WO2005105730A2 - Procede de preparation d'un alcool a partir d'un compose halogenoaromatique et d'un aldehyde. - Google Patents

Procede de preparation d'un alcool a partir d'un compose halogenoaromatique et d'un aldehyde. Download PDF

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compound
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Corinne COSMINI
Jacques Perichon
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    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of an alcohol from a haloaromatic compound and an aldehyde leading to an ⁇ -hydroxyalkylaromatic compound.
  • the object of the present invention is to provide a method which overcomes the aforementioned drawbacks.
  • a process for the preparation of an ⁇ -hydroxyalkylaromatic compound characterized in that it comprises a step of preparation of an aromatic organozinc compound by reaction of an aromatic halide with zinc, in the presence of a cobalt salt, then the reaction without separation of said organozincic obtained with an aldehyde optionally in the presence of a Lewis acid.
  • aromatic means the conventional notion of aromaticity as defined in the literature, in particular by Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 and following.
  • the addition is carried out on an aldehyde, of an aromatic organozinc compound carrying an electron-withdrawing group, in the presence of a Lewis acid.
  • the addition is carried out on an aldehyde, of an aromatic organozinc compound carrying an electron-donor group, in the absence of a Lewis acid.
  • an aromatic organozinc compound is reacted with an aldehyde.
  • an aromatic organozinc compound is prepared from an aromatic compound carrying at least one halogen and metallic zinc atom, in the presence of a cobalt catalyst, in a medium comprising a solvent organic.
  • aromatic halide hereinafter called "aromatic halide” corresponds to the following formula (I):
  • the invention applies in particular to aromatic compounds corresponding to the formula ( I) in which A is the residue of a cyclic compound, preferably having at least 4 atoms in the ring, preferably 5 or 6, optionally substituted, and representing at least one of the following rings: - a carbocycle aromatic, monocydic or polycyclic, an aromatic, monocyclic or polycyclic heterocycle comprising at least one of the heteroatoms O, N and S, It will be specified, without limiting the scope of the invention, that the rest
  • polycyclic carbocyclic compound is meant:. a compound consisting of at least 2 aromatic carbocycles and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems,. a compound consisting of at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems. 2 ° - of an aromatic, monocyclic or polycyclic heterocyclic compound.
  • polycyclic heterocyclic compound we define:.
  • a compound consisting of at least 2 heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle of which at least one of the two cycles is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems a compound consisting of at least one carbocycle and at least one heterocycle of which at least one of the cycles is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems, 3 ° - of a compound constituted by a chain of cycles , as defined in paragraphs 1 and / or 2 linked together:. by a valential link,. by an alkylene or alkylidene group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methylene or isopropylidene group,.
  • Ro represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl group. It will be specified, without limiting the scope of the invention, that the rest
  • a optionally substituted represents the remainder: - of a monocyclic, carbocyclic, aromatic compound, such as, for example, benzene or toluene, - of a polycyclic, condensed, aromatic compound, such as, for example, naphthalene, - a polycyclic, non-condensed, carbocyclic, aromatic compound, such as, for example, o, p- or m-phenoxybenzene, - a polycyclic, condensed, carbocyclic, partially aromatic compound, such as by example, tetralin, - a polycyclic, non-condensed, carbocyclic, partially aromatic compound, such as, for example, o-, p- or m-cyclohexylbenzene, - a monocyclic, heterocyclic, aromatic compound, such as, for example, pyridine, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pirazole, pyrazine,
  • - a polycyclic, non-condensed, aromatic, partially heterocyclic compound, such as, for example, phenylpyridines, naphthylpyridines, - a polycyclic, condensed, partially aromatic, partially heterocyclic compound, such as, for example, tetrahydroquinoline, -
  • a polycyclic, non-condensed, partially aromatic, partially heterocyclic compound, such as, for example, o-, m- and p-cyclohexylpyridine use is preferably made of an aromatic compound of formula (I) in which A represents a benzene or naphthalene ring, more preferably benzene.
  • the aromatic compound of formula (I) can carry one or more substituents.
  • the number of substituents present on the cycle depends on the carbon condensation of the cycle and on the presence or not of unsaturations on the cycle. The maximum number of substituents likely to be carried by a cycle, is easily determined by a person skilled in the art.
  • the term "several” is generally understood to mean less than 4 substituents on an aromatic ring, n is preferably equal to 0 or 1.
  • the nature of the substituent or substituents symbolized by B can be very varied. In some cases, it may be necessary to protect the reactive functional groups, for example hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, when desired in the final product, to avoid their unwanted participation in the reactions. Traditional protection groups can be used in accordance with standard practice, for examples see TW Green and PGM Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; JFW McOmie in Protective Groups in
  • the aromatic nucleus may carry groups of the X-electron donor type or groups of the X2 electron attractor type.
  • the term “electron donor group” or “electron attractor group” is understood to mean groups as defined by HC BROWN in the work of Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, 4 th edition, John Wiley and Sons, 1992, chapter 9 , pp. 273 - 292.
  • electron-donor groups which may be present in the starting aromatic halide, there may be mentioned in particular: - an alkyl group, linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, preferably of 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, - a linear or branched alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, preferably from 2 with 4 carbon atoms, such as vinyl, allyl, - a linear or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy groups , a 2-oxy propionic group, - a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclohexyl group, - a
  • R 2 represents a valential bond or a divalent, linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms such as, preferably, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene; .
  • the groups R 3 identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl group.
  • B is more particularly an alkyl or alkoxy group preferably having from 1 to 4 carbon atoms or an amino group substituted by one or two alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 represents a valential bond or a divalent, linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene; .
  • the groups R 3 identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl group; .
  • R 4 has the meaning given for R 3 and also represents an alkyl, cycloalkyl or aryl group substituted by one or more fluorine atoms; . Z symbolizes a fluorine or chlorine atom; . p represents a number ranging from 1 to 10.
  • the compounds preferably used correspond to formula (I) in which B represents a group chosen from the groups of formula -COR 4 , -CN , -S0 2 R 4 , -COOR 3 , perfluoroalkyle, -F, -N0 2 where R 3 and R 4 represent an alkyl group and R also representing a perhalogenated alkyl group, preferably perfluorinated.
  • B is chosen from the groups -CN,
  • alkyl means a linear or branched hydrocarbon chain having from 1 to 15 carbon atoms and preferably from 1 or 2 to 10 carbon atoms. Examples of preferred alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl.
  • alkenyl is meant a hydrocarbon group, linear or branched having from 2 to 15 carbon atoms, comprising one or more double bonds, preferably 1 to 2 double bonds.
  • cycloalkyl is meant a cyclic, monocyclic hydrocarbon group comprising from 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl or polycyclic group (bi- or tricyclic) comprising from 4 to 18 carbon atoms, in particular adamantyl or norbornyl.
  • aryl is meant an aromatic mono- or polycyclic group, preferably mono- or bicyclic comprising from 6 to 20 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl.
  • the group is polycyclic, that is to say that it comprises more than one cyclic nucleus, the cyclic nuclei can be condensed two by two or attached two by two by ⁇ bonds.
  • aryl groups are in particular phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl.
  • arylalkyl is meant a hydrocarbon group, linear or branched carrying a monocyclic aromatic ring and comprising from 7 to 12 carbon atoms, preferably benzyl.
  • the preparation of an aromatic organozinc compound is carried out by reaction of an aromatic halide with zinc in the presence of a cobalt salt.
  • the method according to the invention is carried out in the presence of cobalt or its derivatives.
  • Cobalt or its derivatives can be introduced into the reaction medium in different ways and in different forms, but it is preferable that it is introduced in the form of a salt, preferably a cobaltous salt. Particularly preferred is CoCl 2 or CoBr 2 . Preferably, the operation is carried out in the presence of CoBr 2 . To be effective, it is desirable that the cobalt be present in a minimum concentration, at least equal to 10 "3 mol / liter. To be economical, it is preferable that the cobalt is not too concentrated, so it is preferred that the cobalt content is at most equal to 0.2 mol / liter.
  • the operation is carried out in the presence of 0.05 to 0.5 molar equivalent of Co relative to the starting compound (I), preferably from 0.1 to 0.33 equivalent, and more advantageously 0.10 to 0.15 equivalent.
  • the method according to the invention is implemented in the presence of a reducing agent.
  • zinc is used, such as in metallic form.
  • the metallic zinc is used in finely divided form, for example in the form of powder.
  • the metallic zinc is preferably between 1.5 and 3.5 molar equivalents relative to the starting compound of formula (I).
  • the operation is carried out in the presence of 1.95 to 3.33 equivalents of powdered zinc.
  • the zinc is used in metallic form, it is preferred to carry out the reaction in the presence of acid.
  • organosoluble acids are particularly preferred, in particular carboxylic acids, fatty acids or halogenated or perhalogenated acids.
  • Perfluorinated acids are of particular interest due to their solubility in the organic phase and their high acidity.
  • Particularly preferred is trifluoroacetic acid or acetic acid.
  • the acid concentration is advantageously between 10 "3 mol / liter and 10 " 2 mol / liter, preferably 5 x 10 "3 mol / liter.
  • the higher value is essentially limited by the amount of metallic zinc in the medium. amount of acid should be less than that necessary to dissolve all of the metallic zinc and leave enough metallic zinc for the reaction.
  • iodine l 2
  • iodine l 2
  • zinc can also be present in the form of salts. Zinc salts can be useful at the start of the reaction. It is therefore preferable to add zinc salts to the initial reaction medium.
  • These zinc salts can be of all kinds, but it is often more practical to introduce them in the form of halides, in particular bromides.
  • the quantity of zinc salts used does not present a particular maximum, but it is preferable to ensure that the zinc salts, after the end of the reaction, do not exceed the solubility of said zinc salt in the media. It is possible to do without zinc salts but the reaction, in any case in its beginnings, will become auto-catalytic, the zinc salts being formed during the reaction. It is thus preferable to have a zinc salt concentration of between 10 "3 mol / liter and 10 " 2 mol / liter. Preferably, 0.1 to 0.2 equivalent of zinc is used in the form of a salt relative to the starting compound of formula (I).
  • the process according to the invention can be carried out in the presence of adjuvant agents potentiating the reaction.
  • these agents are chosen from the derivatives corresponding to the following formula: DY (III) in said formula: - D represents an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl group; - Y represents a halogen atom.
  • D represents the phenyl group or the allyl group.
  • Y represents a halogen atom, preferably chosen from chlorine or bromine.
  • the compound of formula (III) is chosen from allyl chloride or phenyl bromide.
  • the concentration of the adjuvant can be very low, but it is preferable that it is at least equal to 10 -3 mol / liter. It is also preferable that its concentration is at most equal to that of cobalt. Indeed, if it is higher than that of cobalt, one can note the presence of an organozinc compound derived from the adjuvant which can constitute an impurity with respect to the desired organozinc compound. When the adjuvant remains less than the amount of cobalt present , the possible intermediate organozincic is essentially transformed into hydrogenated derivative.
  • 0.1 to 0.5 equivalent of adjuvant is used relative to the compound of formula (I); more preferably, approximately 0.3 equivalent in the case of an allyl derivative and 0.1 equivalent in the case of a halobenzene
  • the process according to the invention is carried out in a solvent medium comprising an organic solvent which is preferably nitrile type
  • the solvents used can be of the mono- or polynitrile type. It is also possible to use a mixture of solvents.
  • alphatic or aromatic nitriles preferably acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, pentanenitrile, 2-methylglutaronitrile, adiponitrile, benzonitrile, tolunitrile, malonitrile, 1, 4-benzonitrile.
  • the amount of organic solvent to be used is determined so that the concentration of the organozinc compound formed in the organic solvent is preferably between 1 and 2 mol / liter of organic solvent.
  • the aromatic organozinc compound obtained is reacted with an aldehyde optionally in the presence of a Lewis acid.
  • R represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms.
  • R is a hydrocarbon group of any kind.
  • R represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group, carrying a cyclic substituent.
  • R preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • the invention does not exclude the presence of another unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not or a triple bond.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents insofar as they do not react in the reaction conditions and there may be mentioned in particular a halogen atom, a nitrile group or a trifluoromethyl group.
  • the acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl etc.
  • cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic substituents can be envisaged, in particular cycloaliphatics comprising 6 carbon atoms in the ring or benzene, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not interfere with the reactions involved in the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms. Among the linear or branched aliphatic groups, we particularly target alkyl groups having from 1 to 10 carbon atoms.
  • R can represent a carbocyclic, monocyclic group.
  • the number of carbon atoms in the ring can vary widely from 3 to 8 carbon atoms but it is preferably equal to 5 or 6 carbon atoms.
  • the carbocycle can be saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the cycle, preferably from 1 to 2 double bonds.
  • R groups mention may be made of cyclohexyl or cyclohexene-yl groups.
  • R represents a carbocyclic, monocyclic, saturated or unsaturated group
  • one or more of the carbon atoms of the ring are replaced by a heteroatom, preferably oxygen, nitrogen or sulfur or by a functional group , preferably carbonyl or ester, thus leading to a heterocyclic, monocyclic compound.
  • the number of atoms in the ring can vary widely from 3 to 8 but it is preferably equal to 5 or 6 atoms.
  • R can also be heterocyclic, polycyclic, preferably bicyclic, which means that at least two rings have two atoms in common. In this case, the number of atoms in each cycle varies between 3 and 6 and is more preferably equal to 5 or 6.
  • R can represent an aromatic carbocyclic group, and in particular benzene.
  • R can also represent a polycyclic aromatic carbocyclic group; the cycles being able to form between them orthocondensed, ortho- and peri-condensed systems. Mention may more particularly be made of a naphthalene group.
  • R can also represent an aromatic heterocyclic group, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as the nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • R can also represent a polycyclic aromatic heterocyclic group defined as being either a group consisting of at least 2 aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems or or a group consisting by at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems. It should be noted that if the group R comprises any cycle, it is possible that this cycle carries a substituent. The nature of the substituent is arbitrary insofar as it does not interfere with the desired product.
  • the substituents most often carried by the ring are one or more alkyl or alkoxy groups preferably having from 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl or methoxy, an alkenyl group, preferably an isopropene-yl group, an atom of halogen, preferably chlorine or bromine, a trihalomethyl group, preferably trifluoromethyl and functional groups more particularly nitrile or ester (preferably lower alkyl C ⁇ -C).
  • R preferably represents an alkyl group, linear or branched having from 1 to 12 carbon atoms or a phenyl group optionally bearing an alkyl or alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a nitrile or ester group.
  • the compound of formula (I) it is necessary, if necessary, to protect the reactive functional groups.
  • the quantity of aldehyde used it is such that generally, the molar ratio between the aldehyde and the aromatic organozinc compound varies from 1 to 2, and is more preferably between 1, 1 and 1, 3.
  • Lewis acid means a compound comprising a metallic or metalloid cation accepting electronic doublets.
  • hardness (hard) and softness (soft) defined by R. PEARSON in Journal of Chem. Ed. 45, pages 581-587 (1968).
  • Hard metallic or metalloid cations are used: the term “hard” having the meaning of the term “hard” used in this reference.
  • hard cation we define an electron acceptor atom, small or large and of strong positive charge which does not contain electrons unpaired on the valence orbital. They are generally small cations with a high degree of oxidation which do not have easily tear-away electrons.
  • hard cations mention may be made of B 3+ , Mg 2+ , Al 3+ , Si 4+ , Ti 4+ , Mn 2+ , Fe 3+ , Zr 4+ , La 3+ .
  • the anions linked to these cations their nature can be varied.
  • anions mention may in particular be made of organic anions such as acetate, propionate, benzoate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate.
  • organic anions such as acetate, propionate, benzoate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate.
  • inorganic anions mention may in particular be made of chloride, bromide, iodide, sulfate, sulfonate, nitrate.
  • CI " or Br " is chosen.
  • the following compounds are preferably used as Lewis acids: titanium chloride TiCI, halosilanes such as MesSiCI, Me 2 SiCI 2l ⁇ MeSiCI 3 . Titanium chloride is the Lewis acid preferably chosen.
  • the amount of Lewis acid that is used is generally the stoichiometric amount defined with respect to the aromatic organozinc compound. It can also be in excess compared to stoichiometry. Thus, the Lewis acid can represent from 100 to 120% of the weight of the organozincic compound.
  • the aromatic organozinc compound is prepared, then without separation from the reaction medium, the aldehyde is then reacted, optionally in the presence of a Lewis acid.
  • the preparation of the organozinc compound takes place at room temperature or up to a temperature below the boiling point of the solvent. Preferably, the operation is carried out at a temperature between room temperature (most often between 15 ° C and 25 ° C) and 60 ° C, preferably at room temperature.
  • a preconditioning of the catalyst solution is carried out which makes it possible to obtain a higher reaction yield.
  • zinc, the cobalt derivative, the solvent, the acid and optionally the adjuvant are used, preferably at room temperature.
  • the aromatic halide of formula (I) is added.
  • the mixture is then maintained at the temperature defined above.
  • the progress of the reaction can be followed by any method known per se, for example by chromatography, such as gas chromatography (GC).
  • GC gas chromatography
  • a gas chromatography control agent such as dodecane can be added to the reaction mixture.
  • an organometallic can in particular be highlighted by identifying the iodized aromatic on the iodolysed sampling chromatograms, by the methods known per se. According to the invention, conversions as high as 100% can be achieved.
  • the reaction is carried out for a period such that a satisfactory degree of progress is reached. Preferably, the reaction is carried out for a period of 5 minutes to 24 hours, preferably from 15 minutes to 5 hours.
  • an aromatic organozinc compound is obtained which can be represented by the following formula given for information and without limitation: in said formula, A, B, X and n have the meaning given above.
  • the aldehyde and optionally the Lewis acid are added.
  • the presence of a Lewis acid proves to be advantageous in the case where the aromatic halide represented by formula (I) comprises a substituent of the electro-attractor type.
  • the addition reaction of the organozinc compound with the aldehyde takes place at a temperature which is advantageously determined depending on the nature of the compound of formula (I).
  • the aromatic halide comprises a substituent of the electron donor type
  • the addition takes place at a temperature advantageously between -10 ° C. and ambient temperature (most often between 15 ° C. and 25 ° C.) preferably operates at room temperature.
  • the temperature is chosen between -10 ° C.
  • the reaction mixture should be cooled.
  • the reaction is generally carried out under atmospheric pressure. From a practical point of view, the aldehyde is added to the reaction medium comprising the aromatic organozinc compound or vice versa. The reaction being exothermic, it is preferable to add the aldehyde gradually.
  • the Lewis acid is also added in the case where the aromatic halide comprises an electron-withdrawing type substituent at the same time as the aldehyde. The reaction is continued until the aromatic organozinc compound has completely disappeared. Generally, the reaction lasts from 1 to 4 hours. Then, the product formed is separated. We start by carrying out a hydrolysis using an acid.
  • acids include hydrochloric acid, sulfuric acid.
  • hydrochloric acid is chosen.
  • Use is preferably made of a dilute aqueous solution (for example 1 or 2 N). The amount of acid used is equal to at least one equivalent relative to the alcohol formed up to an excess of up to 20%. We then recover the product formed which can be symbolized by the following formula:
  • A, B, R and n have the meaning given above.
  • the compound thus prepared can be recovered from the reaction mixture by conventional means.
  • the compounds can be recovered either by distillation, or by recrystallization or by extraction using an organic solvent (for example ethyl ether, trichlorethylene or ethyl acetate).
  • the product can, if desired, be further purified by various techniques, including column chromatography or preparative thin layer chromatography.
  • the yield given in the examples corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • Procedure A Coupling of aromatic bromides carrying an electron donor group with various aldehydes. In a 50 mL flask, 10 mL of acetonitrile are introduced as well as
  • Procedure B Coupling of aromatic bromides carrying an electron-withdrawing group with various aldehydes.
  • 10 mL of acetonitrile are introduced as well as
  • Example 1 Preparation of methyl 4- [hvdroxy- (4-dimethylaminophenyl) methyll-benzoate.
  • Example 2 Preparation of (4-dimethylaminophenyl) -4 (cvanophenyl) -methanol.
  • the product obtained is characterized by NMR: - NMR 1 H, ⁇ in ppm: 2.22 (s, H of OH); 2.85 (s, 3Hnet 3Hn '; 5.68 (s, H 6 ), 6.60 (d, H 9 and H 9 '); 7.05 (d, H 8 and H 8 ); 7.42 (d, H 5 and H 5 ); 7.51 (d, H 4 and H 4 ').
  • the product obtained is characterized by NMR: - 1 H NMR, ⁇ in ppm: 0.80 (t, 3H; 1.08-1.21 (m, 2H 2 , 2H 3 , 2H 4 , 2H 5 ); 1.41 (s, H of OH); 2.10-2.27 (m, 2H 6 ); 3.69 (s and t, H 7 and 3H 12 ); 6.75-6.84 (m, H10 and H ⁇ 0 '); 7 , 04-7.18 (m, H 9 and H 9 ').
  • Example 6 Preparation of (4-trifluoromethylphenyl) - (2-methoxyphenyl) -methanol.
  • the product obtained is characterized by NMR: - NMR 1 H, ⁇ in ppm: 0.77 (t, 3H; 1.06-1.34 (m, 2H 2 , 2H 3 , 2H 4 , 2H 5 ); 1.29 (t, 3H 14 ); 1, 26 (m, 2H 6 ); 2.88 (s, H of OH); 4.25 (q, 2H 13 ); 4.59 (t, H 7 ), 7.28 (d, H 9 and H 9 '); 7.87 (d, H 10 and H 10 ').
  • the product obtained is characterized by NMR: - NMR 1 H, ⁇ in ppm: 0.79 (t, 3H; 1, 12-1, 19 (m, 2H 2 , 2H 3 , 2H 4 , 2H 5 , 2H 6 , 2H 7 ); 1.28 (m, 2H 8 ); 2.85 (s, H of OH); 3.99 (q, 2H 15 ); 4.61 (t, H 9 ), 7.30 (d, H 12 and H 12 ') > 7 , 89 (d, H 11 and H 11 ').
  • Example 10 Preparation of (4-methoxycarbonylphenyl) - (4-cvanophenyl) methanol.
  • the yield obtained is 75%
  • the product obtained is characterized by NMR: - NMR 1 H, ⁇ in ppm: 3.89 (s, 3H ⁇ ); 3.92 (S, H of OH); 5.82 (s, H 7 ); 7.15-7.30 (m, H 4 and H 4 ', H 5 and H 5 ' H 9 and H 9 '); 7.91 (d, H 10 and H 10 ') - - 13C NMR, ⁇ in ppm: 50.00 (d); 76.18 ( C 7 ); 126.11-132.05 (C 3 , C 4 , C 4 ⁇ C 5 ', C 9 , C 9 -, C 10 , C 10 ', C 11 ); 147.50-148.17 (C 6 and C 8 ), 166.24 (C 2 and C i2 ).

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un alcool à partir d'un composé halogénoaromatique et d'un aldéhyde conduisant à un composé -hydroxyalkylaromatique. Le procédé de préparation d'un composé -hydroxyalkylaromatique selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il comprend une étape de préparation d'un composé organozincique aromatique par réaction d'un halogénure aromatique avec du zinc, en présence d'un sel de cobalt, puis la réaction sans séparation dudit organozincique obtenu avec un aldéhyde éventuellement en présence d'un acide de Lewis.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN ALCOOL A PARTIR D'UN COMPOSE HALOGENOAROMATIQUE ET D'UN ALDEHYDE.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un alcool à partir d'un composé halogénoaromatique et d'un aldéhyde conduisant à un composé α-hydroxyalkylaromatique.
La réaction de couplage direct entre un halogénure aromatique et un aldéhyde a été décrit par Y. Ogawa et al [J. Org. Chem., 2000, 65, 1031]. En fait, il s'agit de la réaction d'un composé organozincique issu de la réaction d'un iodure aromatique et d'un aldéhyde, en présence de chlorure de chrome, de triméthylchlorosilane et en milieu 1 ,1 ,3,3-tétraméthylurée. L'inconvénient dont souffre ce procédé est de faire appel à un sel de chrome trivalent qui présente une toxicité élevée et qui est mis en œuvre en quantités très importantes, quantités stoechiométriques voire supérieures à la stoechiométrie. Pour pallier cet inconvénient, il a été proposé par M. Durandetti et al [Org. Lett, 2001 , 13, 2073] de réaliser ce couplage par éléctrosynthèse mais en utilisant des quantités catalytiques de sel de chrome. Toutefois, un tel procédé est difficilement transposable à l'échelle industrielle. L'appareillage est relativement coûteux et le problème de la passivation des électrodes est récurrent. La présente invention a pour objectif de fournir un procédé remédiant aux inconvénients précités.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'un composé α-hydroxyalkylaromatique caractérisé par le fait qu'il comprend une étape de préparation d'un composé organozincique aromatique par réaction d'un halogénure aromatique avec du zinc, en présence d'un sel de cobalt, puis la réaction sans séparation dudit organozincique obtenu avec un aldéhyde éventuellement en présence d'un acide de Lewis.
Par "composé aromatique", on entend la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4e édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes. Selon une première variante de l'invention, on conduit l'addition sur un aldéhyde, d'un composé organozincique aromatique porteur d'un groupe électro- attracteur, en présence d'un acide de Lewis. Selon une autre variante de l'invention, on conduit l'addition sur un aldéhyde, d'un composé organozincique aromatique porteur d'un groupe électro-- donneur, en l'absence d'un acide de Lewis.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un composé organozincique aromatique avec un aldéhyde. Ainsi, dans un premier temps, on prépare un composé organozincique aromatique à partir d'un composé aromatique porteur d'au moins un atome d'halogène et de zinc métallique, en présence d'un catalyseur au cobalt, dans un milieu comprenant un solvant organique. Selon un aspect préféré, le composé aromatique porteur d'au moins un atome d'halogène dénommé par la suite par « halogénure aromatique » répond à la formule (I) suivante :
(B)"-0 0) dans ladite formule (I) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, où, dans ce dernier cas, au moins un groupe est aromatique ; - B, identiques ou différents, représentent tout substituant n'interférant pas avec la réaction, de préférence tout substituant électro-attracteur n'interférant pas avec la réaction. - X représente un atome de chlore, brome ou iode, de préférence un atome de brome ou d'iode, - n, nombre de substituants B sur le cycle A, représente de préférence un entier compris entre 0 et 4. L'invention s'applique notamment aux composés aromatiques répondant à la formule (I) dans laquelle A est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants : - un carbocycle aromatique, monocydique ou polycyclique, - un hétérocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique comportant au moins un des hétéroatomes O, N et S, On précisera, sans pour autant limiter la portée de l'invention, que le reste
A éventuellement substitué représente, le reste :
1° - d'un composé carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique. Par "composé carbocyclique polycyclique", on entend : . un composé constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés, . un composé constitué par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. 2° - d'un composé hétérocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique. Par "composé hétérocyclique polycyclique", on définit : . un composé constitué par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés, . un composé constitué par au moins un carbocycle et au moins un hétérocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés, 3° - d'un composé constitué par un enchaînement de cycles, tels que définis aux paragraphes 1 et/ou 2 liés entre eux : . par un lien valentiel, . par un groupe alkylène ou alkylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthylène ou isopropylidène, . par l'un des groupes suivants : -O- , -CO- , -COO- , -OCOO- ; -S- , -SO- , -S02- ,-N- , -CO-N- , I I Ro Ro dans ces formules, Ro représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle. On précisera, sans pour autant limiter la portée de l'invention, que le reste
A éventuellement substitué représente, le reste : - d'un composé monocyclique, carbocyclique, aromatique, tel que, par exemple, le benzène ou le toluène, - d'un composé polycyclique, condensé, aromatique, tel que par exemple, le naphtalène, - d'un composé polycyclique, non condensé, carbocyclique, aromatique, tel que par exemple, l'o-, le p- ou le m-phénoxybenzène, - d'un composé polycyclique, condensé, carbocyclique, partiellement aromatique, tel que par exemple, la tétraline, - d'un composé polycyclique, non condensé, carbocyclique, partiellement aromatique, tel que par exemple, l'o-, le p- ou le m-cyclohexylbenzène, - d'un composé monocyclique, hétérocyclique, aromatique, tel que par exemple, la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le pirazole, la pyrazine, la pyrimidine ; - d'un composé polycyclique, condensé, aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que, par exemple, la quinoléine, l'indole, ou la purine. - d'un composé polycyclique, non condensé, aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que, par exemple, les phénylpyridines, les naphtylpyridines, - d'un composé polycyclique, condensé, partiellement aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que par exemple, la tétrahydroquinoléine, - d'un composé polycyclique, non condensé, partiellement aromatique, partiellement hétérocyclique, tel que par exemple, l'o-, m- et p-cyclo- hexylpyridine. Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre préférentiellement un composé aromatique de formule (I) dans laquelle A représente un noyau benzénique ou naphtalénique, plus préférentiellement le benzène. Le composé aromatique de formule (I) peut être porteur d'un ou plusieurs substituants. Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier. Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants sur un noyau aromatique, n est égal de préférence à 0 ou 1. La nature du ou des substituants symbolisés par B peut être très variée. Dans certains cas, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P. G. M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry , John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie in Protective Groups in
Organic Chemistry, Plénum Press, 1973. Le noyau aromatique peut porter des groupes de type électro-donneurs X-] ou de groupes de type électro-attracteur X2. On entend par « groupe électro-donneur » ou « groupe électro-attracteur », des groupes tels que définis par H.C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273 - 292. Comme exemples de groupes électro-donneurs susceptibles d'être présents dans l'halogénure aromatique de départ, on peut citer notamment : - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, - un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, - un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe 2-oxy propionique, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe benzyle, - un groupe phényle, - un groupe de formule : -R2-OCOR3 -R2-N(R3)2 dans lesdites formules, . R2 représente un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, de préférence, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; . les groupes R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle. Parmi les groupes précités, B est plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes électro-attracteurs susceptibles d'être présents dans l'halogénure aromatique de départ, on peut mentionner entre autres : - un groupe de formule : -R2-COOR3 -R2-CO-R -R2-CO-N(R3)2 -R2-N02 -R2-CN -R2-N=C(R3)2 -R2-NH-CO-R3 -R2-N+(R3)3 -R2-Si(R3)3 -R2-S03R4 -R2-S0 R -R2-SO R4 -R2-S-CF3 -R2-Z -R2-CF3 -R2-Cp F2p + 1 . dans lesdites formules, . R2 représente un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; . les groupes R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ; . R4 a la signification donnée pour R3 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; . Z symbolise un atome de fluor ou de chlore ; . p représente un nombre allant de 1 à 10. Selon un aspect préféré de la présente invention, les composés mise en œuvre préférentiellement répondent à la formule (I) dans laquelle B représente un groupe choisi parmi les groupes de formule -COR4, -CN, -S02R4, -COOR3, perfluoroalkyle, -F, -N02 où R3 et R4 représentent un groupe alkyle et R représentant également un groupe alkyle perhalogéné, de préférence perfluoré. De façon encore plus préférentielle, B est choisi parmi les groupes -CN,
-COMe, - COOMe, -COOEt. Dans la formule (I), X représente préférentiellement un atome de brome ou d'iode. Dans le cadre de l'invention, on entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 15 atomes de carbone et de préférence de 1 ou 2 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. Par « alcényle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié ayant de 2 à 15 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence, 1 à 2 doubles liaisons. Par « cycloalkyle », on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou polycyclique (bi- ou tricyclique) comprenant de 4 à 18 atomes de carbone, notamment adamantyle ou norbomyle. Par « aryle », on entend un groupe mono- ou polycyclique aromatique, de préférence, mono- ou bicyclique comprenant de 6 à 20 atomes de carbone, de préférence, phényle ou naphtyle. Lorsque le groupe est polycyclique c'est-à-dire qu'il comprend plus d'un noyau cyclique, les noyaux cycliques peuvent être condensés deux à deux ou rattachés deux à deux par des liaisons σ. Des exemples de groupes (C6-Cι8)aryle sont notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle. Par « arylalkyle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique et comprenant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, benzyle. Conformément à l'invention, on effectue la préparation d'un composé organozincique aromatique par réaction d'un halogénure aromatique avec du zinc en présence d'un sel de cobalt. Le procédé selon l'invention est mis en œuvre en présence de cobalt ou de ses dérivés. Le cobalt ou ses dérivés peuvent être introduits dans le milieu réactionnel de différentes manières et sous différentes formes, mais il est préférable qu'il soit introduit sous la forme d'un sel, de préférence d'un sel cobalteux. On préfère notamment CoCl2 ou CoBr2. De préférence, on opère en présence de CoBr2. Pour être efficace, il est souhaitable que le cobalt soit présent en une concentration minimale, au moins égale à 10"3 mol/litre. Pour être économique, il est préférable que le cobalt ne soit pas trop concentré, aussi préfère-t-on que la teneur en cobalt soit au plus égale à 0,2 mol/litre. Généralement, on opère en présence de 0,05 à 0,5 équivalent molaire de Co par rapport au composé (I) de départ, de préférence de 0,1 à 0,33 équivalent, et plus avantageusement 0,10 à 0,15 équivalent. Le procédé selon l'invention est mis en œuvre en présence d'un réducteur. De préférence, on utilise le zinc, tel que sous forme métallique. De préférence, le zinc métallique est mis en œuvre sous forme finement divisée, par exemple sous forme de poudre. Le zinc métallique est de préférence compris entre 1 ,5 et 3,5 équivalents molaires par rapport au composé de formule (I) de départ. Avantageusement, on opère en présence de 1 ,95 à 3,33 équivalents de zinc en poudre. Lorsque le zinc est mis en œuvre sous forme métallique, on préfère effectuer la réaction en présence d'acide. Parmi les acides convenables, on préfère notamment les acides organosolubles, notamment les acides carboxyliques, les acides gras ou acides halogènes ou perhalogénés. Les acides perfluorés présentent un intérêt particulier en raison de leur solubilité dans la phase organique et de leur forte acidité. On préfère notamment l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. La concentration en acide est avantageusement comprise entre 10"3 mol/litre et 10"2 mol/litre, de préférence 5 x 10"3 mol/litre. La valeur supérieure est essentiellement limitée par la quantité de zinc métallique dans le milieu. La quantité d'acide doit être inférieure à celle qui est nécessaire pour dissoudre la totalité du zinc métallique et laisser suffisamment de zinc métallique pour la réaction. Selon la présente invention, il a également été possible de remplacer l'acide dans des quantités équivalentes (exprimées en moles) par de l'iode (l2). En général, que ce soit de l'iode ou des acides, il est préférable de se placer à un niveau relativement faible pour éviter les réactions parasites, notamment la formation de l'hydrocarbure en lieu et place du composé organozincique désiré. Aussi, généralement utilise-t-on des quantités d'acide ou d'iode inférieures à 10 % de l'halogénure aromatique constituant le substrat précurseur de l'organozincique exprimé en moles, avantageusement au plus égal à 5 %. Selon un autre mode de réalisation, du zinc peut être présent en outre sous forme de sels. Les sels de zinc peuvent être utiles au démarrage de la réaction. Aussi est-il préférable d'ajouter des sels de zinc au milieu réactionnel initial. Ces sels de zinc peuvent être de toutes sortes, mais il est souvent plus pratique de les introduire sous forme d'halogénures, notamment de bromures. La quantité de sels de zinc mis en œuvre ne présente pas de maximum particulier, mais il est préférable de faire en sorte que les sels de zinc, après la fin de réaction, ne dépassent pas la solubilité dudit sel de zinc dans les milieux. Il est possible de se passer de sels de zinc mais la réaction, en tout cas dans ses débuts, deviendra auto-catalytique, les sels de zinc étant formés au cours de la réaction. Il est ainsi préférable d'avoir une concentration en sels de zinc comprise entre 10"3 mol/litre et 10"2 mol/litre. De préférence, on met en œuvre de 0,1 à 0,2 équivalent de zinc sous forme de sel par rapport au composé de formule (I) de départ. Le procédé selon l'invention peut être mis en œuvre en présence d'agents adjuvants potentialisant la réaction. De préférence, ces agents sont choisis parmi les dérivés répondant à la formule suivante : D-Y (III) dans ladite formule : - D représente un groupe alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ; - Y représente un atome d'halogène. De préférence, D représente le groupe phényle ou le groupe allyle. Dans la formule (III), Y représente un atome d'halogène, de préférence choisi parmi le chlore ou le brome. De préférence, le composé de formule (III) est choisi parmi le chlorure d'allyle ou le bromure de phényle. La concentration de l'adjuvant peut être très faible, mais il est préférable qu'elle soit au moins égale à 10"3 mol/litre. Il est également préférable que sa concentration soit au plus égale à celle du cobalt. En effet, si elle est supérieure à celle du cobalt, on peut constater la présence d'un composé organozincique dérivé de l'adjuvant qui peuvent constituer une impureté vis-à-vis du composé organozincique désiré. Lorsque l'adjuvant reste inférieur à la quantité de cobalt présent, l'organozincique intermédiaire éventuel se retrouve essentiellement transformé en dérivé hydrogéné. De préférence, on met en œuvre de 0,1 à 0,5 équivalent d'adjuvant par rapport au composé de formule (I) ; plus préférentiellement, environ 0,3 équivalent dans le cas d'un dérivé allylique et 0,1 équivalent dans le cas d'un halogénobenzène. Le procédé selon l'invention est mis en œuvre dans un milieu solvant comprenant un solvant organique qui est de préférence de type nitrile. Les solvants mis en œuvre peuvent être du type mono- ou polynitrile. On peut également utiliser un mélange de solvants. Comme exemples de solvants mis en oeuvre, on peut citer les nitriles alphatiques ou aromatiques de préférence l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2-méthylglutaronitrile, l'adiponitrile, le benzonitrile, les tolunitrile, le malonitrile, le 1 ,4-benzonitrile. La quantité de solvant organique à mettre en œuvre est déterminée de telle sorte que la concentration du composé organozincique formé dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 1 et 2 mol/litre de solvant organique. Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé organozincique aromatique obtenu avec un aldéhyde éventuellement en présence d'un acide de Lewis. L'aldéhyde intervenant dans le procédé de l'invention peut être représenté par la formule suivante : R - CHO (II) dans ladite formule : - R représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone. R est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. On précisera dans le présent texte, des significations préférées de R mais sans aucun caractère limitatif. Plus précisément, R représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. R représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non ou bien une triple liaison. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe nitrile ou un groupe trifluorométhyle. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc.. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques linéaires ou ramifiés, on vise en particulier les groupes alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on envisage plus particulièrement les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans la formule générale (II), R peut représenter un groupe carbocyclique, monocyclique. Le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 atomes de carbone mais il est de préférence égal à 5 ou 6 atomes de carbone. Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons. Comme exemples préférés de groupes R, on peut citer les groupes cyclohexyle ou cyclohexène-yle. Dans le cas où R représente un groupe carbocyclique, monocyclique, saturé ou insaturé, il est possible que l'un ou plusieurs des atomes du carbone du cycle soient remplacés par un hétéroatome, de préférence, oxygène, azote ou soufre ou par un groupe fonctionnel, de préférence carbonyle ou ester, conduisant ainsi à un composé hétérocyclique, monocyclique. Le nombre d'atomes dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 mais il est de préférence égal à 5 ou 6 atomes. R peut être également hétérocyclique, polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes en commun. Dans ce cas, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie entre 3 et 6 et est plus préférentiellement égal à 5 ou 6. R peut représenter un groupe carbocyclique aromatique, et notamment benzénique. R peut également représenter un groupe carbocyclique aromatique polycyclique ; les cycles pouvant former entre eux des systèmes orthocondensés, ortho- et péri-condensés. On peut citer plus particulièrement, un groupe naphtalénique. Dans la formule générale (II), R peut également représenter un groupe hétérocyclique aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène. R peut aussi représenter un groupe hétérocyclique aromatique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Il est à noter que si le groupe R comprend un cycle quelconque, il est possible que ce cycle porte un substituant. La nature du substituant est quelconque dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désiré. Les substituants portés le plus souvent par le cycle sont un ou plusieurs groupes alkyle ou alkoxy ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle ou méthoxy, un groupe alcényle, de préférence un groupe isopropène- yle, un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome, un groupe trihalogénométhyle, de préférence trifluorométhyle et des groupes fonctionnels plus particulièrement nitrile ou ester (de préférence d'alkyle inférieurs Cι-C ). Parmi tous les groupes R précités, R représente préférentiellement un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement porteur d'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un groupe nitrile ou ester. Comme pour le composé de formule (I), il y a lieu si nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs. Pour ce qui est de la quantité d'aldéhyde mis en œuvre, elle est telle que généralement, le rapport molaire entre l'aldéhyde et le composé organozincique aromatique varie de 1 à 2, et se situe plus préférentiellement entre 1 ,1 et 1 ,3. Selon un mode de réalisation préférée de l'invention, il a été trouvé qu'il était intéressant d'ajouter un acide de Lewis comprenant un cation dur, dans le but d'augmenter le rendement réactionnel, lorsque l'halogénure aromatique porte un substituant électro-attracteur sur le cycle aromatique. Dans le présent texte, « acide de Lewis » signifie un composé comprenant un cation métallique ou métalloïdique accepteur de doublets électroniques. Pour le choix du cation métallique ou métalloïdique, on se réfère à la classification « dureté (hard) et mollesse (soft) » définie par R. PEARSON dans Journal of Chem. Ed. 45, pages 581 - 587 (1968). On fait appel à des cations métalliques ou métalloïdiques « durs » : le terme « dur » ayant la signification du terme "dur" utilisé dans cette référence. Par « cation dur », on définit un atome accepteur d'électrons, de petite ou de grande taille et de forte charge positive qui ne contient pas d'électrons non appariés sur l'orbitale de valence. Il s'agit généralement de petits cations de fort degré d'oxydation qui ne possèdent pas d'électrons facilement arrachables. Comme exemples de cations durs, on peut citer B3+, Mg2+, Al3+, Si4+, Ti4+, Mn2+, Fe3+, Zr4+, La3+. Pour ce qui est des anions liés à ces cations, leur nature peut être variée. Comme exemples plus spécifiques d'anions, on peut mentionner notamment les anions organiques tels que l'acétate, le propionate, le benzoate, le méthanesulfonate, le trifluorométhanesulfonate. En ce qui concerne les anions inorganiques, on peut citer notamment les chlorure, bromure, iodure, sulfate, sulfonate, nitrate. Parmi les anions précités ; on choisit de préférence CI" ou Br". On fait appel préférentiellement à titre d'acides de Lewis, aux composés suivants : le chlorure de titane TiCI , les halogénosilanes tels que MesSiCI, Me2SiCI2l ι MeSiCI3. Le chlorure de titane est l'acide de Lewis choisi préférentiellement. La quantité d'acide de Lewis que l'on met en œuvre est généralement la quantité stoechiométrique définie par rapport au composé organozincique aromatique. Elle peut également être excédentaire par rapport à la stoechiométrie. Ainsi, l'acide de Lewis peut représenter de 100 à 120 % du poids du composé organozincique. Selon un mode de réalisation pratique de l'invention, on prépare le composé organozincique aromatique puis sans séparation du milieu réactionnel, on fait ensuite réagir l'aldéhyde éventuellement en présence d'un acide de Lewis. La préparation du composé organozincique a lieu à température ambiante ou jusqu'à une température inférieure à la température d'ébullition du solvant. De préférence, on opère à température comprise entre la température ambiante (le plus souvent entre 15°C et 25°C) et 60°C, de préférence à la température ambiante. Selon un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on effectue un préconditionnement de la solution de catalyseur ce qui permet d'obtenir un rendement réactionnel plus élevé. Pour cela, on met en œuvre le zinc, le dérivé de cobalt, le solvant, l'acide et éventuellement l'adjuvant, de préférence à température ambiante. Par la suite, on ajoute l'halogénure aromatique de formule (I). Le mélange est ensuite maintenu à la température définie ci-dessus. L'avancement de la réaction peut être suivi par toute méthode connue en soi, par exemple par chromatographie, telle que la chromatographie en phase gazeuse (CPG). Pour cela, un agent témoin de chromatographie en phase gazeuse tel que le dodécane peut être ajouté au mélange réactionnel. La présence d'un organométallique peut être notamment mise en évidence en identifiant l'aromatique iodé sur les chromatogrammes de prélèvement iodolysé, par les méthodes connues en soi. Selon l'invention, des conversions aussi élevées que 100 % peuvent être atteintes. La réaction est mise en œuvre pendant une durée telle qu'un degré d'avancement satisfaisant est atteint. De préférence, la réaction est mise en œuvre pendant une durée de 5 minutes à 24 heures, de préférence de 15 minutes à 5 heures. On obtient à la fin de cette étape un composé organozincique aromatique que l'on peut représenter par la formule suivante donnée à titre indicatif et sans caractère limitatif :
Figure imgf000015_0001
dans ladite formule, A, B, X et n ont la signification donnée précédemment. Dans une étape suivante, on additionne l'aldéhyde et éventuellement l'acide de Lewis. Conformément au procédé de l'invention, la présence d'un acide de Lewis s'avère intéressante dans le cas où l'halogénure aromatique représenté par la formule (I) comprend un substituant de type électro-attracteur. La réaction d'addition du composé organozincique sur l'aldéhyde a lieu à une température qui est déterminée avantageusement en fonction de la nature du composé de formule (l). Ainsi, si l'halogénure aromatique comprend un substituant de type électro- donneur, l'addition a lieu à une température avantageusement située entre -10°C et la température ambiante (le plus souvent entre 15°C et 25°C).On opère de préférence à la température ambiante. Dans le cas où l'halogénure aromatique comprend un substituant de type électro-attracteur, la température est choisie entre -10°C et 0°C, de préférence aux environs de 0°C. Si nécessaire, il y a lieu de refroidir le mélange réactionnel. La réaction est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique. D'un point de vue pratique, on additionne l'aldéhyde dans le milieu réactionnel comprenant le composé organozincique aromatique ou inversement. La réaction étant exothermique, il est préférable d'ajouter l'aldéhyde progressivement. D'une manière avantageuse, on ajoute également l'acide de Lewis dans le cas où l'halogénure aromatique comprend un substituant de type électro- attracteur en même temps que l'aldéhyde. On poursuit la réaction jusqu'à disparation complète du composé organozincique aromatique. Généralement, la réaction dure de 1 à 4 heures. Ensuite, on sépare le produit formé. On commence par effectuer une hydrolyse à l'aide d'un acide. Comme exemples d'acides, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique. De préférence, on choisit l'acide chlorhydrique. On fait appel de préférence à une solution aqueuse diluée (par exemple 1 ou 2 N). La quantité d'acide mise en œuvre est égale à au moins un équivalent par rapport à l'alcool formé jusqu'à un excès pouvant atteindre 20 %. On récupère ensuite le produit formé qui peut être symbolisé par la formule suivante :
Figure imgf000016_0001
dans ladite formule, A, B, R et n ont la signification donnée précédemment. Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés soit par distillation, soit par recristallisation ou par extraction à l'aide d'un solvant organique (par exemple l'éther éthylique, le trichloroéthylène ou l'acétate d'éthyle). En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Le rendement donné dans les exemples correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
Exemples. Avant de détailler les exemples, on précise les modes opératoires mis en œuvre. Mode opératoire A : Couplage de bromures aromatiques porteurs d'un groupement électrodonneur avec divers aldéhydes. Dans un ballon de 50 mL, 10 mL d'acétonitrile sont introduits ainsi que
4,5 mmol (400 μL) de chlorure d'allyle, 1 ,5 mmol (333 mg) de CoBr2, 23 mmol (1 ,5 g) de poudre de zinc, et 1 ,3 mmol (100 μL) d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 10 minutes (réaction exothermique). Ensuite, 7,5 mmol de bromure aromatique puis 10 mmol d'aldéhyde sont ajoutés au mélange à température ambiante. La réaction est poursuivie jusqu'à la disparition du zincique aromatique, réactif limitant au bout d'environ 3 heures. L'évolution de la réaction est suivie par analyse CPG après iodolyse des prélèvements effectués à intervalles réguliers.
Mode opératoire B : Couplage de bromures aromatigues porteurs d'un groupement électro- attracteur avec divers aldéhydes. Dans un ballon de 50 mL, 10 mL d'acétonitrile sont introduits ainsi que
4,5 mmol (400 μL) de chlorure d'allyle, 1,5 mmol (333 mg) de CoBr2ι 23 mmol (1 ,5 g) de poudre de zinc et 1 ,3 mmol (100 μL) d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 10 minutes (réaction exothermique). Ensuite, 7,5 mmol de bromure aromatique sont additionnées. L'évolution de la réaction est suivie par analyse CPG après iodolyse des prélèvements effectués à intervalles réguliers. La réaction est poursuivie jusqu'à la disparition de l'halogénure dosé par CPG qui est alors transformé en organozincique. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C. Puis 10 mmol d'aldéhyde et 7,5 mmol d'acide de Lewis (TiCI4) sont ajoutés au milieu réactionnel. On laisse la température remonter à l'ambiante. La réaction est poursuivie jusqu'à la disparition du zincique aromatique.
Exemple 1 : Préparation de 4-[hvdroxy-(4-diméthylaminophényl)méthyll-benzoate de méthyle.
Figure imgf000018_0001
Elle est effectuée selon le mode opératoire A à partir du bromure de 4- diméthylaminophényle et de 4-acétoxybenzaldéhyde. Le produit obtenu a une masse molaire de 285 g. mol"1. La purification est faite sur chromatographie sur colonne (gel de silice) avec un éluant qui est un mélange 80/20 de pentane/éther. Le rendement obtenu est de 75 %. Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ (ppm) : 2,82 (s, 3 Hi2 et 3 H12>), 3,15 (s, H de OH), 3,80 (s, 3 Hi), 5,63 (s, H7), 6,58 (d, H10 et Hισ), 7,07 (d, H9 et H*), 7,35 (d, H5 et H5.), 7,88 (d, H4 et H4-). - RMN 13C, δ (ppm) : 40,44 (C12 et C12.), 53,30 (d), 75,67 (C7), 112,51 (C10 et C10-), 126,08-127,83-128,71-129,70-131 ,37 (C3, C4, C4', C5, C5-, C8, C9 et C9.), 149,49-150,27 (C6 et Cn), 167,08 (C2). Exemple 2 : Préparation du (4-diméthylaminophényl)-4(cvanophényl)-méthanol.
Figure imgf000019_0001
Elle est effectuée selon le mode opératoire A à partir du bromure de 4- diméthylaminophényle et de 4-cyanobenzaldéhyde. Le produit obtenu a une masse molaire de 252 g. mol"1. La purification est faite sur chromatographie sur colonne (gel de silice) avec un éluant qui est un mélange 80/20 de pentane/éther. Le rendement obtenu est de 60 %. Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ en ppm : 2,22 (s,H de OH) ; 2,85 (s, 3Hnet 3Hn' ; 5,68 (s, H6), 6,60 (d, H9 et H9') ; 7,05 (d,H8 et H8 ) ; 7,42 (d, H5 et H5) ; 7,51 (d, H4 et H4'). - RMN 13C, δ en ppm : 40,33 (C6) ; 75,21-77,52 (Cn et Cn') ; 112,31 (C7 et C2) ; 118,81 (Ci) ; 126,65-131,8 (C8, C8' et C4, C4) ; 149,46 (C5) ; 150,148
Figure imgf000019_0002
Exemple 3 : Préparation du 1-(4-méthoxyphényl)-heptan-1-ol.
Figure imgf000019_0003
Elle est effectuée selon le mode opératoire A à partir de bromure de 4- méthoxyphényle et d'heptanal. Le produit obtenu a une masse molaire de 250 g. mol"1. La purification est faite sur chromatographie sur colonne (gel de silice) avec un éluant qui est un mélange 98/2 puis 90/10 de pentane/éther. Le rendement obtenu est de 64 %. Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ en ppm : 0,80 (t, 3H ; 1 ,08-1 ,21 (m, 2H2, 2H3, 2H4, 2H5) ; 1 ,41 (s, H de OH) ; 2,10-2,27 (m, 2H6) ; 3,69 (s et t, H7 et 3H12) ; 6,75-6,84 (m, H10 et Hι0') ; 7,04-7,18 (m, H9 et H9'). - RMN 13C, δ en ppm : 13,88 (d) ; 22,23 (C2 et C5) ; 28,79-31 ,71 (C3 et C4) ; 40,00 (C6) ; 49,85 (C12) ; 75,72 (C7) ; 113,58 (C10 et C10') ; 128,72 (C9 et C9') ; 135,14 (C8) ; 158,77 (Cn). Exemple 4 : Préparation de (4-trifluorométhylphényl)-(3-méthoxyphényl)-méthanol.
Figure imgf000020_0001
Elle est effectuée selon le mode opératoire A à partir de bromure de 3- méthoxyphényle et de 4-trifluorométhylbenzaldéhyde. Le rendement obtenu est de 45 % Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ (ppm) : 3.76 (s, 3 H13), 4.12 (s, H de OH), 5.72 (s, H6), 6.93- 6.97 (m, H8, H10 et H12), 7.25-7.36 (m, Hn et Hi2), 7.48-7.51 (m, H4 et H4>), 7.59-7.63 (m, H3 et H ). - RMN 13C, δ (ppm) : 55.14(Cι3), 75.52 (C6), 112.32-113.18 (C8 et C10), 118.92 (C^, 121.44 (C12), 125.27 (C3 et C3.), 126.63-129.25 (C2, C4 et C4 , 129.83 (Cn), 144.73 (C7), 147.39 (C5), 159.80 (C9).
Exemple 5 : Préparation de (4-trifluorométhylphényl)-(3-méthoxyphényl)-méthanol
Figure imgf000020_0002
Elle est effectuée selon le mode opératoire A à partir de bromure de 4- méthoxyphényle et de 4-trifluorométhylbenzaldéhyde. Le rendement obtenu est de 64 % Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ (ppm) : 2.19 (s, H de OH), 3.72 (s, 3 H-n), 5.77 (s, H6), 6.80 (m, H9 et H9.), 7.18 (m, H8 et H8.), 7.42 (dd, H4 et H4>), 7.51 (dd, H3 et H3). - RMN 13C, δ (ppm) : 55.01 (Cn), 75.00 (C6), 113.91 (C9 et C9.), 121.44 (Ci), 125.14 (C3 et C3.), 127.94-128.93 (C4, C4s C8 et C8.), 129.57 (C2), 135.34 (C7), 147.79 (C5), 159.14 (C10). Exemple 6 : Préparation de (4-trifluorométhylphényl)-(2-méthoxyphényl)-méthanol.
Figure imgf000021_0001
Elle est effectuée selon le mode opératoire A à partir de bromure de 2- méthoxyphényle et de 4-trifluorométhylbenzaldéhyde. Le rendement obtenu est de 36 % Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ (ppm) : 3.62 (s, 3 H13), 4.05 (s, H de OH), 5.97 (s, H6), 6.74- 6.92 (m, H9 et Hn), 7.15-7.26 (m, H10 et Hι2), 7.37-7.49 (m, H4, H4',H3 et H3>). - RMN 13C, δ (ppm) : 55.10(C13), 71.33 (C6), 110.62 (C9), 120.73 (d), 124.77 (Cn), 126.50 (C3 et Cy), 127.48 (C10), 128.66 (C2), 128.87 (C4 et C '), 129.30 (C7), 131.05 (C12), 147.26 (C5), 156.32 (C8).
Exemple 7 Préparation du 4-éthoxycarbonylphénylH4-méthoxycarbonylphényl)- méthanol.
Figure imgf000021_0002
Elle est effectuée selon le mode opératoire B à partir du bromure de 4- éthoxycarbonylphényle et de 4-méthoxycarbonylbenzaldéhyde. Le produit obtenu a une masse molaire de 314 g. mol"1. La purification est faite sur chromatographie sur colonne (gel de silice) avec un éluant qui est un mélange 80/20 de pentane/éther. Le rendement obtenu est de 67 %. Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ en ppm : 1 ,28 (t, 3H14) ; 3,04 (s, H de OH) ; 3,80 (S, 3H ; 4,25 (q, 2HI3) ! 5,81 (s, H7) ; 7,34 (d, H5, H5', H9, H9') ; 7,88 (d, H4, H4 , H10,
- RMN 13C, δ en ppm : 13,60 (C14) ; 50,00 (Ci) ; 60,90 (C13) ; 75,71 (C7) ; 126,19-129,30-129,67-129,85 (C3, C4, C4\ C5', C9, C9', C10, C10', Cn) ; 148,00 (C6 et C8), 166,24 (C2 et C12). Exemple 8 : Préparation du 4-(hydroxy-heptyl)-benzoate de méthyle.
Figure imgf000022_0001
Elle est effectuée selon le mode opératoire B à partir du bromure de 4- éthoxycarbonylphényle et de heptanal. Le produit obtenu a une masse molaire de 264 g. mol"1. La purification est faite sur chromatographie sur colonne (gel de silice) avec un éluant qui est un mélange 98/2 de pentane/éther. Le rendement obtenu est de 59 %. Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ en ppm : 0,77 (t, 3H ; 1 ,06-1 ,34 (m, 2H2, 2H3, 2H4, 2H5) ; 1 ,29 (t, 3H14) ; 1 ,26 (m,2H6) ; 2,88 (s, H de OH) ; 4,25 (q, 2H13) ; 4,59 (t, H7), 7,28 (d, H9 et H9') ; 7,87 (d, H10 et H10'). - RMN 13C, δ en ppm : 13,96 (d et C14) ; 22,50-25,52 (C2 et C5), 29,09- 31 ,67 (C3 et C4) ; 39,10 (C6) ; 60,87 (C13) ; 73,98 (C7) 125,64-129,26- 129,45-129,68 (C9, C9', C10> do" et d-,) ; 150,19 (C8) ; 166,57 (C12).
Exemple 9 : Préparation du 4-(hydroxy-nonyl)-benzoate de méthyle.
Figure imgf000022_0002
Elle est effectuée selon le mode opératoire B à partir du bromure de 4- éthoxycarbonylphényle et du nonal. .Le produit obtenu a une masse molaire de 292 g. mol"1. La purification est faite sur chromatographie sur colonne (gel de silice) avec un éluant qui est un mélange 98/2 de pentane/éther. Le rendement obtenu est de 74 %. Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ en ppm : 0,79 (t, 3H ; 1 ,12-1 ,19 (m, 2H2, 2H3, 2H4, 2H5, 2H6, 2H7) ; 1 ,28 (m, 2H8) ; 2,85 (s, H de OH) ; 3,99 (q, 2H15) ; 4,61 (t, H9) , 7,30 (d, H12 et H12')> 7,89 (d, H11 et H11'). - RMN 13C, δ en ppm : 13,72 (d et C14) ; 20,73-25,31 (C2 et C7) ; 28,92- 31 ,52 (C3 et C6) ; 38,90 (C8) ; 60,08-60,56 (C4 et C5) ; 125,39-129,42 (C9, C9', C10, C10' et di) ; 150,1 (C8) ; 166,26 (C12).
Exemple 10 : Préparation du (4-méthoxycarbonylphényl)-(4-cvanophényl)méthanol.
Figure imgf000023_0001
Elle est effectuée selon le mode opératoire B à partir du bromure de 4- méthoxycarbonylphényle et de 4-cyanobenzaldéhyde. Le produit obtenu a une masse molaire de 267 g. mol"1. La purification est faite sur chromatographie sur colonne (gel de silice) avec un éluant qui est un mélange 70/30 de pentane/éther. Le rendement obtenu est de 75 % Le produit obtenu est caractérisé par RMN : - RMN 1H, δ en ppm : 3,89 (s, 3Hι) ; 3,92 (S, H de OH) ; 5,82 (s, H7) ; 7,15- 7,30 (m, H4 et H4', H5 et H5' H9 et H9') ; 7,91 (d, H10 et H10')- - RMN 13C, δ en ppm : 50,00 (d) ; 76,18 (C7) ; 126,11-132,05 (C3, C4, C4\ C5', C9, C9-, C10, C10', C11) ; 147,50-148,17 (C6 et C8), 166,24 (C2 et Ci2).

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation d'un composé α-hydroxyalkylaromatique caractérisé par le fait qu'il comprend une étape de préparation d'un composé organozincique aromatique par réaction d'un halogénure aromatique avec du zinc, en présence d'un sel de cobalt, puis la réaction sans séparation dudit organozincique obtenu avec un aldéhyde éventuellement en présence d'un acide de Lewis.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) suivante :
Figure imgf000024_0001
dans ladite formule (I) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, où, dans ce dernier cas, au moins un groupe est aromatique ; - B, identiques ou différents, représentent tout substituant n'interférant pas avec la réaction, de préférence tout substituant électro-attracteur n'interférant pas avec la réaction. - X représente un atome de chlore, brome ou iode, de préférence un atome de brome ou d'iode. - n, nombre de substituants B sur le cycle A, représente de préférence un entier compris entre 0 et 4.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) dans laquelle A est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants : - un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique, - un hétérocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique comportant au moins un des hétéroatomes O, N et S, 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) dans laquelle A est le reste d'un composé benzénique.
5 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) dans laquelle B représente un groupe électro-donneur Xi tel que : - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, - un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, - un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe 2-oxy propionique, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe benzyle, - un groupe phényle, - un groupe de formule : -R2-OCOR3 -R2-N(R3)2 dans lesdites formules, . R2 représente un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, de préférence, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; . les groupes R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) dans laquelle B est un groupe alkyle ou alkoxy ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 7 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) dans laquelle B représente un groupe électro-attracteur X2 tel que : - un groupe de formule : -R2-COOR3 -R2-CO-R4 -R2-CO-N(R3)2 -R2-N02 -R2-CN -R2-N=C(R3)2 -R2-NH-CO-R3 -R2-N+(R3)3 -R2-Si(R3)3 -R2-S03R4 -R2-S02R4 -R2-SO R4 -R -S-CF3 -R2-Z -R2-CF3 -R2-Cp F2p + 1 . dans lesdites formules, . R2 représente un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; . les groupes R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ; . R a la signification donnée pour R3 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; . Z symbolise un atome de fluor ou de chlore ; . p représente un nombre allant de 1 à 10.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) dans laquelle B représente un groupe choisi parmi les groupes de formule -COR4, -CN, -S02R4, -COOR3, perfluoroalkyle, -F, -N02 où R3 et R représentent un groupe alkyle et R4 représentant également un groupe alkyle perhalogéné, de préférence perfluoré.
9 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8 caractérisé par le fait que l'halogénure aromatique répond à la formule (I) dans laquelle n est égal à 0 ou
1.
10 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le cobalt est mis en oeuvre sous forme d'un sel cobalteux.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que le cobalt est mis en œuvre sous forme de CoCI2 ou CoBr2, de préférence sous forme CoBr2.
12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que le zinc est sous forme métallique ou de sels de zinc, de préférence ZnBr2.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que le zinc métallique est mis en oeuvre à raison de de 1 ,5 à 3,5 équivalents molaires de zinc par rapport au composé de formule (I).
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que le cobalt est mis en œuvre à raison de 0,05 à 0,5, de préférence, 0,1 à 0,33 et encore plus préférentiellement de 0,1 à 0,15 équivalent-molaires de cobalt par rapport au composé de formule (I).
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on ajoute un adjuvant de formule (III) : D-Y (III) dans ladite formule : - D représente un groupe alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ; - Y représente un atome d'halogène.
16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que D représente le groupe phényle ou le groupe allyle.
17 - Procédé selon l'une des revendication 15 et 16, caractérisé par le fait que Y est choisi parmi le chlore ou le brome. 18 - Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que l'adjuvant de formule (III) est choisi parmi le chlorure d'allyle ou le bromure de phényle.
19 - Procédé selon l'une des revendications 15 à 18 caractérisé par le fait que on met en œuvre de 0,1 à 0,5 équivalent d'adjuvant par rapport au composé de formule (I).
20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que le procédé selon l'invention est effectué en présence d'acide ou d'iode moléculaire.
21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que ledit acide est choisi parmi l'acide trifluoroacétique et l'acide acétique.
22 - Procédé selon l'une des revendications 20 et 21 caractérisé par le fait que l'acide est présent à une concentration inférieure à 10% de celle du composé de formule (I).
23 - Procédé selon l'une des revendication 1 à 22 caractérisé par le fait que l'on met en œuvre un solvant organique de type nitrile, de préférence l'acétonitrile.
24 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 caractérisé par le fait que l'on ajoute un aldéhyde répondant à la formule : R - CHO (II) dans ladite formule : - R représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone.
25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'aldéhyde répond à la formule (II) dans laquelle R représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
26 - Procédé selon l'une des revendications 24 et 25 caractérisé par le fait que l'aldéhyde répond à la formule (II) dans laquelle R représente un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou insaturé : la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement interrompue par un hétéroatome ou par un groupe fonctionnel ou porteuse de un ou plusieurs substituants.
27 - Procédé selon l'une des revendications 24 et 25 caractérisé par le fait que l'aldéhyde répond à la formule (II) dans laquelle R représente un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié porteur d'un substituant cyclique : ledit groupe aliphatique pouvant être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel.
28 - Procédé selon l'une des revendications 24 et 25 caractérisé par le fait que l'aldéhyde répond à la formule (II) dans laquelle R représente un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.
29 - Procédé selon l'une des revendications 24 et 25 caractérisé par le fait que l'aldéhyde répond à la formule (II) dans laquelle R représente un un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement porteur d'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un groupe nitrile ou ester.
30 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'aldéhyde est choisi parmi : heptanal, nonal, 4-cyanobenzaldéhyde, 4-acétoxybenzaldéhyde, 4-trifluorométhylbenzaldéhyde, 4-méthoxycarbonylbenzaldéhyde.
31 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 30 caractérisé par le fait la quantité d'aldéhyde mis en œuvre est telle que le rapport molaire entre l'aldéhyde et le composé organozincique aromatique varie de 1 à 2, et se situe de préférence entre 1 ,1 et 1 ,3.
32 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 caractérisé par le fait que l'on ajoute un acide de Lewis comprenant un cation dur. 33 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'acide de Lewis comprend un cation choisi parmi les cations : B3+, Mg2+, Al3+, Si4+, Ti4+, Mn2+, Fe3+, Zr4+ et La3+.
34 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'acide de Lewis comprend un anion choisi parmi les anions organiques, de préférence, l'acétate, le propionate, le benzoate, le méthanesulfonate, le trifluorométhanesulfonate et les anions inorganiques, de préférence les chlorure, bromure, iodure, sulfate, sulfonate, nitrate.
35 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'acide de Lewis comprend un anion Cl" ou Br".
36 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'acide de Lewis est le chlorure de titane.
37 - Procédé selon l'une des revendications 32 à 36 caractérisé par le fait que la quantité d'acide de Lewis mise en œuvre est la quantité stoechiométrique définie par rapport au composé organozincique aromatique jusqu'à un excès de 100 à 120 % du poids du composé organozincique.
38 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 37 caractérisé par le fait que l'on prépare le composé organozincique à une température comprise entre la température ambiante et 60°C, de préférence à la température ambiante.
39 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 38 caractérisé par le fait que l'on effectue un préconditionnement de la solution de catalyseur par mélange du zinc, du dérivé de cobalt, du solvant, de l'acide et éventuellement l'adjuvant.
40 - Procédé selon la revendication 39 caractérisé par le fait que l'on ajoute à la solution de catalyseur, l'halogénure aromatique de formule (I) puis le mélange est ensuite maintenu à une température comprise entre la température ambiante et 60°C, de préférence à la température ambiante.
41 - Procédé selon l'une des revendications 38 à 40 caractérisé par le fait que l'on ajoute de préférence progressivement l'aldéhyde de formule (II) dans le milieu réactionnel comprenant le composé organozincique obtenu. 42 - Procédé selon la revendication 41 caractérisé par le fait que si l'halogénure aromatique comprend un substituant de type électro-donneur, l'addition a lieu à une température située entre -10°C et la température ambiante de préférence à la température ambiante.
43 - Procédé selon la revendication 41 caractérisé par le fait que si l'halogénure aromatique comprend un substituant de type électro-attracteur, l'addition a lieu à une température est choisie entre -10°C et 0°C, de préférence aux environs de 0°C.
44 - Procédé selon la revendication 43 caractérisé par le fait que l'on ajoute l'acide de Lewis en même temps que l'aldéhyde.
45 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 44 caractérisé par le fait que l'on effectue en fin de réaction une hydrolyse à l'aide d'un acide, de préférence, l'acide chlorhydrique.
46 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 45 caractérisé par le fait que l'on récupère un composé α-hydroxyalkylaromatique symbolisé par la formule suivante :
Figure imgf000031_0001
dans ladite formule, A, B, R et n ont la signification donnée dans les revendications 2 à 9, 24 à 29.
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