JP2000355577A - インダン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 心不全治療薬の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R¹は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、C_1-6ア
ルキルカルボニルアミノ基等を意味し、R²及びR³は、そ
れぞれ独立してC_1-6アルキル基等を意味し、R⁴は、水酸
基若しくはC_1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味する
か又はR⁵と一緒になって結合又はエポキシ基を意味し、
R⁵は、水素原子を意味し、R⁶は、NR⁷R⁸等を意味し、ｎ
は、０〜４の整数を意味し、Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はN
R¹⁶を意味し、Ｙは、ＸがC=O、CH₂又はSO₂のとき、NR¹⁷
を意味し、ＸがNR¹⁶のとき、C=Oを意味し、Ｚは、ＹがN
R¹⁷のとき、存在しない、ＹがC=Oのとき、NR¹⁸を意味
し、Ｗは、芳香族基又はラクタム環等を意味する。〕に
より表されるインダン誘導体又はその塩を有効成分とす
る心不全治療薬の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、徐脈活性を有する
インダン誘導体に関するものであり、ヒトを含む哺乳動
物に対する心不全治療の治療に用いられるものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特開昭
６３−２６４４４５号公報には、インダン誘導体が阿片
剤受容体、特にκ受容体に強い親和性を有し、中枢鎮痛
特性を有することを報告している。また特開平２−１４
１号公報は平滑筋弛緩作用を有する、ある種のインダン
誘導体を報告している。しかし、いずれの場合も徐脈作
用に基づく心不全治療の可能性については言及していな
い。心臓の機能不全状態である心不全は、心臓収縮力の
低下に基づく疾患であり、その治療には、心筋収縮力を
増加させる薬剤が臨床上使用されている。しかし、これ
らの薬剤には、心拍数増加作用に基づく心筋エネルギー
過剰消費が問題であるとされ、長期投与の際の生命予後
改善効果に課題があると言われている。したがって、心
拍数を減少（徐脈）させることにより心筋エネルギー消
費の負担を軽減させる薬剤の開発が望まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、インダン
誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式（Ｉ）で
表される化合物に強い徐脈作用があり、心不全治療剤と
して有用であることを見いだし、本発明を完成した。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、R¹は、水素原子、ハロゲン原子、
C_1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基に
より任意に置換されていてもよい。）、C_1-6アルコキシ
基｛該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、フェニル基
（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキ
ル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に置換されていて
もよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任
意に置換されていてもよい。｝、C_3-6シクロアルキル基
｛該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C_1-6アルコ
キシ基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、
水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基により任
意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又
はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、ニ
トロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸
基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C_1-6ア
ルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基（該アルキル
アミノ基及びジC_1-6アルキルアミノ基は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水
酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい。）、C_1-6アルキルカルボニルア
ミノ基、C_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカル
ボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6ア
ルキルアミノカルボニル基、C_1-6アルキルカルボニル
基、C_1-6アルコキシカルボニル基、C_1-6アルキルカルボ
ニルオキシ基、C_1-6アルキルウレア基、C_1-6アルキルチ
オウレア基、アリールC_1-6アルキルアミノ基、ジ（アリ
ールC_1-6アルキル）アミノ基、アリールカルボニルアミ
ノ基、アリールC_1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリ
ールスルホニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、アリールC_{1 -6}アルキルアミノカルボニル
基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノカルボニル基、
アリールカルボニル基、アリールC_1-6アルキルカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC_1-6アル
キルオキシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ
基、アリールC_1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリー
ルウレア基、アリールC_1-6アルキルウレア基、アリール
チオウレア基又はアリールC_1-6アルキルチオウレア基
｛該アリールC_1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC_1-6
アルキル）アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ア
リールC_1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールスル
ホニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルスルホニルアミ
ノ基、アリールC_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ
（アリールC_1-6アルキル）アミノカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アリールC_1-6アルキルカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、アリールC_1-6アルキルオ
キシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリ
ールC_1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリールウレア
基、アリールC_1-6アルキルウレア基、アリールチオウレ
ア基及びアリールC_1-6アルキルチオウレア基は、何れも
ハロゲン原子、カルボキシル基、C_2-6アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基（該フ
ェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又
はC_1-4アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい｝を意味する。R²及びR³は、それ
ぞれ独立してC_1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲ
ン原子、C_1-6アルコキシ基、水酸基により任意に置換さ
れていてもよい。）を意味するか又はR²とR³が一緒にな
ってそれらが結合している炭素原子と共にC_3-6シクロア
ルキル基を意味する。R⁴は、水酸基若しくはC_1-6アルキ
ルカルボニルオキシ基を意味するか又はR⁵と一緒になっ
て結合を意味するか又はR⁵と一緒になって酸素原子と共
にエポキシ基を意味する。R⁵は、水素原子を意味するか
又はR⁴と一緒になって結合を意味するか又はR⁴と一緒に
なってエポキシ基を意味する。R⁶は、水素原子、水酸
基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルキルカルボニルオキシ
基又はNR⁷R⁸｛R⁷及びR⁸は、それぞれ独立して水素原
子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニ
ル基、C_3-6シクロアルキル基（該アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れもハ
ロゲン原子、カルボキシル基、C_2-6アルコキシカルボニ
ル基、水酸基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェ
ニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基、C
_1-4アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、
アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基又はジC_1-6アルキルア
ミノ基により任意に置換されていてもよい）により任意
に置換されていてもよい）若しくはフェニル基（該フェ
ニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又は
C_1-4アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）
を意味するか又は、R⁷とR⁸が一緒になって、１，４−ブ
チレン、１，５−ペンチレン（該ブチレン及びペンチレ
ンは、それぞれC_1-4アルキル基、フェニル基（該フェニ
ル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC
_1-4アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い）、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルコキシ基又はC
_1-6アルキルカルボニルオキシによって任意に置換され
ていてもよい）若しくは(CH₂)_lX¹(CH₂)_p（ｌとｐは、そ
れぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又
は５となる。X¹は、酸素原子、硫黄原子、NR¹⁴（R
¹⁴は、水素原子、C_1-4アルキル基又はフェニル基（該フ
ェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又
はC_{1 -4}アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い）を意味する）を意味する）を意味するか、又は、R⁷
とR⁸が一緒になって、それらが結合している窒素原子と
共にR¹⁵（R¹⁵は、R¹⁰と同じ意味を表す）により任意に
置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミ
ダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４
−トリアゾリル基若しくは１，２，３，４−テトラゾリ
ル基を意味する。｝を意味する。ｎは、０〜４の整数を
意味する。Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR¹⁶（R¹⁶は、R¹⁴
と同じ意味を表す）を意味する。Ｙは、ＸがC=O、CH₂又
はSO₂のとき、NR¹⁷（R¹⁷は、R¹⁴と同じ意味を表す）を
意味し、ＸがNR¹⁶のとき、C=Oを意味する。Ｚは、ＹがN
R¹⁷のとき、存在しない、ＹがC=Oのとき、NR¹⁸（R
¹⁸は、R¹⁴と同じ意味を表す）を意味する。Ｗは、

【０００７】

【化５】

【０００８】｛式中、R⁹は、水素原子、ハロゲン原子、
C_1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6
アルコキシ基で置換されていてもよい）、C_1-6アルコキ
シ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原
子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基によ
り任意に置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C
_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6
アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホニル
アミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、C_1-6
アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、
アミノスルホニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、カル
ボキシル基又はアリールカルボニル基を意味する。ｍ
は、１〜３の整数を意味し、ｍが２又は３の時、R⁹は同
一又は異なっていてもよい。R¹²は、水素原子又はC_1-4
アルキル基を意味する｝を意味する。〕により表される
インダン誘導体又はその塩に関する。

【０００９】本発明化合物は、強い心拍数減少作用を有
し、心機能の改善に有効であり、心不全治療薬として用
いることができる。

【００１０】次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。

【００１１】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

【００１２】C_1-6アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル及びn-ブチルが挙げられる。

【００１３】C_1-6アルコキシ基としては、メトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチ
ルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,
2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシル
オキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキ
シ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチ
ル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げ
られる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ及びi-プロポキシが挙げられる。

【００１４】アリール基としては、フェニル、ビフェニ
リル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙
げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナ
フチルが挙げられる。

【００１５】C_3-6シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられ
る。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。

【００１６】C_1-6アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。

【００１７】ジC_1-6アルキルアミノ基としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル
(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられ
る。

【００１８】アリールC_1-6アルキルアミノ基としては、
ベンジルアミノ、o-メチルベンジルアミノ、m-メチルベ
ンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、o-クロルベン
ジルアミノ、m-クロルベンジルアミノ、p-クロルベンジ
ルアミノ、o-フルオロベンジルアミノ、p-フルオロベン
ジルアミノ、o-メトキシベンジルアミノ、p-メトキシベ
ンジルアミノ、p-ニトロベンジルアミノ、p-シアノベン
ジルアミノ、フェネチルアミノ、o-メチルフェネチルア
ミノ、m-メチルフェネチルアミノ、p-メチルフェネチル
アミノ、o-クロルフェネチルアミノ、m -クロルフェネ
チルアミノ、p-クロルフェネチルアミノ、o-フルオロフ
ェネチルアミノ、p-フルオロフェネチルアミノ、o-メト
キシフェネチルアミノ、p-メトキシフェネチルアミノ、
p-ニトロフェネチルアミノ、p-シアノフェネチルアミ
ノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルブチルアミノ、
フェニルペンチルアミノ、フェニルヘキシルアミノ、ナ
フチルアミノ、ビフェニリルアミノ、アントリルアミノ
及びフェナントリルアミノが挙げられる。好ましくは、
ベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、フェネチル
アミノp-メトキシフェネチルアミノ及びフェニルプロピ
ルアミノが挙げられる。

【００１９】C_1-6アルキルカルボニルアミノ基として
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。

【００２０】アリールカルボニルアミノ基としては、ベ
ンゾイルアミノ、1-ナフチルカルボニルアミノ、2-ナフ
チルカルボニルアミノ、o-メチルベンゾイルアミノ、m-
メチルベンゾイルアミノ、p-メチルベンゾイルアミノ、
o-クロルベンゾイルアミノ、p-クロルベンゾイルアミ
ノ、o-フルオロベンゾイルアミノ、p-フルオロベンゾイ
ルアミノ、o-メトキシベンゾイルアミノ、p-メトキシベ
ンゾイルアミノ、p-ニトロベンゾイルアミノ、p-シアノ
ベンゾイルアミノ及びp-フェニルベンゾイルアミノ等が
挙げられる。好ましくはベンゾイルアミノ及びp-フルオ
ロベンゾイルアミノが挙げられる。

【００２１】アリールC_1-6アルキルカルボニルアミノ基
としてはフェニルアセチルアミノ、o-メチルフェニルア
セチルアミノ、m-メチルフェニルアセチルアミノ、p-メ
チルフェニルアセチルアミノ、o-クロルフェニルアセチ
ルアミノ、p-クロルフェニルアセチルアミノ、p-フルオ
ロフェニルアセチルアミノ、o-メトキシフェニルアセチ
ルアミノ、p-メトキシフェニルアセチルアミノ、p-ニト
ロフェニルアセチルアミノ、p-シアノフェニルアセチル
アミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、3-フェニ
ルプロピルカルボニルアミノ、4-フェニルブチルカルボ
ニルアミノ、5-フェニルペンチルカルボニルアミノ及び
6-フェニルヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。好
ましくは、フェニルアセチルアミノ及び2-フェニルエチ
ルカルボニルアミノが挙げられる。

【００２２】C_1-6アルキルスルホニルアミノ基として
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。

【００２３】アリールスルホニルアミノ基としては、ベ
ンゼンスルホニルアミノ及びp-トルエンスルホニルアミ
ノが挙げられる。

【００２４】C_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。

【００２５】ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノ
カルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミ
ノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルア
ミノカルボニルが挙げられる。

【００２６】アリールC_1-6アルキルアミノカルボニル基
としては、ベンジルアミノカルボニル、o-メチルベンジ
ルアミノカルボニル、m-メチルベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、o-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-クロルベンジルアミノカルボ
ニル、o-フルオロベンジルアミノカルボニル、p-フルオ
ロベンジルアミノカルボニル、o-メトキシベンジルアミ
ノカルボニル、p-メトキシベンジルアミノカルボニル、
p-ニトロベンジルアミノカルボニル、p-シアノベンジル
アミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェ
ネチルアミノカルボニル、p-メチルフェネチルアミノカ
ルボニル、p-クロルフェネチルアミノカルボニル、p-シ
アノフェネチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカ
ルボニル、3-フェニルプロピルアミノカルボニル、4-フ
ェニルブチルアミノカルボニル、5-フェニルペンチルア
ミノカルボニル及び6-フェニルヘキシルアミノカルボニ
ルが挙げられる。好ましくは、ベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、p-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-フルオロベンジルアミノカル
ボニル及びフェネチルアミノカルボニルが挙げられる。

【００２７】C_1-6アルキルカルボニル基としては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピル
カルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。

【００２８】アリールカルボニル基としては、ベンゾイ
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。

【００２９】アリールC_1-6アルキルカルボニル基として
は、フェニルアセチル、p-メチルフェニルアセチル、p-
t-ブチルフェニルアセチル、p-メトキシフェニルアセチ
ル、p-クロルフェニルアセチル、p-ニトロフェニルアセ
チル、p-シアノフェニルアセチル、フェネチルカルボニ
ル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニ
ルペンチル及び6-フェニルヘキシルが挙げられる。好ま
しくはフェニルアセチル及びフェネチルカルボニルが挙
げられる。

【００３０】C_1-6アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル
及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。

【００３１】アリールオキシカルボニル基としては、フ
ェノキシカルボニル、o-メチルフェノキシカルボニル、
p-メチルフェノキシカルボニル、p-クロルフェノキシカ
ルボニル、p-フルオロフェノキシカルボニル、p-メトキ
シフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニ
ル、p-シアノフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカ
ルボニル及び２−ナフトキシカルボニルが挙げられる。

【００３２】アリールC_1-6アルキルオキシカルボニル基
としては、ベンジルオキシカルボニル、o-メチルベンジ
ルオキシカルボニル、p-メチルベンジルオキシカルボニ
ル、p-クロルベンジルオキシカルボニル、p-フルオロベ
ンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-シア
ノベンジルオキシカルボニル、１−ナフトキシメチルカ
ルボニル、２−ナフトキシメチルカルボニル及びピリジ
ルメチルオキシカルボニルが挙げられる。

【００３３】C_1-6アルキルカルボニルオキシ基として
は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。

【００３４】アリールカルボニルオキシ基としては、ベ
ンゾイルオキシ、o-メチルベンゾイルオキシ、p-メチル
ベンゾイルオキシ、p-クロルベンゾイルオキシ、p-フル
オロベンゾイルオキシ、p-メトキシベンゾイルオキシ、
p-ニトロベンゾイルオキシ、p-シアノベンゾイルオキ
シ、1-ナフチルカルボニルオキシ及び2-ナフチルカルボ
ニルオキシが挙げられる。

【００３５】アリールC_1-6アルキルカルボニルオキシ基
としては、ベンジルカルボニルオキシ、o-メチルベンジ
ルカルボニルオキシ、p-メチルベンジルカルボニルオキ
シ、p-クロルベンジルカルボニルオキシ、p-フルオロベ
ンジルカルボニルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニ
ルオキシ、p-ニトロベンジルカルボニルオキシ、p-シア
ノベンジルカルボニルオキシ、1-ナフトキシメチルカル
ボニルオキシ、2-ナフトキシメチルカルボニルオキシ及
びピリジルメチルオキシカルボニルオキシが挙げられ
る。

【００３６】C_1-6アルキルウレア基としては、メチルウ
レア、エチルウレア、n-プロピルウレア、i-プロピルウ
レア、n-ブチルウレア、i-ブチルウレア、s-ブチルウレ
ア、t-ブチルウレア、1-ペンチルウレア、2-ペンチルウ
レア、3-ペンチルウレア、i-ペンチルウレア、ネオペン
チルウレア、t-ペンチルウレア、1-ヘキシルウレア、2-
ヘキシルウレア、3-ヘキシルウレア、1-メチル-n-ペン
チルウレア、1,1,2-トリメチル-n-プロピルウレア、1,
2,2-トリメチル-n-プロピルウレア及び3,3-ジメチル-n-
ブチルウレア等が挙げられる。

【００３７】アリールウレア基としては、フェニルウレ
ア、o-メチルフェニルウレア、p-メチルフェニルウレ
ア、p-クロルフェニルウレア、p-フルオロフェニルウレ
ア、p-メトキシフェニルウレア、p-ニトロフェニルウレ
ア、p-シアノフェニルウレア、1-ナフチルウレア及び2-
ナフチルウレアが挙げられる。

【００３８】アリールC_1-6アルキルウレア基としては、
ベンジルウレア、o-メチルベンジルウレア、p-メチルベ
ンジルウレア、p-クロルベンジルウレア、p-フルオロベ
ンジルウレア、p-メトキシベンジルウレア、p-ニトロベ
ンジルウレア、p-シアノベンジルウレア、1-ナフチルメ
チルウレア、2-ナフチルメチルウレア及びピリジルメチ
ルウレアが挙げられる。

【００３９】C_1-6アルキルチオウレア基としては、メチ
ルチオウレア、エチルチオウレア、n-プロピルチオウレ
ア、i-プロピルチオウレア、n-ブチルチオウレア、i-ブ
チルチオウレア、s-ブチルチオウレア、t-ブチルチオウ
レア、1-ペンチルチオウレア、2-ペンチルチオウレア、
3-ペンチルチオウレア、i-ペンチルチオウレア、ネオペ
ンチルチオウレア、t-ペンチルチオウレア、1-ヘキシル
チオウレア、2-ヘキシルチオウレア、3-ヘキシルチオウ
レア、1-メチル-n-ペンチルチオウレア、1,1,2-トリメ
チル-n-プロピルチオウレア、1,2,2-トリメチル-n-プロ
ピルチオウレア及び3,3-ジメチル-n-ブチルチオウレア
等が挙げられる。

【００４０】アリールチオウレア基としては、フェニル
チオウレア、o-メチルフェニルチオウレア、p-メチルフ
ェニルチオウレア、p-クロルフェニルチオウレア、p-フ
ルオロフェニルチオウレア、p-メトキシフェニルチオウ
レア、p-ニトロフェニルチオウレア、p-シアノフェニル
チオウレア、1-ナフチルチオウレア及び2-ナフチルチオ
ウレアが挙げられる。

【００４１】アリールC_1-6アルキルチオウレア基として
は、ベンジルチオウレア、o-メチルベンジルチオウレ
ア、p-メチルベンジルチオウレア、p-クロルベンジルチ
オウレア、p-フルオロベンジルチオウレア、p-メトキシ
ベンジルチオウレア、p-ニトロベンジルチオウレア、p-
シアノベンジルチオウレア、1-ナフチルメチルチオウレ
ア、2-ナフチルメチルチオウレア及びピリジルメチルチ
オウレアが挙げられる。

【００４２】本発明に用いられる好ましい化合物として
は、以下に挙げる化合物が挙げられる。

【００４３】（１）R²及びR³が、共にメチル基であり、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-NMe
-、-CH₂-NH-、-SO₂-NH-又は-NH-C(O)-NH-である式
（Ｉ）で表されるインダン誘導体又はその塩。

【００４４】（２）Ｗが

【００４５】

【化６】

【００４６】であり、R⁹が、水素原子、ハロゲン原子、
C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C_1-6アル
キルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキル
カルボニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニ
ル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、C_1-6アルキ
ルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、アミノ
スルホニル基、C_1-6アルキルスルホニル基又はカルボキ
シル基である上記（１）記載のインダン誘導体又はその
塩。

【００４７】（３）R¹が水素原子又はニトロ基である上
記（２）記載のインダン誘導体又はその塩。

【００４８】（４）R⁴がR⁵と一緒になって結合を意味す
るか、 R⁴がR⁵と一緒になって酸素原子とともにエポキ
シ基を意味するか又はR⁴が水酸基、R⁵が水素原子で、R⁶
がアミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルア
ミノ基｛該アルキルアミノ基及びジC_1-6アルキルアミノ
基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_2-6アルコキシ
カルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニト
ロ基により任意に置換されていてもよい。｝、C_1-6シク
ロアルキルアミノ基、アリールC_1-6アルキルアミノ基、
ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノ基、｛該アリールC
_1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキル）ア
ミノ基は、何れもR¹⁹（R¹⁹は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C_1-6ア
ルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原
子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基によ
り任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ
基又はニトロ基を意味する）により任意に置換されてい
てもよい｝、１−ピロリジニル基、１−イミダゾリジニ
ル基、１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基又は１−
モルホリノ基である上記（３）記載のインダン誘導体又
はその塩。

【００４９】（５）R⁹が、水素原子、ハロゲン原子、C
_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C_1-6アル
キルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキル
カルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基又はカルボ
キシル基である上記（４）記載のインダン誘導体又はそ
の塩。

【００５０】（６）R⁴がR⁵と一緒になって結合を意味す
る上記（５）記載のインダン誘導体又はその塩。

【００５１】（７）R⁴が水酸基であり、R⁵が水素原子で
あり、R⁶がアミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6ア
ルキルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジC_1-6アルキ
ルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_2-6ア
ルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基
又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝又
はC_{1 -6}シクロアルキルアミノ基である上記（５）記載の
インダン誘導体又はその塩。

【００５２】（８）Ｗが４−メトキシフェニル基である
上記（６）記載のインダン誘導体又はその塩。

【００５３】（９）R⁶がイソプロピルアミノ基又はシク
ロプロピルアミノ基であり、Ｗが４−メトキシフェニル
基である上記（７）記載のインダン誘導体又はその塩。

【００５４】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル
基を、「Ａｃ」はアセチル基（COCH₃）を、「−」は結
合をそれぞれ意味する。

【００５５】

【化７】

【００５６】

【化８】

【００５７】

【化９】

【００５８】

【化１０】

【００５９】

【化１１】

【００６０】

【化１２】

【００６１】

【化１３】

【００６２】

【化１４】

【００６３】

【化１５】

【００６４】

【化１６】

【００６５】

【化１７】

【００６６】

【化１８】

【００６７】

【化１９】

【００６８】

【化２０】

【００６９】

【化２１】

【００７０】

【化２２】

【００７１】

【化２３】

【００７２】

【化２４】

【００７３】

【化２５】

【００７４】

【化２６】

【００７５】

【化２７】

【００７６】

【化２８】

【００７７】

【化２９】

【００７８】

【化３０】

【００７９】

【化３１】

【００８０】

【化３２】

【００８１】

【化３３】

【００８２】

【化３４】

【００８３】

【化３５】

【００８４】

【化３６】

【００８５】

【化３７】

【００８６】

【化３８】

【００８７】

【化３９】

【００８８】

【化４０】

【００８９】

【化４１】

【００９０】

【化４２】

【００９１】

【化４３】

【００９２】

【化４４】

【００９３】

【化４５】

【００９４】

【化４６】

【００９５】本発明化合物は、１位と２位に不斉炭素を
有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在する
が、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用い
ることができる。又、１位と２位の立体配置に基づくシ
ス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトラン
ス異性体である。又、塩の形成可能な化合物であるとき
はその薬学上許容しうる塩も有効成分として用いること
ができる。

【００９６】

【発明の実施の形態】

【００９７】次に本発明化合物の製造方法を説明する。

【００９８】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ
がC=O、ＹがNH、Ｚが結合を意味する一般式（Ｉ−１
ａ）で表される化合物及び一般式（Ｉ−１ｂ）で表され
る化合物は、既知の方法（J. M. Evansら、J. Med. Che
m. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、
J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開
昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号
公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１
４１号公報など）に記載の方法に従って製造することが
できる。一般式（Ｉ−１ａ）で表される化合物は、反応
式１に示すように、一般式（１）で表される化合物と一
般式（２）で表される酸塩化物を塩基の存在下反応させ
るか、又は一般式（１）で表される化合物と一般式
（３）で表されるカルボン酸を縮合剤を用いて反応させ
ることにより製造することができる。 反応式１

【００９９】

【化４７】

【０１００】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ及びｎは前記に同
じ。） 一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表され
る化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げ
られる。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族
系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル
系溶媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスル
ホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルア
セトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン又はテ
トラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによっ
て代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノー
ル、又はプロパノールによって代表されるアルコール系
溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこと
もできる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒が
挙げられる。

【０１０１】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜３０℃である。

【０１０２】反応原料のモル比は、一般式（２）で表さ
れる化合物／一般式（１）で表される化合物は０．５〜
４．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範囲
である。また、塩基／一般式（２）で表される化合物
は、０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは、１．０
〜１．５の範囲である。

【０１０３】用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジ
ン、２、６-ルチジン、２、６-ジ-ｔ-ブチルピリジン、
Ｎ-メチルモルホリン、プロトンスポンジ等の有機塩基
が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、エチルジ
イソプロピルアミンが挙げられる。

【０１０４】一般式（１）で表される化合物と一般式
（３）で表される化合物の反応に用いる溶媒としては下
記のものが挙げられる。ベンゼン、トルエンによって代
表される芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表
されるエステル系溶媒、ジメチルスルホキシドによって
代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド
又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系
溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、１、４-ジ
オキサン又はテトラヒドロフランによって代表されるエ
ーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノー
ル、エタノール、又はプロパノールによって代表される
アルコール系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反
応を行うこともできる。好ましくはハロゲン系溶媒が挙
げられる。

【０１０５】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜３０℃である。

【０１０６】反応原料のモル比は、一般式（３）で表さ
れる化合物／一般式（１）で表される化合物は０．５〜
４．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範囲
である。

【０１０７】用いる縮合剤としては、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ-
エチル-Ｎ’-３-ジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。

【０１０８】また、これらの縮合剤にＮ-ヒドロキシス
クシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール、３-
ヒドロキシ-４-オキソ-３，４-ジヒドロ-１，２，３-ベ
ンゾトリアジンを添加しても良い。

【０１０９】一般式（Ｉ−１ｂ）で表される化合物は、
反応式２に示すように、一般式（Ｉ−１ａ）で表される
化合物を水の存在下、N-ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ）で一般式（４）で表されるブロモヒドリンとした
後、塩基の存在下でエポキシ化するか又は、一般式（Ｉ
−１ａ）で表される化合物を過酸化物により直接エポキ
シ化することにより製造することができる。 反応式２

【０１１０】

【化４８】

【０１１１】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ及びｎは前記に同
じ。） 一般式（Ｉ-1ａ）で表される化合物とＮＢＳの反応に用
いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベンゼン、
トルエンによって代表される芳香族系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、ジメチル
スルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、
ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによっ
て代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキ
シエタン、１、４-ジオキサン又はテトラヒドロフラン
によって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロ
ゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノー
ルによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。
好ましくは、スルホキシド系溶媒が挙げられる。

【０１１２】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜３０℃である。

【０１１３】反応原料のモル比は、ＮＢＳ／一般式（Ｉ
-1ａ）で表される化合物は０．５〜４．０の範囲であ
り、好ましくは１．０〜３．０の範囲である。

【０１１４】一般式（４）で表される化合物と塩基の反
応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベン
ゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒、酢酸
エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、ジメ
チルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶
媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドに
よって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメ
トキシエタン、１、４-ジオキサン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表される
ハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパ
ノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられ
る。又、水中で反応を行うこともできる。又、混合溶媒
として用いても良い。好ましくは、エーテル系溶媒／水
の混合溶媒が挙げられる。

【０１１５】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜３０℃である。

【０１１６】反応原料のモル比は、塩基／一般式（４）
で表される化合物は０．５〜４．０の範囲であり、好ま
しくは１．０〜２．０の範囲である。

【０１１７】用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙
げられる。好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムが挙げられる。

【０１１８】一般式（Ｉ-1ａ）で表される化合物と過酸
化物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられ
る。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶
媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶
媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン又はテトラ
ヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代
表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又
はプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が
挙げられる。又、水中で反応を行うこともできる。好ま
しくは、ハロゲン系溶媒が挙げられる。

【０１１９】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜３０℃である。

【０１２０】反応原料のモル比は、過酸化物／一般式
（Ｉ-1ａ）で表される化合物は０．５〜４．０の範囲で
あり、好ましくは１．０〜２．０の範囲である。

【０１２１】用いる過酸化物としては、過酸化水素、過
安息香酸、ｍ-クロル過安息香酸、過酢酸、トリフルオ
ロ過酢酸、ジオキシラン等が挙げられる。好ましくはｍ
-クロル過安息香酸が挙げられる。

【０１２２】一般式（Ｉ−１ｂ）で表される化合物はま
た、反応式３に示すように、一般式（５）で表される化
合物のアセチル基を塩基を用いて脱保護し、一般式
（６）で表される化合物とした後、一般式（７）で表さ
れる酸塩化物を塩基の存在下反応させるか又は、一般式
（８）で表されるカルボン酸を縮合剤を用いて反応させ
ることによっても製造することができる。 反応式３

【０１２３】

【化４９】

【０１２４】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ及びｎは前記に同
じ。） 一般式（６）で表される化合物は、一般式（５）で表さ
れる化合物に塩基を作用させることにより製造される。
この反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられ
る。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶
媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶
媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン又はテトラ
ヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代
表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又
はプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が
挙げられる。又、水中で反応を行うこともできる。又、
混合溶媒として用いても良い。好ましくは、アミド系溶
媒／水の混合溶媒及びアルコール系溶媒／水の混合溶媒
が挙げられる。

【０１２５】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜反
応溶媒の還流温度までである。

【０１２６】反応原料のモル比は、塩基／一般式（５）
で表される化合物は０．５〜４．０の範囲であり、好ま
しくは１．０〜２．０の範囲である。

【０１２７】用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙
げられる。好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムが挙げられる。

【０１２８】一般式（６）で表される化合物と一般式
（７）で表される酸塩化物の反応及び一般式（６）で表
される化合物と一般式（８）で表されるカルボン酸の反
応は、反応式１で示した条件と同様の条件で行うことが
できる。一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸがCH
₂、ＹがNH、Ｚが結合を意味する一般式（Ｉ−２ａ）で
表される化合物及び一般式（Ｉ−２ｂ）で表される化合
物のうち一般式（Ｉ−２ａ）で表される化合物は、反応
式４で示すように、一般式（Ｉ−１ａ）で表される化合
物を還元剤を用いて還元することにより製造することが
できる。 反応式４

【０１２９】

【化５０】

【０１３０】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ及びｎは前記に同
じ。） 一般式（Ｉ-1ａ）で表される化合物と還元剤の反応に用
いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベンゼン、
トルエンによって代表される芳香族系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、ジメチル
スルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、
ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによっ
て代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキ
シエタン、１、４-ジオキサン又はテトラヒドロフラン
によって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロ
ゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノー
ルによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。
又、水中で反応を行うこともできる。好ましくは、エー
テル系溶媒が挙げられる。

【０１３１】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、-１０℃
〜３０℃である。

【０１３２】反応原料のモル比は、還元剤／一般式（Ｉ
-1ａ）で表される化合物は０．５〜４．０の範囲であ
り、好ましくは１．０〜２．０の範囲である。

【０１３３】用いる還元剤としては、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。

【０１３４】一般式（Ｉ−２ｂ）で表される化合物は、
得られた一般式（Ｉ−２ａ）で表される化合物に対し
て、反応式２に示したエポキシ化法と同様の条件を用い
ることにより製造することができる。

【０１３５】一般式（Ｉ−２ａ）で表される化合物は、
反応式５に示すように、一般式（１）で表される化合物
を塩基の存在下、一般式（９）で表される化合物と反応
させるか、又は一般式（１）で表される化合物に一般式
（１０）で表される化合物を反応させて一般式（１１）
で表されるイミン化合物とし、これを適当な還元剤を用
いて還元することによっても製造することができる。 反応式５

【０１３６】

【化５１】

【０１３７】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ及びｎは前記に同
じ。） 一般式（１）で表される化合物と一般式（９）で表され
る化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げ
られる。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族
系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル
系溶媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスル
ホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルア
セトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン又はテ
トラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによっ
て代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノー
ル、又はプロパノールによって代表されるアルコール系
溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこと
もできる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒が
挙げられる。

【０１３８】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜還
流温度である。

【０１３９】反応原料のモル比は、一般式（９）で表さ
れる化合物／一般式（１）で表される化合物は０．５〜
４．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範囲
である。また、塩基／一般式（９）で表される化合物
は、０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは、１．０
〜１．５の範囲である。

【０１４０】用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム
などの無機塩基、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン、ピリジン、２、６-ルチジン、２、６-ジ-
ｔ-ブチルピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、プロトンス
ポンジ等の有機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミンが挙げられる。

【０１４１】一般式（１）で表される化合物と一般式
（１０）で表される化合物の反応に用いる溶媒としては
下記のものが挙げられる。ベンゼン、トルエンによって
代表される芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代
表されるエステル系溶媒、ジメチルスルホキシドによっ
て代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド
系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、１、４-
ジオキサン又はテトラヒドロフランによって代表される
エーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノ
ール、エタノール、又はプロパノールによって代表され
るアルコール系溶媒が挙げられる。又、好ましくは芳香
族系溶媒及びアルコール系溶媒が挙げられる。

【０１４２】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜還
流温度である。

【０１４３】反応原料のモル比は、一般式（１０）で表
される化合物／一般式（１）で表される化合物は０．５
〜４．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範
囲である。

【０１４４】この反応は、一般に反応系中に、脱水剤、
例えばモレキュラーシーブス等を共存させた方が好まし
い。

【０１４５】反応溶媒として水と混和しない芳香族系溶
媒等を用いる場合には、共沸脱水等を行って系外に水を
分離した方が好ましく、又この時、触媒量の酸、例えば
パラトルエンスルホン酸を共存させると良い結果が得ら
れる場合がある。この時の酸の量は、一般式（１）で表
される化合物に対して、０．１〜２０ｍｏｌ％の範囲、
好ましくは０．１〜５ｍｏｌ％用いれば充分である。

【０１４６】一般式（１１）で表される化合物を単離す
ることなく、一般式（１）で表される化合物と一般式
（１０）で表される化合物及び反応溶媒よりなる溶液に
直接還元剤を加えて一般式（Ｉ−２ａ）で表される化合
物を製造することもできる。

【０１４７】一般式（１１）で表される化合物と還元剤
の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒、
酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド
系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミ
ドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、
ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン又はテトラヒド
ロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表さ
れるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプ
ロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げ
られる。又、水中で反応を行うこともできる。好ましく
は、エーテル系溶媒が挙げられる。

【０１４８】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、-１０℃
〜３０℃である。

【０１４９】反応原料のモル比は、還元剤／一般式（１
１）で表される化合物は０．５〜４．０の範囲であり、
好ましくは１．０〜２．０の範囲である。

【０１５０】用いる還元剤としては、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、等が挙げられ
る。好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられ
る。

【０１５１】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、ＸがSO₂、ＹがNH、Ｚが結合を意味する一般式（Ｉ
−３ａ）で表される化合物及び一般式（Ｉ−３ｂ）で表
される化合物のうち一般式（Ｉ−３ａ）で表される化合
物は、反応式６で示すように、一般式（１）で表される
化合物と一般式（１２）で表される化合物を塩基の存在
下反応させることによって製造することができる。 反応式６

【０１５２】

【化５２】

【０１５３】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ及びｎは前記に同
じ。） 一般式（Ｉ−３ａ）で表される化合物は、反応式１で示
した一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表
される化合物から一般式（Ｉ−１ａ）で表される化合物
を製造する方法と同様の条件で反応を行うことができ
る。

【０１５４】一般式（Ｉ−３ｂ）で表される化合物は、
得られた一般式（Ｉ−３ａ）で表される化合物に対し
て、反応式２に示したエポキシ化法と同様の条件を用い
ることにより製造することができる。

【０１５５】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ
がNH、ＹがC=O、ＺがNHを意味する一般式（Ｉ−４ａ）
で表される化合物及び一般式（Ｉ−４ｂ）で表される化
合物のうち一般式（Ｉ−４ａ）で表される化合物は、反
応式７に示すように、一般式（１）で表される化合物と
一般式（１３）で表される化合物を反応させることによ
って得る事ができる。

【０１５６】

【化５３】

【０１５７】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ及びｎは前記に同
じ。） 一般式（１）で表される化合物と一般式（１３）で表さ
れる化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙
げられる。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香
族系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステ
ル系溶媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるス
ルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチル
アセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチル
エーテル、ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン又は
テトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンに
よって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノ
ール、又はプロパノールによって代表されるアルコール
系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこ
ともできる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒
が挙げられる。

【０１５８】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜反
応溶媒の還流温度までである。

【０１５９】反応原料のモル比は、一般式（１３）で表
される化合物／一般式（１）で表される化合物は０．５
〜４．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範
囲である。

【０１６０】一般式（Ｉ−４ｂ）で表される化合物は、
得られた一般式（Ｉ−４ａ）で表される化合物に対し
て、反応式２に示したエポキシ化法と同様の条件を用い
ることにより製造することができる。

【０１６１】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁶
がアミノ基若しくはC_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アル
キルアミノ基、C_3-6シクロアルキルアミノ基、アリール
C_1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキル）ア
ミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−
ピペラジニル基、１−モルホリノ基を意味する一般式
（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、反応式８に示すよう
に、一般式（Ｉ−ｂ）（前述の一般式（Ｉ−１ｂ）で表
される化合物、一般式（Ｉ−２ｂ）で表される化合物、
一般式（Ｉ−３ｂ）で表される化合物及び一般式（Ｉ−
４ｂ）で表される化合物は一般式（Ｉ−ｂ）で表される
化合物に含まれる。）で表される化合物と一般式（１
４）で表されるアミン化合物を不活性溶媒中反応させる
ことにより製造することができる。 反応式８

【０１６２】

【化５４】

【０１６３】（式中、R¹，R²，R³，R⁷，R⁸，Ｗ，Ｘ，
Ｙ，Ｚ及びｎは前記に同じ。） 一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と一般式（１４）で
表されるアミン化合物の反応に用いる溶媒としては下記
のものが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代
表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又
はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶
媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒド
ロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表さ
れるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプ
ロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げ
られる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
好ましくはアルコール系溶媒が挙げられる。

【０１６４】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、６０℃〜
１００℃である。

【０１６５】反応原料のモル比は、一般式（１４）で表
される化合物／一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は
０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１
０．０の範囲である。

【０１６６】一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物のう
ち、ＸがC=O、ＹがNH、Ｚが結合を意味する一般式（Ｉ
−１ｃ）で表される化合物は、反応式９に示すように、
一般式（１６）で表される化合物（一般式（１６）で表
される化合物は既知の方法、例えばSmith, J.G.らOrg.P
rep.Proc.Int.,123-131,10,1978、Buckle,D.R.らJ.Med.
Chem.,919-926,34,1991、Stock,L.M.らJ.Am.Chem.Soc.,
4247,94,1972、特開平２−１４１号公報などに記載の方
法に従って合成できる）のアセチル基を通常の方法によ
り脱保護することによって得られる一般式（１７）で表
される化合物に対して、塩基の存在下一般式（７）で表
される酸塩化物を反応させるか、又は一般式（１７）で
表される化合物に対して一般式（８）で表されるカルボ
ン酸を縮合剤を用いて反応させることにより製造するこ
とができる。 反応式９

【０１６７】

【化５５】

【０１６８】（式中、R¹，R²，R³，R⁷，R⁸，Ｗ及びｎは
前記に同じ。） 一般式（１５）で表される化合物と一般式（１４）で表
される化合物の反応は、反応式８で示した条件と同様の
条件で行うことができる。

【０１６９】一般式（１６）で表される化合物の脱保護
の反応は、反応式３で示した条件と同様の条件で行うこ
とができる。

【０１７０】一般式（１７）で表される化合物と一般式
（７）で表される化合物の反応及び一般式（１７）で表
される化合物と一般式（８）で表される化合物の反応
は、反応式１で示した条件と同様の条件で行うことがで
きる。

【０１７１】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁶
がアミノ基を意味する一般式（Ｉ−ｄ）で表される化合
物は、反応式１０に示すように、一般式（Ｉ−ｂ）で表
される化合物をアンモニアで処理することによって容易
に製造することができる。（一般式（Ｉ−ｂ）で表され
る化合物から一般式（Ｉ−ｄ）で表される化合物への変
換は既知であり、例えば特開昭５８−６７６８３号公
報、特開昭５８−１８８８８０号公報及び特開昭５８−
２０１７７６号公報に記載された方法に準じて達成でき
る。） 反応式１０

【０１７２】

【化５６】

【０１７３】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ及び
ｎは前記に同じ。） この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、又、メタノール、エタノールによって代表される
アルコール系溶媒が挙げられる。好ましくはアルコール
系溶媒を用いるのが良い。

【０１７４】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは４０℃〜８
０℃である。

【０１７５】本反応は、耐圧ガラスチューブやオートク
レーブ中で行うのが好ましい。

【０１７６】一般式（Ｉ−ｄ）で表される化合物はま
た、反応式１１に示すように、一般式（１９）で表され
るアジド化合物を経由する方法（一般式（Ｉ−ｂ）で表
される化合物から一般式（Ｉ−ｄ）で表される化合物へ
の変換は既知であり、例えばBuckle,D.R.らJ.Med.Che
m.,919-926,34,1991.に記載された方法に準じて達成で
きる。）によっても製造することができる。 反応式１１

【０１７７】

【化５７】

【０１７８】（式中、R¹，R²，R³，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ及び
ｎは前記に同じ。） 一般式（１９）で表される化合物は、一般式（Ｉ−ｂ）
で表される化合物を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、
アジ化リチウム、トリメチルシリルアジド等のアジド化
合物と反応させることにより製造することができる。

【０１７９】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。

【０１８０】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。

【０１８１】反応原料のモル比、アジド化合物／一般式
（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、０．５〜５．０の範囲
であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲である。

【０１８２】一般式（１９）で表される化合物と還元剤
の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒、
酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド
系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミ
ドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、
ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン又はテトラヒド
ロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表さ
れるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプ
ロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げ
られる。又、水中で反応を行うこともできる。好ましく
は、エーテル系溶媒及びアルコール系溶媒が挙げられ
る。

【０１８３】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、-１０℃
〜３０℃である。

【０１８４】反応原料のモル比は、還元剤／一般式（Ｉ
-1ａ）で表される化合物は０．５〜４．０の範囲であ
り、好ましくは１．０〜２．０の範囲である。但し、接
触水添の場合、用いる触媒の量は、０．１〜５０重量
％、好ましくは、１〜１０重量％の範囲である。

【０１８５】用いる還元剤としては、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
又、接触水添の条件を用いることができ、水素ガスの存
在下、触媒、例えば、パラジウム−炭素（５％、１０
％）、パラジウムブラック、酸化白金等が用いられる。

【０１８６】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁷
及びR⁸が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共にピロリル基である一般式（Ｉ−ｆ）で表される化
合物は、反応式１２に示すように、一般式（Ｉ−ｄ）で
表される化合物を一般式（２０）で表される化合物と酸
触媒の存在下、不活性溶媒中反応させることにより製造
することができる。 反応式１２

【０１８７】

【化５８】

【０１８８】（式中、R¹，R²，R³，R¹⁵，Ｘ，Ｙ，Ｚ，
Ｗ及びｎは前記に同じ。ｏは０〜４の整数を表し、ｏが
２，３及び４の時、R¹⁵は同一でも異なっていてもよ
い。） この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
又、酸触媒をそのまま溶媒として用いてもよい。

【０１８９】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。好ましくは、還流温度
である。

【０１９０】反応原料のモル比、一般式（２０）で表さ
れる化合物／一般式（Ｉ−ｄ）で表される化合物は、
０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜
２．０の範囲である。

【０１９１】用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、蟻
酸、酢酸及びプロピオン酸等が挙げられる。

【０１９２】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁷
及びR⁸が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共にピラゾリル基である一般式（Ｉ−ｇ）で表される
化合物及び一般式（Ｉ−ｇ’）で表される化合物は、反
応式１３に示すように、一般式（Ｉ−ｂ）で表される化
合物から２工程で製造することができる。 反応式１３

【０１９３】

【化５９】

【０１９４】（式中、R¹，R²，R³，R¹⁵，Ｘ，Ｙ，Ｚ，
Ｗ及びｎは前記に同じ。R¹⁵’及びR¹⁵”はそれぞれR¹⁵
と同じ意味を表す。） 一般式（２１）で表される化合物は、一般式（Ｉ−ｂ）
で表される化合物とヒドラジン１水和物を、不活性溶媒
中反応させることにより製造することができる。

【０１９５】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、又、メタノール、エタノールによっ
て代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。好ましく
は、アルコール系溶媒が良い。

【０１９６】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、４０℃〜
８０℃である。

【０１９７】反応原料のモル比、ヒドラジン１水和物／
一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、０．５〜１０．
０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０の範囲で
ある。

【０１９８】一般式（Ｉ−ｇ）で表される化合物及び一
般式（Ｉ−ｇ’）で表される化合物は、一般式（２１）
で表される化合物に一般式（２２）で表される化合物を
不活性溶媒中反応させることにより製造することができ
る。

【０１９９】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールによって代
表されるアルコール系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を
行うこともできる。

【０２００】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。

【０２０１】反応原料のモル比、一般式（２２）で表さ
れる化合物／一般式（２１）で表される化合物は、０．
５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０
の範囲である。

【０２０２】一般式（Ｉ−ｇ）で表される化合物と一般
式（Ｉ−ｇ’）で表される化合物は、再結晶法やクロマ
トグラフ法等有機化学上公知の分離手段により分離す
る。

【０２０３】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁷
及びR⁸が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共にイミダゾリル基である一般式（Ｉ−ｈ）で表され
る化合物は、反応式１４に示すように、一般式（Ｉ−
ｂ）で表される化合物と一般式（２３）で表される化合
物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させ
ることにより製造することができる。 反応式１４

【０２０４】

【化６０】

【０２０５】（式中、R¹，R²，R³，R¹⁵，Ｘ，Ｙ，Ｚ，
Ｗ及びｎは前記に同じ。ｒは０〜３の整数を表し、ｒが
２及び３の時、R¹⁵は同一でも異なっていてもよい。） この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系
溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いる
のが良い。

【０２０６】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。

【０２０７】反応原料のモル比、一般式（２３）で表さ
れる化合物／一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、
０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜
２．０の範囲である。

【０２０８】又、本反応系中に相間移動触媒、例えば１
８−クラウン−６等を共存させると良い結果が得られる
場合がある。

【０２０９】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁷
及びR⁸が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共に１，２，４−トリアゾリル基である一般式（Ｉ−
ｉ）で表される化合物及び一般式（Ｉ−ｉ’）で表され
る化合物は、反応式１５に示すように、一般式（Ｉ−
ｂ）で表される化合物と一般式（２４）で表される化合
物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させ
ることにより製造することができる。 反応式１５

【０２１０】

【化６１】

【０２１１】（式中、R¹，R²，R³，R¹⁵，Ｘ，Ｙ，Ｚ，
Ｗ及びｎは前記に同じ。ｓは０〜２の整数を表し、ｓが
２の時、R¹⁵は同一でも異なっていてもよい。） この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系
溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いる
のが良い。

【０２１２】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。

【０２１３】反応原料のモル比、一般式（２４）で表さ
れる化合物／一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、
０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．
０の範囲である。

【０２１４】又、本反応系中に相間移動触媒、例えば１
８−クラウン−６等を共存させると良い結果が得られる
場合がある。

【０２１５】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁷
及びR⁸が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共に１，２，３−トリアゾリル基である一般式（Ｉ−
ｊ）で表される化合物及び一般式（Ｉ−ｊ’）で表され
る化合物は、反応式１６に示すように、一般式（Ｉ−
ｂ）で表される化合物と一般式（２５）で表される化合
物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させ
ることにより製造することができる。 反応式１６

【０２１６】

【化６２】

【０２１７】（式中、R¹，R²，R³，R¹⁵，R¹⁵’，Ｘ，
Ｙ，Ｚ，Ｗ及びｎは前記に同じ。） この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系
溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いる
のが良い。

【０２１８】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。

【０２１９】反応原料のモル比、一般式（２５）で表さ
れる化合物／一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、
０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜
２．０の範囲である。

【０２２０】又、本反応系中に相間移動触媒、例えば１
８−クラウン−６等を共存させると良い結果が得られる
場合がある。

【０２２１】一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物及び一
般式（Ｉ−ｊ’）で表される化合物はまた、反応式１７
に示すように、一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物から
２工程で製造することもできる。 反応式１７

【０２２２】

【化６３】

【０２２３】（式中、R¹，R²，R³，R¹⁵，R¹⁵’，Ｘ，
Ｙ，Ｚ，Ｗ及びｎは前記に同じ。） 一般式（Ｉ−ｂ）とアジド化合物との反応は、反応式１
１で示した条件と同様の条件で行うことができる。

【０２２４】一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物及び一
般式（Ｉ−ｊ’）で表される化合物は、一般式（１９）
で表される化合物と一般式（２６）で表される化合物を
不活性溶媒中反応させることにより製造することができ
る。

【０２２５】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。

【０２２６】反応温度は、通常、５℃から１４０℃まで
である。好ましくは、８０℃から１２０℃である。

【０２２７】反応原料のモル比、一般式（２６）で表さ
れる化合物／一般式（１９）で表される化合物は、０．
５〜５．０の範囲であり、好ましくは、１．０〜２．０
の範囲である。

【０２２８】本反応は、耐圧ガラスチューブやオートク
レーブ中で行うのが好ましい。

【０２２９】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R⁴
がC_1-6アルキルカルボニルオキシ基である一般式（Ｉ−
ｋ）で表される化合物は、反応式１８に示すように、一
般式（Ｉ−ｃ）で表される酸塩化物を不活性溶媒中、塩
基の存在下一般式（２７）で表される化合物と反応させ
るか、又は一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に対して
カルボン酸一般式（２８）で表される化合物を縮合剤を
用いて反応させることにより製造することができる。 反応式１８

【０２３０】

【化６４】

【０２３１】（式中、R¹，R²，R³，R⁷，R⁸，Ｘ，Ｙ，
Ｚ，Ｗ及びｎは前記に同じ。R²⁰はＣ_1-6アルキル基を意
味する。） 一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物と一般式（２７）で
表される化合物の反応及び一般式（Ｉ−ｃ）で表される
化合物と一般式（２８）で表される化合物の反応は、反
応式１で示した条件と同様の条件で行うことができる。

【０２３２】一般式（Ｉ）で表される化合物の合成中間
体である一般式（１）で表される化合物の製造は、反応
式１９に示す方法により達成できる。 反応式１９

【０２３３】

【化６５】

【０２３４】（式中、R¹，R²及びR³は前記に同じ。） 即ち、一般式（１）で表される化合物は一般式（３０）
で表される化合物を酸の存在下、脱水反応を行なうこと
によって得られる。用いる酸としては、硫酸、リン酸、
硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ-トルエンスルホン
酸、ｐ-トルエンスルホン酸ピリジニウム、三フッ化ホ
ウ素エーテル錯体などが挙げられる。好ましくは硫酸を
用いるのが良い。

【０２３５】一般式（３０）で表される化合物は一般式
（２９）で表される化合物（一般式（２９）で表される
化合物は既知か、あるいはSmith, J.G.らOrg.Prep.Pro
c.Int.,123-131,10,1978、Buckle,D.R.らJ.Med.Chem.,9
19-926,34,1991、Stock,L.M.らJ.Am.Chem.Soc.,4247,9
4,1972、特開平２−１４１号公報などに記載の方法に準
じて合成できる。）を還元剤を用いて還元することによ
り得られる。用いる還元剤としては水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリ-ｔ-ブトキシアルミ
ニウムリチウム、などのアルミニウム試薬、トリメチル
シラン、トリエチルシランなどのアルキルシリル試薬、
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化トリ-ｓ-ブチルホウ素リチウム、水素化トリ-ｓ-ブチ
ルホウ素カリウム、ボラン、などのホウ素試薬が挙げら
れる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いるのが
良い。

【０２３６】Ｒ¹がニトロ基である一般式（１’）で表
される化合物の合成は以下のようにしても達成できる。
即ち、一般式（１’）で表される化合物は一般式（３
４）で表される化合物を酸の存在下、脱水反応を行なう
ことによって得られる。用いる酸としては、硫酸、リン
酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ-トルエンスルホ
ン酸、ｐ-トルエンスルホン酸ピリジニウム、三フッ化
ホウ素エーテル錯体などが挙げられる。好ましくは硫酸
を用いるのが良い。

【０２３７】一般式（３４）で表される化合物は一般式
（３３）で表される化合物をニトロ化剤を用いてニトロ
化することにより得られる。用いるニトロ化剤として
は、硝酸、混酸（硝酸と硫酸の混合物）、硝酸ナトリウ
ム/硫酸、硝酸カリウム/硫酸、硝酸アセチル、ニトロニ
ウムトリフルオロメタンスルホナート、ニトロニウムテ
トラフルオロボラートが挙げられる。好ましくは混酸、
硝酸アセチルを用いるのが良い。

【０２３８】一般式（３３）で表される化合物は一般式
（３２）で表される化合物を塩化アセチル、無水酢酸な
どのアセチル化剤を用いることで得られる。

【０２３９】一般式（３２）で表される化合物は一般式
（３１）で表される化合物（一般式（３１）で表される
化合物は既知か、あるいはSmith, J.G.らOrg.Prep.Pro
c.Int.,123-131,10,1978、Buckle,D.R.らJ.Med.Chem.,9
19-926,34,1991、Stock,L.M.らJ.Am.Chem.Soc.,4247,9
4,1972、特開平２−１４１号公報などに記載の方法に準
じて合成できる。）を還元剤を用いて還元することによ
り得られる。用いる還元剤としては水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリ-ｔ-ブトキシアルミ
ニウムリチウム、などのアルミニウム試薬、トリメチル
シラン、トリエチルシランなどのアルキルシリル試薬、
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化トリ-ｓ-ブチルホウ素リチウム、水素化トリ-ｓ-ブチ
ルホウ素カリウム、ボラン、などのホウ素試薬が挙げら
れる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いるのが
良い。

【０２４０】一般式（I）で表される化合物のうち光学
活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平
３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号公
開公報、欧州特許４０９１６５号公開公報）を利用する
ことにより達成される。 又、一般式（１５）で表され
る化合物及び一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の光学
活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５−５０
７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公報、特開
平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３７７号公
開公報、米国特許５４２０３１４号公開公報）を利用す
ることにより達成される。

【０２４１】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表される化合物には強い心拍数減少作用を有し
ていることを見い出した。心抑制作用がなく心拍数減少
作用を有し、この作用に基づく心筋酸素消費の減少が心
筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、さらに有効
不応期の延長により抗不整脈作用をもつと考えられる。
そのため、本発明に係る化合物は、心臓運動にかかわる
酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考慮し
た上での心臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を主に
考えた治療にも有用であることが期待される。例えば、
ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、あるいは心不
全を誘発する心臓血管疾患の治療剤、例えば虚血性心疾
患治療剤、抗体液貯留剤、肺高血圧症治療剤、弁膜症治
療剤、先天性心疾患治療剤、心筋疾患治療剤、肺水腫治
療剤、労作性狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不整脈
剤、抗心房細動剤として有用である。

【０２４２】本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。

【０２４３】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。

【０２４４】本発明に係る化合物を含有する上記の薬学
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.
1〜30％を含有する。

【０２４５】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。

【０２４６】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましく
は、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。

【０２４７】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。

【０２４８】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。

【０２４９】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。

【０２５０】

〔参考例〕

【０２５１】参考例１ 6-アミノ-3,3-ジメチル-1-インダノール

【０２５２】

【化６６】

【０２５３】6-アミノ-3,3-ジメチル-1-インダノン（こ
の化合物は既知でありSmith, J., G. and Massicotte,
M., P. Org. Prep. Proc. Int. 123-131, 10, 1978.の
方法に準じて合成できる）（6.56 g, 37 mmol）のメタ
ノール溶液（330 mL）に 19℃で 水素化ホウ素ナトリウ
ム (2.1 g, 56 mmol) を加え 20 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し残渣に水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を酢酸
エチル:ヘキサン = 1:5 溶液で再結晶し、目的物（6.17
g, 94% 収率）を白色結晶で得た。

【０２５４】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17 (s, 3
H), 1.34 (s, 3H),1.78 (dd, A partof AB, J = 12.9 a
nd 6.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, B part of AB, J = 12.9 a
nd 7.0 Hz, 1H), 3.50 (br. s, 3H), 5.16 (t, J = 7.0
Hz, 1H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 H
z, 1H). MS (EI) m/z 177 [M]⁺(bp), 144, 120; mp. 117.8-117.9℃

【０２５５】参考例２ 6-アセタミド-3,3-ジメチル-1-インデン

【０２５６】

【化６７】

【０２５７】6-アミノ-3,3-ジメチル-1-インダノール
（6 g, 34 mmol) に濃硫酸:水=1:3 溶液（60 mL）を加
え，110 ℃で 30 分間撹拌した。反応終了後，反応液を
氷冷下で 4NNaOH水溶液を用いて中和し，酢酸エチル，
クロロホルムで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し，6-アミノ-3,3-ジメチル-1-インデンの粗物
（7.28 g）を得た。続いて得られた粗物のトルエン溶液
（27 mL）に 無水酢酸（5.2 g, 51 mmol）を加え室温で
10 分間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（100 mL）を加え、トルエンで抽出
後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残
渣を酢酸エチル:ヘキサン = 1:11 溶液で再結晶し、目
的物（5.66 g, ２段階 82.7 % 収率）を白色結晶で得
た。

【０２５８】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.29 (s, 6
H), 2.17 (s, 3H), 6.38 (d, J = 5.3Hz, 1H), 6.57
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m,3H), 7.50 (d,
J = 1.4Hz, 1H). MS (EI) m/z 201[M]⁺, 159, 144 (bp); mp. 130.7 - 130.9 ℃

【０２５９】参考例３ 6-アミノ-3,3-ジメチル-1-インデン

【０２６０】

【化６８】

【０２６１】6-アセタミド-3,3-ジメチル-1-インデン
（1.0 g, 4.97 mmol）のエタノール溶液（10 mL）に室
温で濃塩酸（1 mL）を加え，90 ℃で 8 時間加熱還流し
た。反応終了後，反応液を 1N 水酸化ナトリウム水溶液
で中和し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル =
3 : 1）で精製し、目的物（653 mg, 82% 収率）を無色
油状物で得た。

【０２６２】MS (EI) m/z 159 [M]⁺, 144 (bp).

【０２６３】参考例４ 6−アセタミド−3,3−ジメチル−1−インダノン

【０２６４】

【化６９】

【０２６５】6−アミノ−3,3−ジメチル−1−インダノ
ン（4.2 g, 24 mmol）のトルエン溶液（25 mL）に室温
で 無水酢酸（2.7 g, 26.4 mmol）を加え1時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に水（100 mL)を加えトルエン
で抽出 (200 mL, 100 mL)，有機層を 1 規定塩酸水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、目的物（3.1 g, 59.
4 % 収率）を白色無定形物で得た。

【０２６６】¹H NMR (60 MHz, CDCl₃) δ: 1.40 (s, 6
H), 2.20 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 7.05-8.00 (m, 3H),
8.87 (brs, 1H).

【０２６７】参考例５ 6−アセタミド−3,3−ジメチル−1−インダノール

【０２６８】

【化７０】

【０２６９】上記反応で得た粗製の 6−アセタミド−3,
3−ジメチル−1−インダノン（1.5g, 6.9 mmol）のメタ
ノール溶液（75 mL）に室温で 水素化ホウ素ナトリウム
(780 mg, 20.7 mmol) を加え 10 分間撹拌した。反応
終了後、反応液をロータリーエバポレーターを用いて溶
媒を留去し、残渣に水（100 mL) を加え酢酸エチルで抽
出 (200 mL, 100 mL)， 有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後し、目的物（1.5 g, 99 % 収率）を白色無定形物
で得た。

【０２７０】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17 (s, 3
H), 1.35 (s, 3H), 1.81 (dd, A partof AB, J = 13.0
and 6.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (dd, B part of
AB,J = 13.0 and 7.0 Hz, 1H), 2.54 (brs, 1H), 5.18
(m, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 1
H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (brs, 1H);MS (EI) m / z; 21
9 [M]⁺, 205 (bp), 163.

【０２７１】参考例６ 6−アセタミド−１−アセトキシ−3,3−ジメチルインダ
ン

【０２７２】

【化７１】

【０２７３】6−アセタミド−3,3−ジメチル−1−イン
ダノール（1.32 g, 6.02 mmol）のテトラヒドロフラン
溶液（26 mL）に N,N−ジメチルアミノピリジン（約 10
mg）、無水酢酸（1.14 mL, 12.04 mmol）、トリエチル
アミン（1.68 mL, 12.04 mmol）を加え室温で 1 時間撹
拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、目的物（1.59 g, 86 % 収率）を白
色無定形物で得た。

【０２７４】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.25 (s, 3
H), 1.35 (s, 3H), 1.96 (dd, A partof AB, J = 13.7
and 4.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37
(dd,B part of AB, J = 13.7 and 7.1 Hz, 1H), 6.12
(dd, J = 7.1 and 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d J = 8.2 Hz,
1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2an
d 2.0 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H);MS (EI) m / z; 261
[M]⁺, 219 (bp), 202, 186, 144.

【０２７５】参考例７ 6−アセタミド−１−アセトキシ−3,3−ジメチル−５−
ニトロ−インダン

【０２７６】

【化７２】

【０２７７】6−アセタミド−１−アセトキシ−3,3−ジ
メチルインダン（1.55 g, 5.93 mmol）の酢酸溶液（15.
5 mL）に 22 ℃で発煙硝酸（3.1 mL）を滴下し、 22 ℃
で1 時間撹拌した。続いて濃硫酸（15 mg）を加え 30
分間撹拌し、無水酢酸（7.8 mL）を加え、1時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残査を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル = ３：１）で精製し、
目的物を黄色油状物（780 mg, 42.9% 収率）で得た。

【０２７８】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.29 (s, 3
H), 1.40 (s, 3H), 1.97 (dd, A partof AB, J = 13.5
and 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50
(dd,B part of AB, J = 13.5 and 5.7 Hz, 1H), 6.17
(t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 1
0.25 (brs, 1H);MS (EI) m / z; 306 [M]⁺, 261(bp), 2
04.

【０２７９】参考例８ 6−アミノ−3,3−ジメチル−５−ニトロ−１−インデン

【０２８０】

【化７３】

【０２８１】6−アセタミド−１−アセトキシ−3,3−ジ
メチル−５−ニトロ−インダン（750 mg, 2.45 mmol）
に 33 % 硫酸水溶液（15 mL）を加え、110 ℃で 8 時間
加熱還流した。反応終了後、1 規定水酸化ナトリウム水
溶液で pH 13 にし、酢酸エチルで抽出、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル =5：1）で精製し、目的物（41
9 mg, 83.7 % 収率）を茶色油状物で得た。

【０２８２】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:1.32 (s, 6
H), 6.18 (brs, 2H), 6.39 (dd, J = 5.5 and 0.7 Hz,
1H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 8.01
(s, 1H); MS (EI) m / z; 204 [M]⁺, 189, 158, 143 (b
p).

【０２８３】〔合成例〕 合成例１ 6-(4'-メトキシベンジルカルボキシアミド)-3,3-ジメチ
ル-1-インデン

【０２８４】

【化７４】

【０２８５】6-アミノ-3,3-ジメチル-1-インデン（653
mg, 4.1 mmol) のクロロホルム溶液（13 mL) に室温で
4-メトキシフェニル酢酸クロリド (0.94 mL, 6.15 mmo
l) を加え、室温で 1 時間撹拌した。続いて、ジイソプ
ロピルエチルアミン（1.07 mL, 6.15 mmol）を加え、室
温で30 分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチ
ルを加え、有機層を 1N塩酸、1N 水酸化ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル = 3 : 1）で精製、エタノール:水 = 5:4 溶液で
再結晶し、目的物（1.01 g, 80 % 収率）を白色結晶で
得た。

【０２８６】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.26 (s, 6
H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.35 (d, J = 5.5 H
z, 1H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.42 (s, 1H).MS (EI) m/z 307 [M]⁺ (bp), 278,
149; mp. 170.6 - 171.2 ℃

【０２８７】合成例２ 1R^*,2S^*-6-(4'-メトキシベンジルカルボキシアミド)-1,
2-エポキシ-3,3-ジメチルインダン

【０２８８】

【化７５】

【０２８９】6-(4'-メトキシベンジルカルボキシアミ
ド)-3,3-ジメチル-1-インデン（800 mg, 2.61 mmol) の
1,2-ジクロロエタン溶液 (40 mL) に 4-(3-フェニルプ
ロピル）-ピリジンオキシド (64 mg, 0.26 mmol) を室
温で加え、続いて (R,S)-サレンマンガン錯体（３５）
（この化合物は既知であり米国特許５４２０３１４に準
じて合成できる。）(135 mg, 0.13 mmol), 次亜塩素酸
ナトリウム水溶液（3.92 mmol, 1.7 mol/kg, 1.5 eq)
を加え室温で 1.5 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去後、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2 : 1）で精製
し、目的物（600 mg, 71 % 収率）を白色無定形物で得
た。

【０２９０】

【化７６】

【０２９１】[α]²⁴ _D -24.7 (c 0.384, CHCl₃).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.18 (s, 3H), 1.36 (s,
3H), 3.65 (s, 2H), 3.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.82
(s, 3H), 4.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.
6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J =
1.8 Hz, 1H).MS (EI) m/z 323 [M]⁺ (bp), 293, 175.

【０２９２】合成例３ 1R^*,2S^*-6-(4'-メトキシベンジルカルボキシアミド)-1-
シクロプロピルアミノ -3,3-ジメチル-2-インダノール

【０２９３】

【化７７】

【０２９４】1R^*,2S^*-6-(4'-メトキシベンジルカルボキ
シアミド)-1,2-エポキシ-3,3-ジメチルインダン（250 m
g, 0.77 mmol) の 1-プロパノール溶液 (5 ml) に シク
ロプロピルアミン (429 μL, 6.18 mmol) を室温で加
え、80 ℃で 9 時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留
去し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール = 10 : 1）で精
製し、目的物（252 mg,85.7 % 収率）を白色無定形物で
得た。

【０２９５】[α]²⁴ _D +1.8 (c 0.944, CHCl₃); ¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ: 0.41-0.53 (m,4H), 1.06 (s, 3
H), 1.3 (s, 3H), 2.4-2.55 (m, 3H), 3.65 (s, 2H),
3.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.04 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.31 (s, 1H),
7.5 (s, 1H).MS (EI) m/z 380 [M]⁺ (bp), 351, 324, 1
77.

【０２９６】合成例４ 1S^*,2S^*-6-(4'-メトキシベンジルカルボキシアミド)-1-
シクロプロピルアミノ -3,3-ジメチル-2-インダノール
塩酸塩

【０２９７】

【化７８】

【０２９８】1S^*,2S^*-6-(4'-メトキシベンジルカルボキ
シアミド)-1,シクロプロピルアミノ-3,3-ジメチル-2-イ
ンダノール (100 mg, 0.263 mmol) のメタノール溶液
（1 mLに氷冷下、10 % 塩酸メタノール溶液（1 mL) を
滴下、0 ℃で 30 分間撹拌した。 反応終了後、溶媒を
留去し、目的物（110 mg, 100 % 収率）を白色固形物で
得た。

【０２９９】合成例５ 6−(4'−メトキシベンジルカルボキシアミド)−３,３−
ジメチル−５−ニトロ−1−インデン

【０３００】

【化７９】

【０３０１】6−アミノ−3,3−ジメチル−6−ニトロ−
１−インデン（400 mg, 1.96 mmol)のクロロホルム溶液
（8 mL) に 24 ℃ でジイソプロピルエチルアミン（1.0
mL,5.88 mmol）、 4−メトキシフェニル酢酸クロリド
(0.9 mL, 5.88 mmol) を加え、 24 ℃ 1 時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、有機層を 1Ｎ塩酸水溶液、1Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル = 6 : 1）で精製し、目的物（468 mg, 67.8 % 収
率）を黄色固形物で得た。

【０３０２】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (s, 6
H), 3.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.65 (d, J = 5.5 H
z, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (AA'BB' typ
e, J =8.8 and 2.2 Hz, 2H), 7.28 (AA'BB' type, J =
8.8 and 2.0 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 1
0.53 (s, 1H);MS (EI) m / z; 352 [M]⁺, 306, 204, 14
8 (bp), 121.

【０３０３】合成例６ (1R^*,2S^*)−6−(4'−メトキシベンジルカルボキシアミ
ド)−1,2−エポキシ−3,3−ジメチル−５−ニトロイン
ダン

【０３０４】

【化８０】

【０３０５】6−(4'−メトキシベンジルカルボキシアミ
ド)−3,3−ジメチル−５−ニトロ−1−インデン（354 m
g, 1.00 mmol) の 1,2−ジクロロエタン溶液 (7.1 mL)
に 4−(3−フェニルプロピル）−ピリジンオキシド (25
mg, 0.10 mmol) を室温で加え、続いて(R,S)-サレンマ
ンガン錯体（４６）(52 mg, 0.05 mmol), 次亜塩素酸ナ
トリウム水溶液（882 mg, 1.7 mol/kg, 1.5 mmol) を加
え室温で 1.5 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
（50 mL）、酢酸エチル（100 mL）を加え、セライト濾
過した。続いて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 5 : 1）で
精製し、目的物（281 mg, 76.2 % 収率）を黄色油状物
で得た。

【０３０６】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.23 (s, 3
H), 1.40 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (d, J =2.6 H
z, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.
90-6.99(m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.92 (s, 1H),
8.89 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H); MS (EI) m / z; 368
[M]⁺, 322, 205, 148, 122 (bp), 91.

【０３０７】合成例７ (1S^*,2S^*)−6−(4'−メトキシベンジルカルボキシアミ
ド)−1−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチル−5−ニ
トロ−2−インダノール

【０３０８】

【化８１】

【０３０９】(1R^*,2S^*)−6−(4'−メトキシベンジルカ
ルボキシアミド)−1,2−エポキシ−3,3−ジメチル−５
−ニトロインダン（216 mg, 0.59 mmol) の 1−プロパ
ノール溶液 (4.3 mL) にシクロプロピルアミン (325 μ
L, 4.69 mmol) を室温で加え、80 ℃で 8 時間撹拌し
た。続いてシクロプロピルアミン (163 μL, 2.35 mmo
l)を追加し、80 ℃で 5 時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 2）で精製し、目的
物（205 mg, 82.2 % 収率）を黄色無定形物で得た。

【０３１０】¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.45-0.60
(m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.92-2.00 (br
s, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.82 (s,
3H), 3.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.6 a
nd 1.3 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2
H), 7.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.32 (s, 1H);MS
(EI) m / z; 425 [M]⁺,379, 361, 148, 121 (bp), 91;
[α]²⁰ _D +37.6 (c 0.68, CHCl₃).

【０３１１】合成例８ (1S^*,2S^*)−6−(4'−メトキシベンジルカルボキシアミ
ド)−1−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチル−5−ニ
トロ−2−インダノール塩酸塩

【０３１２】

【化８２】

【０３１３】(1S^*,2S^*)−6−(4'−メトキシベンジルカ
ルボキシアミド)−1−シクロプロピルアミノ−3,3−ジ
メチル−5−ニトロ−2−インダノール (106 mg, 0.25 m
mol)のメタノール溶液（1 mL) に氷冷下、10 % 塩酸メ
タノール溶液（1 mL) を滴下し、0 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、目的物（115 mg, 100
% 収率）を黄色固形物で得た。

【０３１４】〔製剤例〕

【０３１５】製剤例１ 錠剤 合成例４ １０ｇ 乳 糖 ２６０ｇ 微結晶セルロース ６００ｇ コーンスターチ ３５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ ＣＭＣ−Ｃａ １５０ｇステアリン酸マグネシウム ３０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。

【０３１６】製剤例２ カプセル剤 合成例４ １０ｇ 乳 糖 ４４０ｇ 微結晶セルロース １，０００ｇステアリン酸マグネシウム ５０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０３１７】製剤例３ 軟カプセル剤 合成例４ １０ｇ ＰＥＧ４００ ４７９ｇ 飽和脂肪酸トリグリセライド １，５００ｇ ハッカ油 １ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ 全 量 ２，０００ｇ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０３１８】製剤例４ 軟膏 合成例４ １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ セタノール ２０．０ｇ 白色ワセリン ６８．４ｇ エチルパラベン ０．１ｇｌ−メントール ０．５ｇ 全 量 １００．０ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。

【０３１９】製剤例５ 坐剤 合成例４ １ｇ ウィッテップゾールＨ１５＊ ４７８ｇ ウィッテップゾールＷ３５＊ ５２０ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ 全 量 １，０００ｇ 「＊ トリグリセライド系化合物の商標名 ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。

【０３２０】製剤例６ 注射剤 合成例４ １ｍｇ 注射用蒸留水 ５ｍＬ 用時、溶解して用いる。

【０３２１】〔薬理試験例〕

【０３２２】心拍数に及ぼす効果 試験方法 ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、95%O₂/
5%CO₂を通気したKrebsHenseleit液中において右心房を
分離した。標本は、31℃に維持した栄養液を満たしたオ
ルガンバス中に1gの張力をかけて懸垂した。

【０３２３】栄養液を交換しながらの平衡化の後、標本
にイソプロテレノールを累積的に適用して最大反応を求
めた。薬物洗浄後、栄養液を交換しながら６０分間の平
衡化を行った後、各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、各化合物１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ及び
３００μＭ適用時における作用を、あらかじめ得たイソ
プロテレノールによる最大反応を１００％として変化率
％で表した。

【０３２４】結果 本発明化合物は、濃度依存的な心拍数減少作用を示し
た。

【０３２５】

【表１】

【０３２６】

【発明の効果】本発明化合物は、心拍数減少作用を示
し、心機能の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な心不全治療剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 ４Ｃ０８６ 31/24 31/24 ４Ｃ２０４ 31/245 31/245 ４Ｃ２０６ 31/275 31/275 ４Ｈ００６ 31/34 ６０１ 31/34 ６０１ 31/38 ６０１ 31/38 ６０１ 31/395 31/395 31/40 31/40 ６０７ ６０７ 31/44 ６０２ 31/44 ６０２ ６０３ ６０３ 31/445 31/445 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 311/03 Ｃ０７Ｃ 311/03 311/08 311/08 311/13 311/13 311/27 311/27 311/46 311/46 Ｃ０７Ｄ 207/33 Ｃ０７Ｄ 207/33 209/14 209/14 209/18 209/18 213/40 213/40 213/56 213/56 239/26 239/26 295/12 295/12 Ａ Ｚ 303/36 303/36 307/52 307/52 307/54 307/54 333/16 333/16 333/20 333/20 333/24 333/24 (72)発明者 柳原 一史 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 繁田 幸宏 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山下 徹 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 Ｆターム(参考） 4C023 BA05 CA02 EA02 EA11 4C037 HA23 HA27 HA30 4C048 AA05 BB01 BC01 BC02 BC04 BC05 BC07 BC09 BC14 BC15 BC18 BC19 BC20 BC21 BC22 CC01 UU01 XX04 4C055 AA01 BA01 CA01 CA02 CA06 CA27 CA28 CA34 CB02 CB04 CB10 CB17 DA01 DA06 DA27 DA28 DA34 DB02 DB04 DB10 DB17 4C069 AC06 AC07 BB02 BB34 BB52 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 BA03 BB02 BC05 BC13 BC17 BC42 MA01 NA14 ZA36 ZA38 ZA40 ZA59 4C204 BB01 CB03 DB13 DB22 EB02 FB01 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 FA09 GA09 JA11 MA01 NA14 ZA36 ZA38 ZA40 ZA59 4H006 AA01 AA03 AB24 BJ50 BM71 BN10 BQ30 BS30 BT32 BT36 BU16 BU42 BV55 BV71 FC56

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R¹は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル
   基（該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、
   C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水酸
   基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置
   換されていてもよい。）、C_1-6アルコキシ基｛該アルコ
   キシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_2-6アルコ
   キシカルボニル基、水酸基、フェニル基（該フェニル基
   は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4ア
   ルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホル
   ミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されて
   いてもよい。｝、C_3-6シクロアルキル基｛該シクロアル
   キル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_2-6アルコ
   キシカルボニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ基、フェニ
   ル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4ア
   ルキル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に置換されて
   いてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基によ
   り任意に置換されていてもよい。｝、ニトロ基、シアノ
   基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミ
   ド基、シアナミド基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ
   基、ジC_1-6アルキルアミノ基（該アルキルアミノ基及び
   ジC_1-6アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシ
   ル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル
   基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていて
   もよい。）、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6ア
   ルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6
   アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカ
   ルボニル基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキ
   シカルボニル基、C_1-6アルキルカルボニルオキシ基、C
   _1-6アルキルウレア基、C_1-6アルキルチオウレア基、ア
   リールC_1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキ
   ル）アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリール
   C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールスルホニル
   アミノ基、アリールC_1-6アルキルスルホニルアミノ基、
   アリールC_{1 -6}アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリー
   ルC_1-6アルキル）アミノカルボニル基、アリールカルボ
   ニル基、アリールC_1-6アルキルカルボニル基、アリール
   オキシカルボニル基、アリールC_1-6アルキルオキシカル
   ボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC_1-6
   アルキルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリ
   ールC_1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基又は
   アリールC_1-6アルキルチオウレア基｛該アリールC_1-6ア
   ルキルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノ
   基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC_1-6アルキ
   ルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、
   アリールC_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールC
   _1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC_1-6ア
   ルキル）アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、
   アリールC_1-6アルキルカルボニル基、アリールオキシカ
   ルボニル基、アリールC_1-6アルキルオキシカルボニル
   基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC_1-6アルキ
   ルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリールC
   _1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基及びアリ
   ールC_1-6アルキルチオウレア基は、何れもハロゲン原
   子、カルボキシル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水
   酸基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基
   は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4ア
   ルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホル
   ミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されて
   いてもよい｝を意味する。R²及びR³は、それぞれ独立し
   てC_1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C
   _1-6アルコキシ基、水酸基により任意に置換されていて
   もよい。）を意味するか又はR²とR³が一緒になってそれ
   らが結合している炭素原子と共にC_3-6シクロアルキル基
   を意味する。R⁴は、水酸基若しくはC_1-6アルキルカルボ
   ニルオキシ基を意味するか又はR⁵と一緒になって結合を
   意味するか又はR⁵と一緒になって酸素原子と共にエポキ
   シ基を意味する。R⁵は、水素原子を意味するか又はR⁴と
   一緒になって結合を意味するか又はR⁴と一緒になってエ
   ポキシ基を意味する。R⁶は、水素原子、水酸基、C_1-6ア
   ルコキシ基、C_1-6アルキルカルボニルオキシ基又はNR⁷R
   ⁸｛R⁷及びR⁸は、それぞれ独立して水素原子、C_1-6アル
   キル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-6シ
   クロアルキル基（該アルキル基、アルケニル基、アルキ
   ニル基及びシクロアルキル基は、何れもハロゲン原子、
   カルボキシル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水酸
   基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、
   ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキ
   シ基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C
   _1-6アルキルアミノ基又はジC_1-6アルキルアミノ基によ
   り任意に置換されていてもよい）により任意に置換され
   ていてもよい）若しくはフェニル基（該フェニル基は、
   ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコ
   キシ基により任意に置換されていてもよい）を意味する
   か又は、 R⁷とR⁸が一緒になって、１，４−ブチレン、１，５−ペ
   ンチレン（該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC_1-4
   アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原
   子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基によ
   り任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸
   基、C_1-4アルコキシ基又はC_1-6アルキルカルボニルオキ
   シによって任意に置換されていてもよい）若しくは(C
   H₂)_lX¹(CH₂)_p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味
   するが、その合計は３、４又は５となる。X¹は、酸素原
   子、硫黄原子、NR¹⁴（R¹⁴は、水素原子、C_1-4アルキル
   基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水
   酸基、C_1-4アルキル基又はC_{1 -4}アルコキシ基により任意
   に置換されていてもよい）を意味する）を意味する）を
   意味するか、 又は、R⁷とR⁸が一緒になって、それらが結合している窒
   素原子と共にR¹⁵（R¹⁵は、R¹⁰と同じ意味を表す）によ
   り任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル
   基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、
   １，２，４−トリアゾリル基若しくは１，２，３，４−
   テトラゾリル基を意味する。｝を意味する。ｎは、０〜
   ４の整数を意味する。Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR¹⁶（R
   ¹⁶は、R¹⁴と同じ意味を表す）を意味する。Ｙは、ＸがC
   =O、CH₂又はSO₂のとき、NR¹⁷（R¹⁷は、R¹⁴と同じ意味を
   表す）を意味し、ＸがNR¹⁶のとき、C=Oを意味する。Ｚ
   は、ＹがNR¹⁷のとき、存在しない、ＹがC=Oのとき、NR
   ¹⁸（R¹⁸は、R¹⁴と同じ意味を表す）を意味する。Ｗは、 【化２】 ｛式中、R⁹は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル
   基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6アルコキシ基
   で置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ基（該アル
   コキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、
   フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、
   C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に置換
   されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホ
   ルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C_1-6アルキルア
   ミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカルボ
   ニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミ
   ノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ
   C_1-6アルキルアミノカルボニル基、C_1-6アルキルカルボ
   ニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニ
   ル基、C_1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又は
   アリールカルボニル基を意味する。ｍは、１〜３の整数
   を意味し、ｍが２又は３の時、R⁹は同一又は異なってい
   てもよい。R¹²は、水素原子又はC_1-4アルキル基を意味
   する｝を意味する。〕により表されるインダン誘導体又
   はその塩。
2. 【請求項２】 R²及びR³が、共にメチル基であり、−Ｘ
   −Ｙ−Ｚ−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-、-CH
   ₂-NH-、-SO₂-NH-又は-NH-C(O)-NH-である請求項１記載
   のインダン誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】 式中、Ｗが 【化３】 であり、R⁹が、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル
   基、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原
   子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シア
   ノ基、ホルミル基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、
   ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカルボニルアミ
   ノ基、C_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボ
   ニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6アル
   キルアミノカルボニル基、C_1-6アルキルカルボニル基、
   C_1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C
   _1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基である請
   求項２記載のインダン誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 R¹が水素原子又はニトロ基である請求
   項３記載のインダン誘導体又はその塩。
5. 【請求項５】 R⁴がR⁵と一緒になって結合を意味する
   か、 R⁴がR⁵と一緒になって酸素原子とともにエポキシ
   基を意味するか又はR⁴が水酸基、R⁵が水素原子で、R⁶が
   アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミ
   ノ基｛該アルキルアミノ基及びジC_1-6アルキルアミノ基
   は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_{2 -6}アルコキシカ
   ルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ
   基により任意に置換されていてもよい。｝、C_1-6シクロ
   アルキルアミノ基、アリールC_1-6アルキルアミノ基、ジ
   （アリールC_1-6アルキル）アミノ基、｛該アリールC_1-6
   アルキルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノ
   基は、何れもR¹⁹（R¹⁹は、ハロゲン原子、カルボキシル
   基、C_2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C_1-6アルコ
   キシ基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、
   水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基により任
   意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又
   はニトロ基を意味する）により任意に置換されていても
   よい｝、１−ピロリジニル基、１−イミダゾリジニル
   基、１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基又は１−モ
   ルホリノ基である請求項４記載のインダン誘導体又はそ
   の塩。
6. 【請求項６】 R⁹が、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6ア
   ルキル基、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロ
   ゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ
   基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C_1-6アルキルア
   ミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカルボ
   ニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル
   基である請求項５記載のインダン誘導体又はその塩。
7. 【請求項７】 R⁴がR⁵と一緒になって結合を意味する請
   求項６記載のインダン誘導体又はその塩。
8. 【請求項８】 R⁴が水酸基であり、R⁵が水素原子であ
   り、R⁶がアミノ基、C_{1 -6}アルキルアミノ基、ジC_1-6アル
   キルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジC_1-6アルキル
   アミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_2-6アル
   コキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又
   はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝又は
   C_1-6シクロアルキルアミノ基である請求項６記載のイン
   ダン誘導体又はその塩。
9. 【請求項９】 Ｗが４−メトキシフェニル基である請求
   項７記載のインダン誘導体又はその塩。
10. 【請求項１０】 R⁶がイソプロピルアミノ基又はシクロ
    プロピルアミノ基であり、Ｗが４−メトキシフェニル基
    である請求項８記載のインダン誘導体又はその塩。
11. 【請求項１１】 請求項１記載のインダン誘導体又はそ
    の塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
12. 【請求項１２】 請求項１記載のインダン誘導体又はそ
    の塩を有効成分として含有することを特徴とする心不全
    治療薬。