポフォールミクロドロップレット配合物本発明は、静脈麻酔薬プロポフォール（propofol）の薬剤配合物に関する。発明の背景本発明は、脂肪またはトリグリセリドを実質的に全く含まない、リン脂質コーチングしたミクロドロップレット（microdroplet）としての、静脈麻酔薬プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）配合物を提供する。このような配合物は、現在、脂肪（トリグリセリド）の過剰負荷が臨床上考慮すべき重大な事項である長期の鎮静処置にとって、利点をもたらす。本発明の配合物は、静菌性および殺菌性であることも示された。プロポフォールは疎水性、水不溶性の油である。それは、水溶性が低いという問題を克服して静脈麻酔薬として使用できるようにするために、植物油乳濁液に装入されている。臨床的に用いられている製剤（ＰＤＲ、1995）は、１.２％（ｗ／ｖ）レシチンで安定化した白色の水中１０％（ｗ／ｖ）ダイズ油乳濁液中に１％（ｗ／ｖ）プロポフォールを含有する、発熱物質を含まない無菌乳剤（ジプリバン、Diprivan、登録商標）である。プロポフォールの無菌薬剤組成物、および麻酔誘発におけるそれらの使用は、米国特許第4,056.635、4,452,817および4, 798,846号（すべてグレンおよびジェームスに付与）に記載されている。このプロポフォール／ダイズ油乳剤は、麻酔の誘発および／または維持、監視麻酔治療（monitored anesthesia care）の維持、ならびに集中治療室（ＩＣＵ）での鎮静処置に、広く用いられている。それは、麻酔効果の発現が速やかであり、かつ回復時間が短い。市販の１％プロポフォール／１０％ダイズ油乳剤中に植物油を使用していることに伴う２つの問題は、以下の点である：（１）長期ＩＣＵ鎮静処置を受けている患者における高脂血症、および（２）脂質含量が高いことと抗菌性防腐剤を含有しないことによる、二次的な細菌汚染の危険性。本発明は、現在臨床的に用いられている、ダイズ油その他の脂肪またはトリグリセリドを含有しない製剤より高い“有効装填量（payload）”（ｗ／ｖ基準）でプロポフォールを送達できる、リン脂質コーチングしたプロポフォールミクロドロップレット配合物（ＭＤ−プロポフォール）を提供する。ダイズ油、脂肪またはトリグリセリドを用いない静脈投与用プロポフォール配合物は、本発明の重要な特色である。Gattardis et al.,1989、De Sommer et al .,1990、Lindholm,1992、およびEddleson and Shelly,1991による研究は、１％プロポフォール／１０％ダイズ油乳剤を長期ＩＣＵ鎮静処置のための唯一の鎮静剤として用いた場合、トリグリセリドの過剰負荷が重大な問題となりうることを示している。プロポフォール／ダイズ油乳剤を投与すると、その基剤であるイントラリピッド（Intralipid、登録商標）製剤の場合と全く同じように血清脂質が増加する。ＩＣＵで鎮静処置のために静脈栄養過給と同時にプロポフォール／ダイズ油乳剤を投与すると、脂質負荷は患者が静脈内脂肪を排除する能力を越え、 “脂肪過剰負荷症候群”が起きる可能性があると報告された。これに伴う高脂血症により、ビリルビン濃度上昇、“脂肪肝”、肝障害その他の不都合な結果が生じる可能性がある。さらに、重体の患者では代謝酵素系の変化のため脂質耐性が低下することが認められている。単位プロポフォール当たり送達される脂肪がより少量である２％プロポフォール乳剤を用いた実験が報告されている（Ewart et al.,1992；Dewandre et al.,1994）。細菌増殖の危険性のない静脈内投与用プロポフォール配合物は、本発明の第２の重要な特色である。市販品は、そのトリグリセリド含量が高く、抗菌性防腐剤を含有しないため、細菌を増殖させると思われ、細菌汚染の危険性がある（Ardu ino et al.,1991；Sosis and Braverman,1993；PDR,1995）。本発明のリン脂質コーチングしたプロポフォールミクロドロップレットは細菌の増殖を支持せず、事実、殺菌性である。直径約０．１μｍの油状薬物滴を安定化用のリン脂質単層でコーチングしたリン脂質コーチング−ミクロドロップレットは、本発明者ら先の米国特許第4,622, 219および4,725,442号に記載されており、その開示内容が本明細書に参考として含まれる。メトキシフルラン（methoxyflurane）、イソフルラン（isoflurane）およびビタミンＥを含めた多数の化合物につき、ミクロドロップレット配合物が調製されている。本発明は、脂肪なしのプロポフォール投与を可能にするミクロドロップレットプロポフォール配合物を提供する。図面の簡単な説明本発明を添付の図面において説明する。図１は、レシチンコーチングしたプロポフォールミクロドロップレットの模式図である。図２は、本発明のミクロドロップレットプロポフォールにつき、従来のプロポフォール／ダイズ油乳剤と比較して、プロポフォール用量の関数としてのびっくり反応（startle response）の抑制期間を示すグラフである。図３は、本発明のミクロドロップレットプロポフォールにつき、従来のプロポフォール／ダイズ油乳剤と比較して、プロポフォール用量の関数としての立ち直り反応（righting response）の抑制期間を示すグラフである。図４は、本発明のミクロドロップレットプロポフォールにつき、従来のプロポフォール／ダイズ油乳剤と比較して、プロポフォール用量の関数としての回復時間を示すグラフである。図５は、２００倍希釈した後の光散乱減少により測定した、本発明のレシチンコーチングしたプロポフォールミクロドロップレットの収縮速度を示すグラフである。図中、曲線Ａはグルコース／リン酸緩衝液中への希釈、曲線Ｂは５％ウシ血清アルブミン中への希釈である。好ましい態様の説明プロポフォールミクロドロップレットのコーチング材は、本発明者らの米国特許第4,725,442号（本明細書に参考として含まれる）、５〜７欄に記載した脂質、特にクラスＡ、ＢおよびＣに記載したリン脂質から選択できる。さらに、本発明のミクロドロップレットは、配向した単層および二層をデカンの存在下で形成しうる特定のモノグリセリドによりコーチングできる（Benz et al.,Biochim.Bi ophys.Acta 394:323-334,1975）。有用なモノグリセリドの例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：１−モノパルミトイル−(rac)−グリセリン（モノパルミチン）１−モノカプリロール−(rac)−グリセリン（モノカプリリン）１−モノオレオイル−(rac)−グリセリン(C18:1,cis-9)（モノオレイン）１−モノステアリル−(rac)−グリセリン（モノステアリン）ホスファチジルコリン（レシチン）は最も有用な例である。卵リン脂質Ｐ１２３（ファンスティール・ラボラトリーズ（Pfanstiehl Laboratories）から、イリノイ州ウォーキーガン）は、少量のホスファチジルエタノールアミンおよびコレステロールを含有する薬剤用レシチンである。さらに、薬剤用のステアロイル −、ジミリストイル−およびジパルミトイル−レシチンをアバンティ・ポーラー・リピッズ（Avanti Polar Lipids）（アラバマ州アラバスター）から入手でき、得られる製剤が要求される物理的安定性を一定の温度範囲にわたって備えていることが試験で示された場合には使用できる。プロポフォールミクロドロップレットの製造には、激しい機械的撹拌または高い剪断作用が要求される。本発明のプロポフォールミクロドロップレットを実験室規模で製造するための好ましい方法は、試料用超音波発生装置による超音波処理である。工業的規模での製造には、ミクロフルイダイゼーション（Microfluid ization、登録商標）（ミクロフルイディクス（Microfluidics）社、02164マサチュセッツ州ニュートン）が好ましい。この方法では、対向する液体ジェットの衝突により、高い剪断作用が生じる。この装置はMayhew et al.,Biochim．Bioph ys.Acta 775:169-174,1984に記載されている。工業的規模で使用できる他の製造装置にはガウリン・アンド・ラニーのホモジナイザー（ＡＰＶガウリン／ラニーホモジナイザー（APV Gaulin/Rannie Homogenizer）、ミネソタ州セント・ポウル）が含まれるが、これらに限定されない。以下の実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらの例では、３００ｍＭグルコース、２ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄からなる１種類の水性グルコース／リン酸緩衝液（ＨＣｌでｐＨ７．０に調整）を、ミクロドロップレットプロポフォール配合用、調製物希釈用およびインビトロ実験用の水性ビヒクルとして用いた。製剤中およびインビトロ実験でのプロポフォール濃度は、ベックマン３３４グラディエント・リキッド・クロマトグラフシステムを用いて、以下のパラメーターによるメタノール抽出液ＨＰＬＣアッセイにより測定された：移動相、メタノール／水６５％／３５％（v/v）；流量、１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出器２７１ｎｍ；ワットマン、パーティシル（Partisil）５ＯＤＳ−３カラム、２５ｃｍ;注入容量、５０μＬ。別途明記しない限り、ここに報告する部および％はすべて単位容量当たりの重量（ｗ／ｖ）であり、分母の容量は系の全容量を表す。直径寸法は、ミリメートル（ｍｍ＝１０^-3ｍ）、マイクロメートル（μｍ＝１０^-6ｍ）、ナノメートル（ｎｍ＝１０^-9ｍ）またはオングストローム（＝０．１ｎｍ）単位で示される。容量は、リットル（Ｌ）、ミリリットル（ｍＬ＝１０^-3Ｌ）およびマイクロリットル（μＬ＝１０^-6Ｌ）で示される。希釈は容量による。温度はすべて℃で報告される。本発明の組成物は、記載した材料を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、本発明方法は、それらの材料につき述べた工程を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。実施例１（プロポフォールミクロドロップレット製剤）レシチン（０．３２８ｇ、卵リン脂質、Ｐ１２３、ファンスティール・ラボラトリーズ、イリノイ州ウォーキーガン）、グルコース／リン酸緩衝液（９．０ｍＬ）および２，６−ジイソプロピルフェノール（１．０ｍＬ、プロポフォール、９７％、アルドリッチ・ケミカル社、ミズーリ州セントルイス）をガラス試験管に入れ、これをビーカー内の室温の水中に吊るし、ヒート・システムズ−ウルトラソニックス（ニューヨーク州ブレインビュー）のソニファイヤー（Sonifier、登録商標）細胞破砕装置Ｗ１８５Ｄ型（マイクロチップ付き）で超音波処理した。プロポフォールは純粋な油の状態では刺激性であるので、最初の取り扱いに際しては手袋を着用し、ヒュームフード内で超音波処理を行った。超音波処理は６０Ｗで合計超音波処理時間１０分、試料の加熱を最小限に抑えるためにオン２分／オフ２分のサイクルで行われた。超音波処理後、ＮａＯＨでｐＨを７．０に調整した。この操作で、レシチンコーチングしたプロポフォールミクロドロップレットが得られた。この製剤は均質な灰白色懸濁液である。ＨＰＬＣ分析で、この試料につきプロポフォール濃度６８ｍｇ／ｍｌ（６．８％ｗ／ｖ）が確認された。クールターＮ４ＭＤ型サブ・ミクロン・パーティクル・アナライザー（クールター・エレクトロニクス、フロリダ州ハイアリーア）を用いて、粒度分析を行った。ミクロドロップレットからのプロポフォールの正味放出を最小限に抑えるために、プロポフォール飽和したグルコース／リン酸緩衝液中に試料を希釈した。この分析で、平均直径１６４±５４（ＳＤ）ｎｍの単峰粒度分布であることが示された。この試料を透過型ツァイス蛍光顕微鏡による光学顕微鏡検査によっても調べ、０．１〜０．２μｍの粒子が密に充填した懸濁液であることが認められた。プロポフォール飽和緩衝液で希釈すると、プロポフォールミクロドロップレットはブラウン運動を行っている独立した０．１〜０．２μｍの粒子であることが認められた。この製剤を室温で貯蔵した。実験後１８カ月間、製剤は沈降や“クリーム化” を示さず、色やコンシステンシーが変化した。重要な点は、細菌や真菌の増殖の徴候がみられなかったことである。実施例２（ラットにおける全身麻酔効果）実施例１のレシチンコーチングしたミクロドロップレットプロポフォール配合物（ＭＤ−プロポフォール）を、実験用ラットで麻酔を誘発する効力につき、市販のジプリバン（登録商標）製品と比較した。ジプリバン(ジプリバン１％、注射用プロポフォール、１０ｍｇ／ｍＬ、静注用乳剤、スチュアート・ファーマシューティカルズ)を購入した。製造業者は、それが水性ビヒクル中に１０ｍｇ／ｍＬのプロポフォール、１００ｍｇ／ｍＬのダイズ油、１２ｍｇ／ｍＬのレシチンを含有する、発熱物質を含まない無菌乳剤であると記載している。これを製造業者の記載に従って室温に保存した。試料を無菌法により採取した。プロポフォール６．８％を含有するレシチンコーチングしたプロポフォールミクロドロップレット、およびジプリバン（登録商標）を、デカピコーン（Decapi cone、登録商標）（ブレーントリー・サイエンティフィック、マサチュセッツ州ブレーントリー）に収容した１５０ｇの実験用雌ＣＤラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ、マサチュセッツ州ウィルミントン）の尾静脈に注射した。６．８％（ｗ／ｖ）ミクロドロップレットプロポフォールの注射容量は、１０、２０、３０または５０μＬであった。これらの注射は２〜３秒で終了した。１％ジプリバン（登録商標）の注射容量は、１００、２００、３００または５００μ Ｌであった。これらの注射は５〜１５秒で終了した。注射中に動物を観察し、意識消失に要した時間（“意識消失までの時間”）を記録した。次いで動物をデカピコーン（登録商標）から取り出し、横向きに置き、大きな打撃音に対するびっくり反応を調べた。後ずさり反応（flinch response）は浅麻酔を示し、反応がないのは深麻酔を示す。びっくり反応回復までの時間（“びっくり反応までの時間”）を記録した。自発的な立ち上がりの試みが示す立ち直り反応回復までの時間も測定した。最後に、ラットが基準の身体活動に戻るまでに経過した時間を、薬物の影響からの“完全回復までの時間”とした。表１および２はそれぞれ、レシチンコーチングしたミクロドロップレットプロポフォール、およびジプリバン（登録商標）についての、実験用ラットでの用量反応データを示す。これらの表には、以下の平均値を用量の関数として示す：（ａ）動物を意識消失させるまでに要した時間、（ｂ）動物が大きな打撃音に対するびっくり反応を回復するまでに経過した時間、（ｃ）動物が立ち直り反応を回復するまでに経過した時間、（ｄ）完全回復までに要した時間。これらの表には死亡率データも示す。図２〜４は、ＭＤ−プロポフォールとジプリバン（登録商標）がこれら４パラメーターに関して同等な用量反応関係をもつことを示す。図２では、びっくり反応の期間に関して、ＭＤ−プロポフォールとプロポフォール／ダイズ油乳剤の用量反応データをグラフで比較する。これら２薬剤に関する用量反応曲線は、実験変動内で等しい。びっくり反応は、非外科的試験で測定できる最も深い麻酔を表す。スチューデントの検定は、１２．６〜１３．３ｍｇ／ｋｇの用量でＭＤ−プロポフォールとジプリバン（登録商標）のびっくり反応期間に有意差がないことを示した（ｐ＝０．８５）。図３および４は、ＭＤ−プロポフォールおよびジプリバン（登録商標）につき、それぞれ立ち直り反応の回復および完全回復までの時間を比較する。これら２薬剤に関する用量反応曲線は重なり、スチューデントのｔ−検定は１２．６〜１３．３ｍｇ／ｋｇの用量で反応に有意差がないことを示す（それぞれ、ｐ＝０．５０および０．４２）。用量２０〜２１ｍｇ／ｋｇのプロポフォールは、表１および２に示したように有意の死亡率を生じた。観察数が限られているので、２群の死亡率を判別する統計学的根拠は得られない。ミクロドロップレットプロポフォールは従来のプロポフォール／ダイズ油乳剤の６．８倍の濃度であり、かつより短時間に注射されたので、配合物それぞれを希釈することの影響を調べた。表１は、用量１２．６ｍｇ／ｋｇのミクロドロップレットプロポフォールを４倍の容量に投与しても、４回の麻酔作用測定のいずれにも有意の影響を与えなかったことを示す。同様に用量２０ｍｇ／ｋｇのプロポフォール／ダイズ油乳剤を４倍希釈しても、有意の影響はない。表１．ラットにおけるミクロドロップレット−プロポフォールの用量反応 * 300mMグルコース−リン酸緩衝液(pH7.0)で4倍希釈 **手で心臓胸部を圧迫することにより2匹のラットが救命された NA=達成されなかった表２．実験用ラットにおけるジプリバンの用量反応 ^* 300mMグルコース-リン酸溶液(pH7.00)で4倍希釈 ^**生存した1匹は、静注に際し血管外皮下遊出したためと考えられる実施例３（ヒト血漿中へのプロポフォールの放出）この実施例は、ＭＤ−プロポフォールおよびジプリバン（登録商標）が共に３０秒以内にヒト血漿中へそれらのプロポフォールを放出しうることを示す。６．８％ミクロドロップレットプロポフォール、または（１％）プロポフォール／（１０％）ダイズ油乳剤（ジプリバン、登録商標）のアリコートを、１０× ７５ｍｍのホウケイ酸ガラス製試験管内でヒト血漿（コンチネンタル・ブラッド・サービシズ、フロリダ州マイアミ）中に渦式混合により２００倍希釈し、そして撹拌せずに約３０秒間または１０分間反応させた。次いで２１０〜２５０μＬアリコートを風袋秤量済みのポリエチレン製遠心管に移し、コールマン、ミクロフュージ（Microfuge）で約３分間遠心した。プロポフォールミクロドロップレットは空気−水界面に移行した。プロポフォールは０．９５５の密度をもつ。同様にプロポフォール／ダイズ油乳剤も空気−水界面に移行した。ダイズ油は０．９１６〜０．９２２の密度をもつ。遠心管を凍結し、秤量し、二分して秤量した。次いで酸性化したメタノールで内容物からプロポフォールを抽出した。これにより血漿タンパク質は沈殿し、さらに遠心することによりこれを除去できる。この操作の対照として、ヒト血漿に既知量のプロポフォールを同様に添加し、アッセイした。これにより、抽出効率は１００％（１０３±３５％）であることが証明された。表３には、２９〜３１秒後および１０分後にヒト血漿中へ放出されたプロポフォールの％を示す。ＭＤ−プロポフォールおよびジプリバン（登録商標）は、３２〜３４秒以内にそれらのプロポフォールの９３％および９７％（それぞれ）に相当する最大放出を達成した。これら２製剤の相異は有意でなかった。表３．ヒト血漿中でのプロポフォールミクロドロップレットとジプリバンの溶出率の比較ＭＤ−プロポフォールを２００倍希釈して０．３４０ｍｇ／ｍｌにした；ジプリバン(登録商標)を２００倍希釈して０．０５０ｍｇ／ｍｌにした実施例４（光散乱により監視したＭＤ−プロポフォールからの放出）プロポフォール放出に伴うプロポフォールミクロドロップレットの収縮速度を光散乱により測定した。プロポフォールミクロドロップレットが屈折率の高いそれらのプロポフォールコアを失ってリポソームまたは膜フラグメントとなるのに伴って、それらの９０°光散乱効率が低下する。ＭＤ−プロポフォールの収縮速度を、磁気撹拌機付きの光散乱式パーキン−エルマーＭＰＦ−３Ｌ型蛍光分光光度計で監視した。この反応は透明４面アクリルキュベット内で行われ、これにテフロンコートした磁気撹拌棒を入れ、プロポフォール受容体としての５％ウシ血清アルブミン（シグマ）溶液または対照としてのグルコース／リン酸緩衝液を２．０ｍＬ装入した。ヒト血漿の固有光散乱はプロポフォールミクロドロップレットのものとほぼ等しいので、それをプロポフォール受容体として用いることはできない。図５の曲線Ａは、実施例１のプロポフォールミクロドロップレット（６.８％ｗ／ｖ）を撹拌下でグルコース／リン酸緩衝液中に２００倍希釈した場合の光散乱低下速度を示す典型的な実験である。ミクロドロップレットを導入すると、瞬時に光散乱が増大する。ミクロドロップレットがプロポフォールを放出するのに伴って、数分にわたって低下がみられる。検出された最初の信号をゼロ時に逆補外して、希釈時のその最大値を求める。図４の曲線Ｂにおいては、この実験を５％ウシ血清アルブミン中で繰り返した。この図は、検出された最初の光散乱信号はグルコース／リン酸緩衝液中でみられたものに対しごくわずかであり、その後のトレースは平坦であることを示す。媒質の屈折率の相異では、この光散乱の損失を説明できない。ＢＳＡ媒質へのプロポフォール放出は、この実験の混合時間２秒以内に達成された。上記の実験をより高い感度およびチャート速度で繰り返すことにより、最後の１％の光散乱低下を観察し、半減期が１秒未満であると判定できた。この実験を数回繰り返して、同様な結果を得た。ＢＳＡ実験で観察できた初期振幅は、グルコース緩衝液実験での振幅の４％にすぎない。控えめに推定しても、ＢＳＡへのプロポフォール放出は少なくとも９６％が２秒以内に完了する。光散乱実験は、ミクロドロップレットプロポフォールがそのプロポフォールの少なくとも９４％を、撹拌下でグルコース緩衝液へ放出しうることを示した。数回の繰り返しで、９１±２５（ＳＤ）秒の半減期が得られた。これらの実験では、ミクロドロップレットからのプロポフォールの最大放出速度を得るには連続撹拌が必要であった。ミクロドロップレットプロポフォールにつき、ＢＳＡへの完全放出に要した時間は２秒未満である。このような短時間で急速に血漿タンパク質に放出されるのは、実施例２の実験で意識消失までの時間が１分未満であったことから推定されるように、モノマープロポフォールが脳に最初に進入するのと一致する。ジプリバン（登録商標）のプロポフォール放出を光散乱法により調べるのは、一般には行われていなかった。ジプリバン粒子は、プロポフォールの最大放出の前も後も植物油がその主成分であるので、認めうるほどには収縮しない。実施例５（ＭＤ−プロポフォールの静菌および殺菌活性）実施例１のミクロドロップレット配合物（６．８％ｗ／ｖプロポフォール）の静菌および殺菌活性を、米国薬局方23，1995，<71>章，殺菌試験，pp.1686-1689 に述べられた指針に従って調べた。大腸菌(E-Coli)ＳＲＢ株の連続希釈液を、増殖懸濁原液（ＬＢブロスベース、ギブコＢＲＬ、カタログ#12780-052、ロット#1 0E0252B）から無菌水中へ調製した。容量０．１ｍＬの各希釈液を、無菌増殖培地の９：１混合物（プロポフォール濃度０．６７％（ｗ／ｖ）となる）５ｍＬ容量に添加した。細菌希釈液それぞれ０．１ｍＬ容量を同様に増殖寒天に接種して、試験培養物それぞれに添加した細菌数を測定した。３７℃で７日間のインキュベーション後、試験培養物の試料を増殖寒天に接種して生菌を調べ、接種した細菌培養物を計数した。０．６７％（ｗ／ｖ）に希釈したＭＤ−プロポフォールについての上記実験で以下の結果が得られた：ＭＤ−プロポフォールは、１ｍＬ当たり２００コロニー形成単位未満の細菌濃度で殺菌性であった。ＭＤ−プロポフォールは、１ｍＬ当たり５００〜１，０００コロニー形成単位未満の細菌濃度で静菌性であった。したがって、脂肪およびトリグリセリドを含有しない本発明のミクロドロップレットプロポフォール配合物は自己殺菌性であり、かなり長い貯蔵寿命をもち、製造および包装条件に対する要求がより少ないという状況を提供する。現在最も実際的かつ好ましいと考えられる態様に関して本発明を記載したが、本発明は請求の範囲の精神および範囲に含まれる各種の変更および均等物を包含するものである。他の引用文献

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．脂肪およびトリグリセリドを含有せず、本質的に、リン脂質の安定化層で囲まれたプロポフォール球からなる、直径２００Åから１ミクロンまでのミクロドロップレット。２．本質的に、リン脂質の安定化層で囲まれたプロポフォール球からなり、細菌の増殖を支持しうる油を含有しない、直径約２００Åから１ミクロンまでのミクロドロップレット。３．本質的に、請求項１記載のミクロドロップレットおよび薬剤学的に許容しうる注射用ビヒクルからなる、無菌の、発熱物質を含有しない注射用薬剤組成物。４．注射用ビヒクルが等張溶液である、請求項３記載の注射用薬剤組成物。５．超音波処理、ホモジナイゼーション、ミクロフルイダイゼーション、または高剪断を伴う他の方法で製造され、リン脂質層で囲まれて融合に対し安定化されたコアからなり、脂肪およびトリグリセリドを含有しない、直径約２００Åから１ミクロンまでのミクロドロッブレットであって、リン脂質層の重量に対するプロポフォールの容量比が少なくとも１．０ｍｌ／ｇであり、かつ少なくとも３％ｗ／ｖのプロポフォールを含有するミクロドロップレット。６．最高１０，０００Åの直径を有する、請求項５記載のミクロドロップレット。７．少なくとも５％ｗ／ｖのプロポフォールを含有する、請求項５記載のミクロドロップレット。８．本質的に以下のものからなる無菌の注射用薬剤組成物：（１）超音波処理、ホモジナイゼーション、ミクロフルイダイゼーション、または高剪断を伴う他の方法で製造され、リン脂質膜層で囲まれて融合に対し安定化されたプロポフォールコアからなる、直径約２００Åから１ミクロンまでのミクロドロップレットであって、リン脂質膜層の重量に対するプロポフォールの容量比が少なくとも１．０ｍｌ／ｇであり、組成物が少なくとも３％ｗ／ｖのプロポフォールを含有し、脂肪およびトリグリセリドを含有しないもの；および（２）薬剤学的に許容しうる注射用キャリヤー。９．本質的に以下のものからなる静菌性薬剤組成物：（１）超音波処理、ホモジナイゼーション、ミクロフルイダイゼーション、または高剪断を伴う他の方法で製造され、リン脂質膜層で囲まれて融合に対し安定化されたプロポフォールコアからなる、直径約２００Åから１ミクロンまでのミクロドロップレットであって、リン脂質膜層の重量に対するプロポフォールの容量比が少なくとも１．０ｍｌ／ｇであり、組成物が少なくとも３％ｗ／ｖのプロポフォールを含有し、脂肪およびトリグリセリドを含有しないもの；および（２）薬剤学的に許容しうる注射用キャリヤー。１０．本質的に以下のものからなる殺菌性薬剤組成物：（１）超音波処理、ホモジナイゼーション、ミクロフルイダイゼーション、または高剪断を伴う他の方法で製造され、リン脂質膜層で囲まれて融合に対し安定化されたプロポフォールコアからなる、直径約２００Åから１ミクロンまでのミクロドロップレットであって、リン脂質膜層の重量に対するプロポフォールの容量比が少なくとも１．０ｍｌ／ｇであり、組成物が少なくとも３％ｗ／ｖのプロポフォールを含有し、脂肪およびトリグリセリドを含有しないもの；および（２）薬剤学的に許容しうる注射用キャリヤー。