KR100484516B1 - 프로포폴미세비말제제 - Google Patents

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KR100484516B1
KR100484516B1 KR10-1998-0707525A KR19980707525A KR100484516B1 KR 100484516 B1 KR100484516 B1 KR 100484516B1 KR 19980707525 A KR19980707525 A KR 19980707525A KR 100484516 B1 KR100484516 B1 KR 100484516B1
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Abstract

지방 및 트리글리세리드가 없는 프로포폴(propofol)의 인지질-코팅된 미세비말(microdroplet)의 제제는 지방 과부하가 없이 연장된 기간에 걸쳐서 만성 진정 작용을 제공한다. 세균 성장을 지지하는 영양물이 없기 때문에, 이러한 미세비말 제제는 정균적이고 살균적(예를들어, 자기-살균화)이고, 따라서 저장 수명이 연장된다.

Description

프로포폴 미세비말 제제
본 발명은 정맥 마취 프로포폴(propofol)의 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명은 지방이나 트리글리세리드가 실제적으로 전혀없는 인지질-코팅된 미세비말(microdroplet)로서 정맥 마취약 프로포폴(2,6-디이소프로필페놀)의 제제를 제공한다. 이와같은 제제는, 지방(트리글리세리드) 과부하(overload)가 오늘날 중요한 관심사인, 만성진정작용을 위한 사용에 이점을 제공한다. 또한, 본 발명의 제제는 정균적이고 살균적인 것으로 밝혀진다.
프로포폴은 소수성, 수불용성 오일이다. 이것은 낮은 수용해도의 문제를 극복하기 위하여, 그리고 정맥 마취제로서 사용될 수 있도록 하기 위하여 식물성 오일 에멀션에 혼입되어 왔다. 임상학적으로 이용가능한 제품(PDR, 1995)은 1.2%(w/v) 레시틴으로 안정화시킨 수에멀션에 용해된 백색, 10%(w/v) 콩 오일에서 1%(w/v) 프로포폴을 함유하는 멸균, 미발열성 에멀션( )이다. 프로포폴의 멸균 제약 조성물 및 마취를 유도하는데 이것을 사용하는 것이 Glen 및 James에게 허여된 미국 특허 제 4,056,635호, 4,452,817호 및 4,798,846호에 기술되어 있다. 프로포폴/콩 오일 에멀션은 마취의 유도 및/또는 유지, 모니터된 마취 치료의 유지, 및 집중치료부(ICU)에서의 진정 작용을 위해 폭넓게 사용되었다. 이것은 짧은 회복 시간을 갖는 신속한 온셋(onset) 마취를 일으킨다.
상업적인 1% 프로포폴/10% 콩 오일 에멀션에서 식물성 오일의 사용과 관련된 두 가지 문제는 (1) 장기간 ICU 진정작용을 받고있는 환자의 고지혈증, 및 (2) 고지질 함량 및 항균 방부제의 결핍에 부수되는 세균 오염의 위험성이다.
본 발명은 콩 오일, 또는 기타 지방 또는 트리글리세리드가 없이도 오늘날 임상학적으로 이용가능한 제품에 비해 더 높은 "유효 부하(payload)" (중량/부피)로 프로포폴을 운반할 수 있는 인지질-코팅된 프로포폴 미세비말 제제(MD-프로포폴)을 제공한다.
콩 오일, 지방 또는 트리글리세리드를 사용하지 않는 정맥 투여용 프로포폴 제제는 본 발명의 중요한 특징이다. 1989년 Gottardis 등, 1990년 De Sommer 등, 1992년 Lindholm, 및 1991년 Eddleston 및 Shelly에 의한 연구 결과, 트리글리세리드 과부하는 1% 프로포폴/10% 콩 오일 에멀션이 장기간 ICU 진정작용을 위한 단독 진정제로서 사용되는 때에는 중대한 문제가 될 수 있다는 것이 나타났다. 프로포폴/콩 오일 에멀션의 투여는 기저 물질인 제품과 아주 동일한 방식으로 혈청 지질을 상승시킨다. 프로포폴/콩 오일 에멀션이 IV 고칼로리 영양과 함께 지정작용을 위해 ICU로 주어지는 경우, 지질 부하는 IV 지방을 제거하기 위한 환자의 용량을 초과하여 "지방 과부하 증후군" 을 초래할 수 있음이 보고되었다. 관련된 고지형증은 비리루빈 수준의 증가, "지방간" , 간 손상 및 기타 반대의 결과를 초래할 수 있다. 또한, 변경된 신진대사 효소 계통에 부수되는 임상학적으로 병이 있는 환자에 있어서는 지질 내성이 감소될 수 있다. 단위 프로포폴당 적은 지방을 운반하는 2% 프로포폴 에멀션에 의한 실험이 1992년 Ewart 등과 1994년 Dewandre 등에 의한 실험이 보고되었다.
세균 성장의 위험이 없는 정맥 투여용 프로포폴 제제는 본 발명의 두 번째 중요한 특징이다. 상업적으로 이용가능한 제품(Arduino 등, 1991년; Sosis 및 Braverman, 1993년; PDR 1995년)은 높은 트리글리세리드 함량 및 항균 방부제의 결핍 때문에 세균을 성장시킬 수 있고 세균 오염의 위험성이 있을 수 있다. 본 발명의 인지질-코팅된 프로포폴 미세비말은 세균의 성장을 지지하지 않고, 실제로 살균성이다.
인지질의 안정화 단일층으로 코팅된, 오일상 약품의 약 0.1㎛ 직경 비말로서 인지질-코팅된 미세비말의 본 출원인의 미국 특허 제 4,622,219호 및 4,725,442호에 기술되어 있으며, 본원에서는 상기 특허 문헌의 개시 내용을 참고로 인용한다. 미세비말 제제는 메톡시플루란, 이소플루란 및 비타민 E를 포함한 수많은 화합물용으로 만들어졌다. 본 발명은 지방이 없이도 프로포폴의 투여를 가능하게 하는 미세비말 프로포폴의 제제를 제공한다.
본 발명은 첨부도면에서 예시된다.
도 1은 레시틴-코팅된 프로포폴 미세비말의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 미세비말 프로포폴에 있어서 프로포폴 투여량의 함수로서 스타틀 응답(startle response)의 억제 기간을 통상의 프로포폴/콩 오일 에멀션과 비교하여 예시하는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 미세비말 프로포폴에 있어서 프로포폴 투여량의 함수로서 라이팅 응답(righting response)의 억제 기간을 통상의 프로포폴/콩 오일 에멀션과 비교하여 예시하는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 미세비말 프로포폴에 있어서 프로포폴 투여량의 함수로서 회복 시간을 통상의 프로포폴/콩 오일 에멀션과 비교하여 예시하는 그래프이다.
도 5는 200배 희석 후 빛 산란의 감소로 측정한 본 발명의 레시틴-코팅된 미세비말의 수축 반응 속도를 예시하는 그래프인데, 커브 A는 글루코스/인산염 완충액내로의 희석액이고 커브 B는 5% 소혈청 알부민내로의 희석액이다.
프로포폴 미세비말의 코팅제는 본 출원인의 미국 특허 제4,725,442호의 칼럼5-7에서 기술된 지질, 특히 클래스 A, B 및 C에서 기술된 인지질로부터 선택될 수 있다. 추가로, 미세비말은 배향된 단일층 또는 이층을 데칸의 존재하에 형성할 수 있는 특정의 모노-글리세리드로 코팅될 수 있다. 참고문헌[Benz 등, Biochim. Biophys. Acta 394:323-334, 1975]. 유용한 모노-글리세리드의 예로는 하기의 것들이 있다:
1-모노팔미토일-(rac)-글리세롤(모노팔미틴);
1-모노카프릴롤-(rac)-글리세롤(모노카프릴린);
1-모노올레일-(rac)-글리세롤(C18:1, cis-9)(모노올레인);
1-모노스테아릴-(raㅊ) 글리세롤(모노스테아린).
포스페이티딜콜린(레시틴)이 가장 유용한 예이다. 미국 일리노이주 오우키간(Waukegan) 소재의 Pfanstiehl Laboratories로부터 입수가능한 에그 포스포리피트, P123은 일부의 포스페이티딜에탄올아민 및 콜레스테롤을 함유하는 레시틴의 제약 등급이다. 추가로, 스테아로일-디미리스토일- 및 디팔미토일-레시틴은 미국 알라바마주 알라바스터 소재의 Avanti Polar Lipids사로부터 제약 등급으로 입수가능한 것들이고, 이들은 결과의 제품이 온도 범위에 걸쳐서 필요한 물리적 안정성을 가짐을 나타내는 테스트 후에 사용될 수 있다.
프로포폴 미세비말의 제조는 강한 기계적 교반 또는 고전단을 필요로 한다. 실험실 규모에서 본 발명의 프로포폴 미세비말을 제조하는 바람직한 방법은 탐침음파기(probe sonicator)를 이용하여 음파 파쇄하는 것이다. 공업적 규모의 제조를 위하여는 (미국 매릴랜드 02164, 뉴우톤 소재의 Microfluidics Corp.)이 바람직하다. 이 방법은 대향한 액체 레트의 충돌에 의해 고전단을 일으킨다. 이 장치는 참고문헌(Mayhew 등, Biochem. Biophys. Acta 775: 169-174, 1984)에서 기술되어 있다. 그밖에, 사용가능한 공업적 규모의 프로세서로는 Gaulin and Rannie Homogenizers(미국 미저리주 세인트 폴 소재의 APV Gaulin/Rannie Homogenizers)가 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조하여 더욱 더 기술된다. 실시예에 있어서, 300mM 글루코스 및 2mM Na2HPO4로 이루어지고 pH가 HCl로 7.0으로 조절된 글루코스/인산염 완충 수용액을 미세비말 프로포폴 제제의 희석액 및 생체의 실험을 위한 수성 부형제로서 사용하였다.
제제 및 생체의 실험시의 프로포폴 농도는 하기의 파라미터를 갖는 Beckman 334 Gradient Liquid Chromatograph 시스템을 사용하여 메탄올 추출물의 HPLC 평가 분석에 의해 측정하였다: 이동상, 메탄올/물 65%/35%(v/v); 유속, 1.5mL/min; UV 디텍터 271nm; Whatman Partisil 5 ODS-3 칼럼, 25cm; 주입 체적, 50㎕.
달리 제시하지 않는한, 본원에서 보고된 모든 부 및 %는 단위 부피당 중량(w/v)인데, 여기서 분모로서 부피는 시스템의 전체 부피를 나타낸다. 치수들 중 직경은 밀리미터(mm=10-3미터), 마이크로미터(㎛=10-6미터), 나노미터(nm=10-9미터), 또는 옹스트롬 단위(=0.1nm)로 주어진다. 부피는 리터(L), 밀리리터(mL=10-3L) 및 마이크로리터(μL=10-6리터)로 주어진다. 희석 용액은 부피로써 표현된다(Dilutionsare by volume). 모든 온도는 섭씨 온도(℃)로 기록된다. 본 발명의 조성물은 기재된 물질을 포함하거나, 기재된 물질로 본질적으로 이루어지거나 또는 기재된 물질로 이루어지고, 제조 방법은 기재된 물질과 함께 기재된 단계들을 포함하건, 또는 그 단계들로 본질적으로 이루어지거나 또는 그 단계들로 이루어진다.
실시예 1
(프로포폴 미세비말의 제조)
레시틴(0.328gm, 에그 포스포리피드, P123, 미국 일리노이즈주 오우키간 소재의 Pfanstiehl Laboratories로부터 입수), 글루코스/포스페이트 완충액(9.0mL) 및 2,6-디이소프로필페놀(1.0mL, 프로포폴, 97％, 미국 미저리주 세인트루이스 소재의 Aldrich Chemical Co.로부터 입수)를 유리 시험관에 넣고, 실온에서 한 컵의 물에 현탁시킨 후, 미세팁을 갖는 Heat Systems-Ultrasonics(플레인뷰우, 뉴욕) Cell Disruptor Model W185D)을 이용하여 음파 파쇄했다. 순수한 유성상의 프로포폴은 자극성이기 때문에, 초기의 취급동안에는 장갑을 착용했고 음파 파쇄는 퓸 후드(fume hood)에서 수행했다. 음파 파쇄는 2분 온/2분 오프의 사이클로서 10분의 전체 음파 파쇄 시간동안 60 와트에서 수행하여, 시료에 대한 가열을 최소화시켰다. 음파 파쇄후 NaOH를 이용하여 PH를 7.0으로 조정했다. 이 과정을 통해서 레시틴-코팅된 프로포폴 미세비말을 얻었다. 제제는 균일한 회색을 띤 현탁액이다.
HPLC 분석 결과, 시료의 프로포폴 농도는 68mg/ml(6.8％ w/v)였다.
Coulter Model N4MD Sub Micron Particle Analyzer(미국 플로리다주 하이알리 소재의 Coulter Electronics로부터 입수)를 이용하여 입도 분석을 수행하였다. 시료를 프로포폴-포화된 글루코스/포스페이트 완충액내로 희석하여 미세비말로부터 프로포폴의 방출을 최소화시켰다. 분석 결과, 164±5(SD)nm의 평균 직경을 갖는 단일모델 사이즈 분포가 나타났다.
또한, Zeiss Fluorscent Microscope를 이용하여 시료를 투과율 모드의 광 현미경으로 검사하여, 0.1-0.2㎛ 입자들이 치밀하게 충전된 현탁액을 관측하였다. 프로포폴-포화된 완충액에서 희석한 경우, 프로포폴 미세비말은 브라운 운동(Brownian motion)을 받고 있는 독립적인 0.1-0.2㎛ 입자로서 관측되었다.
제제를 실온에서 저장하였다. 실험 후 18개월 동안, 제제는 어떠한 침강 또는 크림 발생(creaming)을 나타내지 않았고 또 색상 또는 점조도를 변화시키지 않았다. 중요하게도, 세균 또는 진균 성장의 징후가 관측되지 않았다.
실시예 2
(쥐에 있어서 일반 마취 효능 )
실시예 1의 레시틴-코팅된 미세비말 프로포폴 제제(MD-프로포폴)를 실험용 쥐에 있어서 마취를 유도하는 효능에 대하여 상업적인 제품과 비교하였다. (Driprivan 1%, 주사 프로포폴, 10mg/㎖, I.V. 투여용 에멀션, Stuart Pharmaceuticals)을 주입했다. 이것은 수성 부형제에서 10mg/㎖ 프로포폴, 100mg/㎖ 콩 오일, 12mg/㎖ 레시틴을 함유하는 멸균, 비발열성 에멀션으로 제조자에 의해 기재되어 있다. 이를 제조자에 의해 기재된 바와 같이 실온에서 유지시켰다. 무균법을 이용하여 시료를 취했다.
6.8% 프로포폴 및 을 함유하는 레시틴-코팅된 미세비말 제제를 (미합중국 매릴랜드주 브레인트리 소재의 Braintree Scientific)에서 감금된 150g의 CD 실험용 암컷쥐(미합중국 매릴랜드주 월밍턴 소재의 Charles River Laboratories)들의 고리 정맥내로 주사했다. 주사한 6.8%(w/v) 미세비말 프로포폴의 부피는 10, 20, 30 또는 50μL였다. 주사는 2-3초 내에 완수되었다. 1% 의 부피는 100, 200, 300 또는 500μL였다. 주사는 5-15초 내에 완수되었다. 주사 동안 그 동물들을 관찰했고, 의식 상실에 필요한 시간(무의식화 시간)을 기록했다. 이어서, 그 동물들을 로부터 꺼내어 각각 위치시킨 후 큰 소리(loud clap)에 대한 스타틀 응답에 대해 테스트했다. 움찔하는 응답(flinch response)은 얕은 마취를 나타내고, 응답이 없음은 깊은 마취를 나타낸다. 스타틀 응답을 회복하기 위한 시간(스타틀 응답 시간)을 기록했다. 또한, 서있게 하기 위한 순간적인 시도로 나타내어지는, 라이팅 응답을 회복하기 위한 시간을 기록했다. 끝으로, 쥐가 기본적 물리적 활동도까지 복귀하는 데에 걸리는 시간을 약제의 효과로부터 완전한 회복을 위한 시간으로 취했다.
표 1 및 표 2는 각각, 실험용 쥐에 있어서 레시틴-코팅된 미세비말 프로포폴 과 에 대한 투여량 응답 데이터를 나타낸다. 이 표들은 (a)동물에 무의식을 주는 데에 필요한 시간, (b)동물이 큰 소리에 대한 스타틀 응답을 회복하기 전에 경과하는 시간, (c)동물이 라이팅 응답을 회복하기 전에 경과하는 시간, 및 (d)완전한 회복에 필요한 시간에 대한 평균값을 투여량의 함수로서 나타내고 있다. 또한, 이 표들은 치사율 데이터를 나타내고 있다.
도 2 내지 도 4는 MD-프로포폴 및 이 상기 네 개의 파라미터마다 동등한 투여량-응답 상관관계를 가짐을 보여주고 있다.
도 2는 스타틀 응답 기간에 MD-프로포폴과 프로포폴/콩 오일 에멀션의 투여량-응답 데이터를 그래프로 비교하고 있다. 두 개의 시약에 대한 투여량-응답 커브는 실험적 편차내에서 동일하다. 스타틀 응답은 비외과적 연구에서 측정할 수 있는 가장 깊은 정도의 마취를 나타낸다. 스튜던트 테스트는 12.6-13.3mg/kg 투여량에서 과 MD-프로포폴의 스타틀 응답 기간은 별 차이(p=0.85)가 없음을 보여주었다.
도 3 및 도 4는 각각, MD-프로포폴의 라이팅 응답의 복귀 시간 및 완전한 회복 시간을 과 비교하고 있다.
중복된 두 개의 시약에 대한 투여량-응답 커브와 스튜던트 t-테스트는 투여량이 12.6-13.3mg/kg일 때 응답 차이가 별로 크지 않음을(각각, p=0.50 및 0.42) 나타내고 있다.
프로포폴 투여량이 20-21mg/kg일때에는 표 1 및 2에서와 같이 상당한 치사율을 나타냈다. 제한된 횟수의 관찰로는 두 개 그룹사이의 치사율을 구분하는 데에 통계학적 기준을 제공하지 못한다.
미세비말 프로포폴은 통상의 프로포폴/콩 오일 에멀션보다 6.8배 더 농축도 었고 또 더 짧은 시간 내에 주사되었기 때문에, 각각의 제제를 희석하는 효과를 펴가했다. 표 1은 12.6mg/kg 투여량의 미세비말 프로포폴을 4배 더 큰 부피로 투여하는 것은 마취 작용의 네 가지의 측정치 중 어떤 것에도 별로 큰 영향을 미치지 않음을 보여주고 있다. 마찬가지로, 20mg/kg 투여량의 프로포폴/콩 오일 에멀션을 4배 희석하는 것도 별로 효과가 없다.
* pH 7.0에서 300mM 글루코스 포스페이트 완충 용액으로 4배 희석되었음.
** 두 마리의 쥐가 수동 심장 가슴 압박에 의해 구해졌음.
NA=전혀 달성되지 않음.
* pH 7.0에서 완충된 300mM 글루코스 포스페이트 용액으로 4배 희석되었음.
** I.V. 주사시에 피하 분출때문인 것으로 판단된 단일 생존쥐.
실시예 3
(사람의 혈장내로 프로포폴의 방출)
이 실시예는 MD-프로포폴 및 둘 모두가 사람의 혈장 내로 30초 내에 프로포폴을 방출할 수 있음을 보여준다.
분취량의 6.8% 미세비말 프로포폴 또는 (1%) 프로포폴/(10%) 콩 오일 에멀션( )을 10×75mm 보로실리케이트 유리 시험관내에서 와동 혼합하면서 사람의 혈장(미합주국 플로리다주 마이에미 소재의 Continental Blood Services로부터 입수)내로 200배 희석하고, 교반없이 약 30초 또는 10분간 반응시켰다. 이어서, 210-250μL 분취량을 소독된 폴리에틸렌 원심분리관 내로 옮기고 Coleman Micorfuge에서 약 3분간 원심분리했다. 프로포폴 미세비말은 공기-물 계면으로 이동했다. 프로포폴은 0.955의 밀도를 가진다. 유사하게, 프로포폴/콩 오일 에멀션은 공기-물 계면으로 이동했다. 콩 오일은 0.916-0.922의 밀도를 갖는다.
상기 관들을 얼리고, 칭량하고 두 개의 부위로 절단한 후 칭량했다. 이어서, 내용물을 산성화된 메탄올을 사용하여 프로포폴에 대하여 추출하고 혈장 단백질을 침전시키고, 더욱 더 원심분리하고 혈장 단백질을 제거하였다. 이러한 과정에 대한 비교군으로서, 사람의 혈장에 기지량의 프로포폴을 혼입하여 평가분석하였다. 이는 100%(103±35%)의 추출 효과를 가지는 것으로 입증되었다.
표 3은 29-31초 및 10분 후 사람의 혈장 내로 방출된 프로포폴의 %를 제시하고 있다. MD-프로포폴 및 은 32-34초 내에 그들의 프로포폴의 93% 및 97%에 해당하는 최대 방출을 달성한다. 두 제제들 사이의 프로포폴 방출의 차이는 크지 않았다.
MD-프로포폴은 0.340mg/ml까지 200배 희석되었고;
은 0.050mg/ml까지 200배 희석되었음.
실시예 4
(빛 산란에 의해 모니터된 MD-프로포폴로 부터의 방출)
프로포폴 방출을 수반하는 프로포폴 미세비말의 수축율을 빛 산란에 의해 측정하였다. 프로포폴 미세 비말의 그들의 고굴절성 프로포폴 코어를 손실함에 따라, 그들의 90°빛 산란 효능은 감소한다. MD-프로포폴의 수축 반응 속도를 마그네틱 교반기가 장착된 빛 산란 모드의 Perkin-Elmer Model MPF-3L Fluorescence Spectrophotometer를 사용하여 모니터했다. 테프론-코팅된 마그네틱 교반기를 포함하며 프로포폴 수용체로써 소 혈청 알부민(Sigma)의 5% 용액 또는 비교군으로서 글루코스/포스페이트 완충액이 채워진 4-면 아크릴 큐벳에서 반응을 일으켰다. 사람의 혈장은 이것의 고유 빛 산란이 프로포폴 미세비말과 거의 동등하기 때문에 프로포폴 수용체로서 사용할 수 없었다.
도 5의 커브 A는 실시예 1의 프로포폴 미세비말(6.8% w/v)이 교반된 글루코스/포스페이트 완충액내로 200배 희석되는 때의 빛 산란 감소의 반응 속도를 보여주는 대표적인 실험이다. 미세비말의 프로포폴을 방출함에 따라 수 분에 걸쳐서 감소가 관측된다. 검출된 가장 이른 신호는 희석 시간에서 최대값을 얻기 위해 제로타임에 외삽을 하였다.
도 5의 커브 B에 있어서, 실험은 5%소혈청 용액에서 반복하였다. 이 도는 검출된 가장 이른 빛 산란 신호가 글루코스/포스페이트 완충액에서 관측된 것의 단지 작은 분율이고 나중의 선이 평탄함을 보여준다. 매질의 굴절율의 차이는 빛산란의 손실과는 무관할 수 있다. 따라서 BAS 매질에 대한 프로포풀 방출은 실험에서 혼합한지 2초내에 달성되었다.
더 높은 민감도 및 차트 속도에서 상기의 실험을 반복함으로써, 본 발명의 발명자는 최종 1%의 빛산란 감소를 관찰할 수 있었고 1초 이내의 하프 타임을 측정할 수 있었다. BSA실험에서 관찰 가능한 초기 진폭은 글루코스 완충액 실험에서의 진폭의 것의 겨우 4%이나, 조심스럽게 평가하여 BSA에 대한 프로포폴 방출은 최소한 96%가 2초내에 완료된다.
빛산란 실험 결과, 미세비말 프로포폴은 교반된 글루코스 완충액에 그의 프로포폴을 최소한 94% 방출할 수 있음이 나타났다. 몇 번의 반복을 통하여 91±25(SD)초의 하프 타임을 얻었다. 이러한 실험에 있어서, 미세비말로부터 프로포폴을 최대 속도로 방출하기 위해 연속적 교반이 필요하였다.
미세비말 프로포폴의 경우, BSA에 완전히 방출하는데 필요한 시간은 2초이내이다. 이러한 짧은 시간동안의 혈장 단백질에 대한 신속한 방출은 실시예 2의 실험에서 무의식화를 위한 1분의 시간으로부터 추론될 수 있는 바와 같이, 제 1경로에서 뇌로 들어가는 단량체성 프로포폴과 일치한다.
빛산란 방법에 의해 프로포폴의 방출을 연구하는 것은 실시하지 않는다. 입자는 식물성 오일이 최대 프로포폴 방출 전후의 주된 구성물이기 때문에 분명히 수축하지 않는다.
실시예 5
(MD-프로포폴의 정균 및 살균 활성)
실시예 1의 미세비말 제제(6.8% W/V프로포폴)를 다음 문헌[United States Pharmacopea 23, 1995, Section<71> Sterility Test, pp1686-1689]에서 기재된 지침에 따라 정균 및 살균 활성에 대하여 테스트하였다.
E-Coli박테리아 SRB균주의 연속적인 희석액을 스톡 성장 현탁액(LB Broth Base, Gibco BRL, Cat. #12780-052, Lot#10EO252B)으로부터 제조하였다. 0.1mL부피의 희석액을 5㎖부피의 멸균 성장 배지의 9:1 혼합물에 부가하여 0.67%(w/v)의 프로포폴 농도를 얻었다. 또한, 0.1㎖부피의 각각의 박테리아 희석액을 성장 아가(agar)상에서 성장시켜서 각각의 테스트 배양액에 부가된 박테리아의 수를 측정하였다. 37℃에서 7일간 배양한 후, 테스트 배양액의 시료를 성장 아가상에서 성장시켜서 생존 가능한 박테리아에 대하여 검사하고, 성장된 세균의 수를 계산하였다.
0.67%(w/v)까지 희석된 MD-프로포폴에 관한 상기의 실험은 하기의 결과를 제공하였다: MD-프로포폴은 mL당 200이하의 콜로니 형성 유니트의 박테리아 농도에서 살균적이었다. MD-프로포폴은 mL당 500내지 1000의 콜로니 형성 유니트의 박테리아 농노에서 정균적이었다.
따라서, 지방 및 트리글리세리드가 없는 본 발명의 미세비말 프로포폴 제제는 자기 안정성이고, 상당히 더 긴 저장 수명 및 덜 요구되는 제조 및 포장 조건의 기회를 제공한다.
본 발명은 가장 실제적이고 바람직한 실시예와 관련하여 기술되었지만 본 발명은 개시된 실시예에 제한되지 않고, 동봉한 특허 청구의 범위내에 포함된 여러 가지의 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
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Claims (9)

  1. 지방 및 트리글리세리드가 없으며 인지질의 안정화층으로 둘러싸인 프로포폴(propofol)의 구형제로 필수적으로 구성된, 프로포폴-포화된 수성 부형제 내의 0.1-0.2 ㎛ 직경의 미세비말 (microdroplet)을 포함하는 정균 또는 살균용 조성물.
  2. 인지질의 안정화층으로 둘러싸여 있는 프로포폴의 구형제로 필수적으로 구성되고 식물성 오일이 없는, 프로포폴-포화된 수성 부형제 내의 0.1-0.2 ㎛ 직경의 미세비말을 포함하는 정균 또는 살균용 조성물.
  3. 상기 제 1 항의 정균 또는 살균성 미세비말 및 약제학적으로 허용되고 주사 가능한 프로포폴-포화된 수성 부형제로 필수적으로 구성된 멸균, 비발열성의 주사 가능한 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 주사 가능한 프로포폴-포화된 수성 부형제는 등장액임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 인지질층의 중량에 대한 프로포폴의 부피비가 3.0 ㎖/g인 것을 특징으로 하는 정균 또는 살균용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 미세비말은 6.8 중량/부피%의 프로포폴을 포함하는 것을 특징으로 하는 정균 또는 살균용 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 인지질은 레시틴임을 특징으로 하는 정균 또는 살균용 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 미세비말은 모노글리세리드를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 정균 또는 살균용 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 모노글세리드는 1-모노팔미토일-(락)-글리세롤; 1-모노카프릴롤-(락)-글리세롤; 1-모노올레일-(락)-글리세롤; 또는 1-모노스테아릴-(락) 글리세롤로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정균 또는 살균용 조성물.
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