JP2000344672A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 これまで報告されている数多くのMMPs阻害剤
の抗腫瘍転移薬剤としての臨床的有用性は、まだ不明で
あり、さらに新たなMMPs阻害剤の候補物質の開発が求め
られている。 【解決手段】 本発明者らは、下記の一般式（Ｉ）で示
されるタンニン化合物がマトリックスメタロプロテアー
ゼMMPs阻害活性を有することを見出し、MMPs阻害活性を
調べた結果、該化合物が、優れたMMPs阻害作用を示し、
結果として、MMPs活性の調節不能に起因する難治性疾患
の治療および予防に対して有用性が期待できることを見
出し本発明を完成した。 【化１】 （式中、Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが
一緒になってヘキサヒロキシジフェノイル基を示す。）
の抗腫瘍転移薬剤としての臨床的有用性は、まだ不明で
あり、さらに新たなMMPs阻害剤の候補物質の開発が求め
られている。 【解決手段】 本発明者らは、下記の一般式（Ｉ）で示
されるタンニン化合物がマトリックスメタロプロテアー
ゼMMPs阻害活性を有することを見出し、MMPs阻害活性を
調べた結果、該化合物が、優れたMMPs阻害作用を示し、
結果として、MMPs活性の調節不能に起因する難治性疾患
の治療および予防に対して有用性が期待できることを見
出し本発明を完成した。 【化１】 （式中、Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが
一緒になってヘキサヒロキシジフェノイル基を示す。）
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、タンニン化合物を
有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ（matr
ix metalloproteinases : MMPs）阻害剤に関する。さら
に、MMPsによる細胞外基質（extracellular matrix : E
CM）の分解によって引き起こされる慢性関節リウマチ、
変形性関節症等の関節疾患、がん細胞の転移、歯肉炎等
の難治性疾患の治療および予防に有用なMMPs阻害剤に関
する。
有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ（matr
ix metalloproteinases : MMPs）阻害剤に関する。さら
に、MMPsによる細胞外基質（extracellular matrix : E
CM）の分解によって引き起こされる慢性関節リウマチ、
変形性関節症等の関節疾患、がん細胞の転移、歯肉炎等
の難治性疾患の治療および予防に有用なMMPs阻害剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】MMPsは、結合組織の分解および再構築
（remodelling）に関与する一群の酵素で、Zn2+を活性
部位にもつ。現在までに16種類ものヒトMMPsが同定され
（Nagase, H. : Biol. Chem., 378 : 151-160, 199
7）、これらは、一次構造と基質特異性の違いから、コ
ラゲナーゼ群、ゼラチナーゼ群、ストロメライシン群、
膜型（MT-MMP）、およびその他（マトリライシン）の５
群に分類される。
（remodelling）に関与する一群の酵素で、Zn2+を活性
部位にもつ。現在までに16種類ものヒトMMPsが同定され
（Nagase, H. : Biol. Chem., 378 : 151-160, 199
7）、これらは、一次構造と基質特異性の違いから、コ
ラゲナーゼ群、ゼラチナーゼ群、ストロメライシン群、
膜型（MT-MMP）、およびその他（マトリライシン）の５
群に分類される。
【０００３】MMPsは、細胞外基質の構成タンパク質、例
えば、関節のライニング（lining）、間質性の結合組
織、基底膜、軟骨などに存在するタンパク質を分解す
る。これらのタンパク質は、コラーゲン（collagen）、
ラミニン（laminin）、エラスチン（elastin）、フィブ
ロネクチン（fibronectin）、プロテオグリカン（prote
oglycan）などを含む。
えば、関節のライニング（lining）、間質性の結合組
織、基底膜、軟骨などに存在するタンパク質を分解す
る。これらのタンパク質は、コラーゲン（collagen）、
ラミニン（laminin）、エラスチン（elastin）、フィブ
ロネクチン（fibronectin）、プロテオグリカン（prote
oglycan）などを含む。
【０００４】コラーゲンは、哺乳動物組織の約１/３を
占める主要な構造タンパク質であり、軟骨、骨、腱、お
よび皮膚を含む多くのマトリックス組織の必須な成分で
ある。間質性コラゲナーゼ（MMP-1）は、nativeなI、I
I、III型コラーゲン分子を３：１の箇所で特異的に切断
する。コラゲナーゼにより１箇所を切断されると、通常
の組織内では安定なコラーゲン分子は、生理学的温度
（体温）で自然に変性して一本鎖のゼラチンとなり、他
の様々なプロテアーゼにより分解されるようになる。そ
の結果、マトリックス組織の構造の完全性が失われる。
この過程は不可逆的である。
占める主要な構造タンパク質であり、軟骨、骨、腱、お
よび皮膚を含む多くのマトリックス組織の必須な成分で
ある。間質性コラゲナーゼ（MMP-1）は、nativeなI、I
I、III型コラーゲン分子を３：１の箇所で特異的に切断
する。コラゲナーゼにより１箇所を切断されると、通常
の組織内では安定なコラーゲン分子は、生理学的温度
（体温）で自然に変性して一本鎖のゼラチンとなり、他
の様々なプロテアーゼにより分解されるようになる。そ
の結果、マトリックス組織の構造の完全性が失われる。
この過程は不可逆的である。
【０００５】ゼラチナーゼ（MMP-2）は、ゼラチン（変
性コラーゲン）、IV型コラーゲン（基底膜）およびV型
コラーゲン、フイブロネクチン（軟結合組織および基底
膜に存在する高度にクロスリンクした高分子の多機能性
糖タンパク質）、およびエラスチン（動脈、腱、皮膚な
ど弾性組織の特殊成分をなす構造タンパク質）を変性さ
せる。
性コラーゲン）、IV型コラーゲン（基底膜）およびV型
コラーゲン、フイブロネクチン（軟結合組織および基底
膜に存在する高度にクロスリンクした高分子の多機能性
糖タンパク質）、およびエラスチン（動脈、腱、皮膚な
ど弾性組織の特殊成分をなす構造タンパク質）を変性さ
せる。
【０００６】ストロメライシン１（MMP-3）および２（M
MP-10）は、ラミニン、フイブロネクチン、プロテオグ
リカン、およびコラーゲン（IV型およびIX型）を含む広
範囲のマトリックス基質を分解する。
MP-10）は、ラミニン、フイブロネクチン、プロテオグ
リカン、およびコラーゲン（IV型およびIX型）を含む広
範囲のマトリックス基質を分解する。
【０００７】マトリライシン（MMP-7）も、また、プロ
テオグリカン、ゼラチン、エラスチンおよびラミニンを
含む広範囲のマトリックス基質を分解する。
テオグリカン、ゼラチン、エラスチンおよびラミニンを
含む広範囲のマトリックス基質を分解する。
【０００８】正常組織においては、MMPsの活性は、１）
潜在型酵素（pro-MMP）の産生、２）その潜在型酵素の
活性化、３）活性化酵素のインヒビターによる阻害、の
３つのステップで厳密に調節されている。その結果、MM
Psによる結合組織の分解と、新しいマトリックス組織の
合成とは、ダイナミックに平衡を保っている。
潜在型酵素（pro-MMP）の産生、２）その潜在型酵素の
活性化、３）活性化酵素のインヒビターによる阻害、の
３つのステップで厳密に調節されている。その結果、MM
Psによる結合組織の分解と、新しいマトリックス組織の
合成とは、ダイナミックに平衡を保っている。
【０００９】しかしながら、多くの病的疾患において
は、MMPs活性の調節不能により、MMPs活性が増強し、EC
Mの分解が亢進する。これらの病的状態は、動脈硬化、
関節炎（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節
症）、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤および転
移、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、或い
は表皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症および人工
関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉塞
および再狭窄、HIV感染および糖尿病合併症、等の難治
性疾患の治癒を遅延させている主要な原因の一つとなっ
ている。したがって、MMPsに対して阻害作用を有する物
質は、これら難治性疾患の予防および治療剤として有用
であると考えられる。とりわけ、がん細胞の組織浸潤・
転移の際の細胞外マトリックスの分解に関与するMMPsの
役割は重要で、MMPsの作用を阻害する物質は、がんの浸
潤・転移を抑制する薬剤として有望である。
は、MMPs活性の調節不能により、MMPs活性が増強し、EC
Mの分解が亢進する。これらの病的状態は、動脈硬化、
関節炎（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節
症）、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤および転
移、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、或い
は表皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症および人工
関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉塞
および再狭窄、HIV感染および糖尿病合併症、等の難治
性疾患の治癒を遅延させている主要な原因の一つとなっ
ている。したがって、MMPsに対して阻害作用を有する物
質は、これら難治性疾患の予防および治療剤として有用
であると考えられる。とりわけ、がん細胞の組織浸潤・
転移の際の細胞外マトリックスの分解に関与するMMPsの
役割は重要で、MMPsの作用を阻害する物質は、がんの浸
潤・転移を抑制する薬剤として有望である。
【００１０】例えば、血管新生の阻害やMMPsの活性化の
阻害によるがん転移治療薬として、ヒドロキサム酸骨格
をもつマリマスタット（3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカ
ルバモイル-プロピルカルバモイル)-2S-ヒドロキシ-5-
メチル-ヘキサノ-ヒドロキサム酸）を始めとして、いく
つかの抗転移薬剤が臨床開発中である。しかしこれらの
抗腫瘍転移薬剤は、腫瘍細胞の生物学的特徴を標的とし
ているので、抗がん剤のように、直接的腫瘍縮小効果が
認められないため、抗がん剤の評価基準をそのまま適用
して判断するのが難しく、その有用性の臨床評価はこれ
からである。また、タンニン化合物が、トポイソメラー
ゼ阻害活性を有し、それによる抗癌剤ことが記載されて
いる（特開平6-72885公報,特開平7-138165公報）。しか
しながら、タンニン化合物が、MMPsに対して阻害作用を
示すことは、これまで知られていない。
阻害によるがん転移治療薬として、ヒドロキサム酸骨格
をもつマリマスタット（3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカ
ルバモイル-プロピルカルバモイル)-2S-ヒドロキシ-5-
メチル-ヘキサノ-ヒドロキサム酸）を始めとして、いく
つかの抗転移薬剤が臨床開発中である。しかしこれらの
抗腫瘍転移薬剤は、腫瘍細胞の生物学的特徴を標的とし
ているので、抗がん剤のように、直接的腫瘍縮小効果が
認められないため、抗がん剤の評価基準をそのまま適用
して判断するのが難しく、その有用性の臨床評価はこれ
からである。また、タンニン化合物が、トポイソメラー
ゼ阻害活性を有し、それによる抗癌剤ことが記載されて
いる（特開平6-72885公報,特開平7-138165公報）。しか
しながら、タンニン化合物が、MMPsに対して阻害作用を
示すことは、これまで知られていない。
【００１１】その他、MMPs阻害剤として、フラボノイド
化合物（特開平8-104628号公報）、エスクレチン誘導体
（特開平8-183785号公報）、スルホニルアミノ酸誘導体
（特開平9-309875号公報）、TIMPs（特開平10-17492号
公報）、等が知られている。
化合物（特開平8-104628号公報）、エスクレチン誘導体
（特開平8-183785号公報）、スルホニルアミノ酸誘導体
（特開平9-309875号公報）、TIMPs（特開平10-17492号
公報）、等が知られている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】このように、これまで
報告されている数多くのMMPs阻害剤の臨床応用につい
て、抗腫瘍転移薬剤を例にとれば、その臨床的有用性
は、まだ不明であり、さらに新たなMMPs阻害剤の候補物
質の開発が求められている。
報告されている数多くのMMPs阻害剤の臨床応用につい
て、抗腫瘍転移薬剤を例にとれば、その臨床的有用性
は、まだ不明であり、さらに新たなMMPs阻害剤の候補物
質の開発が求められている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、ポリフェノール類の抗酸化活性や抗
ウイルス活性など多様な生物活性に着目し、その一種で
あるカテキン化合物のMMPs阻害活性を調べたところ、そ
のうちのいくつかが、優れたMMPs阻害活性を有すること
を見出している。そこで、ポリフェノール類であるタン
ニン化合物についても、MMPs阻害活性を調べた結果、該
化合物が、優れたMMP阻害作用を示し、結果として、MMP
s活性の調節不能に起因する難治性疾患の治療および予
防に対して有用性が期待できることを見出し、本発明を
完成した。。
を解決するために、ポリフェノール類の抗酸化活性や抗
ウイルス活性など多様な生物活性に着目し、その一種で
あるカテキン化合物のMMPs阻害活性を調べたところ、そ
のうちのいくつかが、優れたMMPs阻害活性を有すること
を見出している。そこで、ポリフェノール類であるタン
ニン化合物についても、MMPs阻害活性を調べた結果、該
化合物が、優れたMMP阻害作用を示し、結果として、MMP
s活性の調節不能に起因する難治性疾患の治療および予
防に対して有用性が期待できることを見出し、本発明を
完成した。。
【００１４】すなわち、本発明は、（１）タンニン化合
物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテ
アーゼ（MMPs）阻害剤、（２）タンニン化合物が下記の
一般式（I）：
物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテ
アーゼ（MMPs）阻害剤、（２）タンニン化合物が下記の
一般式（I）：
【化３】 （式中、Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが
一緒になってヘキサヒドロキシジフェノイル基を示す）
で示される化合物である（１）記載のマトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤、（３）タンニン化合物を有効成
分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ（MM
Ps）活性調節不能に起因する難治性疾患の治療および予
防剤、（４）タンニン化合物が下記の一般式（I）：
一緒になってヘキサヒドロキシジフェノイル基を示す）
で示される化合物である（１）記載のマトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤、（３）タンニン化合物を有効成
分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ（MM
Ps）活性調節不能に起因する難治性疾患の治療および予
防剤、（４）タンニン化合物が下記の一般式（I）：
【化４】 （式中、Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが
一緒になってヘキサヒドロキシジフェノイル基）で示さ
れる化合物である請求項３記載の難治性疾患の治療およ
び予防剤、（５）難治性疾患が慢性関節リウマチ、変形
性関節症、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤およ
び転移、潰瘍形成、骨疾患、血管再閉塞、血管再狭窄、
HIV感染症、または糖尿病合併症である（４）記載の治
療および予防剤、に関する。
一緒になってヘキサヒドロキシジフェノイル基）で示さ
れる化合物である請求項３記載の難治性疾患の治療およ
び予防剤、（５）難治性疾患が慢性関節リウマチ、変形
性関節症、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤およ
び転移、潰瘍形成、骨疾患、血管再閉塞、血管再狭窄、
HIV感染症、または糖尿病合併症である（４）記載の治
療および予防剤、に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】タンニン化合物は、広く植物中
（特に樹皮に多く含まれる）に存在する多数のフェノー
ル性ヒドロキシル基をもつ複雑な構造の芳香族化合物
で、水で抽出される。本発明のタンニン化合物は、該タ
ンニン化合物であって、かつMMPs阻害作用を示すタンニ
ン化合物を全て包含する。タンニン化合物は、化学構造
上、１）加水分解性タンニン化合物、および２）縮合型
タンニン化合物に分類される。加水分解性タンニン化合
物は、一般に、分子内のポリフェノール部分として、ガ
ロイル（galloyl）基、ヘキサヒドロキシジフェノイル
（hexahydoxydiphenoyl; HHDP)基、およびその酸化体な
どがあり、これらが、分子内の糖または環状ポリアルコ
ールとエステル結合した構造をもつ。これらは、それぞ
れガロタンニン（gallo-tannin)、およびエラジタンニ
ン（ellagitannin)と総称される。酸や酵素によって、
このエステル結合が切断されやすいので、加水分解性タ
ンニンの名がある(Okuda, T. et al.: Heterocycles,15
: 1323, 1981; 奥田拓男: 化学と薬学の教室, 80: 12,
1983; 81: 22,1983; 83: 2,1984)。一方、縮合型タン
ニン化合物は、カテキン（catechin)類が、たがいに分
子間で、Ｃ4-Ｃ8、またはＣ4-Ｃ6位などでＣ-Ｃ結合に
より結ばれた２量体以上の大きい分子を順次形成したも
のである。酸や酵素の作用でこの縮合がさらに進行し、
より大きい分子を形成していくことが多い(Okuda, T. e
t al.: Heterocycles,15 : 1323, 1981; 奥田拓男: 化
学と薬学の教室, 80: 12, 1983; 81: 22,1983;83: 2,19
84)。加水分解性のタンニンの糖部分の１位とポリフェ
ノールが結合して、Ｃ-配糖体を形成し、糖の環が開環
した構造をもつＣ-配糖体型タンニン（C-glycoside tan
nin)、加水分解性タンニン分子にカテキン類が結合した
複合タンニン化合物（complex tannin)(Okuda,T. et a
l.: Chem. Pharm. Bull., 35 : 443, 1987)、加水分解
性タンニンが２分子以上たがいに結合したオリゴマー化
合物（oligomerichydrolyzable tannin)(Okuda, T. et
al.: J. Natl. Prod.,52: 1, 1989)、分子内のポリフェ
ノール部分が、カフェー酸（caffeoyl基）であるカフェ
ータンニン（caffeetannin)(奥田拓男・他: 薬誌,106:
894,1986)やシソ科タンニン（labiataetannin)(奥田拓
男・他: 薬誌,106: 1108, 1986; Agata,I. et al.: Che
m.Pharm. Bull. 35: 3223, 1988)、DHHDP(dehydrohexah
ydroxy diphenoyl)基をもつエラジタンニン（dehydroel
lagitannin)［Okuda, T. et al.: Tetrahedron Lett. 2
3: 3941, 1982)がアスコルビン酸と縮合したもの(Okud
a,T. et al.: Chem.Pharm. Bull. 34: 4075, 1986)、な
どタンニン化合物の種類は多い。
（特に樹皮に多く含まれる）に存在する多数のフェノー
ル性ヒドロキシル基をもつ複雑な構造の芳香族化合物
で、水で抽出される。本発明のタンニン化合物は、該タ
ンニン化合物であって、かつMMPs阻害作用を示すタンニ
ン化合物を全て包含する。タンニン化合物は、化学構造
上、１）加水分解性タンニン化合物、および２）縮合型
タンニン化合物に分類される。加水分解性タンニン化合
物は、一般に、分子内のポリフェノール部分として、ガ
ロイル（galloyl）基、ヘキサヒドロキシジフェノイル
（hexahydoxydiphenoyl; HHDP)基、およびその酸化体な
どがあり、これらが、分子内の糖または環状ポリアルコ
ールとエステル結合した構造をもつ。これらは、それぞ
れガロタンニン（gallo-tannin)、およびエラジタンニ
ン（ellagitannin)と総称される。酸や酵素によって、
このエステル結合が切断されやすいので、加水分解性タ
ンニンの名がある(Okuda, T. et al.: Heterocycles,15
: 1323, 1981; 奥田拓男: 化学と薬学の教室, 80: 12,
1983; 81: 22,1983; 83: 2,1984)。一方、縮合型タン
ニン化合物は、カテキン（catechin)類が、たがいに分
子間で、Ｃ4-Ｃ8、またはＣ4-Ｃ6位などでＣ-Ｃ結合に
より結ばれた２量体以上の大きい分子を順次形成したも
のである。酸や酵素の作用でこの縮合がさらに進行し、
より大きい分子を形成していくことが多い(Okuda, T. e
t al.: Heterocycles,15 : 1323, 1981; 奥田拓男: 化
学と薬学の教室, 80: 12, 1983; 81: 22,1983;83: 2,19
84)。加水分解性のタンニンの糖部分の１位とポリフェ
ノールが結合して、Ｃ-配糖体を形成し、糖の環が開環
した構造をもつＣ-配糖体型タンニン（C-glycoside tan
nin)、加水分解性タンニン分子にカテキン類が結合した
複合タンニン化合物（complex tannin)(Okuda,T. et a
l.: Chem. Pharm. Bull., 35 : 443, 1987)、加水分解
性タンニンが２分子以上たがいに結合したオリゴマー化
合物（oligomerichydrolyzable tannin)(Okuda, T. et
al.: J. Natl. Prod.,52: 1, 1989)、分子内のポリフェ
ノール部分が、カフェー酸（caffeoyl基）であるカフェ
ータンニン（caffeetannin)(奥田拓男・他: 薬誌,106:
894,1986)やシソ科タンニン（labiataetannin)(奥田拓
男・他: 薬誌,106: 1108, 1986; Agata,I. et al.: Che
m.Pharm. Bull. 35: 3223, 1988)、DHHDP(dehydrohexah
ydroxy diphenoyl)基をもつエラジタンニン（dehydroel
lagitannin)［Okuda, T. et al.: Tetrahedron Lett. 2
3: 3941, 1982)がアスコルビン酸と縮合したもの(Okud
a,T. et al.: Chem.Pharm. Bull. 34: 4075, 1986)、な
どタンニン化合物の種類は多い。
【００１６】本発明のタンニン化合物は、タンニン含有
植物から、水、または水分含量の多い水性エタノールを
用いて抽出する。タンニン含有植物としては、先ず、日
常的に飲用している、緑茶、紅茶などの茶葉が挙げられ
るが、その他にも、例えば、ツバキ（Camellia japonic
a)、ハーブ・スパイスとして、ベイベリイ（Bayberr
y)、クローブ（Clove)、シャクヤク（Peony)、ローズ・
レッド（Rose red)、ベイリーフ、コンフリー（Comfre
y)、ユーカリ（Eucalyptus)、メリーザ（Melissa)、ペ
ニーロイヤル（Pennyroyal)、ローズ・ピンク（Rose pi
nk)、スター・アニス（Star anise)、タイムなどが挙げ
られる。これらの植物は、採取された直後は、一般に多
量の水分を含有するので、含有成分タンニンの変質を防
止するためにも、乾燥が必要である。これらのタンニン
含有植物からのタンニンの抽出は、水性溶媒、例えば、
精製水、或いは、エタノールやメタノールを含む精製水
により行う。抽出温度、および時間は、タンニンの安定
性を考慮して、当業者が適宜設定することができる。抽
出液は、そのまま本発明に用いることができるが、抽出
液の濃縮物、あるいは該抽出液を分画、文献に記載の方
法(Hashimoto, M. et al.: Chem. Pharm. Bull. 37: 77
-85, 1989)で精製したタンニン化合物を用いることが好
ましい。また、化学合成したタンニンでもよい。好まし
くは、一般式（I）で示されるタンニン化合物（式中、
Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが一緒にな
ってヘキサヒドロキシジフェノイル基を示す）などを、
本発明のMMPs阻害剤として用いることができるが、これ
らに限定されるものではない。本発明においては、ま
た、タンニン化合物を単独または組み合わせて用いるこ
とができる。
植物から、水、または水分含量の多い水性エタノールを
用いて抽出する。タンニン含有植物としては、先ず、日
常的に飲用している、緑茶、紅茶などの茶葉が挙げられ
るが、その他にも、例えば、ツバキ（Camellia japonic
a)、ハーブ・スパイスとして、ベイベリイ（Bayberr
y)、クローブ（Clove)、シャクヤク（Peony)、ローズ・
レッド（Rose red)、ベイリーフ、コンフリー（Comfre
y)、ユーカリ（Eucalyptus)、メリーザ（Melissa)、ペ
ニーロイヤル（Pennyroyal)、ローズ・ピンク（Rose pi
nk)、スター・アニス（Star anise)、タイムなどが挙げ
られる。これらの植物は、採取された直後は、一般に多
量の水分を含有するので、含有成分タンニンの変質を防
止するためにも、乾燥が必要である。これらのタンニン
含有植物からのタンニンの抽出は、水性溶媒、例えば、
精製水、或いは、エタノールやメタノールを含む精製水
により行う。抽出温度、および時間は、タンニンの安定
性を考慮して、当業者が適宜設定することができる。抽
出液は、そのまま本発明に用いることができるが、抽出
液の濃縮物、あるいは該抽出液を分画、文献に記載の方
法(Hashimoto, M. et al.: Chem. Pharm. Bull. 37: 77
-85, 1989)で精製したタンニン化合物を用いることが好
ましい。また、化学合成したタンニンでもよい。好まし
くは、一般式（I）で示されるタンニン化合物（式中、
Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが一緒にな
ってヘキサヒドロキシジフェノイル基を示す）などを、
本発明のMMPs阻害剤として用いることができるが、これ
らに限定されるものではない。本発明においては、ま
た、タンニン化合物を単独または組み合わせて用いるこ
とができる。
【００１７】本発明において、例えば、一般式（I）
（式中、Ｒは表１に示すようにガロイル基、または隣接
する２つのＲが一緒になってヘキサヒドロキシジフェノ
イル基を示す）に示す２種のタンニン化合物（化合物１
および２）は、表２に示すように、MMP-7、MT1-MMP、お
よびMMP-2に対して、化合物１は、50％酵素阻害濃度（I
C50）が、それぞれ、0.04、0.3、および39μM、化合物
２は、それぞれ、0.048、0.4、および16μMと、何れも
極めて低濃度で、優れたMMPs阻害作用を有することが明
らかである。
（式中、Ｒは表１に示すようにガロイル基、または隣接
する２つのＲが一緒になってヘキサヒドロキシジフェノ
イル基を示す）に示す２種のタンニン化合物（化合物１
および２）は、表２に示すように、MMP-7、MT1-MMP、お
よびMMP-2に対して、化合物１は、50％酵素阻害濃度（I
C50）が、それぞれ、0.04、0.3、および39μM、化合物
２は、それぞれ、0.048、0.4、および16μMと、何れも
極めて低濃度で、優れたMMPs阻害作用を有することが明
らかである。
【００１８】
【表１】
【００１９】すなわち、化合物１、および２は、通常の
上皮性細胞には発現しないが、上皮性のがん細胞である
大腸がんや胃がんで特異的に発現が亢進しているMMP-7
（Mori, M. et al.: Cancer, 75: 1516-1519, 1995; Ka
taoka, H. Oncol. Res. 9: 101-109, 1997）、潜在型MM
P-2の細胞膜上の活性化因子であり（Sato, H. et al.:N
ature, 370: 61-65, 1994）、さらに、様々ながん細胞
の膜上に発現していることが示されているMT1-MMP（Yam
amoto, M. et al.: Cancer Res. 56: 384-392,1996; Ok
ada, A. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 273
0-2734, 1995;Ohtani, H. et al.: Int. J. Cancer, 6
8: 565-570, 1996）、あるいは、がん組織中で、その活
性型が検出されているMMP-2（Davies, B. et al.: Canc
er Res. 53: 5365-5369, 1993; Emonard, H.P. et al.:
Cancer Res. 52: 5845-5848,1992）に対して優れた阻
害作用を示している。がん組織中の活性型MMP-2の存在
は、胃がんや乳がんの浸潤度と非常によく相関している
ことから（Polette, M. et al.: Virchows Arch. 428:
29-35, 1996）、MMP-2のがん浸潤における役割がさらに
クローズアップされている。また、MT1-MMP自身もI、I
I、III型コラーゲン、フィブロネクチンを分解すること
が報告され（Ohuchi, E. et al.: J. Biol. Chem. 272:
2466-2451, 1997）、この酵素が発現することは、ECM
分解を２方向から助長することが示唆される。このよう
なことから、MMPsに対して優れた阻害作用を示すタンニ
ン化合物は、がんの組織浸潤・転移を抑制することが期
待され、抗腫瘍転移薬として有望である。また、多くの
病的疾患においては、MMPs活性の調節不能により、MMPs
活性が増強し、ECMの分解が亢進する。これらの病的状
態は、動脈硬化、関節炎（例えば、慢性関節リウマチお
よび変形性関節症）、歯周疾患、異所性脈管形成、組織
の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、或いは表皮性
潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症および人工関節置換
術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉塞および再
狭窄、HIV感染および糖尿病合併症、等の難治性疾患の
治癒を遅延させている主要な原因の一つとなっている。
したがって、MMPsに対して阻害作用を有する物質は、こ
れら難治性疾患の予防、および治療剤としても有用であ
ると考えられる。本発明者らは、先に、カテキン類が優
れたMMPs阻害作用を有することを見出しており、カテキ
ン類とタンニン化合物とを組み合わせることにより、MM
Ps阻害作用のスペクトラムの拡大、相加効果、或いは相
乗効果が期待される。
上皮性細胞には発現しないが、上皮性のがん細胞である
大腸がんや胃がんで特異的に発現が亢進しているMMP-7
（Mori, M. et al.: Cancer, 75: 1516-1519, 1995; Ka
taoka, H. Oncol. Res. 9: 101-109, 1997）、潜在型MM
P-2の細胞膜上の活性化因子であり（Sato, H. et al.:N
ature, 370: 61-65, 1994）、さらに、様々ながん細胞
の膜上に発現していることが示されているMT1-MMP（Yam
amoto, M. et al.: Cancer Res. 56: 384-392,1996; Ok
ada, A. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 273
0-2734, 1995;Ohtani, H. et al.: Int. J. Cancer, 6
8: 565-570, 1996）、あるいは、がん組織中で、その活
性型が検出されているMMP-2（Davies, B. et al.: Canc
er Res. 53: 5365-5369, 1993; Emonard, H.P. et al.:
Cancer Res. 52: 5845-5848,1992）に対して優れた阻
害作用を示している。がん組織中の活性型MMP-2の存在
は、胃がんや乳がんの浸潤度と非常によく相関している
ことから（Polette, M. et al.: Virchows Arch. 428:
29-35, 1996）、MMP-2のがん浸潤における役割がさらに
クローズアップされている。また、MT1-MMP自身もI、I
I、III型コラーゲン、フィブロネクチンを分解すること
が報告され（Ohuchi, E. et al.: J. Biol. Chem. 272:
2466-2451, 1997）、この酵素が発現することは、ECM
分解を２方向から助長することが示唆される。このよう
なことから、MMPsに対して優れた阻害作用を示すタンニ
ン化合物は、がんの組織浸潤・転移を抑制することが期
待され、抗腫瘍転移薬として有望である。また、多くの
病的疾患においては、MMPs活性の調節不能により、MMPs
活性が増強し、ECMの分解が亢進する。これらの病的状
態は、動脈硬化、関節炎（例えば、慢性関節リウマチお
よび変形性関節症）、歯周疾患、異所性脈管形成、組織
の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、或いは表皮性
潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症および人工関節置換
術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉塞および再
狭窄、HIV感染および糖尿病合併症、等の難治性疾患の
治癒を遅延させている主要な原因の一つとなっている。
したがって、MMPsに対して阻害作用を有する物質は、こ
れら難治性疾患の予防、および治療剤としても有用であ
ると考えられる。本発明者らは、先に、カテキン類が優
れたMMPs阻害作用を有することを見出しており、カテキ
ン類とタンニン化合物とを組み合わせることにより、MM
Ps阻害作用のスペクトラムの拡大、相加効果、或いは相
乗効果が期待される。
【００２０】本発明のタンニン化合物を有効成分とする
MMPs阻害剤の製剤形態は、一般的な形態でよい。タンニ
ン化合物単独、またはタンニン化合物と製剤上許容でき
る単体若しくは希釈剤との混合物のいずれでも、製剤と
して使用することができる。製剤中の有効成分の量も限
定されるものではない。
MMPs阻害剤の製剤形態は、一般的な形態でよい。タンニ
ン化合物単独、またはタンニン化合物と製剤上許容でき
る単体若しくは希釈剤との混合物のいずれでも、製剤と
して使用することができる。製剤中の有効成分の量も限
定されるものではない。
【００２１】本発明のMMPs阻害剤は、経口または非経口
のいずれでも投与することができる。投与量は、年令、
個人差、病状等に依るので、特に限定されないが、１日
当たり0.1〜500mg/kg（体重）、好ましくは、0.5〜200m
g/kg（体重）である。通常、１日量を、１回または２〜
４回に分けて投与する。
のいずれでも投与することができる。投与量は、年令、
個人差、病状等に依るので、特に限定されないが、１日
当たり0.1〜500mg/kg（体重）、好ましくは、0.5〜200m
g/kg（体重）である。通常、１日量を、１回または２〜
４回に分けて投与する。
【００２２】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。
【００２３】［実施例１］マトリライシン（MMP-7）、
膜型のMT1-MMP（membrene-type MMP）、およびゼラチナ
ーゼＡ（MMP-2）のcDNA（Nagase, H. : Biol. Chem., 3
78 : 151-160, 1997 ; Sato, H. et al.: Nature, 370
: 61-65, 1994 ; Crit. Rev. Oral. Biol.Med., 4 : 1
97-250, 1993）を、C末端にヒスチジン６残基を持つ組
換え潜在型酵素（proMMP）として、大腸菌大量発現系を
用い発現させた後、活性化した。
膜型のMT1-MMP（membrene-type MMP）、およびゼラチナ
ーゼＡ（MMP-2）のcDNA（Nagase, H. : Biol. Chem., 3
78 : 151-160, 1997 ; Sato, H. et al.: Nature, 370
: 61-65, 1994 ; Crit. Rev. Oral. Biol.Med., 4 : 1
97-250, 1993）を、C末端にヒスチジン６残基を持つ組
換え潜在型酵素（proMMP）として、大腸菌大量発現系を
用い発現させた後、活性化した。
【００２４】発現ベクターpTH-72は、タンデムリピート
のＴ７プロモーターの下流に、リボソーム結合部位、翻
訳開始コドン、マルチクローニング部位、ヘキサヒスチ
ジンタグをコードする配列、および翻訳終始コドンを含
んでいる。
のＴ７プロモーターの下流に、リボソーム結合部位、翻
訳開始コドン、マルチクローニング部位、ヘキサヒスチ
ジンタグをコードする配列、および翻訳終始コドンを含
んでいる。
【００２５】ヒトMT1-MMP（プロドメイン-触媒ドメイ
ン）cDNAを、5’PCRプライマー：5'-ggcggatccatgctcgc
ctccctcggctcg-3'（配列番号：１）、および３'PCRプラ
イマー：3'-gccgtcgacgttcccgtcacagatgttggg-5'（配列
番号：２）を用い、MT1-MMPの3.5kb cDNA断片を含むpME
18S-MTMMPを鋳型として、PCR反応を行った。得られた18
Leuから322Asnまでをコードする0.8kb PCR断片をBam HI
/Sal Iで消化し、pTH-72発現ベクター（pTH-MT1MMP-P
C）のBam HI/Sal I部位にクローン化した。
ン）cDNAを、5’PCRプライマー：5'-ggcggatccatgctcgc
ctccctcggctcg-3'（配列番号：１）、および３'PCRプラ
イマー：3'-gccgtcgacgttcccgtcacagatgttggg-5'（配列
番号：２）を用い、MT1-MMPの3.5kb cDNA断片を含むpME
18S-MTMMPを鋳型として、PCR反応を行った。得られた18
Leuから322Asnまでをコードする0.8kb PCR断片をBam HI
/Sal Iで消化し、pTH-72発現ベクター（pTH-MT1MMP-P
C）のBam HI/Sal I部位にクローン化した。
【００２６】ヒトMMP-2（プロドメイン-触媒ドメイン）
cDNAを、5’PCRプライマー：5'-ggcggatccatggcgccgtcg
cccatcatc-3'（配列番号：３）、および３'PCRプライマ
ー：3'-gccgtcgactacaatgtcctgtttgcagat-5'（配列番
号：４）を用い、MMP-2の3.3kbcDNA断片を含むpSG-GelA
を鋳型として、PCR反応を行った。得られた30Alaから4
74Valまでをコードする1.3kbPCR断片をBam HI/Sal Iで
消化し、pTH-72発現ベクター（pTH-MMP2-PC）のBam HI/
Sal I部位にクローン化した。
cDNAを、5’PCRプライマー：5'-ggcggatccatggcgccgtcg
cccatcatc-3'（配列番号：３）、および３'PCRプライマ
ー：3'-gccgtcgactacaatgtcctgtttgcagat-5'（配列番
号：４）を用い、MMP-2の3.3kbcDNA断片を含むpSG-GelA
を鋳型として、PCR反応を行った。得られた30Alaから4
74Valまでをコードする1.3kbPCR断片をBam HI/Sal Iで
消化し、pTH-72発現ベクター（pTH-MMP2-PC）のBam HI/
Sal I部位にクローン化した。
【００２７】ヒトMMP-7は、文献記載の方法（Itoh, M.
et al.: J. Biochem., 119 : 667-673, 1996）で発現さ
せた。
et al.: J. Biochem., 119 : 667-673, 1996）で発現さ
せた。
【００２８】ヒト組換えMMPsの発現、精製、および巻き
戻し（リフォールディング；refolding）は、公知の方
法（例えば、西村義文,大野茂雄 監修 : タンパク実験
プロトコール, 細胞工学別冊 実験プロトコールシリー
ズ２ 構造解析編, 1997）に準じて行った。すなわち、
発現ベクター（pTH-MMP-7、pTH-MT1-MMP-PC、或いはpTH
-MMP2-PC）を、大腸菌BL21（DE3）株にトランスフェク
トし、IPTGで発現誘導した。発現タンパクは、Ni-NTA樹
脂（QIAGEN INC., USA）を用いてアフィニティー精製
後、リフォールディングを行い、MMP-7およびMT1-MMPは
トリプシンと37℃、5分間反応後、DIFP(diisopropylpho
sphofluoridate)とトリプシン阻害剤(Tris-HCl 50mM, N
aCl 150mM, CaCl2 10mM, NaN3 0.02%, Brij35 0.05%)を
加えることにより活性型へ移行させた。一方、MMP-2はp
-APMA(p-aminophenylmerucuric acetate)と37℃、15分
間反応させることにより活性型へ移行させた。これを酵
素標本とし、蛍光性ペプチド基質(MOCAc/DNP peptide)
切断活性反応を、蛍光マイクロプレートリーダー(励起
波長 340nm, 蛍光波長 400nm)による蛍光強度で測定
し、酵素活性とした。一般式（I）（式中、Ｒは、ガロ
イル基、または隣接する２つのＲが一緒になってヘキサ
ヒドロキシジフェノイル基を示す）に示すタンニン２種
は、50％エタノールに溶解させ10mMとし、水で1mM, 30
0mM, 100μM, 30μM,10μM, 3μMに希釈した。MMPs阻害
活性の測定は、活性型MMP40μl, タンニン20μl, アッ
セイバッファー20μl (Tris-HCl pH7.5 500mM, NaCl 1.
5M, CaCl2 100mM, ZnSO4 500μM, NaN3 30mM, Brij35
0.05%)を、37℃、15分間プレインキュベーションした
後、MOCAc/DNP peptide 120μl (4.16μM)を添加し、37
℃、15分毎に２時間反応させた。２時間後の50％酵素阻
害濃度（IC50）を、表２に示す。
戻し（リフォールディング；refolding）は、公知の方
法（例えば、西村義文,大野茂雄 監修 : タンパク実験
プロトコール, 細胞工学別冊 実験プロトコールシリー
ズ２ 構造解析編, 1997）に準じて行った。すなわち、
発現ベクター（pTH-MMP-7、pTH-MT1-MMP-PC、或いはpTH
-MMP2-PC）を、大腸菌BL21（DE3）株にトランスフェク
トし、IPTGで発現誘導した。発現タンパクは、Ni-NTA樹
脂（QIAGEN INC., USA）を用いてアフィニティー精製
後、リフォールディングを行い、MMP-7およびMT1-MMPは
トリプシンと37℃、5分間反応後、DIFP(diisopropylpho
sphofluoridate)とトリプシン阻害剤(Tris-HCl 50mM, N
aCl 150mM, CaCl2 10mM, NaN3 0.02%, Brij35 0.05%)を
加えることにより活性型へ移行させた。一方、MMP-2はp
-APMA(p-aminophenylmerucuric acetate)と37℃、15分
間反応させることにより活性型へ移行させた。これを酵
素標本とし、蛍光性ペプチド基質(MOCAc/DNP peptide)
切断活性反応を、蛍光マイクロプレートリーダー(励起
波長 340nm, 蛍光波長 400nm)による蛍光強度で測定
し、酵素活性とした。一般式（I）（式中、Ｒは、ガロ
イル基、または隣接する２つのＲが一緒になってヘキサ
ヒドロキシジフェノイル基を示す）に示すタンニン２種
は、50％エタノールに溶解させ10mMとし、水で1mM, 30
0mM, 100μM, 30μM,10μM, 3μMに希釈した。MMPs阻害
活性の測定は、活性型MMP40μl, タンニン20μl, アッ
セイバッファー20μl (Tris-HCl pH7.5 500mM, NaCl 1.
5M, CaCl2 100mM, ZnSO4 500μM, NaN3 30mM, Brij35
0.05%)を、37℃、15分間プレインキュベーションした
後、MOCAc/DNP peptide 120μl (4.16μM)を添加し、37
℃、15分毎に２時間反応させた。２時間後の50％酵素阻
害濃度（IC50）を、表２に示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】表２から、タンニン化合物が優れたMMPs阻
害作用を有することが明らかである。
害作用を有することが明らかである。
【００３１】
【発明の効果】本発明により、タンニン化合物が、MMPs
に対して優れた阻害作用を有することが明らかにされ
た。MMPsを有効成分として含有するMMPs阻害剤は、MMPs
活性調節不能に起因する難治性疾患、例えば、動脈硬化
症、関節炎（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関
節症）、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤および
転移、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、或
いは表皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症および人
工関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉
塞および再狭窄、HIV感染および糖尿病合併症、等の治
療および予防剤として期待できる。
に対して優れた阻害作用を有することが明らかにされ
た。MMPsを有効成分として含有するMMPs阻害剤は、MMPs
活性調節不能に起因する難治性疾患、例えば、動脈硬化
症、関節炎（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関
節症）、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤および
転移、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、或
いは表皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症および人
工関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉
塞および再狭窄、HIV感染および糖尿病合併症、等の治
療および予防剤として期待できる。
【配列表】SEQUENCE LISTING <110> MEIJI MILK PRODUCTS CO.,LTD. TOSHIFUMI AKISAWA <120> matrix metalloproteinase inhibitor <130> P99007 <140> <141> <160> 4 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> HUMAN <400> 1 ggcggatcca tgctcgcctc cctcggctcg 30 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> HUMAN <400> 2 gggttgtaga cactgccctt gcagctgccg 30 <210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> HUMAN <400> 3 ggcggatcca tggcgccgtc gcccatcatc 30 <210> 4 <211> 30 <212> DNA <213> HUMAN <400> 4 tagacgtttg tcctgtaaca tcagctgccg 30
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 19/02 19/02 19/08 19/08 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 35/04 35/04 // Ｃ０７Ｈ 13/08 Ｃ０７Ｈ 13/08 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｑ 1/37 Ｃ１２Ｑ 1/37 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 山田 昌司 東京都墨田区緑１丁目26番11号 明治乳業 株式会社栄養・医薬開発部内 (72)発明者 須磨 幸恵 東京都墨田区緑１丁目26番11号 明治乳業 株式会社栄養・医薬開発部内 (72)発明者 大柴 幸男 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社ヘルスサイエンス研究所内 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 BA14 CA04 DA06 EA04 GA11 HA01 4B063 QA01 QA18 QQ95 QR16 QR24 QR58 QR67 QS03 QS05 QS14 QS22 QS28 QS36 QX02 4C057 HH04 4C086 EA03 MA01 NA14 ZA39 ZA45 ZA67 ZA68 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35
Claims (5)
- 【請求項１】タンニン化合物を有効成分として含有する
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）阻害剤。 - 【請求項２】タンニン化合物が下記の一般式（I）： 【化１】 （式中、Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが
一緒になってヘキサヒドロキシジフェノイル基を示す）
で示される化合物である請求項１記載のマトリックスメ
タロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項３】タンニン化合物を有効成分として含有する
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）活性調節不能
に起因する難治性疾患の治療及び予防剤。 - 【請求項４】タンニン化合物が下記の一般式（I）： 【化２】 （式中、Ｒは、ガロイル基、または隣接する２つのＲが
一緒になってヘキサヒドロキシジフェノイル基）で示さ
れる化合物である請求項３記載の難治性疾患の治療およ
び予防剤。 - 【請求項５】難治性疾患が慢性関節リウマチ、動脈硬
化、変形性関節症、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性
浸潤および転移、潰瘍形成、骨疾患、血管再閉塞、血管
再狭窄、HIV感染症、または糖尿病合併症である請求項
４記載の治療および予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15065099A JP4521894B2 (ja) | 1999-05-28 | 1999-05-28 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15065099A JP4521894B2 (ja) | 1999-05-28 | 1999-05-28 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000344672A true JP2000344672A (ja) | 2000-12-12 |
| JP4521894B2 JP4521894B2 (ja) | 2010-08-11 |
Family
ID=15501490
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15065099A Expired - Fee Related JP4521894B2 (ja) | 1999-05-28 | 1999-05-28 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4521894B2 (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004050078A1 (ja) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Takara Bio Inc. | 治療剤 |
| JP2005529898A (ja) * | 2002-04-30 | 2005-10-06 | ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤 |
| WO2006022227A1 (ja) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Suntory Limited | リパーゼ阻害剤 |
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