JP2000503025A - ４―メチル―ビフェニル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)［式中、Ｒは、保護シアノまたは式(ａ)（式中、テトラゾリル基の１位または２位にあるＲ₁は、１つの保護基を表す）で示されるテトラゾリル基を表す］で示される４−メチルビフェニル誘導体の製造方法であって、直鎖状または分枝鎖状のポリエーテルおよび遷移金属を含有する触媒の存在下、式(II)［式中、Ｈａｌは、１つのハロゲン原子を表し、Ｒは、前記定義と同じである］で示される１つのハロベンゼンをｐ−トリルマグネシウムハリドと反応させることを特徴とする製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−メチル−ビフェニル誘導体の製造方法 本発明は、置換ビフェニルの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明の課 題は、一般式： ［式中、Ｒは、シアノ基または式： （式中、Ｒ₁は、テトラゾリル基の１位または好ましくは２位にあり、保護基で ある） で示されるテトラゾリル基である］ で示される置換４−メチルビフェニルの製造方法である。 特に、Ｒ₁は、 (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、 所望により(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基により一置換 または多置換されていてもよいアリール基により一置換または多置換されている (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、 (i)（Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基または（ii）所望により(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基ま たは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよいアリー ルオキシ基または（iii）所望により(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基または(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ基により一置換または多置換されていてもよく、アルキル部分が(Ｃ₁− Ｃ₄)であるアリールアルキルオキシ基により置換されている(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキル基、 (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルチオ基により置換されている(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、 ２−テトラヒドロピラニル基、アリル基またはシリル基 であり得る。 上記式Ｉにおいて、「アリール」とは、例えば、フェニルまたはピリジルを意 味し、「シリル」とは、特に、（Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基により三置換されている シリル基に相当する。 例えば、Ｒ₁は、特に、tert−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル 基、２−フェニル-２−プロピル基、ジフェニルメチル基、ジ(ｐ−メトキシフェ ニル)メチル基、トリチル基、(ｐ−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジ フェニル(４−ピリジル)メチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基 、エトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、アリ ル基、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基であり得る。 式Ｉで示される置換４−メチルビフェニルは、アンギオテンシンIIが阻害され るメカニズムにより特に高血圧症に対して作用する多くの薬物の活性成分の合成 における中間体として有用な公知化合物である。 したがって、式Ｉで示される置換テトラゾリルは、WO 96/13489に開示されて いるが、式Ｉで示される置換シアノ、すなわち、ｏ−(ｐ−トリル)ベンゾニトリ ル（以下、より簡単に、オルトートリルベンゾニトリルまたはＯＴＢＮと記す） は、EP 253,310に最初に開示された。 最近、ＯＴＢＮの多くの合成方法が提供された。最も適当であると思われるプ ロセスは、EP 566,468に開示されており、マンガン塩、好ましくはＭｎＣｌ₂の 存在下、ｏ−ハロベンゾニトリルのｐ−トリルマグネシウムハリドとの反応から なり、この反応は、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテルまたはジオキサンな どのエーテル中で行われる。 この方法は、従前に知られている方法に対して、結晶化前に約７０％の収率で 一段法で行われるという利点がある。しかしながら、それ自体とｐ−トリルマグ ネシウムハリドとの縮合により生じる副生物として４,４−ジメチルビフェニル が得られる。 さらにまた、該EP 566,468において、ｐ−トリルマグネシウムブロミドおよび ２−クロロベンゾニトリルからのＯＴＢＮの製造のためのオリエンテーション試 験の結果、該反応が、遷移金属を含有する種々の触媒、すなわち、ＰｄＣｌ₂Ｎ ｉＣｌ₂またはＰｄ(ＰＰｈ₃)₄の存在または不在下、テトラヒドロフラン中で行 われることが報告された。これらの試験は、用いる方法に依存して、ＯＴＢＮの 収率が低いこと、０でさえあること、例えば、収率が０から２７％までを変動す ることを示した。 今、驚くべきことに、ｏ-ハロベンゾニトリルとｐ−トリルマグネシウムハリ ドとの間のカップリングを直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルおよび遷移金属を 含有する微量の触媒の存在下に行うと、ＯＴＢＮが少なくとも約９２％の収率で 得られ、一方、４,４'−ジメチルビフェニル不純物が約３.５％以下に低下する ことを見出した。 しかしながら、このような結果は、直鎖状または分枝鎖状ポエーテルが、２つ の環内酸素が同一環の一部を形成する環状ジエーテルに完全に置き換えられる場 合（この場合はジオキサン）には見られなかった。 かくして、本発明の課題は、直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルおよび遷移金 属を含有する触媒の存在下、式： ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは臭素であり、Ｒは、前記定義と同 じである］ で示されるハロベンゼンをｐ−トリルマグネシウムハリドと反応させることを特 徴とする、一般式Ｉで示される化合物、とりわけｏ−(ｐ−トリル)ベンゾニトリ ルの製造方法である。 直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルは、エーテル官能基の全てが環内であり、 かつ、同一環の一部を形成する化合物以外の、環または直鎖状もしくは分枝鎖状 炭化水素鎖の一部を形成する少なくとも２つのエーテル官能基を含有する有機化 合物を示すと解される。 好ましい具体例によると、直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルは、直鎖状また は分枝鎖状ジエーテルであり、この２つのエーテル官能基は、それらが共に環内 である場合、同一環の一部を形成しない。 直鎖状または分枝鎖状ジエーテルは、好都合には、その２つのエーテル官能基 が直鎖状または分枝鎖状の、好ましくは(Ｃ₂−Ｃ₁₂)、より好ましくは、(Ｃ₂− Ｃ₆)の炭化水素鎖において取り込まれているようなものである。 本発明のカップリング反応は、直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルを含有する 媒質中で行われ、該媒質に、所望により、メチルtert−ブチルエーテルまたはジ ブチルエーテルなどのようなモノエーテル型の溶媒、または、別法としてはジオ キサンまたはテトラヒドロフランのような環状モノ−またはジエーテルを添加し ていてもよく、反応温度は、用いた媒質に依存して−１０から６５℃まで変化す ることができる。 すなわち、当該反応の進行を改良するために、このタイプのポリエーテル、一 般にグリコールジエーテルの存在下、反応を行うことが必須であることが判明し た。本発明によると、グリコールエーテルは、グリコールが直鎖状または分枝鎖 状の、好ましくは(Ｃ₂−Ｃ₁₂)、より好ましくは(Ｃ₂−Ｃ₆)の、ジヒドロキシル 化炭化水素鎖からなるグリコールエーテルである。１,２−グリコールのエーテ ルおよびとりわけジエチレングリコールは、さらにとりわけ好都合である。 これに関して、ジエトキシエタンおよび、好ましくはジメトキシエタンがとり わけ好都合であることが判明した。 このカップリング反応により錯体の過渡形成が生じ、これは、常法により、例 えば塩酸などの酸により加水分解される。 触媒を形成する遷移金属は、好都合には、コバルト、ニッケル、白金、マンガ ン、または、とりわけパラジウムである。 好ましくは、遷移金属を含有する触媒として、パラジウム(II)塩、とりわけ、 硝酸塩、塩化物、酢酸塩、臭化物、硫酸塩などが用いられ、塩化物（ＰｄＣｌ₂ ）および酢酸塩（ＣＨ₃−ＣＯＯ−Ｐｄ−ＯＯＣ−ＣＨ₃）が特に好都合である。 好ましくは、パラジウム塩は、例えば、三価のリンを含有する少なくとも１つの 有機リン化合物と錯生成される。さらにとりわけ、ビス(トリフェニルホスフィ ン)ジクロロ−、ビス(トリブチルホスフィン)ジクロロ−、ビス(トリシクロヘキ シルホスフィン)ジクロロ−、ジアリルトリフェニルホスフィンジクロロ−、ト リフェニルホスフィンピペリジノジクロロ−、ビス(シクロヘキシルオキシム)ジ カルボニル−、１,５,９−シクロドデカトリエンジクロロ−、ビス(トリフェニ ルホスフィン)ジカルボニル−、ビス(トリフェニルホスフィン)ジアセテート− 、ビス(トリフェニルホスフィン)スルフェート−または(２,４−ペンタンジオン )、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム錯体が用 いられる。これらのうち、パラジウム(II)錯体がとりわけ好都合であり、塩化パ ラジウム(II)または酢酸パラジウム(II)との１,３−ビス(ジフェニルスホフィノ )プロパン（ｄｐｐｐ）錯体が好ましい。 該パラジウム塩および有機リン化合物は、該反応混合物に別々に添加すること ができる。この場合、有機リン化合物の量は、好ましくは、存在するパラジウム との錯体の形態でin situで触媒を形成するのに充分な量である。 該錯体は、一般に、Ｐ／Pd比が約１／１であるように製造されるが、かかる比 率は、該プロセスの結果に対して有意な有害作用を及ぼさずに０.５／１と２／ １との間を変動することができる。 この触媒は、該反応混合物において非常に少量で、すなわち、出発ｏ−ハロベ ンゾニトリル１モル当たり０.００１〜２モル％で存在する。 好ましい方法によると、該ｐ−トリルマグネシウムハリドは、ｏ−ハロベンゾ ニトリルに対して等モル量、またはわずかに過剰（１〜１.７モル）である。 さらに、該反応は、１０℃の温度で、触媒およびｏ−ハロベンゾニトリルをｐ −トリルマグネシウムハリドを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加すること によりジメトキシエタンを含有するテトラヒドロフラン中で行うことができる。 この反応は、発熱性であるが、置換ベンゾニトリルおよび触媒の添加速度を調節 することにより３５℃以下に維持されるように制御することができる。 別法としては、該反応は、また、例えばジメトキシエタンを含有するテトラヒ ドロフラン中の、ｏ−ハロベンゾニトリルおよび触媒の混合物に、例えばテトラ ヒドロフラン中の、ｐ−トリルマグネシウムハリドを添加することにより行うこ ともできる。この場合、該反応温度は、より良好に制御することができ、ｐ−ト リルマグネシウムハリドの添加は、反応時間および触媒の使用量を減少させるた めに、高温、約６０−６５℃でさえ行うことができる。 前記の好ましい方法によると、加水分解は、塩酸を用いてin situで行われ、 形成されたＯＴＢＮは、慣用的な技術に従って、例えば、好適な溶媒での抽出、 溶媒の蒸発およびエタノールからの結晶化またはクロマトグラフィーによる精製 により、単離される。 かくして、ＯＴＢＮは、用いた反応体の割合に依存して、９２〜９８％の非常 に高い収率で得られる。それは、非常に少量の、一般に３.５％未満の４,４'− ジメチルビフェニルを含んでなる。 本発明の方法に従って形成される４,４'−ジメチルビフェニルの量をEP 566,4 68に開示されている方法に従って形成されるものと比較した。かくして、 EP 566,468に従って該反応を行うことにより、すなわち、同一条件下での 一連の試験において、触媒としてＭｎＣｌ₂のみを用いることにより、４,４ '−ジメチルビフェニル副生物がトリルマグネシウムブロミドに対して８〜 １２％、すなわち２−(ｐ−トリル)ベンゾニトリル最終生成物の６.５〜１ ０重量％の収率で得られた； 本発明に従って該反応を行うことにより、すなわち、同一条件下での一連 の試験において、ジメトキシエタンの存在下および触媒としてＰｄＣｌ₂／ ｄｐｐｐを用いることにより、４,４'−ジメチルビフェニル副生物をｐ−ト リルマグネシウムブロミドに対して０.５〜１％、すなわち最終生成物の０. ６５重量％にすぎない収率で得た。 遷移金属を含有する触媒は、また、前記のように、コバルト塩、ニッケル塩、 白金塩またはマンガン塩であってもよい。 ニッケルを含有する触媒の場合、一般に、塩化ニッケルまたはアセチルアセト ン酸ニッケルなどのニッケル(II)塩が用いられる。この塩は、好ましくは、ホス フィン、例えばトリフェニルホスフィンなどの三価のリンを含有する少なくとも １つの有機リン化合物と錯生成される。該ニッケル塩および有機リン化合物は、 反応混合物に別々に添加することができる。 このニッケル含有触媒は、水素化物、例えば水素化ジブチルアルミニウムまた は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で、または、別法としてはメチ ルマグネシウムハリド、例えばメチルマグネシウムクロリドで前処理して、Ｎｉ [Ｐ(Ｃ₆Ｈ₅)₃]₄などのＮｉ(O)を含有する触媒を形成するのが好都合である。 アセチルアセトン酸ニッケル、トリフェニルホスフィンおよび水素化ジイソブ チルアルミニウムからなる系が特に好都合であることが証明された。 マンガン塩、一般に第一マンガン塩に関しては、ＭｎＣｌ₂またはＭｎＣｌ₄Ｌ ｉ₂であるのが好ましく、後者は、２モル当量のＬｉＣｌおよび１モル当量のＭ ｎＣｌ₂の添加によりin situで形成することができる。 コバルト塩、ニッケル塩、白金塩またはマンガン塩により形成されるこれらの 触媒は、白金(II)塩について前期したと動揺の方法で本発明のプロセスにおいて 用いることができる。 上記のとおり、式Ｉで示される４−メチルビフェニル誘導体は、アンギオテン シンIIの拮抗薬である薬物の調製において用いることができる。 式Ｉで示される化合物から出発するこれらの薬物の調製方法は、広く開示され ている。これに関しては、例えば、WO 96/13489、EP 253,310、EP 324,377また はEP 454,511が引用されるであろう。 以下の非限定実施例により本発明を説明する。この実施例では、触媒のモル％ は、オルト−ハロベンゾニトリルの量に対して計算される。 実施例 ｏ−(ｐ−トリル)ベンゾニトリルの製造 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン７ｍｌに、４モル当量のジメトキシエ タン（約２ｍｌ）、１／１ ＰｄＣｌ₂／ｄｐｐｐ（０．０２３ｇ、１モル％） 、次いで、 ｏ−ブロモベンゾニトリル（０.７２ｇ、３.９５５モル）を連続して添加する。 該混合物を５分間攪拌し、次いで、６５℃に加熱する。次いで、ｐ−トリルマグ ネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｎ、6.７３ｍｌ、６.７３ミ リモル）を７分間かけて添加する。 ６５℃で５分間攪拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｎ塩酸 溶液（１５ｍｌ）を用いて加水分解する。エチルエーテルで抽出した後、有機相 を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空蒸発させる。得られた油状物 をクロマトグラフィーに付すことにより精製する（シリカ：２０ｇ；溶離液：石 油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）。かくして、ｏ−(ｐ−トリル)ベンゾニト リルが、オフホワイト色結晶の形態で、収率９３％で得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ドルムワ，ジャン―ロベール フランス、エフ―92330ソー、スクワー ル・ロバンソン22番、レジダンス・クレマ ンシア (72)発明者 リゲ，エリック フランス、エフ―91920レ・ウリ、レジダ ンス・ドゥ・シャンテレーヌ３番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．４,４'−ジメチルビフェニル不純物の形成を低下させる、一般式： ［式中、Ｒは、シアノ基または式： （式中、Ｒ₁は、テトラゾリル基の１位または２位にあり、保護基である） で示される保護テトラゾリル基である］ で示される置換４−メチルビフェニルの製造方法であって、直鎖状または分枝鎖 状ポリエーテルおよび遷移金属を含有する触媒の存在下、式： ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ｒは、上記定義と同じである］ で示されるハロベンゼンをｐ−トリルマグネシウムハリドと反応させること［こ こで、直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルは、環または直鎖状もしくは分枝鎖状 炭化水素鎖の一部を形成する少なくとも２つのエーテル官能基を含有する有機化 合物（エーテル官能基の全てが環内であり、かつ、同一環の一部を形成する化合 物を除く）を表す］を特徴とする製造方法。 ２．Ｒ₁が (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、 所望により(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基により一置換 または多置換されていてもよいアリール基により一置換または多置換されている (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、 （ｉ）(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基または（ii）所望により(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基 または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよいアリ ールオキシ基または（iii）所望により(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基または(Ｃ₁−Ｃ₄) アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよく、アルキル部分が(Ｃ₁ −Ｃ₄)であるアリールアルキルオキシ基により置換されている(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ ル基、 (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルチオ基により置換されている(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基、 ２−テトラヒドロピラニル基、アリル基またはトリル基 である請求項１記載の製造方法。 ３．Ｒ₁がtert−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−フェ ニル-２−プロピル基、ジフェニルメチル基、ジ(ｐ−メトキシフェニル)メチル 基、トリチル基、(ｐ−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジフェニル(４ −ピリジル)メチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシ メチル基、メチルチオメチル基、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基 から選択される基である請求項１または２記載の製造方法。 ４．Ｈａｌが臭素である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。 ５．遷移金属を含有する触媒がパラジウム塩、コバルト塩、ニッケル塩、白金 塩またはマンガン塩である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。 ６．遷移金属を含有する触媒がパラジウム(II)塩である請求項１〜５のいずれ か１項記載の製造方法。 ７．パラジウム(II)塩が塩化パラジウム(II)または酢酸パラジウム(II)である 請求項６記載の製造方法。 ８．パラジウム塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との反応混合物に添 加される請求項５〜７のいずれか１項記載の製造方法。 ９．パラジウム塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との錯体の形態であ る請求項５〜８のいずれか１項記載の製造方法。 １０．パラジウム塩が１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンおよび塩 化パラジウム(II)または酢酸パラジウム(II)の錯体の形態である請求項９記載の 製造方法。 １１．ニッケル塩が塩化ニッケルまたはアセチルアセトン酸ニッケルである請 求項５記載の製造方法。 １２．ニッケル塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との反応混合物に添 加される請求項５または１１記載の製造方法。 １３．ニッケル塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との錯体の形態であ る請求項５、１１または１２のいずれか１項記載の製造方法。 １４．ニッケル塩が還元剤で前処理される請求項５、１１、１２または１３の いずれか１項記載の製造方法。 １５．直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルがグリコールジエーテルである請求 項１〜１４のいずれか１項記載の製造方法。 １６．直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルがジメトキシエタンである請求項１ 〜１５のいずれか１項記載の製造方法。 １７．反応混合物がモノエーテル型または環状モノ−もしくはジエーテル型の 溶媒からなる請求項１〜１６のいずれか１項記載の製造方法。 １８．モノエーテル型の溶媒がメチルtert−ブチルエーテルまたはジブチルエ ーテルであり、環状モノ−またはジエーテル型の溶媒がテトラヒドロフランまた はジオキサンである請求項１７記載の製造方法。