Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MICROGO-TÍCULA DE PROPOFOL E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREEN-DENDO A REFERIDA MICROGOTÍCULA".
A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas doanestésico intravenoso propofol.
Antecedentes da Invenção
A presente invenção proporciona formulações da droga anesté-sica intravenosa propofol(2,6-diisopropilfenol) como uma microgotícula re-vestida com fosfolipídio substancialmente isenta de gorduras ou triglicerí-dios. Tais formulações oferecem vantagens para uso crônico em sedação,onde a sobrecarga de gordura (triglicerídio) é atualmente uma importanteconsideração clínica. A formulação da presente invenção também mostraser bacteriostática e bactericida.
O propofol é um óleo hidrofóbico insolúvel em água.. Ele temsido incorporado em uma emulsão de óleo vegetal a fim de superar o pro-blema de sua baixa solubilidade em água e possibilitar seu uso como umagente anestésico intravenoso. O produto clinicamente disponível (PDR,1995) é uma emulsão estéril não-pirogênica contendo 1% (p/v) de propofolem uma emulsão branca com 10% de óleo de soja em água (p/v) estabiliza-da por 1,2% de Iecitina (p/v) (Diprivan®). Composições farmacêuticas esté-reis de propofol e seu uso na indução da anestesia são descritos nas patentesnorte-americanas 4.056.635; 4.452.817 3 4.798.846, todas para Glen e James.
A emulsão de propofol/óleo de soja tem tido um uso muito difundido para indu-ção e/ou manutenção de anestesia, para a manutenção de tratamento anesté-sico monitorado e para a sedação na Unidade de Tratamento Intensivo (UTI).
Ela produz rápido início de anestesia em um curto período de tempo.
Dois problemas associados com o uso de óleo vegetal na emul-são comercial de 1% de propofol/10% de óleo de soja são: (1) hiperlipidemiaem pacientes que sofrem sedação a longo prazo na UTI, e (2) o risco decontaminação bacteriana decorrente do elevado teor de lipídio e da perdade preservativos antimicrobianos.
A presente invenção proporciona formulações em microgotículasde propofol revestidas com fosfolipídio (MD-Propofol), as quais permitemque o propofol seja distribuído em uma "carga útil" mais elevada em umabase de peso por volume do que o produto clinicamente disponível atual-mente, sem óleo de soja ou outras gorduras ou triglicerídios.
A formulação de propofol para administração intravenosa semusar óleo de soja, gorduras ou triglicerídios é uma característica importanteda presente invenção. Os estudos de Gottardis e outros, 1989, De Sommere outros, 1990, Lindholm, 1992 e Eddleston e Shelly1 1991, têm mostradoque, a carga de triglicerídio pode se tornar um problema significativo quan-do a emulsão de 1 % de propofol/10% de óleo de soja é usada como o únicosedativo para sedação a longo prazo em UTI. A administração da emulsãode propofol/óleo de soja eleva os lipídios no soro exatamente da mesmaforma que o produto Intralipid® sobre o qual ela está baseada. Tem sido re-latado que se a emulsão de propofol/óleo de soja é fornecida na UTI parasedaçao junto com hiperalimentaçao IV, a carga de lipídio pode exceder acapacidade do paciente em liberar as gorduras IV, resultando em "síndromeda sobrecarga de gordura". A hiperlipidemia associada pode resultar emníveis aumentados de bilirrubina, "fígado gorduroso", prejuízo ao fígado eoutras conseqüências adversas. É notado que a tolerância aos lipídios podeser reduzida criticamente em todos os pacientes em decorrência dos siste-mas alterados de enzimas metabólicas. A experimentação com uma emul-são com 2% de propofol, a qual distribui menos gurdura por propofol unitá-rio, tem sido relatada (Ewart e outros, 1992; Dewandre e outros, 1994).
A formulação de propofol para administração intravenosa isentado risco de desenvolvimento de bactérias é uma segunda característica im-portante da presente invenção. O produto comercialmente disponível des-envolve bactérias e apresenta um risco de contaminação bacteriana comoum resultado de seu elevado teor de triglicerídios e da perda de preservati-vos antimicrobianos (Arduino e outros, 1991; Sosis & Braverman, 1993;PDR, 1995). As microgotículas de propofol revestidas com fosfolipídio dapresente invenção não favorecem o desenvolvimento de bactérias e são, naverdade, bactericidas.As microgotículas revestidas com fosfolipídio em gotígulas dedroga no estado oleoso de cerca de 0,1 |im, revestidas com uma monoca-mada estabilizadora de fosfolipídio nas patentes norte-americanas anterio-res 4.622.219 e 4.725.442, as divulgações das quais são aqui incorporadaspor referência. Formulações de microgotículas têm sido feitas para muitoscompostos, incluindo metoxiflurano, isoflurano e Vitamina E. A presente in-venção proporciona uma formulação de propofol em microgotículas, a qualpossibilita a administração de propofol sem a gordura.
Breve Descrição dos Desenhos
A invenção é ilustrada nos desenhos anexos.
A FIGURA 1 é uma representação esquemática da microgotículade propofol revestida com lecitina;
A FIGURA 2 é um gráfico ilustrando a duração da supressão daresposta de sobressalto como uma função da dose de propofol com relaçãoao propofol em microgotículas da presente invenção, quando comparadocom a emulsão convencional de propofol/óleo de soja;
A FIGURA 3 é um gráfico ilustrando a duração da supressão daresposta de reassumir a posição vertical como uma função da dose de pro-pofol com relação ao propofol em microgotículas da presente invenção,quando comparado com a emulsão convencional de propofol/óleo de soja;
A FIGURA 4 é um gráfico ilustrando o tempo de recuperaçãocomo uma função da dose de propofol com relação ao propofol em microgo-tículas da presente invenção, quando comparado com a emulsão convenci-onal de propofol/óleo de soja;
A FIGURA 5 é um gráfico ilustrando a cinética de encolhimentoda microgotícula de propofol revestida com lecitina da presente invenção,medida através de diminuição em dispersão luminosa após diluição de 200vezes, na qual a Curva A é a diluição em um tampão de glucose/fosfato e aCurva B é a diluição em albumima de soro bovino a 5%.
Descrição das Concretizações Preferidas
O material de revestimento da microgotícula de propofol pode serescolhido a partir dos lipídios descritos nas patente norte-americana 4.725.442(aqui incorporada por referência), colunas 5-7, particularmente os fosfolipí-dios descritos nas Classes A, B e C. Adicionalmente, a microgotícula podeser revestida por determinados mono-glicerídios capazes de formar mono-camadas e bicamadas orientadas na presença de decano (Benz e outros,5 Biochim, Biophys. Acta 394: 323-334, 1975). Exemplos de mono-glicerídiosúteis incluem, mas não estão limitados, aos seguintes:
1 -monopalmitoil-(rac)-glicerol (MonopaImitina)1 -monocapriloil-(rac)-glicerol (MonocapriIina)1-monooleoil-(rac)-glicerol(C18:1, cis-9) (Monooleína)1-monoestearil-(rac)-glicerol (Monoestearina)
A fosfatidilcolina (Iecitina) é o exemplo mais útil. Egg Phospholi-pids, P123, da Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, IL, é um grau farmacêu-tico de lecitina, contendo alguma fosfatidiletanolamina e colesterol. Adicio-nalmente, estearoil-, dimiristoil- e dipalmitoil-lecitina estão disponíveis emgrau farmacêutico da Avanti Polar Lipids, Alabaster, Alabama e podem serusadas após a testagem mostrar que o produto resultante possui a estabili-dade física exigida sobre uma faixa de temperaturas.
A preparação de microgotículas de propofol requer intensa agi-tação mecânica ou cisalhamento elevado. O método preferido de preparodas microgotículas de propofol da invenção em uma escala laboratorial é asujeição a ondas sônicas com um aparelho de ondas sônicas com sonda.Para produção em escala industrial, Microfluidization® (Microfluidics Corp.,Newton, MA 02164) é preferida. O processo cria cisalhamento elevado atra-vés da colisão de jatos opostos de líquido. O aparelho é descrito porMayhew e outros, em Biochim. Biophys. Acta 775: 169-174, 1984. Processa-dores alternativos para escala industrial incluem, mas não estão limitados a,Gaulin e Rannie Homogenizers (APV Gaulin/Rannie Homogenizers, St.Paul, Minnesota).
A presente invenção é ainda descrita com releção aos exemplosa seguir. Nesses exemplos, uma solução tampão aquosa simples de gluco-se/fosfato, consistindo de 300 mM de glucose, 2 mM de Na2HPO4 com pHajustado para 7,0 com HCI, foi usada como o veículo aquoso no que se refe-re às formulações de propofol em microgotículas, para diluições do prepara-do e para experimentação in vitro.
As concentrações de propofol nos preparados e nos experi-mentos in vitro foram determinadas por ensaio de HPLC de extratos de me-tanol usando-se um sistema de Cromatografia de Líquido com GradienteBeckman 334 com os seguintes parâmetros: Fase móvel, metanol/água 65%/35% (v/v); taxa de fluxo, 1,5 mL/min.; Detector UV 271 nm; Coluna deWhatman Partisil 5 ODS-3, 25 cm; volume de injeção, 50 μΐ.
A menos que de outro modo especificado, todas as partes epercentagens relatadas aqui são peso por volume unitário (p/v), no qual ovolume no denominador representa o volume total do sistema. Diâmetros dedimensões são dados em milímetros (mm = 10"3 metros), micrometros(μηι = 10"6 metros), nanômetros (nm = 10'9 metros) ou Unidades de Angs-trom (= 0,1 nm). Volumes são dados em litros (L), mililitros (mL = 10"3 L) emicrolitros (μΐ = 10"6 L). Diluições são por volume. Todas as temperaturassão relatadas em graus Celsius. As composições da invenção podem com-preender, consistir essencialmente em ou consistir em materiais apresenta-dos e o processo ou método pode compreender, consistir essencialmenteem ou consistir em etapas apresentadas com tais materiais.
Exemplo 1
(Preparo de Microgotículas de Propofol)
Lecitina (0,328 gm, Egg Phospholipids, P123, Pfanstiehl Labo-ratories, Waukegan, IL), tampão de glucose/fosfato (9,0 mL) e 2,6-diisopro-pilfenol (1,0 mL, propofol, 97%, Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO) foramcolocados em um tubo de ensaio de vidro o qual foi suspenso em um bé-quer de água em temperatura ambiente e foram submetidos a ondas sôni-cas através de um Heat Systems-Ultrasonics (Plainview, NY) Sonifier® CellDisruptor Modelo W185D com microtampa. Uma vez que o propofol no es-tado oleoso puro é um irritante, luvas foram usadas durante a manipulaçãoinicial, e a sujeição a ondas sônicas foi realizada em um protetor contra va-pores nocivos. A sujeição a ondas sônicas foi em 60 watts durante um tem-po total de sujeição a ondas sônicas de 10 minutos, com ciclos de 2 minutosligado/2 minutos desligado, a fim de minimizar o aquecimento da amostra. OpH após a sujeição a ondas sônicas foi ajustado para 7,0 usando-se NaOH.Esse procedimento rendeu microgotículas de propofol revestidas com Ieciti-na. O preparado é uma suspensão acinzentada homogênea.
A análise de HPLC estabeleceu uma concentração de propofolde 68 mg/ml (6,8% p/v) para a amostra.
A análise do tamanho de partícula foi realizada usando-se umCoulter Modelo N4MD Sub Micron Particle Analyzer (Coulter Electronics,Hialeah, FL). A amostra foi diluída em tampão de glucose/fosfato saturadocom propofol a fim de minimizar a liberação líquida de propofol das micro-gotículas. A análise mostrou uma distribuição de tamanho não-uniforme comum diâmetro médio de 164±54 (SD) nm.
A amostra também foi examinada por microscopia luminosausando-se um Zeiss Fluorescent Microscope em modo de transmissão e foiobservada como uma suspensão hermeticamente acondicionada de partí-culas de 0,1-0,2 μιτι. Com diluição no tampão saturado com propofol, as mi-crogotículas de propofol foram observadas como partículas independentesde 0,1-0,2 μιτι que sofreram movimentação Browniana.
O preparado foi armazenado em temperatura ambiente. Duranteum período de 18 meses subseqüente à experimentação, a preparação nãoexibiu qualquer sedimentação ou "formação de nata" e não mudou de cor ouconsistência. De modo importante, nenhum sinal de desenvolvimento bacte-riano ou fúngico foi observado.
Exemplo 2
(Eficácia com Relação à Anestesia Geral em Ratos)
A formulação de propofol em microgotícula revestida com Ieciti-na do Exemplo 1 (MD-PropofoI) foi comparada com o produto comercial Di-privan® com relaçao à eficácia da indução de anestesia em ratos de labora-tório. Diprivan® (1% de Diprivan®, Injeção de propofol, 10 mg/ml, Emulsãopara administração I.V., Stuart Pharmaceuticals) foi adquirido. Ele é descritopelo fabricante como uma emulsão não-pirogênica estéril contendo 10 mg/mLde propofol, 100 mg/ml de óleo de soja, 12 mg/mL de Iecitina em um veículoaquoso. Ele foi mantido em temperatura ambiente, conforme descrito pelofabricante. Amostras foram tomadas usando-se uma técnica asséptica.
Microgotículas de propofol revestidas com Iecitina contendo6,8% de propofol e Diprivan® foram injetados nas veias da cauda das fême-as de ratos de laboratório CD de 150 gramas (Charles River Laboratories,Wilmington, MA) controlados com Decapicone® (Braintree Scientific1 Brain-tree, MA). Os volumes injetados das microgotículas de propofol a 6,8% (p/v)foram de 10, 20, 30 ou 50 μΙ_. As injeções foram realizadas em 2-3 segun-dos. Os volumes das injeções de Diprivan® a 1% foram de 100, 200, 300 ou500 μL. As injeções foram realizadas em 5-15 segundos. Os animais foramobservados durante as injeções e o tempo requerido para a perda da cons-ciência ("tempo para inconsciência") foi registrado. Então, os animais foramremovidos do Decapicone® e deitados de lado e foram testados com relaçãoà resposta de sobressalto a um estrondo forte. Uma resposta de susto indi-ca anestesia pouco profunda; falta de resposta indica anestesia profunda. Otempo para se recobrar da resposta de reassumir posição vertical ("tempopara a resposta de sobressalto") foi registrado. O tempo para se recuperarda resposta de reassumir posição vertical, indicado por tentativa espontâ-nea de se manter de pé, também foi medido. Finalmente, o tempo decorridopara que o rato retornasse a atividade física de base foi tomado como o"tempo para recuperação total" a partir dos efeitos da droga.
A Tabelas 1 e 2 apresentam dados de dose-resposta com rela-ção ao propofol em microgotícula revestida com Iecitina e ao Diprivan®, res-pectivamente, em ratos de laboratório. As tabelas apresentam, como umafunção da dose, os valores médios de (a) o tempo requerido para que oanimal ficasse inconsciente, (b) o tempo decorrido antes que os animais serecobrassem da resposta de sobressalto a um estrondo forte, (c) o tempodecorrido antes que os animais se recobrassem de uma resposta de reas-sumir a posição vertical, e (d) o tempo requerido para recuperação total. Astabelas também apresentam dados com relação à mortalidade.
As Figuras 2-4 mostram que o MD-PropofoI e o Diprivan® pos-suem relações de dose-resposta equivalentes no que se refere aos quatroparâmetros.
A Figura 2 compara graficamente os dados de resposta-dose doMD-PropofoI e da emulsão de propofol/óleo de soja com relação à duraçãoda resposta de sobressalto. As curvas de dose-resposta no que se refereaos dois agentes são idênticas, dentro da variação experimental. A respostade sobressalto apresenta o grau mais profundo de anestesia mensurável emum estudo não-cirúrgico. Os testes de Student não mostraram diferençassignificativas (p = 0,85) nas durações da resposta de sobressalto do MD-Propofol vs. Diprivan® na dose de 12,6-13,3 mg/kg.
As Figuras 3 e 4 comparam os tempos do MD-PropofoI e do Di-privan® para retornar da resposta de reassumir posição vertical e de recupe-ração completa, respectivamente. As curvas de dose-resposta com relaçãoaos dois agentes se sobrepuseram e o t-teste de Student não indica dife-renças significativas na resposta (p = 0,50 e 0,42, respectivamente) na dosede 12,6-13,3 mg/kg.
Doses de propofol a 20-21 mg/kg produziram mortalidade signi-ficativa, estimadas nas Tabelas 1 e 2. O número limitado de observaçõesnão proporciona uma base estatística para taxas diferenciadas de mortali-dade entre os dois grupos.
Uma vez que o propofol em microgotículas era 6,8 vezes maisconcentrado que a emulsão convencional de propofol/óleo de soja e umavez que ele foi injetado em tempos mais curtos, os efeitos da diluição decada formulação foram investigados. A Tabela 1 mostra que a administraçãoda dose de 12,6 mg/kg de propofol em microgotícula em um volume 4 vezesmaior não possui um efeito significativo sobre qualquer uma das quatro me-didas de ação anestésica. Similarmente, uma diluição de 4 vezes da dosede 20 mg/kg da emulsão de propofol/óleo de soja é sem efeito significativo.<table>table see original document page 10</column></row><table>Exemplo 3
(Liberação de Propofol no Plasma Humano)
Esse Exemplo mostra que o MD-PropofoI e o Diprivan® podemliberar seu propofol no plasma humano em 30 segundos ou menos.
Alíquotas de propofol em microgotícula a 6,8% ou emulsão depropofol (1%) / óleo de soja (10%) (Diprivan®) foram diluídas 200 vezes emplasma humano (Continental Blood Services, Miami1 FL) em tubos de ensaiode vidro de borossilicato de 10 χ 75 mm com mistura por vórtice e foram dei-xadas reagir durante aproximadamente 30 segundos ou 10 minutos na au-sência de agitação. Então, alíquotas de 210-250 μΐ foram transferidas paratubos de polietileno para centrífuga com tara determinada e foram centrifu-gadas em uma Coleman Microfuge durante aproximadamente 3 minutos. Asmicrogotículas de propofol migraram para a interface de ar-água. O propofoltem uma densidade de 0,955. Similarmente, a emulsão de propofol/óleo desoja migrou para a interface de ar-água. O óleo de soja tem uma densidadede 0,916-0,922.
Os tubos foram congelados, pesados e foram cortados em duasseções, as quais foram pesadas. Então, os conteúdos foram extraídos comrelação ao propofol, usando-se metanol acidificado, o qual precipitou asproteínas do plasma, permitindo que as mesmas fossem removidas por umacentrifugação adicional. Como um controle para esse procedimento, o plas-ma humano também foi perfurado com quantidades conhecidas de propofole foi testado. Isso verificou uma eficiência de extração de 100% (103+35%).
A Tabela 3 proporciona a percentagem de propofol liberado noplasma humano após 29-31 segundos e 10 minutos. 0 MD-PropofoI e o Di-privan® obtiveram uma liberação máxima correspondendo a 93% e a 97%(respectivamente) de seu propofol dentro de 32-34 segundos. A diferençaentre os dois preparados não foi significativa.Tabela 3. Comparação de Percentagens de Dissolução em Microgotículasde Propofol vs. Diprivan® no Plasma Humano
<table>table see original document page 12</column></row><table>
MD-PropofoI foi diluído 200x a 0,340 mg/ml;
Diprivan® foi diluído 200x a 0,050 mg/ml.
Exemplo 4
(Liberação de MD-PropofoI Monitorada por Dispersão Luminosa)
A taxa de encolhimento das microgotículas de propofol acompa-nhando a liberação de propofol foi medida por meio de dispersão luminosa.Como as microgotículas de propofol perdem seu núcleo de propofol alta-mente refrativo e se convertem em fragmentos de Iipossomas ou membra-nas, sua eficiência por dispersão luminosa a 90° é diminuída. A cinética deencolhimento do MD-PropofoI foi monitorada usando-se um Espectrofotô-metro por Fluorescência Perkin-Elmer Modelo MPF-3L em modo de disper-são luminosa e equipado com um agitador magnético. A reação ocorreu emum cadinho de acrílico de 4 lados contendo um agitador magnético revesti-do com Teflon e enchido com 2,0 mL de uma solução a 5% de albumina desoro bovino (Sigma) como um aceitante de propofol ou tampão de gluco-se/fosfato como um controle. Plasma humano não pôde ser usado como umaceitante de propofol, uma vez que sua dispersão luminosa intrínseca seiguala aproximadamente àquela das microgotículas de propofol.
A Figura 5, Curva A, é um experimento típico mostrando a ciné-tica de diminuição da dispersão luminosa quando as microgotículas de pro-pofol (6,8% p/v) do Exemplo 1 são diluídas 200 vezes em um tampão agita-do de glucose/fosfato. A introdução das microgotículas acarreta uma eleva-ção instantânea na dispersão luminosa. Uma diminuição é observada du-rante muitos minutos à medida que as microgotículas liberam propofol. Osinal mais precocemente detectado foi subextrapolado para o tempo zero afim de se obter seu valor máximo no momento da diluição.
Na Curva B da Fig. 4, o experimento foi repetido em albuminade soro bovino a 5%. A figura mostra que o sinal de dispersão luminosamais precocemente detectado é somente uma pequena fração daquele ob-servado no tampão de glucose/fosfato e que o vestígio subsequente é uni-forme. As diferenças nos indíces refrativos do meio não podem ser levadasem conta para a perda de dispersão luminosa. Assim1 a liberação de pro-pofol no meio BSA foi obtida dentro de dois segundos a partir do momentode mistura do experimento.
Através da repetição do experimento acima em uma sensitivida-de mais elevada e uma velocidade gráfica, pôde-se observar que no último1% a dispersão luminosa diminui e determinar um tempo médio de menosdo que 1 segundo. O experimento foi repetido várias vezes com resultadossimilares. A amplitude inicialmente observada no experimento com BSA ésomente de 4% daquela no experimento com tampão de glucose. Conser-vadoramente estimado, a liberação de propofol na BSA está pelo menos96% completa dentro de 2 segundos.
Os experimentos com dispersão luminosa mostraram que a mi-crogotícula de propofol pode liberar pelo menos 94% de seu propofol notampão agitado de glucose. Várias repetições proporcionaram um tempomédio de 91 ± 25 (SD) segundos. Nesses experimentos, agitação contínuafoi necessária para uma taxa máxima de liberação de propofol a partir dasmicrogotículas.
Com o propofol em microgotículas, o tempo requerido para libe-ração completa na BSA é menos do que 2 segundos. A liberação rápida nasproteínas do plasma durante tais períodos curtos é consistente com o pro-pofol monomérico que entra no cérebro em sua primeira passagem, comopode ser deduzido do tempo <1 minuto até a inconsciência nos experimen-tos do Exemplo 2.
Não foi prático estudar a liberação de propofol do Diprivan® pormeio do método de dispersão luminosa. As partículas de Diprivan® não seencolheram apreciavelmente, uma vez que o óleo vegetal é seu constituinteprincipal antes e após liberação máxima de propofol.
Exemplo 5
(Atividade Bacteriostática e Bactericida do MD-Propofol)
A formulação em microgotículas do Exemplo 1 (propofol a 6,8%p/v) foi testada com relação à atividade bacteriostática e bactericida seguin-do-se as orientações apresentadas na United States Pharmacopea 23,1995, Seção <71 > Sterility Tests, páginas 1686-1689. Diluições consecuti-vas de cepa de bactéria do tipo SRB E-Coli foram feitas a partir de umasuspensão para desenvolvimento em estoque (LB Broth Base, Gibco BRL,Cat. #12780-052, Lote #10E0252B) em água estéril. Volumes de 0,1 mL dasdiluições foram adicionados a volumes de 5 ml de misturas a 9:1 de meioestéril de desenvolvimento, rendendo uma concentração de propofol de0,67% (p/v). Um volume de 0,1 ml de cada diluição de bactéria também foicolocado em uma placa sobre um ágar de desenvolvimento, a fim de deter-minar o número de bactérias adicionado a cada uma das culturas de teste.Após 7 dias de incubação a 37°C, as amostras das culturas de teste foramcolocadas em uma placa sobre um ágar de desenvolvimento a fim de verifi-car as bactérias visíveis e as culturas de bactérias colocadas na placa foramcalculadas.
Os experimentos acima com relação ao MD-PropofoI diluído a0,67% (p/v) proporcionaram os seguintes resultados: o MD-PropofoI foi bac-tericida em concentrações de bactérias de 200 ou menos unidades formado-ras de colônias por mL. O MD-PropofoI foi bacteriostático em concentraçõesde bactérias de 500 a 1.000 unidades formadoras de colônias por mL.
Conseqüentemente, as formulações de propofol em microgotícu-las da presente invenção, sendo isentas de gorduras e triglicerídios, são au-to-estabilizantes e fornecem uma vida útil consideravelmente maior e a opor-tunidade de menos demanda das condições de fabricação e acondiciona-mento.
Embora a invenção tenha sido descrita conjuntamente comaquela que é atualmente considerada a concretização mais prática e prefe-rida, será compreendido que a invenção não está limitada à concretizaçãodivulgada mas, pelo contrário, se destina a abranger várias modificações edisposições equivalentes dentro do espírito e escopo das reivindicações emanexo.
Literatura Adicional Citada
Arduino, M.J. (1991) lnfect. Control Hosp. Epidemiology 12(9):535-539Eddleston, J.M. Shelly1 M.P. (1991) Intensive Care Med. 17(7):424-426Ewart1 M.C., e outros (1992) Anaesthesia 47(2): 146-148
De Sommer1 M.R., e outros (1990) Acta Anaesthesia Bélgica 41(1):8-12Dewandre. J., e outros (1994) Anaesthesia 49(1):8-12Gottardis1 M., e outros (1989) British J. Anaesthesia 62:393-879Lindholm1 M. (1992) Minerva Anesthesiology 58(10):875-879PDR (1995) entry, Stuart Pharmaceuticals1 Wilmington, DE1 em Physician's
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