EP0931057B1 - Procede pour la preparation de derives de 4-methyl-biphenyle - Google Patents

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EP0931057B1
EP0931057B1 EP97919122A EP97919122A EP0931057B1 EP 0931057 B1 EP0931057 B1 EP 0931057B1 EP 97919122 A EP97919122 A EP 97919122A EP 97919122 A EP97919122 A EP 97919122A EP 0931057 B1 EP0931057 B1 EP 0931057B1
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EP
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salt
palladium
nickel
chain
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Mouad Alami
Gérard Cahiez
Bertrand Castro
Jean-Robert Dormoy
Eric Riguet
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Synthelabo SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of biphenyl derivatives. More particularly, the subject of the invention is a process for the preparation of 4-methyl-biphenyl derivatives of general formula: in which R represents a cyano group
  • the 4-methyl-biphenyl derivatives of formula I are known compounds particularly useful as intermediaries in the synthesis of many principles active ingredients of drugs acting in particular against hypertension by a mechanism inhibition of angiotensin II.
  • This method compared to those previously known, has the advantage of being unroll in a single step with yields of around 70% before crystallization. It gives, however as a reaction by-product, 4,4-dimethylbiphenyl resulting from the condensation of the p-tolylmagnesium halide on itself.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of the compounds of formula I in general and of o (p-tolyl) benzonitrile in particular, characterized in that a halobenzene of formula is reacted: in which Hal represents a halogen atom, preferably bromine and R has the same meaning as above, with a p-tolylmagnesium halide in the presence of a polyether, linear or branched, and of a catalyst containing a transition metal .
  • polyether linear or branched
  • any organic compound comprising at least two ether functions forming part of a cycle or of a chain hydrocarbon, linear or branched, excluding compounds of which all ether functions are endocyclic and are part of the same cycle.
  • the polyether linear or branched
  • the polyether is a diether linear or branched, of which the two ether functions, when they are both endocyclic, are not part of the same cycle.
  • the linear or branched diether is such that its two ether functions are incorporated in a hydrocarbon chain, linear or branched, preferably of C 2 -C 12 , better still of C 2 -C 6 .
  • the coupling reaction is carried out in a medium consisting of a polyether, linear or branched, to which a solvent for the monoether type such as methyl-t-butyl ether or dibutyl ether or a mono-or cyclic di-ether such as dioxane or tetrahydrofuran, the temperature of reaction can vary from -10 to 65 ° C, depending on the medium used.
  • a glycolic ether is a glycol ether in which the glycol consists of a dihydroxylated hydrocarbon chain, linear or branched preferably in C 2 -C 12 , better still in C 2 -C 6 .
  • the 1,2-glycol ethers and in particular diethylene glycol are more particularly advantageous.
  • diethoxyethane and preferably dimethoxyethane have been found particularly interesting.
  • This coupling reaction temporarily leads to the formation of a complex which is hydrolyzed according to the usual procedures, for example by means of a acid such as hydrochloric acid.
  • the transition metal forming the catalyst is advantageously cobalt, nickel, platinum, manganese or especially palladium.
  • catalyst containing a transition metal use is preferably made of a palladium (II) salt, in particular nitrate, chloride, acetate, bromide, sulfate or the like, chloride (PdCl 2 ) and acetate (CH 3 -COO-Pd-OOC-CH 3 ) being particularly advantageous.
  • the palladium salt is complexed for example with at least one organophosphorus compound comprising phosphorus. trivalent.
  • palladium complexes such as bis (triphenylphosphine) dichloro-, bis (tributylphosphine) dichloro-, bis (tricyclohexylphosphine) dichloro-, diallyltriphenylphosphinedichloro-, triphenylphosphinepiperidino dichloro-, bis (cyclohexyl) 5,9-cyclododecatrienedichloro-, bis-triphenylphosphine) dicarbonyl-, bis (triphenylphosphine) diacetate-, bis (triphenylphosphine) sulfate-, 2,4-pentanedione, tetrakis (triphenylphosphine) -palladium.
  • palladium complexes such as bis (triphenylphosphine) dichloro-, bis (tributylphosphine) dichloro-, bis (tricyclohexylpho
  • palladium (II) complexes are particularly advantageous, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp) complexed with palladium (II) chloride or palladium (II) acetate being preferred.
  • the palladium salts and the organophosphorus compounds can be added separately to the reaction medium.
  • the amount of organophosphorus compound is preferably sufficient to form the catalyst in situ in the form of a complex with the palladium present.
  • Said complex is generally prepared so that the P / Pd ratio is about 1/1, but such a ratio can vary between 0.5 / 1 and 2/1 without altering significantly the result of the process.
  • This catalyst is present in very small quantities in the reaction mixture, at namely from 0.001 to 2 mol% per mole of starting o-halobenzonitrile.
  • the p-tolymagnesium halide is in equimolar quantities or in slight excess (1 to 1.7 mol) compared to ohalobenzonitrile.
  • reaction can be carried out in tetrahydrofuran containing the dimethoxyethane by adding, at a temperature of 10 ° C, the catalyst and o-halobenzonitrile optionally in solution in tetrahydrofuran at a tetrahydrofuran solution containing p-tolylmagnesium halide.
  • This reaction which is exothermic, can be controlled by controlling the rate of addition of the benzonitrile derivative and catalyst so as to keep it below 35 ° C.
  • the reaction can also be carried out by adding p-tolylmagnesium halide in, for example, tetrahydrofuran at a mixture of o-halobenzonitrile and catalyst in, for example, tetrahydrofuran containing dimethoxyethane.
  • the reaction temperature can be better controlled and addition of p-tolylmagnesium halide can be performed even at a higher temperature, of the order of 60-65 ° C, so as to reduce the reaction time and the amount of catalyst used.
  • the hydrolysis is carried out in situ with hydrochloric acid and the OTBN thus formed is isolated according to conventional techniques, for example by extraction with a suitable solvent, evaporation of the solvent and purification by crystallization from ethanol or by chromatography.
  • OTBN is thus obtained with very high yields, from 92 to 98% depending on the proportions of reagents used. It contains very small amounts of 4,4'-dimethylbiphenyl, generally less than 3.5%.
  • the catalyst containing a transition metal can also be a salt of cobalt, nickel, platinum or manganese as previously indicated.
  • nickel (II) such as nickel chloride or acetylacetonate.
  • This salt is preferably complexed with at least one organophosphorus compound comprising trivalent phosphorus such as a phosphine, for example the triphenylphosphine.
  • the nickel salt and the organophosphorus compound can be added separately to the reaction medium.
  • This nickel-containing catalyst is advantageously pretreated with a reducing agent such as a hydride, for example dibutylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or also with a methylmagnesium halide, for example methylmagnesium chloride, so as to form catalysts containing Ni (O) such as Ni [P (C 6 H 5 ) 3 ] 4 .
  • a reducing agent such as a hydride, for example dibutylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or also with a methylmagnesium halide, for example methylmagnesium chloride
  • the manganese salt generally a manganous salt, it is preferably MnCl 2 or MnCl 4 Li 2 , the latter being able to be formed in situ by adding two molar equivalents of LiCI and one molar equivalent of MnCl 2 .
  • catalysts formed by cobalt, nickel, platinum or manganese can be used in the process of the invention so similar to that described above for the palladium (II) salts.
  • the 4-methyl-biphenyl derivatives of formula I can be used for the preparation of antagonist drugs angiotensin II.
  • reaction medium After 5 minutes of stirring at 65 ° C., the reaction medium is cooled to room temperature and then hydrolyzed using a hydrochloric acid solution 1N (15 ml). After extraction with ethyl ether, the organic phase is dried over potassium carbonate, filtered and then evaporated under vacuum. The oil obtained is purified by chromatography (silica: 20 g; eluent: petroleum ether / acetate ethyl: 95/5). The o- (p-tolyl) benzonitrile is thus obtained with a yield of 93%, in the form of whitish crystals.

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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du biphényle. Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de 4-méthyl-biphényle de formule générale :
Figure 00010001
dans laquelle R représente un groupement cyano
Les dérivés de 4-méthyl-biphényle de formule I sont des composés connus particulièrement utiles comme intermédiaires dans la synthèse de nombreux principes actifs de médicaments agissant notamment contre l'hypertension par un mécanisme d'inhibition de l'angiotensine II.
Ainsi, les dérivés tétrazolyles de formule I ont été décrits dans WO 96/13489 tandis que le dérivé cyano de formule I c'est-à-dire l'o-(p-tolyl) benzonitrile, ci-après désigné plus brièvement orthotolylbenzonitrile ou OTBN a été décrit pour la première fois dans EP 253310.
Un certain nombre de procédés pour la synthèse de l'OTBN ont été récemment proposés. Le procédé qui semble être le plus approprié est décrit dans EP 566468 et consiste en la réaction entre un o-halobenzonitrile avec un halogénure de p-tolymagnésium en présence d'un sel manganeux, de préférence MnCl2, cette réaction se déroulant en général dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dibutyl éther ou le dioxane.
Cette méthode, par rapport à celles précédemment connues, a l'avantage de se dérouler en une seule étape avec des rendements d'environ 70% avant cristallisation. Elle donne, cependant comme sous-produit de réaction, le 4,4-diméthylbiphényle résultant de la condensation de l'halogénure de p-tolylmagnésium sur lui-même.
D'autre part, on a rapporté dans EP 566468 en question des résultats d'essais d'orientation pour la préparation de l'OTBN à partir du bromure de p-tolylmagnésium et du 2-chloro-benzonitrile, la réaction étant effectuée dans le tétrahydrofurane en présence ou non de différents catalyseurs contenant un métal de transition à savoir PdCl2, NiCl2, Pd (PPh3)4. Ces essais se sont soldés par des rendements pauvres voire nuls en OTBN, selon les méthodes utilisées, puisque variant de 0 à 27%.
Or, il a maintenant été trouvé de manière surprenante que lorsque le couplage entre le o-halobenzonitrile et l'halogénure de p-tolylmagnésium est effectué en présence d'un polyéther, linéaire ou ramifié, et de traces d'un catalyseur contenant un métal de transition, l'OTBN est obtenu avec un rendement d'au moins environ 92% alors que l'impureté 4,4'-diméthylbiphényle chute en dessous d'environ 3,5%.
De tels résultats n'ont cependant pu être observés, lorsque le polyéther, linéaire ou ramifié, est remplacé en totalité par un diéther cyclique dont les deux oxygènes endocycliques font partie du même cycle, en l'occurrence le dioxane.
Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule I en général et de l'o-(p-tolyl) benzonitrile en particulier, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halobenzène de formule:
Figure 00030001
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence brome et R a la même signification que précédemment, avec un halogénure de p-tolylmagnésium en présence d'un polyéther, linéaire ou ramifié, et d'un catalyseur contenant un métal de transition.
Par polyéther, linéaire ou ramifié, on entend désigner tout composé organique comprenant au moins deux fonctions éther formant partie d'un cycle ou d'une chaíne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, à l'exclusion de composés dont toutes les fonctions éther sont endocycliques et font partie d'un même cycle.
Selon un mode de réalisation préféré, le polyéther, linéaire ou ramifié, est un diéther linéaire ou ramifié, dont les deux fonctions éther, lorsqu'elles sont toutes deux endocycliques, ne font pas partie du même cycle.
De manière avantageuse, le diéther linéaire ou ramifié est tel que ses deux fonctions éther sont incorporées dans une chaíne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de préférence en C2-C12, mieux encore en C2-C6.
La réaction de couplage, selon l'invention, est effectuée dans un milieu constitué d'un polyéther, linéaire ou ramifié, auquel on a éventuellement ajouté un solvant du type monoéther tel que le méthyl-t-butyl éther ou le dibutyl éther ou encore un mono-ou di-éther cyclique tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane, la température de réaction pouvant varier de -10 à 65°C, selon le milieu employé.
On a, en fait, trouvé, que pour améliorer le déroulement de la réaction en question il est essentiel de procéder en présence d'un polyéther de ce type généralement un diéther glycolique. Selon l'invention, un éther glycolique est un éther de glycol dans lequel le glycol est constitué d'une chaíne hydrocarbonée dihydroxylée, linéaire ou ramifiée de préférence en C2-C12, mieux encore en C2-C6. Les éthers de 1,2-glycol et notamment le diéthylène glycol sont plus particulièrement avantageux.
A ce titre le diéthoxyéthane et, de préférence le diméthoxyéthane, se sont révélés particulièrement intéressants.
Cette réaction de couplage conduit transitoirement à la formation d'un complexe que l'on hydrolyse selon les procédures habituelles, par exemple au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique.
Le métal de transition formant le catalyseur est avantageusement le cobalt, le nickel, le platine, le manganèse ou notamment le palladium.
Comme catalyseur contenant un métal de transition, on utilise préférentiellement un sel de palladium(II), notamment le nitrate, le chlorure, l'acétate, le bromure, le sulfate ou analogues, le chlorure (PdCl2) et l'acétate (CH3-COO-Pd-OOC-CH3) étant particulièrement avantageux. De préférence, le sel de palladium est complexé par exemple avec au moins un composé organophosphoré comprenant du phosphore. trivalent. Plus particulièrement, on utilise des complexes de palladium, tels que les bis(triphénylphosphine) dichloro-, bis(tributylphosphine)dichloro-, bis(tricyclohexylphosphine)dichloro-, diallyltriphénylphosphinedichloro-, triphénylphosphinepipéridino dichloro-, bis(cyclohexyloxime)dicarbonyl-, 1,5,9-cyclododécatriènedichloro-, bis-triphénylphosphine)dicarbonyl-, bis(triphénylphosphine)diacétate-, bis(triphénylphosphine)sulfate-, 2,4-pentanedione, tétrakis(triphénylphosphine)-palladium. Parmi ceux-ci, les complexes de palladium (II) sont particulièrement avantageux, le 1,3-bis(diphénylphosphino) propane (dppp) complexé avec le chlorure de palladium (II) ou l'acétate de palladium (II) étant préféré.
Les sels de palladium et les composés organophosphorés peuvent être ajoutés séparément au milieu réactionnel. Dans ce cas, la quantité de composé organophosphoré est de préférence suffisante pour former in situ le catalyseur sous forme de complexe avec le palladium présent.
Ledit complexe est en général préparé de façon à ce que le rapport P/Pd soit environ 1/1, mais un tel rapport peut varier entre 0,5/1 et 2/1 sans altérer significativement le résultat du procédé.
Ce catalyseur est présent en très faibles quantités dans le mélange réactionnel, à savoir de 0,001 à 2% molaire par mole de o-halobenzonitrile de départ.
Selon un mode opératoire préférentiel, l'halogénure de p-tolymagnésium est en quantités équimolaires ou en faible excès (1 à 1,7 mole) par rapport à l'ohalobenzonitrile.
En outre, la réaction peut être conduite dans le tétrahydrofurane contenant le diméthoxyéthane en ajoutant, à la température de 10°C, le catalyseur et l'o-halobenzonitrile éventuellement en solution dans le tétrahydrofurane à une solution de tétrahydrofurane contenat l'halogénure de p-tolylmagnésium. Cette réaction qui est exothermique, peut être contrôlée en réglant la vitesse d'addition du dérivé de benzonitrile et du catalyseur de façon à la maintenir inférieure à 35°C.
D'une manière alternative, la réaction peut être également conduite en ajoutant l'halogénure de p-tolylmagnésium dans, par exemple, le tétrahydrofurane à un mélange d'o-halobenzonitrile et de catalyseur dans, par exemple, le tétrahydrofurane contenant le diméthoxyéthane. Dans ce cas, la température de réaction peut être mieux contrôlée et l'addition d'halogénure de p-tolylmagnésium peut être effectuée même à une température plus élevée, de l'ordre de 60-65°C, de façon à diminuer la durée de la réaction et la quantité de catalyseur employée.
Selon le mode opératoire préférentiel ci-dessus, l'hydrolyse est effectuée in situ par de l'acide chlorhydrique et l'OTBN ainsi formé est isolé selon les techniques conventionnelles, par exemple par extraction avec un solvant convenable, évaporation du solvant et purification par cristallisation dans de l'éthanol ou par chromatographie.
L'OTBN est ainsi obtenu avec des rendements très élevés, de 92 à 98% selon les proportions des réactifs employés. Il contient des quantités très faibles de 4,4'-diméthylbiphényle, généralement inférieures à 3,5%.
La quantité de 4,4'-diméthylbiphényle qui se forme selon le procédé de la présente invention a été comparée à celle qui se forme selon le procédé décrit dans EP 566468. Ainsi en opérant :
  • selon EP 566468, à savoir en utilisant le seul MnCl2 en tant que catalyseur, dans une série d'essais dans les mêmes conditions, on a obtenu du sous-produit 4,4'-diméthylbiphényle avec un rendement de 8 à 12% par rapport au bromure de tolylmagnésium, soit 6,5 à 10% en poids de 2-(p-tolyl)benzonitrile produit final ;
  • selon la présente invention, à savoir en présence de diméthoxyéthane et en utilisant PdCl2/dppp en tant que catalyseur, dans une série d'essais dans les mêmes conditions, on a obtenu du sous-produit 4,4'-diméthylbiphényle avec un rendement de 0,5 à 1% par rapport au bromure de p-tolylmagnésium, soit au maximum 0,65% en poids de produit final.
Le catalyseur contenant un métal de transition peut être également un sel de cobalt, de nickel, de platine ou de manganèse comme indiqué précédemment.
Dans le cas d'un catalyseur contenant du nickel, on utilise généralement un sel de nickel (II) tel que le chlorure ou l'acétylacétonate de nickel. Ce sel est préférentiellement complexé avec au moins un composé organophosphoré comprenant du phosphore trivalent tel qu'une phosphine, par exemple la triphénylphosphine. Le sel de nickel et le composé organophosphoré peuvent être ajoutés séparément au milieu réactionnel.
Ce catalyseur contenant du nickel est avantageusement prétraité avec un agent réducteur tel qu'un hydrure par exemple l'hydrure de dibutylaluminium ou l'hydrure de diisobutylaluminium ou encore avec un halogénure de méthylmagnésium par exemple le chlorure de méthylmagnésium, de manière à former des catalyseurs contenant du Ni(O) tel que Ni[P(C6H5)3]4.
Des systèmes comprenant l'acétylacétonate de nickel, la triphénylphosphine et l'hydrure de diisobutylaluminium se sont révélés particulièrement intéressants.
Quant au sel de manganèse, généralement un sel manganeux, il s'agit de préférence de MnCl2 ou de MnCl4Li2, ce dernier pouvant être formé in situ par addition de deux équivalents molaires de LiCI et d'un équivalent molaire de MnCl2.
Ces catalyseurs formés par des sels de cobalt, de nickel, de platine ou de manganèse peuvent être mis en oeuvre, dans le procédé de l'invention de manière semblable à celle décrite ci-dessus pour les sels de palladium (II).
Comme indiqué précédemment, les dérivés de 4-méthyl-biphényle de formule I peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments antagonistes de l'angiotensine II.
Des méthodes pour la préparation de ces médicaments au départ des composés de formule I ont été largement décrites. A ce titre, on citera par exemple WO 96/13489, EP 253310, EP 324377 ou EP 454511.
L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention. Dans cet exemple, les pourcentages molaires en catalyseur sont calculés par rapport à la quantité d'ortho-halobenzonitrile.
EXEMPLE Préparation du o-(p-tolyl)benzonitrile
Sous atmosphère d'azote, on ajoute successivement, à 7 ml de tétrahydrofurane anhydre, 4 équivalents molaires de diméthoxyéthane (environ 2 ml), du PdCl2/dpp : 1/1 (0,023 g, 1 mol %) puis l'o-bromobenzonitrile (0,72 g, 3,955 mol). On agite le mélange pendant 5 minutes puis on le chauffe à 65°C. On ajoute alors en 7 minutes une solution de chlorure de p-tolylmagnésium dans le tétrahydrofurane (1N; 6,73 ml; 6,73 mmol).
Après 5 minutes d'agitation à 65°C, on refroidit le milieu réactionnel à la température ambiante puis on l'hydrolyse à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N (15 ml). Après extraction à l'éther éthylique, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium, on filtre puis on évapore sous vide. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie (silice : 20 g; éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle : 95/5). Le o-(p-tolyl)benzonitrile est ainsi obtenu avec un rendement de 93%, sous forme de cristaux blanchâtres.

Claims (16)

  1. Procédé pour la préparation de dérivés de 4-méthyl-biphényle de formule générale :
    Figure 00080001
    dans laquelle R représente un groupement cyano, ledit procédé assurant une réduction de la formation de l'impureté 4,4'-diméthylbiphényle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halobenzène de formule :
    Figure 00080002
    dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la même signification que précédemment, avec un halogénure de p-tolymagnésium en présence d'un polyéther, linéaire ou ramifié, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, étant entendu que ledit polyéther linéaire ou ramifié désigne tout composé organique comprenant au moins deux fonctions éther formant partie d'un cycle ou d'une chaíne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, à l'exclusion de composés dont toutes les fonctions éther sont endocycliques et font partie d'un même cycle.
  2. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que Hal représente le brome.
  3. Procédé selon une des Revendications 1 à 2, caractérisé en ce que le catalyseur contenant un métal de transition est un sel de palladium, un sel de cobalt, un sel de nickel, un sel de platine ou un sel de manganèse.
  4. Procédé selon une des Revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le catalyseur contenant un métal de transition est un sel de palladium (II).
  5. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que le sel de palladium (II) est le chlorure de palladium (II) ou l'acétate de palladium (II).
  6. Procédé selon une des Revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le sel de palladium est ajouté au milieu réactionnel avec un composé organophosphoré comprenant du phosphore trivalent.
  7. Procédé selon une des Revendications 3 à 6 caractérisé en ce que le sel de palladium est sous forme de complexe avec un composé organophosphoré comprenant du phosphore trivalent.
  8. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le sel de palladium est sous forme de complexe avec le 1,3-bis(diphénylphosphino)propane et le chlorure ou l'acétate de palladium (Il).
  9. Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que le sel de nickel est le chlorure de nickel ou l'acétylacétonate de nickel.
  10. Procédé selon la Revendication 3 ou 9, caractérisé en ce que le sel de nickel est ajouté au milieu réactionnel avec un composé organophosphoré comprenant du phosphore trivalent.
  11. Procédé selon une des Revendications 3, 9 ou 10, caractérisé en ce que le sel de nickel est sous forme de complexe avec un composé organophosphoré comprenant du phosphore trivalent.
  12. Procédé selon une des Revendications 3, 9, 10 où 11, caractérisé en ce que le sel de nickel est prétraité avec un agent réducteur.
  13. Procédé selon une des Revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le polyéther, linéaire ou ramifié, est un diéther glycolique.
  14. Procédé selon une des Revendications 1 à 13 caractérisé en ce que le polyéther, linéaire ou ramifié, est le diméthoxyéthane.
  15. Procédé selon une des Revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un solvant du type monoéther ou mono- ou di- éther cyclique.
  16. Procédé selon la Revendication 15 caractérisé en ce que le solvant du type monoéther est le méthyl-t-butyl éther ou le dibutyl éther, et le solvant du type mono- ou di- éther cyclique est le tétrahydrofurane ou le dioxane.
EP97919122A 1996-09-20 1997-09-17 Procede pour la preparation de derives de 4-methyl-biphenyle Expired - Lifetime EP0931057B1 (fr)

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