JP2000355577A - インダン誘導体 - Google Patents
インダン誘導体Info
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- JP2000355577A JP2000355577A JP11156845A JP15684599A JP2000355577A JP 2000355577 A JP2000355577 A JP 2000355577A JP 11156845 A JP11156845 A JP 11156845A JP 15684599 A JP15684599 A JP 15684599A JP 2000355577 A JP2000355577 A JP 2000355577A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ルキルカルボニルアミノ基等を意味し、R2及びR3は、そ
れぞれ独立してC1-6アルキル基等を意味し、R4は、水酸
基若しくはC1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味する
か又はR5と一緒になって結合又はエポキシ基を意味し、
R5は、水素原子を意味し、R6は、NR7R8等を意味し、n
は、0〜4の整数を意味し、Xは、C=O、CH2、SO2又はN
R16を意味し、Yは、XがC=O、CH2又はSO2のとき、NR17
を意味し、XがNR16のとき、C=Oを意味し、Zは、YがN
R17のとき、存在しない、YがC=Oのとき、NR18を意味
し、Wは、芳香族基又はラクタム環等を意味する。〕に
より表されるインダン誘導体又はその塩を有効成分とす
る心不全治療薬の提供。
Description
インダン誘導体に関するものであり、ヒトを含む哺乳動
物に対する心不全治療の治療に用いられるものである。
63−264445号公報には、インダン誘導体が阿片
剤受容体、特にκ受容体に強い親和性を有し、中枢鎮痛
特性を有することを報告している。また特開平2−14
1号公報は平滑筋弛緩作用を有する、ある種のインダン
誘導体を報告している。しかし、いずれの場合も徐脈作
用に基づく心不全治療の可能性については言及していな
い。心臓の機能不全状態である心不全は、心臓収縮力の
低下に基づく疾患であり、その治療には、心筋収縮力を
増加させる薬剤が臨床上使用されている。しかし、これ
らの薬剤には、心拍数増加作用に基づく心筋エネルギー
過剰消費が問題であるとされ、長期投与の際の生命予後
改善効果に課題があると言われている。したがって、心
拍数を減少(徐脈)させることにより心筋エネルギー消
費の負担を軽減させる薬剤の開発が望まれている。
誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式(I)で
表される化合物に強い徐脈作用があり、心不全治療剤と
して有用であることを見いだし、本発明を完成した。
C1-6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基に
より任意に置換されていてもよい。)、C1-6アルコキシ
基{該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、フェニル基
(該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキ
ル基又はC1-4アルコキシ基により任意に置換されていて
もよい)、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任
意に置換されていてもよい。}、C3-6シクロアルキル基
{該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコ
キシ基、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、
水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基により任
意に置換されていてもよい)、ホルミル基、シアノ基又
はニトロ基により任意に置換されていてもよい。}、ニ
トロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸
基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6ア
ルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基(該アルキル
アミノ基及びジC1-6アルキルアミノ基は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水
酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい。)、C1-6アルキルカルボニルア
ミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカル
ボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6ア
ルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル
基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボ
ニルオキシ基、C1-6アルキルウレア基、C1-6アルキルチ
オウレア基、アリールC1-6アルキルアミノ基、ジ(アリ
ールC1-6アルキル)アミノ基、アリールカルボニルアミ
ノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリ
ールスルホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、アリールC1 -6アルキルアミノカルボニル
基、ジ(アリールC1-6アルキル)アミノカルボニル基、
アリールカルボニル基、アリールC1-6アルキルカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6アル
キルオキシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ
基、アリールC1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリー
ルウレア基、アリールC1-6アルキルウレア基、アリール
チオウレア基又はアリールC1-6アルキルチオウレア基
{該アリールC1-6アルキルアミノ基、ジ(アリールC1-6
アルキル)アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ア
リールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールスル
ホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルスルホニルアミ
ノ基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ
(アリールC1-6アルキル)アミノカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6アルキルオ
キシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリ
ールC1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリールウレア
基、アリールC1-6アルキルウレア基、アリールチオウレ
ア基及びアリールC1-6アルキルチオウレア基は、何れも
ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基(該フ
ェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又
はC1-4アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い)、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい}を意味する。R2及びR3は、それ
ぞれ独立してC1-6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲ
ン原子、C1-6アルコキシ基、水酸基により任意に置換さ
れていてもよい。)を意味するか又はR2とR3が一緒にな
ってそれらが結合している炭素原子と共にC3-6シクロア
ルキル基を意味する。R4は、水酸基若しくはC1-6アルキ
ルカルボニルオキシ基を意味するか又はR5と一緒になっ
て結合を意味するか又はR5と一緒になって酸素原子と共
にエポキシ基を意味する。R5は、水素原子を意味するか
又はR4と一緒になって結合を意味するか又はR4と一緒に
なってエポキシ基を意味する。R6は、水素原子、水酸
基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルカルボニルオキシ
基又はNR7R8{R7及びR8は、それぞれ独立して水素原
子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニ
ル基、C3-6シクロアルキル基(該アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れもハ
ロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニ
ル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基(該フェ
ニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基、C
1-4アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、
アミノ基、C1-6アルキルアミノ基又はジC1-6アルキルア
ミノ基により任意に置換されていてもよい)により任意
に置換されていてもよい)若しくはフェニル基(該フェ
ニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又は
C1-4アルコキシ基により任意に置換されていてもよい)
を意味するか又は、R7とR8が一緒になって、1,4−ブ
チレン、1,5−ペンチレン(該ブチレン及びペンチレ
ンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル基(該フェニ
ル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又はC
1-4アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い)、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又はC
1-6アルキルカルボニルオキシによって任意に置換され
ていてもよい)若しくは(CH2)lX1(CH2)p(lとpは、そ
れぞれ1、2又は3を意味するが、その合計は3、4又
は5となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14(R
14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基(該フ
ェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又
はC1 -4アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い)を意味する)を意味する)を意味するか、又は、R7
とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子と
共にR15(R15は、R10と同じ意味を表す)により任意に
置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミ
ダゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4
−トリアゾリル基若しくは1,2,3,4−テトラゾリ
ル基を意味する。}を意味する。nは、0〜4の整数を
意味する。Xは、C=O、CH2、SO2又はNR16(R16は、R14
と同じ意味を表す)を意味する。Yは、XがC=O、CH2又
はSO2のとき、NR17(R17は、R14と同じ意味を表す)を
意味し、XがNR16のとき、C=Oを意味する。Zは、YがN
R17のとき、存在しない、YがC=Oのとき、NR18(R
18は、R14と同じ意味を表す)を意味する。Wは、
C1-6アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子又はC1-6
アルコキシ基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキ
シ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい)、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原
子、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基によ
り任意に置換されていてもよい)、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C
1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6
アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル
アミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6
アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、
アミノスルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、カル
ボキシル基又はアリールカルボニル基を意味する。m
は、1〜3の整数を意味し、mが2又は3の時、R9は同
一又は異なっていてもよい。R12は、水素原子又はC1-4
アルキル基を意味する}を意味する。〕により表される
インダン誘導体又はその塩に関する。
し、心機能の改善に有効であり、心不全治療薬として用
いることができる。
体的に説明する。なお、本明細書中「n」はノルマルを
「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はタ
ーシャリーを「c」はシクロを、「o」はオルトを、
「m」はメタを、「p」はパラを意味する。
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル及びn-ブチルが挙げられる。
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチ
ルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,
2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシル
オキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキ
シ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチ
ル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げ
られる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ及びi-プロポキシが挙げられる。
リル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙
げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナ
フチルが挙げられる。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられ
る。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル
(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられ
る。
ベンジルアミノ、o-メチルベンジルアミノ、m-メチルベ
ンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、o-クロルベン
ジルアミノ、m-クロルベンジルアミノ、p-クロルベンジ
ルアミノ、o-フルオロベンジルアミノ、p-フルオロベン
ジルアミノ、o-メトキシベンジルアミノ、p-メトキシベ
ンジルアミノ、p-ニトロベンジルアミノ、p-シアノベン
ジルアミノ、フェネチルアミノ、o-メチルフェネチルア
ミノ、m-メチルフェネチルアミノ、p-メチルフェネチル
アミノ、o-クロルフェネチルアミノ、m -クロルフェネ
チルアミノ、p-クロルフェネチルアミノ、o-フルオロフ
ェネチルアミノ、p-フルオロフェネチルアミノ、o-メト
キシフェネチルアミノ、p-メトキシフェネチルアミノ、
p-ニトロフェネチルアミノ、p-シアノフェネチルアミ
ノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルブチルアミノ、
フェニルペンチルアミノ、フェニルヘキシルアミノ、ナ
フチルアミノ、ビフェニリルアミノ、アントリルアミノ
及びフェナントリルアミノが挙げられる。好ましくは、
ベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、フェネチル
アミノp-メトキシフェネチルアミノ及びフェニルプロピ
ルアミノが挙げられる。
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
ンゾイルアミノ、1-ナフチルカルボニルアミノ、2-ナフ
チルカルボニルアミノ、o-メチルベンゾイルアミノ、m-
メチルベンゾイルアミノ、p-メチルベンゾイルアミノ、
o-クロルベンゾイルアミノ、p-クロルベンゾイルアミ
ノ、o-フルオロベンゾイルアミノ、p-フルオロベンゾイ
ルアミノ、o-メトキシベンゾイルアミノ、p-メトキシベ
ンゾイルアミノ、p-ニトロベンゾイルアミノ、p-シアノ
ベンゾイルアミノ及びp-フェニルベンゾイルアミノ等が
挙げられる。好ましくはベンゾイルアミノ及びp-フルオ
ロベンゾイルアミノが挙げられる。
としてはフェニルアセチルアミノ、o-メチルフェニルア
セチルアミノ、m-メチルフェニルアセチルアミノ、p-メ
チルフェニルアセチルアミノ、o-クロルフェニルアセチ
ルアミノ、p-クロルフェニルアセチルアミノ、p-フルオ
ロフェニルアセチルアミノ、o-メトキシフェニルアセチ
ルアミノ、p-メトキシフェニルアセチルアミノ、p-ニト
ロフェニルアセチルアミノ、p-シアノフェニルアセチル
アミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、3-フェニ
ルプロピルカルボニルアミノ、4-フェニルブチルカルボ
ニルアミノ、5-フェニルペンチルカルボニルアミノ及び
6-フェニルヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。好
ましくは、フェニルアセチルアミノ及び2-フェニルエチ
ルカルボニルアミノが挙げられる。
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
ンゼンスルホニルアミノ及びp-トルエンスルホニルアミ
ノが挙げられる。
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノ
カルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミ
ノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルア
ミノカルボニルが挙げられる。
としては、ベンジルアミノカルボニル、o-メチルベンジ
ルアミノカルボニル、m-メチルベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、o-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-クロルベンジルアミノカルボ
ニル、o-フルオロベンジルアミノカルボニル、p-フルオ
ロベンジルアミノカルボニル、o-メトキシベンジルアミ
ノカルボニル、p-メトキシベンジルアミノカルボニル、
p-ニトロベンジルアミノカルボニル、p-シアノベンジル
アミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェ
ネチルアミノカルボニル、p-メチルフェネチルアミノカ
ルボニル、p-クロルフェネチルアミノカルボニル、p-シ
アノフェネチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカ
ルボニル、3-フェニルプロピルアミノカルボニル、4-フ
ェニルブチルアミノカルボニル、5-フェニルペンチルア
ミノカルボニル及び6-フェニルヘキシルアミノカルボニ
ルが挙げられる。好ましくは、ベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、p-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-フルオロベンジルアミノカル
ボニル及びフェネチルアミノカルボニルが挙げられる。
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピル
カルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。
は、フェニルアセチル、p-メチルフェニルアセチル、p-
t-ブチルフェニルアセチル、p-メトキシフェニルアセチ
ル、p-クロルフェニルアセチル、p-ニトロフェニルアセ
チル、p-シアノフェニルアセチル、フェネチルカルボニ
ル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニ
ルペンチル及び6-フェニルヘキシルが挙げられる。好ま
しくはフェニルアセチル及びフェネチルカルボニルが挙
げられる。
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル
及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
ェノキシカルボニル、o-メチルフェノキシカルボニル、
p-メチルフェノキシカルボニル、p-クロルフェノキシカ
ルボニル、p-フルオロフェノキシカルボニル、p-メトキ
シフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニ
ル、p-シアノフェノキシカルボニル、1−ナフトキシカ
ルボニル及び2−ナフトキシカルボニルが挙げられる。
としては、ベンジルオキシカルボニル、o-メチルベンジ
ルオキシカルボニル、p-メチルベンジルオキシカルボニ
ル、p-クロルベンジルオキシカルボニル、p-フルオロベ
ンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-シア
ノベンジルオキシカルボニル、1−ナフトキシメチルカ
ルボニル、2−ナフトキシメチルカルボニル及びピリジ
ルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
ンゾイルオキシ、o-メチルベンゾイルオキシ、p-メチル
ベンゾイルオキシ、p-クロルベンゾイルオキシ、p-フル
オロベンゾイルオキシ、p-メトキシベンゾイルオキシ、
p-ニトロベンゾイルオキシ、p-シアノベンゾイルオキ
シ、1-ナフチルカルボニルオキシ及び2-ナフチルカルボ
ニルオキシが挙げられる。
としては、ベンジルカルボニルオキシ、o-メチルベンジ
ルカルボニルオキシ、p-メチルベンジルカルボニルオキ
シ、p-クロルベンジルカルボニルオキシ、p-フルオロベ
ンジルカルボニルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニ
ルオキシ、p-ニトロベンジルカルボニルオキシ、p-シア
ノベンジルカルボニルオキシ、1-ナフトキシメチルカル
ボニルオキシ、2-ナフトキシメチルカルボニルオキシ及
びピリジルメチルオキシカルボニルオキシが挙げられ
る。
レア、エチルウレア、n-プロピルウレア、i-プロピルウ
レア、n-ブチルウレア、i-ブチルウレア、s-ブチルウレ
ア、t-ブチルウレア、1-ペンチルウレア、2-ペンチルウ
レア、3-ペンチルウレア、i-ペンチルウレア、ネオペン
チルウレア、t-ペンチルウレア、1-ヘキシルウレア、2-
ヘキシルウレア、3-ヘキシルウレア、1-メチル-n-ペン
チルウレア、1,1,2-トリメチル-n-プロピルウレア、1,
2,2-トリメチル-n-プロピルウレア及び3,3-ジメチル-n-
ブチルウレア等が挙げられる。
ア、o-メチルフェニルウレア、p-メチルフェニルウレ
ア、p-クロルフェニルウレア、p-フルオロフェニルウレ
ア、p-メトキシフェニルウレア、p-ニトロフェニルウレ
ア、p-シアノフェニルウレア、1-ナフチルウレア及び2-
ナフチルウレアが挙げられる。
ベンジルウレア、o-メチルベンジルウレア、p-メチルベ
ンジルウレア、p-クロルベンジルウレア、p-フルオロベ
ンジルウレア、p-メトキシベンジルウレア、p-ニトロベ
ンジルウレア、p-シアノベンジルウレア、1-ナフチルメ
チルウレア、2-ナフチルメチルウレア及びピリジルメチ
ルウレアが挙げられる。
ルチオウレア、エチルチオウレア、n-プロピルチオウレ
ア、i-プロピルチオウレア、n-ブチルチオウレア、i-ブ
チルチオウレア、s-ブチルチオウレア、t-ブチルチオウ
レア、1-ペンチルチオウレア、2-ペンチルチオウレア、
3-ペンチルチオウレア、i-ペンチルチオウレア、ネオペ
ンチルチオウレア、t-ペンチルチオウレア、1-ヘキシル
チオウレア、2-ヘキシルチオウレア、3-ヘキシルチオウ
レア、1-メチル-n-ペンチルチオウレア、1,1,2-トリメ
チル-n-プロピルチオウレア、1,2,2-トリメチル-n-プロ
ピルチオウレア及び3,3-ジメチル-n-ブチルチオウレア
等が挙げられる。
チオウレア、o-メチルフェニルチオウレア、p-メチルフ
ェニルチオウレア、p-クロルフェニルチオウレア、p-フ
ルオロフェニルチオウレア、p-メトキシフェニルチオウ
レア、p-ニトロフェニルチオウレア、p-シアノフェニル
チオウレア、1-ナフチルチオウレア及び2-ナフチルチオ
ウレアが挙げられる。
は、ベンジルチオウレア、o-メチルベンジルチオウレ
ア、p-メチルベンジルチオウレア、p-クロルベンジルチ
オウレア、p-フルオロベンジルチオウレア、p-メトキシ
ベンジルチオウレア、p-ニトロベンジルチオウレア、p-
シアノベンジルチオウレア、1-ナフチルメチルチオウレ
ア、2-ナフチルメチルチオウレア及びピリジルメチルチ
オウレアが挙げられる。
は、以下に挙げる化合物が挙げられる。
−X−Y−Z−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-NMe
-、-CH2-NH-、-SO2-NH-又は-NH-C(O)-NH-である式
(I)で表されるインダン誘導体又はその塩。
C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アル
キルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキル
カルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニ
ル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキ
ルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ
スルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキ
シル基である上記(1)記載のインダン誘導体又はその
塩。
記(2)記載のインダン誘導体又はその塩。
るか、 R4がR5と一緒になって酸素原子とともにエポキ
シ基を意味するか又はR4が水酸基、R5が水素原子で、R6
がアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルア
ミノ基{該アルキルアミノ基及びジC1-6アルキルアミノ
基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシ
カルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニト
ロ基により任意に置換されていてもよい。}、C1-6シク
ロアルキルアミノ基、アリールC1-6アルキルアミノ基、
ジ(アリールC1-6アルキル)アミノ基、{該アリールC
1-6アルキルアミノ基、ジ(アリールC1-6アルキル)ア
ミノ基は、何れもR19(R19は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6ア
ルコキシ基、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原
子、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基によ
り任意に置換されていてもよい)、ホルミル基、シアノ
基又はニトロ基を意味する)により任意に置換されてい
てもよい}、1−ピロリジニル基、1−イミダゾリジニ
ル基、1−ピペリジル基、1−ピペラジニル基又は1−
モルホリノ基である上記(3)記載のインダン誘導体又
はその塩。
1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アル
キルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキル
カルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基又はカルボ
キシル基である上記(4)記載のインダン誘導体又はそ
の塩。
る上記(5)記載のインダン誘導体又はその塩。
あり、R6がアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6ア
ルキルアミノ基{該アルキルアミノ基及びジC1-6アルキ
ルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6ア
ルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基
又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。}又
はC1 -6シクロアルキルアミノ基である上記(5)記載の
インダン誘導体又はその塩。
上記(6)記載のインダン誘導体又はその塩。
ロプロピルアミノ基であり、Wが4−メトキシフェニル
基である上記(7)記載のインダン誘導体又はその塩。
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Me」はメチル基を、「Et」はエ
チル基を、「Pr」はプロピル基を、「Bu」はブチル
基を、「Ac」はアセチル基(COCH3)を、「−」は結
合をそれぞれ意味する。
有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在する
が、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用い
ることができる。又、1位と2位の立体配置に基づくシ
ス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトラン
ス異性体である。又、塩の形成可能な化合物であるとき
はその薬学上許容しうる塩も有効成分として用いること
ができる。
がC=O、YがNH、Zが結合を意味する一般式(I−1
a)で表される化合物及び一般式(I−1b)で表され
る化合物は、既知の方法(J. M. Evansら、J. Med. Che
m. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、
J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開
昭56−57785号公報、特開昭56−57786号
公報、特開昭58−188880号公報、特開平2−1
41号公報など)に記載の方法に従って製造することが
できる。一般式(I−1a)で表される化合物は、反応
式1に示すように、一般式(1)で表される化合物と一
般式(2)で表される酸塩化物を塩基の存在下反応させ
るか、又は一般式(1)で表される化合物と一般式
(3)で表されるカルボン酸を縮合剤を用いて反応させ
ることにより製造することができる。 反応式1
じ。) 一般式(1)で表される化合物と一般式(2)で表され
る化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げ
られる。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族
系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル
系溶媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスル
ホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルア
セトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、1、4-ジオキサン又はテ
トラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによっ
て代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノー
ル、又はプロパノールによって代表されるアルコール系
溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこと
もできる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒が
挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−10℃
〜30℃である。
れる化合物/一般式(1)で表される化合物は0.5〜
4.0の範囲であり、好ましくは1.0〜2.0の範囲
である。また、塩基/一般式(2)で表される化合物
は、0.5〜2.0の範囲であり、好ましくは、1.0
〜1.5の範囲である。
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジ
ン、2、6-ルチジン、2、6-ジ-t-ブチルピリジン、
N-メチルモルホリン、プロトンスポンジ等の有機塩基
が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、エチルジ
イソプロピルアミンが挙げられる。
(3)で表される化合物の反応に用いる溶媒としては下
記のものが挙げられる。ベンゼン、トルエンによって代
表される芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表
されるエステル系溶媒、ジメチルスルホキシドによって
代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド
又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系
溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、1、4-ジ
オキサン又はテトラヒドロフランによって代表されるエ
ーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノー
ル、エタノール、又はプロパノールによって代表される
アルコール系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反
応を行うこともできる。好ましくはハロゲン系溶媒が挙
げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−10℃
〜30℃である。
れる化合物/一般式(1)で表される化合物は0.5〜
4.0の範囲であり、好ましくは1.0〜2.0の範囲
である。
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-
エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。
クシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、3-
ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベ
ンゾトリアジンを添加しても良い。
反応式2に示すように、一般式(I−1a)で表される
化合物を水の存在下、N-ブロモコハク酸イミド(NB
S)で一般式(4)で表されるブロモヒドリンとした
後、塩基の存在下でエポキシ化するか又は、一般式(I
−1a)で表される化合物を過酸化物により直接エポキ
シ化することにより製造することができる。 反応式2
じ。) 一般式(I-1a)で表される化合物とNBSの反応に用
いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベンゼン、
トルエンによって代表される芳香族系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、ジメチル
スルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、
ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによっ
て代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキ
シエタン、1、4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン
によって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロ
ゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノー
ルによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。
好ましくは、スルホキシド系溶媒が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−10℃
〜30℃である。
-1a)で表される化合物は0.5〜4.0の範囲であ
り、好ましくは1.0〜3.0の範囲である。
応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベン
ゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒、酢酸
エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、ジメ
チルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶
媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドに
よって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメ
トキシエタン、1、4-ジオキサン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表される
ハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパ
ノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられ
る。又、水中で反応を行うこともできる。又、混合溶媒
として用いても良い。好ましくは、エーテル系溶媒/水
の混合溶媒が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−10℃
〜30℃である。
で表される化合物は0.5〜4.0の範囲であり、好ま
しくは1.0〜2.0の範囲である。
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙
げられる。好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムが挙げられる。
化物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられ
る。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶
媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶
媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、1、4-ジオキサン又はテトラ
ヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代
表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又
はプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が
挙げられる。又、水中で反応を行うこともできる。好ま
しくは、ハロゲン系溶媒が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−10℃
〜30℃である。
(I-1a)で表される化合物は0.5〜4.0の範囲で
あり、好ましくは1.0〜2.0の範囲である。
安息香酸、m-クロル過安息香酸、過酢酸、トリフルオ
ロ過酢酸、ジオキシラン等が挙げられる。好ましくはm
-クロル過安息香酸が挙げられる。
た、反応式3に示すように、一般式(5)で表される化
合物のアセチル基を塩基を用いて脱保護し、一般式
(6)で表される化合物とした後、一般式(7)で表さ
れる酸塩化物を塩基の存在下反応させるか又は、一般式
(8)で表されるカルボン酸を縮合剤を用いて反応させ
ることによっても製造することができる。 反応式3
じ。) 一般式(6)で表される化合物は、一般式(5)で表さ
れる化合物に塩基を作用させることにより製造される。
この反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられ
る。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶
媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶
媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、1、4-ジオキサン又はテトラ
ヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代
表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又
はプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が
挙げられる。又、水中で反応を行うこともできる。又、
混合溶媒として用いても良い。好ましくは、アミド系溶
媒/水の混合溶媒及びアルコール系溶媒/水の混合溶媒
が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、0℃〜反
応溶媒の還流温度までである。
で表される化合物は0.5〜4.0の範囲であり、好ま
しくは1.0〜2.0の範囲である。
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙
げられる。好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムが挙げられる。
(7)で表される酸塩化物の反応及び一般式(6)で表
される化合物と一般式(8)で表されるカルボン酸の反
応は、反応式1で示した条件と同様の条件で行うことが
できる。一般式(I)で表される化合物のうち、XがCH
2、YがNH、Zが結合を意味する一般式(I−2a)で
表される化合物及び一般式(I−2b)で表される化合
物のうち一般式(I−2a)で表される化合物は、反応
式4で示すように、一般式(I−1a)で表される化合
物を還元剤を用いて還元することにより製造することが
できる。 反応式4
じ。) 一般式(I-1a)で表される化合物と還元剤の反応に用
いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベンゼン、
トルエンによって代表される芳香族系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、ジメチル
スルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、
ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによっ
て代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキ
シエタン、1、4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン
によって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロ
ゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノー
ルによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。
又、水中で反応を行うこともできる。好ましくは、エー
テル系溶媒が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、-10℃
〜30℃である。
-1a)で表される化合物は0.5〜4.0の範囲であ
り、好ましくは1.0〜2.0の範囲である。
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
得られた一般式(I−2a)で表される化合物に対し
て、反応式2に示したエポキシ化法と同様の条件を用い
ることにより製造することができる。
反応式5に示すように、一般式(1)で表される化合物
を塩基の存在下、一般式(9)で表される化合物と反応
させるか、又は一般式(1)で表される化合物に一般式
(10)で表される化合物を反応させて一般式(11)
で表されるイミン化合物とし、これを適当な還元剤を用
いて還元することによっても製造することができる。 反応式5
じ。) 一般式(1)で表される化合物と一般式(9)で表され
る化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げ
られる。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族
系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル
系溶媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるスル
ホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルア
セトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、1、4-ジオキサン又はテ
トラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによっ
て代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノー
ル、又はプロパノールによって代表されるアルコール系
溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこと
もできる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒が
挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、0℃〜還
流温度である。
れる化合物/一般式(1)で表される化合物は0.5〜
4.0の範囲であり、好ましくは1.0〜2.0の範囲
である。また、塩基/一般式(9)で表される化合物
は、0.5〜2.0の範囲であり、好ましくは、1.0
〜1.5の範囲である。
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム
などの無機塩基、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン、ピリジン、2、6-ルチジン、2、6-ジ-
t-ブチルピリジン、N-メチルモルホリン、プロトンス
ポンジ等の有機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミンが挙げられる。
(10)で表される化合物の反応に用いる溶媒としては
下記のものが挙げられる。ベンゼン、トルエンによって
代表される芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代
表されるエステル系溶媒、ジメチルスルホキシドによっ
て代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド
系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、1、4-
ジオキサン又はテトラヒドロフランによって代表される
エーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノ
ール、エタノール、又はプロパノールによって代表され
るアルコール系溶媒が挙げられる。又、好ましくは芳香
族系溶媒及びアルコール系溶媒が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、0℃〜還
流温度である。
される化合物/一般式(1)で表される化合物は0.5
〜4.0の範囲であり、好ましくは1.0〜2.0の範
囲である。
例えばモレキュラーシーブス等を共存させた方が好まし
い。
媒等を用いる場合には、共沸脱水等を行って系外に水を
分離した方が好ましく、又この時、触媒量の酸、例えば
パラトルエンスルホン酸を共存させると良い結果が得ら
れる場合がある。この時の酸の量は、一般式(1)で表
される化合物に対して、0.1〜20mol%の範囲、
好ましくは0.1〜5mol%用いれば充分である。
ることなく、一般式(1)で表される化合物と一般式
(10)で表される化合物及び反応溶媒よりなる溶液に
直接還元剤を加えて一般式(I−2a)で表される化合
物を製造することもできる。
の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒、
酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド
系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミ
ドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、
ジメトキシエタン、1、4-ジオキサン又はテトラヒド
ロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表さ
れるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプ
ロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げ
られる。又、水中で反応を行うこともできる。好ましく
は、エーテル系溶媒が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、-10℃
〜30℃である。
1)で表される化合物は0.5〜4.0の範囲であり、
好ましくは1.0〜2.0の範囲である。
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、等が挙げられ
る。好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられ
る。
ち、XがSO2、YがNH、Zが結合を意味する一般式(I
−3a)で表される化合物及び一般式(I−3b)で表
される化合物のうち一般式(I−3a)で表される化合
物は、反応式6で示すように、一般式(1)で表される
化合物と一般式(12)で表される化合物を塩基の存在
下反応させることによって製造することができる。 反応式6
じ。) 一般式(I−3a)で表される化合物は、反応式1で示
した一般式(1)で表される化合物と一般式(2)で表
される化合物から一般式(I−1a)で表される化合物
を製造する方法と同様の条件で反応を行うことができ
る。
得られた一般式(I−3a)で表される化合物に対し
て、反応式2に示したエポキシ化法と同様の条件を用い
ることにより製造することができる。
がNH、YがC=O、ZがNHを意味する一般式(I−4a)
で表される化合物及び一般式(I−4b)で表される化
合物のうち一般式(I−4a)で表される化合物は、反
応式7に示すように、一般式(1)で表される化合物と
一般式(13)で表される化合物を反応させることによ
って得る事ができる。
じ。) 一般式(1)で表される化合物と一般式(13)で表さ
れる化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙
げられる。ベンゼン、トルエンによって代表される芳香
族系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステ
ル系溶媒、ジメチルスルホキシドによって代表されるス
ルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチル
アセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチル
エーテル、ジメトキシエタン、1、4-ジオキサン又は
テトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンに
よって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノ
ール、又はプロパノールによって代表されるアルコール
系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこ
ともできる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒
が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、0℃〜反
応溶媒の還流温度までである。
される化合物/一般式(1)で表される化合物は0.5
〜4.0の範囲であり、好ましくは1.0〜2.0の範
囲である。
得られた一般式(I−4a)で表される化合物に対し
て、反応式2に示したエポキシ化法と同様の条件を用い
ることにより製造することができる。
がアミノ基若しくはC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アル
キルアミノ基、C3-6シクロアルキルアミノ基、アリール
C1-6アルキルアミノ基、ジ(アリールC1-6アルキル)ア
ミノ基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジル基、1−
ピペラジニル基、1−モルホリノ基を意味する一般式
(I−c)で表される化合物は、反応式8に示すよう
に、一般式(I−b)(前述の一般式(I−1b)で表
される化合物、一般式(I−2b)で表される化合物、
一般式(I−3b)で表される化合物及び一般式(I−
4b)で表される化合物は一般式(I−b)で表される
化合物に含まれる。)で表される化合物と一般式(1
4)で表されるアミン化合物を不活性溶媒中反応させる
ことにより製造することができる。 反応式8
Y,Z及びnは前記に同じ。) 一般式(I−b)で表される化合物と一般式(14)で
表されるアミン化合物の反応に用いる溶媒としては下記
のものが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代
表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又
はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶
媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒド
ロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表さ
れるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプ
ロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げ
られる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
好ましくはアルコール系溶媒が挙げられる。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、60℃〜
100℃である。
される化合物/一般式(I−b)で表される化合物は
0.5〜20.0の範囲であり、好ましくは1.0〜1
0.0の範囲である。
ち、XがC=O、YがNH、Zが結合を意味する一般式(I
−1c)で表される化合物は、反応式9に示すように、
一般式(16)で表される化合物(一般式(16)で表
される化合物は既知の方法、例えばSmith, J.G.らOrg.P
rep.Proc.Int.,123-131,10,1978、Buckle,D.R.らJ.Med.
Chem.,919-926,34,1991、Stock,L.M.らJ.Am.Chem.Soc.,
4247,94,1972、特開平2−141号公報などに記載の方
法に従って合成できる)のアセチル基を通常の方法によ
り脱保護することによって得られる一般式(17)で表
される化合物に対して、塩基の存在下一般式(7)で表
される酸塩化物を反応させるか、又は一般式(17)で
表される化合物に対して一般式(8)で表されるカルボ
ン酸を縮合剤を用いて反応させることにより製造するこ
とができる。 反応式9
前記に同じ。) 一般式(15)で表される化合物と一般式(14)で表
される化合物の反応は、反応式8で示した条件と同様の
条件で行うことができる。
の反応は、反応式3で示した条件と同様の条件で行うこ
とができる。
(7)で表される化合物の反応及び一般式(17)で表
される化合物と一般式(8)で表される化合物の反応
は、反応式1で示した条件と同様の条件で行うことがで
きる。
がアミノ基を意味する一般式(I−d)で表される化合
物は、反応式10に示すように、一般式(I−b)で表
される化合物をアンモニアで処理することによって容易
に製造することができる。(一般式(I−b)で表され
る化合物から一般式(I−d)で表される化合物への変
換は既知であり、例えば特開昭58−67683号公
報、特開昭58−188880号公報及び特開昭58−
201776号公報に記載された方法に準じて達成でき
る。) 反応式10
nは前記に同じ。) この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、又、メタノール、エタノールによって代表される
アルコール系溶媒が挙げられる。好ましくはアルコール
系溶媒を用いるのが良い。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは40℃〜8
0℃である。
レーブ中で行うのが好ましい。
た、反応式11に示すように、一般式(19)で表され
るアジド化合物を経由する方法(一般式(I−b)で表
される化合物から一般式(I−d)で表される化合物へ
の変換は既知であり、例えばBuckle,D.R.らJ.Med.Che
m.,919-926,34,1991.に記載された方法に準じて達成で
きる。)によっても製造することができる。 反応式11
nは前記に同じ。) 一般式(19)で表される化合物は、一般式(I−b)
で表される化合物を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、
アジ化リチウム、トリメチルシリルアジド等のアジド化
合物と反応させることにより製造することができる。
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。
反応溶媒の還流温度までである。
(I−b)で表される化合物は、0.5〜5.0の範囲
であり、好ましくは、1.0〜2.0の範囲である。
の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系溶媒、
酢酸エチル、酢酸メチルに代表されるエステル系溶媒、
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド
系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミ
ドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、
ジメトキシエタン、1、4-ジオキサン又はテトラヒド
ロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表さ
れるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプ
ロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げ
られる。又、水中で反応を行うこともできる。好ましく
は、エーテル系溶媒及びアルコール系溶媒が挙げられ
る。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、-10℃
〜30℃である。
-1a)で表される化合物は0.5〜4.0の範囲であ
り、好ましくは1.0〜2.0の範囲である。但し、接
触水添の場合、用いる触媒の量は、0.1〜50重量
%、好ましくは、1〜10重量%の範囲である。
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
又、接触水添の条件を用いることができ、水素ガスの存
在下、触媒、例えば、パラジウム−炭素(5%、10
%)、パラジウムブラック、酸化白金等が用いられる。
及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共にピロリル基である一般式(I−f)で表される化
合物は、反応式12に示すように、一般式(I−d)で
表される化合物を一般式(20)で表される化合物と酸
触媒の存在下、不活性溶媒中反応させることにより製造
することができる。 反応式12
W及びnは前記に同じ。oは0〜4の整数を表し、oが
2,3及び4の時、R15は同一でも異なっていてもよ
い。) この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
又、酸触媒をそのまま溶媒として用いてもよい。
反応溶媒の還流温度までである。好ましくは、還流温度
である。
れる化合物/一般式(I−d)で表される化合物は、
0.5〜4.0の範囲であり、好ましくは、1.0〜
2.0の範囲である。
酸、酢酸及びプロピオン酸等が挙げられる。
及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共にピラゾリル基である一般式(I−g)で表される
化合物及び一般式(I−g’)で表される化合物は、反
応式13に示すように、一般式(I−b)で表される化
合物から2工程で製造することができる。 反応式13
W及びnは前記に同じ。R15’及びR15”はそれぞれR15
と同じ意味を表す。) 一般式(21)で表される化合物は、一般式(I−b)
で表される化合物とヒドラジン1水和物を、不活性溶媒
中反応させることにより製造することができる。
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、又、メタノール、エタノールによっ
て代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。好ましく
は、アルコール系溶媒が良い。
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、40℃〜
80℃である。
一般式(I−b)で表される化合物は、0.5〜10.
0の範囲であり、好ましくは、1.0〜2.0の範囲で
ある。
般式(I−g’)で表される化合物は、一般式(21)
で表される化合物に一般式(22)で表される化合物を
不活性溶媒中反応させることにより製造することができ
る。
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールによって代
表されるアルコール系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を
行うこともできる。
反応溶媒の還流温度までである。
れる化合物/一般式(21)で表される化合物は、0.
5〜5.0の範囲であり、好ましくは、1.0〜2.0
の範囲である。
式(I−g’)で表される化合物は、再結晶法やクロマ
トグラフ法等有機化学上公知の分離手段により分離す
る。
及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共にイミダゾリル基である一般式(I−h)で表され
る化合物は、反応式14に示すように、一般式(I−
b)で表される化合物と一般式(23)で表される化合
物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させ
ることにより製造することができる。 反応式14
W及びnは前記に同じ。rは0〜3の整数を表し、rが
2及び3の時、R15は同一でも異なっていてもよい。) この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系
溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いる
のが良い。
反応溶媒の還流温度までである。
れる化合物/一般式(I−b)で表される化合物は、
0.5〜5.0の範囲であり、好ましくは、1.0〜
2.0の範囲である。
8−クラウン−6等を共存させると良い結果が得られる
場合がある。
及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共に1,2,4−トリアゾリル基である一般式(I−
i)で表される化合物及び一般式(I−i’)で表され
る化合物は、反応式15に示すように、一般式(I−
b)で表される化合物と一般式(24)で表される化合
物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させ
ることにより製造することができる。 反応式15
W及びnは前記に同じ。sは0〜2の整数を表し、sが
2の時、R15は同一でも異なっていてもよい。) この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系
溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いる
のが良い。
反応溶媒の還流温度までである。
れる化合物/一般式(I−b)で表される化合物は、
0.5〜5.0の範囲であり、好ましくは1.0〜2.
0の範囲である。
8−クラウン−6等を共存させると良い結果が得られる
場合がある。
及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子
と共に1,2,3−トリアゾリル基である一般式(I−
j)で表される化合物及び一般式(I−j’)で表され
る化合物は、反応式16に示すように、一般式(I−
b)で表される化合物と一般式(25)で表される化合
物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で反応させ
ることにより製造することができる。 反応式16
Y,Z,W及びnは前記に同じ。) この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族系
溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系溶媒を用いる
のが良い。
反応溶媒の還流温度までである。
れる化合物/一般式(I−b)で表される化合物は、
0.5〜5.0の範囲であり、好ましくは、1.0〜
2.0の範囲である。
8−クラウン−6等を共存させると良い結果が得られる
場合がある。
般式(I−j’)で表される化合物はまた、反応式17
に示すように、一般式(I−b)で表される化合物から
2工程で製造することもできる。 反応式17
Y,Z,W及びnは前記に同じ。) 一般式(I−b)とアジド化合物との反応は、反応式1
1で示した条件と同様の条件で行うことができる。
般式(I−j’)で表される化合物は、一般式(19)
で表される化合物と一般式(26)で表される化合物を
不活性溶媒中反応させることにより製造することができ
る。
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。
である。好ましくは、80℃から120℃である。
れる化合物/一般式(19)で表される化合物は、0.
5〜5.0の範囲であり、好ましくは、1.0〜2.0
の範囲である。
レーブ中で行うのが好ましい。
がC1-6アルキルカルボニルオキシ基である一般式(I−
k)で表される化合物は、反応式18に示すように、一
般式(I−c)で表される酸塩化物を不活性溶媒中、塩
基の存在下一般式(27)で表される化合物と反応させ
るか、又は一般式(I−c)で表される化合物に対して
カルボン酸一般式(28)で表される化合物を縮合剤を
用いて反応させることにより製造することができる。 反応式18
Z,W及びnは前記に同じ。R20はC1-6アルキル基を意
味する。) 一般式(I−c)で表される化合物と一般式(27)で
表される化合物の反応及び一般式(I−c)で表される
化合物と一般式(28)で表される化合物の反応は、反
応式1で示した条件と同様の条件で行うことができる。
体である一般式(1)で表される化合物の製造は、反応
式19に示す方法により達成できる。 反応式19
で表される化合物を酸の存在下、脱水反応を行なうこと
によって得られる。用いる酸としては、硫酸、リン酸、
硫酸水素カリウム、シュウ酸、p-トルエンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、三フッ化ホ
ウ素エーテル錯体などが挙げられる。好ましくは硫酸を
用いるのが良い。
(29)で表される化合物(一般式(29)で表される
化合物は既知か、あるいはSmith, J.G.らOrg.Prep.Pro
c.Int.,123-131,10,1978、Buckle,D.R.らJ.Med.Chem.,9
19-926,34,1991、Stock,L.M.らJ.Am.Chem.Soc.,4247,9
4,1972、特開平2−141号公報などに記載の方法に準
じて合成できる。)を還元剤を用いて還元することによ
り得られる。用いる還元剤としては水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリ-t-ブトキシアルミ
ニウムリチウム、などのアルミニウム試薬、トリメチル
シラン、トリエチルシランなどのアルキルシリル試薬、
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化トリ-s-ブチルホウ素リチウム、水素化トリ-s-ブチ
ルホウ素カリウム、ボラン、などのホウ素試薬が挙げら
れる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いるのが
良い。
される化合物の合成は以下のようにしても達成できる。
即ち、一般式(1’)で表される化合物は一般式(3
4)で表される化合物を酸の存在下、脱水反応を行なう
ことによって得られる。用いる酸としては、硫酸、リン
酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、p-トルエンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、三フッ化
ホウ素エーテル錯体などが挙げられる。好ましくは硫酸
を用いるのが良い。
(33)で表される化合物をニトロ化剤を用いてニトロ
化することにより得られる。用いるニトロ化剤として
は、硝酸、混酸(硝酸と硫酸の混合物)、硝酸ナトリウ
ム/硫酸、硝酸カリウム/硫酸、硝酸アセチル、ニトロニ
ウムトリフルオロメタンスルホナート、ニトロニウムテ
トラフルオロボラートが挙げられる。好ましくは混酸、
硝酸アセチルを用いるのが良い。
(32)で表される化合物を塩化アセチル、無水酢酸な
どのアセチル化剤を用いることで得られる。
(31)で表される化合物(一般式(31)で表される
化合物は既知か、あるいはSmith, J.G.らOrg.Prep.Pro
c.Int.,123-131,10,1978、Buckle,D.R.らJ.Med.Chem.,9
19-926,34,1991、Stock,L.M.らJ.Am.Chem.Soc.,4247,9
4,1972、特開平2−141号公報などに記載の方法に準
じて合成できる。)を還元剤を用いて還元することによ
り得られる。用いる還元剤としては水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリ-t-ブトキシアルミ
ニウムリチウム、などのアルミニウム試薬、トリメチル
シラン、トリエチルシランなどのアルキルシリル試薬、
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化トリ-s-ブチルホウ素リチウム、水素化トリ-s-ブチ
ルホウ素カリウム、ボラン、などのホウ素試薬が挙げら
れる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いるのが
良い。
活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法(特開平
3−141286号公報、米国特許5097037号公
開公報、欧州特許409165号公開公報)を利用する
ことにより達成される。 又、一般式(15)で表され
る化合物及び一般式(I−b)で表される化合物の光学
活性体の合成は、不斉合成による方法(特表平5−50
7645号公報、特開平5−301878号公報、特開
平7−285983号公報、欧州特許535377号公
開公報、米国特許5420314号公開公報)を利用す
ることにより達成される。
(I)で表される化合物には強い心拍数減少作用を有し
ていることを見い出した。心抑制作用がなく心拍数減少
作用を有し、この作用に基づく心筋酸素消費の減少が心
筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、さらに有効
不応期の延長により抗不整脈作用をもつと考えられる。
そのため、本発明に係る化合物は、心臓運動にかかわる
酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考慮し
た上での心臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を主に
考えた治療にも有用であることが期待される。例えば、
ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、あるいは心不
全を誘発する心臓血管疾患の治療剤、例えば虚血性心疾
患治療剤、抗体液貯留剤、肺高血圧症治療剤、弁膜症治
療剤、先天性心疾患治療剤、心筋疾患治療剤、肺水腫治
療剤、労作性狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不整脈
剤、抗心房細動剤として有用である。
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。
注射剤(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射)、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5%、好ましくは、約0.
1〜30%を含有する。
する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5g、好ましく
は、0.01〜0.6g程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット;結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール;滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ;潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール;界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン;懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類;保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。
の化合物は既知でありSmith, J., G. and Massicotte,
M., P. Org. Prep. Proc. Int. 123-131, 10, 1978.の
方法に準じて合成できる)(6.56 g, 37 mmol)のメタ
ノール溶液(330 mL)に 19℃で 水素化ホウ素ナトリウ
ム (2.1 g, 56 mmol) を加え 20 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し残渣に水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を酢酸
エチル:ヘキサン = 1:5 溶液で再結晶し、目的物(6.17
g, 94% 収率)を白色結晶で得た。
H), 1.34 (s, 3H),1.78 (dd, A partof AB, J = 12.9 a
nd 6.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, B part of AB, J = 12.9 a
nd 7.0 Hz, 1H), 3.50 (br. s, 3H), 5.16 (t, J = 7.0
Hz, 1H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 H
z, 1H). MS (EI) m/z 177 [M]+(bp), 144, 120; mp. 117.8-117.9℃
(6 g, 34 mmol) に濃硫酸:水=1:3 溶液(60 mL)を加
え,110 ℃で 30 分間撹拌した。反応終了後,反応液を
氷冷下で 4NNaOH水溶液を用いて中和し,酢酸エチル,
クロロホルムで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し,6-アミノ-3,3-ジメチル-1-インデンの粗物
(7.28 g)を得た。続いて得られた粗物のトルエン溶液
(27 mL)に 無水酢酸(5.2 g, 51 mmol)を加え室温で
10 分間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、トルエンで抽出
後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残
渣を酢酸エチル:ヘキサン = 1:11 溶液で再結晶し、目
的物(5.66 g, 2段階 82.7 % 収率)を白色結晶で得
た。
H), 2.17 (s, 3H), 6.38 (d, J = 5.3Hz, 1H), 6.57
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m,3H), 7.50 (d,
J = 1.4Hz, 1H). MS (EI) m/z 201[M]+, 159, 144 (bp); mp. 130.7 - 130.9 ℃
(1.0 g, 4.97 mmol)のエタノール溶液(10 mL)に室
温で濃塩酸(1 mL)を加え,90 ℃で 8 時間加熱還流し
た。反応終了後,反応液を 1N 水酸化ナトリウム水溶液
で中和し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル =
3 : 1)で精製し、目的物(653 mg, 82% 収率)を無色
油状物で得た。
ン(4.2 g, 24 mmol)のトルエン溶液(25 mL)に室温
で 無水酢酸(2.7 g, 26.4 mmol)を加え1時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に水(100 mL)を加えトルエン
で抽出 (200 mL, 100 mL),有機層を 1 規定塩酸水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、目的物(3.1 g, 59.
4 % 収率)を白色無定形物で得た。
H), 2.20 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 7.05-8.00 (m, 3H),
8.87 (brs, 1H).
3−ジメチル−1−インダノン(1.5g, 6.9 mmol)のメタ
ノール溶液(75 mL)に室温で 水素化ホウ素ナトリウム
(780 mg, 20.7 mmol) を加え 10 分間撹拌した。反応
終了後、反応液をロータリーエバポレーターを用いて溶
媒を留去し、残渣に水(100 mL) を加え酢酸エチルで抽
出 (200 mL, 100 mL), 有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後し、目的物(1.5 g, 99 % 収率)を白色無定形物
で得た。
H), 1.35 (s, 3H), 1.81 (dd, A partof AB, J = 13.0
and 6.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (dd, B part of
AB,J = 13.0 and 7.0 Hz, 1H), 2.54 (brs, 1H), 5.18
(m, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 1
H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (brs, 1H);MS (EI) m / z; 21
9 [M]+, 205 (bp), 163.
ン
ダノール(1.32 g, 6.02 mmol)のテトラヒドロフラン
溶液(26 mL)に N,N−ジメチルアミノピリジン(約 10
mg)、無水酢酸(1.14 mL, 12.04 mmol)、トリエチル
アミン(1.68 mL, 12.04 mmol)を加え室温で 1 時間撹
拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、目的物(1.59 g, 86 % 収率)を白
色無定形物で得た。
H), 1.35 (s, 3H), 1.96 (dd, A partof AB, J = 13.7
and 4.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37
(dd,B part of AB, J = 13.7 and 7.1 Hz, 1H), 6.12
(dd, J = 7.1 and 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d J = 8.2 Hz,
1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2an
d 2.0 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H);MS (EI) m / z; 261
[M]+, 219 (bp), 202, 186, 144.
ニトロ−インダン
メチルインダン(1.55 g, 5.93 mmol)の酢酸溶液(15.
5 mL)に 22 ℃で発煙硝酸(3.1 mL)を滴下し、 22 ℃
で1 時間撹拌した。続いて濃硫酸(15 mg)を加え 30
分間撹拌し、無水酢酸(7.8 mL)を加え、1時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残査を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)で精製し、
目的物を黄色油状物(780 mg, 42.9% 収率)で得た。
H), 1.40 (s, 3H), 1.97 (dd, A partof AB, J = 13.5
and 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50
(dd,B part of AB, J = 13.5 and 5.7 Hz, 1H), 6.17
(t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 1
0.25 (brs, 1H);MS (EI) m / z; 306 [M]+, 261(bp), 2
04.
メチル−5−ニトロ−インダン(750 mg, 2.45 mmol)
に 33 % 硫酸水溶液(15 mL)を加え、110 ℃で 8 時間
加熱還流した。反応終了後、1 規定水酸化ナトリウム水
溶液で pH 13 にし、酢酸エチルで抽出、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル =5:1)で精製し、目的物(41
9 mg, 83.7 % 収率)を茶色油状物で得た。
H), 6.18 (brs, 2H), 6.39 (dd, J = 5.5 and 0.7 Hz,
1H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 8.01
(s, 1H); MS (EI) m / z; 204 [M]+, 189, 158, 143 (b
p).
ル-1-インデン
mg, 4.1 mmol) のクロロホルム溶液(13 mL) に室温で
4-メトキシフェニル酢酸クロリド (0.94 mL, 6.15 mmo
l) を加え、室温で 1 時間撹拌した。続いて、ジイソプ
ロピルエチルアミン(1.07 mL, 6.15 mmol)を加え、室
温で30 分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチ
ルを加え、有機層を 1N塩酸、1N 水酸化ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル = 3 : 1)で精製、エタノール:水 = 5:4 溶液で
再結晶し、目的物(1.01 g, 80 % 収率)を白色結晶で
得た。
H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.35 (d, J = 5.5 H
z, 1H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.42 (s, 1H).MS (EI) m/z 307 [M]+ (bp), 278,
149; mp. 170.6 - 171.2 ℃
2-エポキシ-3,3-ジメチルインダン
ド)-3,3-ジメチル-1-インデン(800 mg, 2.61 mmol) の
1,2-ジクロロエタン溶液 (40 mL) に 4-(3-フェニルプ
ロピル)-ピリジンオキシド (64 mg, 0.26 mmol) を室
温で加え、続いて (R,S)-サレンマンガン錯体(35)
(この化合物は既知であり米国特許5420314に準
じて合成できる。)(135 mg, 0.13 mmol), 次亜塩素酸
ナトリウム水溶液(3.92 mmol, 1.7 mol/kg, 1.5 eq)
を加え室温で 1.5 時間撹拌した。反応終了後、反応液
に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去後、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2 : 1)で精製
し、目的物(600 mg, 71 % 収率)を白色無定形物で得
た。
3H), 3.65 (s, 2H), 3.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.82
(s, 3H), 4.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.
6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J =
1.8 Hz, 1H).MS (EI) m/z 323 [M]+ (bp), 293, 175.
シクロプロピルアミノ -3,3-ジメチル-2-インダノール
シアミド)-1,2-エポキシ-3,3-ジメチルインダン(250 m
g, 0.77 mmol) の 1-プロパノール溶液 (5 ml) に シク
ロプロピルアミン (429 μL, 6.18 mmol) を室温で加
え、80 ℃で 9 時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留
去し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー(クロロホルム:メタノール = 10 : 1)で精
製し、目的物(252 mg,85.7 % 収率)を白色無定形物で
得た。
(400 MHz, CDCl3) δ: 0.41-0.53 (m,4H), 1.06 (s, 3
H), 1.3 (s, 3H), 2.4-2.55 (m, 3H), 3.65 (s, 2H),
3.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.04 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.31 (s, 1H),
7.5 (s, 1H).MS (EI) m/z 380 [M]+ (bp), 351, 324, 1
77.
シクロプロピルアミノ -3,3-ジメチル-2-インダノール
塩酸塩
シアミド)-1,シクロプロピルアミノ-3,3-ジメチル-2-イ
ンダノール (100 mg, 0.263 mmol) のメタノール溶液
(1 mLに氷冷下、10 % 塩酸メタノール溶液(1 mL) を
滴下、0 ℃で 30 分間撹拌した。 反応終了後、溶媒を
留去し、目的物(110 mg, 100 % 収率)を白色固形物で
得た。
ジメチル−5−ニトロ−1−インデン
1−インデン(400 mg, 1.96 mmol)のクロロホルム溶液
(8 mL) に 24 ℃ でジイソプロピルエチルアミン(1.0
mL,5.88 mmol)、 4−メトキシフェニル酢酸クロリド
(0.9 mL, 5.88 mmol) を加え、 24 ℃ 1 時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、有機層を 1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル = 6 : 1)で精製し、目的物(468 mg, 67.8 % 収
率)を黄色固形物で得た。
H), 3.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.65 (d, J = 5.5 H
z, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (AA'BB' typ
e, J =8.8 and 2.2 Hz, 2H), 7.28 (AA'BB' type, J =
8.8 and 2.0 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 1
0.53 (s, 1H);MS (EI) m / z; 352 [M]+, 306, 204, 14
8 (bp), 121.
ド)−1,2−エポキシ−3,3−ジメチル−5−ニトロイン
ダン
ド)−3,3−ジメチル−5−ニトロ−1−インデン(354 m
g, 1.00 mmol) の 1,2−ジクロロエタン溶液 (7.1 mL)
に 4−(3−フェニルプロピル)−ピリジンオキシド (25
mg, 0.10 mmol) を室温で加え、続いて(R,S)-サレンマ
ンガン錯体(46)(52 mg, 0.05 mmol), 次亜塩素酸ナ
トリウム水溶液(882 mg, 1.7 mol/kg, 1.5 mmol) を加
え室温で 1.5 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水
(50 mL)、酢酸エチル(100 mL)を加え、セライト濾
過した。続いて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 5 : 1)で
精製し、目的物(281 mg, 76.2 % 収率)を黄色油状物
で得た。
H), 1.40 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (d, J =2.6 H
z, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.
90-6.99(m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.92 (s, 1H),
8.89 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H); MS (EI) m / z; 368
[M]+, 322, 205, 148, 122 (bp), 91.
ド)−1−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチル−5−ニ
トロ−2−インダノール
ルボキシアミド)−1,2−エポキシ−3,3−ジメチル−5
−ニトロインダン(216 mg, 0.59 mmol) の 1−プロパ
ノール溶液 (4.3 mL) にシクロプロピルアミン (325 μ
L, 4.69 mmol) を室温で加え、80 ℃で 8 時間撹拌し
た。続いてシクロプロピルアミン (163 μL, 2.35 mmo
l)を追加し、80 ℃で 5 時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1 : 2)で精製し、目的
物(205 mg, 82.2 % 収率)を黄色無定形物で得た。
(m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.92-2.00 (br
s, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.82 (s,
3H), 3.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.6 a
nd 1.3 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2
H), 7.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.32 (s, 1H);MS
(EI) m / z; 425 [M]+,379, 361, 148, 121 (bp), 91;
[α]20 D +37.6 (c 0.68, CHCl3).
ド)−1−シクロプロピルアミノ−3,3−ジメチル−5−ニ
トロ−2−インダノール塩酸塩
ルボキシアミド)−1−シクロプロピルアミノ−3,3−ジ
メチル−5−ニトロ−2−インダノール (106 mg, 0.25 m
mol)のメタノール溶液(1 mL) に氷冷下、10 % 塩酸メ
タノール溶液(1 mL) を滴下し、0 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、目的物(115 mg, 100
% 収率)を黄色固形物で得た。
性成分を含有する糖衣錠10,000錠を製造する。
充填し、1カプセル中に1mgの活性成分を含有するカ
プセル剤10,000カプセルを製造する。
セルに充填し、1カプセル中に1mgの活性成分を含有
する軟カプセル剤10,000カプセルを製造する。
ぎ冷却固化して1mgの活性成分を含有する1g坐剤
1,000個を製造する。
5%CO2を通気したKrebsHenseleit液中において右心房を
分離した。標本は、31℃に維持した栄養液を満たしたオ
ルガンバス中に1gの張力をかけて懸垂した。
にイソプロテレノールを累積的に適用して最大反応を求
めた。薬物洗浄後、栄養液を交換しながら60分間の平
衡化を行った後、各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、各化合物10μM、30μM、100μM及び
300μM適用時における作用を、あらかじめ得たイソ
プロテレノールによる最大反応を100%として変化率
%で表した。
た。
し、心機能の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な心不全治療剤を提供することができる。
Claims (12)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 〔式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
基(該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、
C1-6アルコキシ基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸
基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置
換されていてもよい。)、C1-6アルコキシ基{該アルコ
キシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコ
キシカルボニル基、水酸基、フェニル基(該フェニル基
は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4ア
ルコキシ基により任意に置換されていてもよい)、ホル
ミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されて
いてもよい。}、C3-6シクロアルキル基{該シクロアル
キル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコ
キシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニ
ル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4ア
ルキル基又はC1-4アルコキシ基により任意に置換されて
いてもよい)、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基によ
り任意に置換されていてもよい。}、ニトロ基、シアノ
基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミ
ド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ
基、ジC1-6アルキルアミノ基(該アルキルアミノ基及び
ジC1-6アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル
基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていて
もよい。)、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6ア
ルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6
アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキ
シカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C
1-6アルキルウレア基、C1-6アルキルチオウレア基、ア
リールC1-6アルキルアミノ基、ジ(アリールC1-6アルキ
ル)アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリール
C1-6アルキルカルボニルアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基、アリールC1-6アルキルスルホニルアミノ基、
アリールC1 -6アルキルアミノカルボニル基、ジ(アリー
ルC1-6アルキル)アミノカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、アリール
オキシカルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカル
ボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC1-6
アルキルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリ
ールC1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基又は
アリールC1-6アルキルチオウレア基{該アリールC1-6ア
ルキルアミノ基、ジ(アリールC1-6アルキル)アミノ
基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキ
ルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、
アリールC1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールC
1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ(アリールC1-6ア
ルキル)アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、
アリールC1-6アルキルカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニル
基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC1-6アルキ
ルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリールC
1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基及びアリ
ールC1-6アルキルチオウレア基は、何れもハロゲン原
子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水
酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基(該フェニル基
は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4ア
ルコキシ基により任意に置換されていてもよい)、ホル
ミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されて
いてもよい}を意味する。R2及びR3は、それぞれ独立し
てC1-6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、C
1-6アルコキシ基、水酸基により任意に置換されていて
もよい。)を意味するか又はR2とR3が一緒になってそれ
らが結合している炭素原子と共にC3-6シクロアルキル基
を意味する。R4は、水酸基若しくはC1-6アルキルカルボ
ニルオキシ基を意味するか又はR5と一緒になって結合を
意味するか又はR5と一緒になって酸素原子と共にエポキ
シ基を意味する。R5は、水素原子を意味するか又はR4と
一緒になって結合を意味するか又はR4と一緒になってエ
ポキシ基を意味する。R6は、水素原子、水酸基、C1-6ア
ルコキシ基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基又はNR7R
8{R7及びR8は、それぞれ独立して水素原子、C1-6アル
キル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シ
クロアルキル基(該アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基及びシクロアルキル基は、何れもハロゲン原子、
カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸
基、C1-6アルコキシ基、フェニル基(該フェニル基は、
ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキ
シ基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C
1-6アルキルアミノ基又はジC1-6アルキルアミノ基によ
り任意に置換されていてもよい)により任意に置換され
ていてもよい)若しくはフェニル基(該フェニル基は、
ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコ
キシ基により任意に置換されていてもよい)を意味する
か又は、 R7とR8が一緒になって、1,4−ブチレン、1,5−ペ
ンチレン(該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC1-4
アルキル基、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原
子、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基によ
り任意に置換されていてもよい)、ハロゲン原子、水酸
基、C1-4アルコキシ基又はC1-6アルキルカルボニルオキ
シによって任意に置換されていてもよい)若しくは(C
H2)lX1(CH2)p(lとpは、それぞれ1、2又は3を意味
するが、その合計は3、4又は5となる。X1は、酸素原
子、硫黄原子、NR14(R14は、水素原子、C1-4アルキル
基又はフェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、水
酸基、C1-4アルキル基又はC1 -4アルコキシ基により任意
に置換されていてもよい)を意味する)を意味する)を
意味するか、 又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒
素原子と共にR15(R15は、R10と同じ意味を表す)によ
り任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル
基、イミダゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、
1,2,4−トリアゾリル基若しくは1,2,3,4−
テトラゾリル基を意味する。}を意味する。nは、0〜
4の整数を意味する。Xは、C=O、CH2、SO2又はNR16(R
16は、R14と同じ意味を表す)を意味する。Yは、XがC
=O、CH2又はSO2のとき、NR17(R17は、R14と同じ意味を
表す)を意味し、XがNR16のとき、C=Oを意味する。Z
は、YがNR17のとき、存在しない、YがC=Oのとき、NR
18(R18は、R14と同じ意味を表す)を意味する。Wは、 【化2】 {式中、R9は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
基(該アルキル基はハロゲン原子又はC1-6アルコキシ基
で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(該アル
コキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、
フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、
C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基により任意に置換
されていてもよい)、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホ
ルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C1-6アルキルア
ミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボ
ニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミ
ノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ
C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボ
ニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニ
ル基、C1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又は
アリールカルボニル基を意味する。mは、1〜3の整数
を意味し、mが2又は3の時、R9は同一又は異なってい
てもよい。R12は、水素原子又はC1-4アルキル基を意味
する}を意味する。〕により表されるインダン誘導体又
はその塩。 - 【請求項2】 R2及びR3が、共にメチル基であり、−X
−Y−Z−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-、-CH
2-NH-、-SO2-NH-又は-NH-C(O)-NH-である請求項1記載
のインダン誘導体又はその塩。 - 【請求項3】 式中、Wが 【化3】 であり、R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原
子で置換されていてもよい)、水酸基、ニトロ基、シア
ノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、
ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミ
ノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボ
ニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アル
キルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、
C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C
1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基である請
求項2記載のインダン誘導体又はその塩。 - 【請求項4】 R1が水素原子又はニトロ基である請求
項3記載のインダン誘導体又はその塩。 - 【請求項5】 R4がR5と一緒になって結合を意味する
か、 R4がR5と一緒になって酸素原子とともにエポキシ
基を意味するか又はR4が水酸基、R5が水素原子で、R6が
アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミ
ノ基{該アルキルアミノ基及びジC1-6アルキルアミノ基
は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2 -6アルコキシカ
ルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ
基により任意に置換されていてもよい。}、C1-6シクロ
アルキルアミノ基、アリールC1-6アルキルアミノ基、ジ
(アリールC1-6アルキル)アミノ基、{該アリールC1-6
アルキルアミノ基、ジ(アリールC1-6アルキル)アミノ
基は、何れもR19(R19は、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコ
キシ基、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、
水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基により任
意に置換されていてもよい)、ホルミル基、シアノ基又
はニトロ基を意味する)により任意に置換されていても
よい}、1−ピロリジニル基、1−イミダゾリジニル
基、1−ピペリジル基、1−ピペラジニル基又は1−モ
ルホリノ基である請求項4記載のインダン誘導体又はそ
の塩。 - 【請求項6】 R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6ア
ルキル基、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい)、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルア
ミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボ
ニル基、C1-6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル
基である請求項5記載のインダン誘導体又はその塩。 - 【請求項7】 R4がR5と一緒になって結合を意味する請
求項6記載のインダン誘導体又はその塩。 - 【請求項8】 R4が水酸基であり、R5が水素原子であ
り、R6がアミノ基、C1 -6アルキルアミノ基、ジC1-6アル
キルアミノ基{該アルキルアミノ基及びジC1-6アルキル
アミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アル
コキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又
はニトロ基により任意に置換されていてもよい。}又は
C1-6シクロアルキルアミノ基である請求項6記載のイン
ダン誘導体又はその塩。 - 【請求項9】 Wが4−メトキシフェニル基である請求
項7記載のインダン誘導体又はその塩。 - 【請求項10】 R6がイソプロピルアミノ基又はシクロ
プロピルアミノ基であり、Wが4−メトキシフェニル基
である請求項8記載のインダン誘導体又はその塩。 - 【請求項11】 請求項1記載のインダン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。 - 【請求項12】 請求項1記載のインダン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有することを特徴とする心不全
治療薬。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP15684599A JP4240173B2 (ja) | 1998-06-03 | 1999-06-03 | インダン誘導体 |
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JP10-154325 | 1999-04-15 | ||
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JP10764799 | 1999-04-15 | ||
JP15684599A JP4240173B2 (ja) | 1998-06-03 | 1999-06-03 | インダン誘導体 |
Publications (2)
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JP4240173B2 JP4240173B2 (ja) | 2009-03-18 |
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---|---|---|---|
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---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009256379A (ja) * | 2002-07-25 | 2009-11-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 心不全を治療又は予防するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用 |
US8524701B2 (en) | 2002-07-25 | 2013-09-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
US9289390B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-03-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Taste masked pharmaceutical composition |
-
1999
- 1999-06-03 JP JP15684599A patent/JP4240173B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009256379A (ja) * | 2002-07-25 | 2009-11-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 心不全を治療又は予防するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用 |
JP2013166781A (ja) * | 2002-07-25 | 2013-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 心不全を治療又は予防するための、シロブラジン又はその医薬として許容される塩の使用 |
US8524701B2 (en) | 2002-07-25 | 2013-09-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
US9289390B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-03-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Taste masked pharmaceutical composition |
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