JP3604702B2 - ４―メチル―ビフェニル誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、置換ビフェニルの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明の課題は、一般式：

［式中、Ｒは、シアノ基または式：

（式中、R₁は、テトラゾリル基の１位または好ましくは２位にあり、保護基である）
で示されるテトラゾリル基である］
で示される置換４−メチルビフェニルの製造方法である。
特に、R₁は、
（C₁−C₄）アルキル基、
所望により（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよいアリール基により一置換または多置換されている（C₁−C₄）アルキル基、
（ｉ）（C₁−C₄）アルコキシ基または（ii）の所望により（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよいアリールオキシ基または（iii）所望により（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよく、アルキル部分が（C₁−C₄）であるアリールアルキルオキシ基により置換されている（C₁−C₄）アルキル基、
（C₁−C₄）アルキルチオ基により置換されている（C₁−C₄）アルキル基、
２−テトラヒドロプラニル基、アリル基またはシリル基
であり得る。
上記式Ｉにおいて、「アリール」とは、例えば、フェニルまたはピリジルを意味し、「シリル」とは、特に、（C₁−C₄）アルキル基により三置換されているシリル基に相当する。
例えば、R₁は、特に、tert−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−フェニル−２−プロピル基、ジフェニルメチル基、じ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、ジフェニル（４−ピリジル）メチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、アリル基、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基であり得る。
式Ｉで示される置換４−メチルビフェニルは、アンギオテンシンIIが阻害されるメカニズムにより特に高血圧症に対して作用する多くの薬物の活性成分の合成における中間体として有用な公知化合物である。
したがって、式Ｉで示される置換テトラゾリルは、WO 96/13489に開示されているが、式Ｉで示される置換シアノ、すなわち、ｏ−（ｐ−トリル）ベンゾニトリル（以下、より簡単に、オルト−トリルベンゾニトリルまたはOTBNと記す）は、EP 253,310に最初に開示された。
最近、OTBNの多くの合成方法が提供された。最も適当であると思われるプロセスは、EP 566,468に開示されており、マンガン塩、好ましくはMnCl₂の存在下、ｏ−ハロベンゾニトリルのｐ−トリルマグネシウムハリドとの反応からなり、この反応は、テトラヒドロフラン、次席検事ブチルエーテルまたはジオキサンなどのエーテル中で行われる。
この方法は、従前に知られている方法に対して、結晶化前に約70％の収率で一段法で行われるという利点がある。しかしながら、それ自体とｐ−トリルマグネシウムハリドとの縮合により生じる副生物として4,4−ジメチルビフェニルが得られる。
さらにまた、該EP 566,468において、ｐ−トリルマグネシウムブロミドおよび２−クロロベンゾニトリルからのOTBNの製造のためのオリエンテーション試験の結果、該反応が、遷移金属を含有する種々の触媒、すなわち、PdCl₂、NiCl₂またはPd（PPh₃）_４の存在または不在下、テトラヒドロフラン中で行われることが報告された。これらの試験は、用いる方法に依存して、OTBNの収率が低いこと、０でさえあること、例えば、収率が０から27％までを変動することを示した。
今、驚くべきことに、ｏ−ハロベンゾニトリルとｐ−トリルマグネシウムハリドとの間のカップリングを直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルおよび遷移金属を含有する微量の触媒の存在下に行うと、OTBNが少なくとも約92％の収率で得られ、一方、4,4'−ジメチルビフェニル不純物が約3.5％以下に低下することを見出した。
しかしながら、このような結果は、直鎖状または分枝状ポリエーテルが、２つの環内酸素が同一環の一部を形成する環状ジエーテルに完全に置き換えられる場合（この場合はジオキサン）には見られなかった。
かくして、本発明の課題は、直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルおよび遷移金属を含有する触媒の存在下、式：

［式中、Halは、ハロゲン原子、好ましくは臭素であり、Ｒは、前記定義と同じである］
で示されるハロベンゼンをｐ−トリルマグネシウムハリドと反応させることを特徴とする、一般式Ｉで示される化合物、とりわけｏ−（ｐ−トリル）ベンゾニトリルの製造方法である。
直鎖状または分枝鎖上ポリエーテルは、エーテル官能基の全てが環内であり、かつ、同一環の一部を形成する化合物以外の、環または直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖の一部を形成する少なくとも２つのエーテル官能基を含有する有機化合物を示すと解される。
好ましい具体例によると、直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルは、直鎖状または分枝鎖状ジエーテルであり、この２つのエーテル官能基は、それらが共に環内である場合、同一環の一部を形成しない。
直鎖状または分枝鎖状ジエーテルは、好都合には、その２つのエーテル官能基が直鎖状または分枝鎖状の、好ましくは（C₂−C₁₂）より好ましくは（C₂−C₆）の炭化水素鎖において取り込まれているようなものである。
本発明のカップリング反応は、直鎖状または分枝鎖状ポリエーテルを含有する媒質中で行われ、該媒質に、所望により、メチルtert−ブチルエーテルまたはジブチルエーテルなどのようなモノエーテル型の溶媒、または、別法としてはジオキサンまたはテトラヒドロフランのような環状モノーまたはジエーテルを添加していてもよく、反応温度は、用いた媒質に依存して−10から65℃まで変化することができる。
すなわち、当該反応の進行を改良するために、このタイプのポリエーテル、一般にグリコールジエーテルの存在下、反応を行うことが必須であることが判明した。本発明によると、グリコールエーテルは、グリコールが直鎖状または分枝鎖状の、好ましくは（C₂−C₁₂）、より好ましくは（C₂−C₆）の、ジヒドロキシル化炭化水素鎖からなるグリコールエーテルである。1,2−グリコールのエーテルおよびとりわけジエチレングリコールは、さらにとりわけ好都合である。
これに関して、ジエトキシエタンおよび、好ましくはジメトキシエタンがとｒわけ好都合であることが判明した。
このカップリング反応により鎖体の過渡形成が生じ、これは、常法により、例えば塩酸などの酸により加水分解される。
触媒を形成する遷移金属は、好都合には、コバルト、ニッケル、白金、マンガン、または、とりわけパラジウムである。
好ましくは、遷移金属を含有する触媒として、パラジウム（II）塩、とりわけ、硝酸塩、塩化物、酢酸塩、臭化物、硫酸塩などが用いられ、塩化物（PdCl₂）および酢酸塩（CH₃−COO−Pd−OOC−CH₃）が特に好都合である。好ましくは、パラジウム塩は、例えば、三価のリンを含有する少なくとも１つの有機リン化合物と錯生成される。さらにとりわけ、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−、ビス（トリブチルホスフィン）ジクロロ−、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロ−、ジアリルトリフェニルホスフィンジクロロ−、トリフェニルホスフィンピペリジノジクロロ−、ビス（シクロヘキシルオキシム）ジカルボニル−、1,5,9−シクロドデカトリエンジクロロ−、ビス（トリフェニルホスフィン）ジカルボニル−、ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート−、ビス（トリフェニルホスフィン）スルフェート−または2,4−ペンタンジオン）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム錯体が用いられる。これらのうち、パラジウム（II）錯体がとりわけ好都合であり、塩化パラジウム（II）または酢酸パラジウム（II）との1,3−ビス（ジフェニルスホフィノ）プロパン（dppp）錯体が好ましい。
該パラジウム塩および有機リン化合物は、該反応混合物に別々に添加することができる。この場合、有機リン化合物の量は、好ましくは、存在するパラジウムとの錯体の形態でin situで触媒を形成するのに充分な量である。
該錯体は、一般に、P/Pd比が約1/1であるように製造されるが、かかる比率は、該プロセスの結果に対して有意な有害作用を及ぼさずに0.5/1と2/1との間を変動することができる。
この触媒は、該反応混合物において非常に少量で、すなわち、出発ｏ−ハロベンゾニトリル１モル当たり0.001〜２モル％で存在する。
好ましい方法によると、該ｐ−トリルマグネシウムハリドは、ｏ−ハロベンゾニトリルに対して等モル量、またはわずかに過剰（１〜1.7モル）である。
さらに、該反応は、10℃の温度で、触媒およびｏ−ハロベンゾニトリルをｐ−トリルマグネシウムハリドを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加することによりジメトキシエタンを含有するテトラヒドロフラン中で行うことができる。この反応は、発熱性であるが、置換ベンゾニトリルおよび触媒の添加速度を調節することにより35℃以下に維持されるように制御することができる。
別法としては、該反応は、また、例えばジメトキシエタンを含有するテトラヒドロフラン中の、ｏ−ハロベンゾニトリルおよび触媒の混合物に、例えばテトラヒドロフラン中の、ｐ−トリルマグネシウムハリドを添加することにより行うこともできる。この場合、該反応温度は、より良好に制御することができ、ｐ−トリルマグネシウムハリドの添加は、反応時間および触媒の使用量を減少させるために、高温、約60−65℃でさえ行うことができる。
前記の好ましい方法によると、加水分解は、塩酸を用いてin situで行われ、形成されたOTBNは、慣用的な技術に従って、例えば、好適な溶媒での抽出、溶媒の蒸発およびエタノールからの結晶化またはクロマトグラフィーによる精製により、単離される。
かくして、OTBNは、用いた反応体の割合に依存して、92〜98％の非常に高い収率で得られる。それは、非常に少量の、一般に3.5％未満の4,4'−ジメチルビフェニルを含んでなる。
本発明の方法に従って形成される4,4'−ジメチルビフェニルの量をEP 566,468に開示されている方法に従って形成されるものと比較した。かくして、EP 566,468に従って該反応を行うことにより、すなわち、同一条件下での一連の試験において、触媒としてMnCl₂のみを用いることにより、4,4'−ジメチルビフェニル副生物がトリルマグネシウムブロミドに対して８〜12％、すなわち２−（ｐ−トリル）ベンゾニトリル最終生成物の6.5〜10重量％の収率で得られた；
本発明に従って該反応を行うことにより、すなわち、同一条件下での一連の試験において、ジメトキシエタンの存在下および触媒としてPdCl₂/dpppを用いることにより、4,4'−ジメチルビフェニル副生物をｐ−トリルマグネシウムブロミドに対して0.5〜１％、すなわち最終生成物の0.65重量％にすぎない収率で得た。
遷移金属を含有する触媒は、また、前記のように、コバルト塩、ニッケル塩、白金塩またはマンガン塩であってもよい。
ニッケルを含有する触媒の場合、一般に、塩化ニッケルまたはアセチルアセトン酸ニッケルなどのニッケル（II）塩が用いられる。この塩は、好ましくは、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなどの三価のリンを含有する少なくとも１つの有機リン化合物と錯生成される。該ニッケル塩および有機リン化合物は、反応混合物に別々に添加することができる。
このニッケル含有触媒は、水素化物、例えば水酸化時ブチルアルミニウムまたは水酸化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で、または、別法としてはメチルマグネシウムハリド、例えばメチルマグネシウムクロリドで前処理して、
Ni［Ｐ（C₆H₁5）_３］_４などのNi（０）を含有する触媒を形成するのが好都合である。
アセチルアセトン酸ニッケル、トリフェニルホスフィンおよび水酸化ジイソブチルアルミニウムからなる系が特に好都合であることが証明された。
マンガン塩、一般に第一マンガン塩に関しては、MnCl₂またはMnCl₄Li₂であるのが好ましく、後者は、２モル当量のLiClおよび１モル当量のMnCl₂の添加によりin situで形成することができる。
コバルト塩、ニッケル塩、白金塩またはマンガン塩により形成されるこれらの触媒は、白金（II）塩について前期したと動揺の方法で本発明のプロセスにおいて用いることができる。
上記のとおり、式Ｉで示される４−メチルビフェニル誘導体は、アンギオテンシンIIの拮抗薬である薬物の調製において用いることができる。
式Ｉで示される化合物から出発するこれらの薬物の調製方法は、広く開示されている。これに関しては、例えば、WO 96/13489、EP 253,310、EP 324,377またはEP 454,511が陰陽されるであろう。
以下の樋限定実施例により本発明を説明する。この実施例では、触媒のモル％は、オルト−ハロベンゾニトリルの量に対して計算される。
実施例
ｏ−（ｐ−トリル）ベンゾニトリルの製造
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン7mlに、４モル当量のジメトキシエタン（約2ml）、1/1 PdCl₂/dppp（0.023g、１モル％）、次いで、ｏ−ブロモベンゾニトリル（0.72g、3.955モル）を連続して添加する。該混合物を５分間攪拌し、次いで65℃に加熱する。次いで、ｐ−トリルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中溶液（1N、6.73ml、6.73ミリモル）を７分間かけて添加する。
65℃で５分間攪拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、次いで、1N塩酸溶液（15ml）を用いて加水分解する。エチルエーテルで抽出した後、有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空蒸発させる。得られた油状物をクロマトグラフィーに付することにより精製する（シリカ:20g;溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝95/5）。かくして、ｏ−（ｐ−トリル）ベンゾニトリルが、オフホワイト色結晶の形態で、収率93％で得られる。

Claims (16)

1. 4,4'−ジメチルビフェニル不純物の形成を低下させる、一般式：
   

   

   ［式中、Ｒは、シアノ基または式：
   

   

   （式中、R₁は、テトラゾリル基の１位または２位にあり、保護基である）
   で示される保護テトラゾリル基である］
   で示される置換４−メチルビフェニルの製造方法であって、ジメトキシエタンおよび遷移金属を含有する触媒の存在下、式：
   

   

   ［式中、Halは、ハロゲン原子であり、Ｒは、上記定義と同じである］
   で示されるハロベンゼンをｐ−トリルマグネシウムハリドと反応させること［ここで、この反応はアミノ化合物およびハロゲン化亜鉛を含まない］、および収率が少な くとも約92％であることを特徴とする製造方法。
2. R₁が
   （C₁−C₄）アルキル基、
   所望により（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよいアリール基により一置換または多置換されている（C₁−C₄）アルキル基、
   （ｉ）（C₁−C₄）アルコキシ基または（ii）所望により（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよいアリールオキシ基または（iii）所望により（C₁−C₄）アルキル基または（C₁−C₄）アルコキシ基により一置換または多置換されていてもよく、アルキル部分が（C₁−C₄）であるアリールアルキルオキシ基により置換されている（C₁−C₄）アルキル基、
   （C₁−C₄）アルキルチオ基により置換されている（C₁−C₄）アルキル基、
   ２−テトラヒドロプラニル基、アリル基またはシリル基
   である請求項１記載の製造方法。
3. R₃がtert−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−フェニル−２−プロピル基、ジフェニルメチル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、ジフェニル（４−ピリジル）メチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メチルチオメチル基、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基から選択される基である請求項１または２記載の製造方法。
4. Halが臭素である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
5. 遷移金属を含有する触媒がパラジウム塩、コバルト塩、ニッケル塩、白金塩またはマンガン塩である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
6. 遷移金属を含有する触媒がパラジウム（II）塩である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
7. パラジウム（II）塩が塩化パラジウム（II）または酢酸パラジウム（II）である請求項６記載の製造方法。
8. パラジウム塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との反応混合物に添加される請求項５〜７のいずれか１項記載の製造方法。
9. パラジウム塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との錯体の形態である請求項５〜８のいずれか１項記載の製造方法。
10. パラジウム塩が1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび塩化パラジウム（II）または酢酸パラジウム（II）の錯体の形態である請求項９記載の製造方法。
11. ニッケル塩が塩化ニッケルまたはアセチルアセトン酸ニッケルである請求項５記載の製造方法。
12. ニッケル塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との反応混合物に添加される請求項５または11記載の製造方法。
13. ニッケル塩が三価のリンを含有する有機リン化合物との錯体の形態である請求項５、11または12のいずれか１項記載の製造方法。
14. ニッケル塩が還元剤で前処理される請求項５、11、12または13のいずれか１項記載の製造方法。
15. 反応混合物がモノエーテル型または環状 モノーもしくはジエーテル型の溶媒からなる請求項１〜 14のいずれか１項記載の製造方法。
16. モノエーテル型の溶媒がメチルtert−ブ チルエーテルまたはジブチエーテルであり、環状モノー またはジエーテル型の溶媒がテトラヒドロフランまたは ジオキサンである請求項15記載の製造方法。