CN106065023A - 可水解鞣质类化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

可水解鞣质类化合物、其药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类可水解鞣质类化合物，该类化合物由葡萄糖和没食子酸以酯键或苷键连接而成，按组成糖的个数分为单体、二聚体和三聚体的可水解鞣质类衍生物，该类可水解鞣质类化合物的特点是糖的端基为游离羟基。经动物实验证实，该类可水解鞣质类化合物能够抑制巴豆油致小鼠耳肿胀和角叉菜胶致小鼠足肿胀，对II型胶原诱导的DBA‑1型小鼠关节炎具有明显的抑制活性，可用于预防和/或治疗风湿、类风湿性关节炎的用途。

Description

可水解鞣质类化合物、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及可水解鞣质类化合物在预防和治疗风湿、类风湿性关节炎的用途。经动物实验证实，可水解鞣质类化合物能够抑制巴豆油致小鼠耳肿胀和角叉菜胶致小鼠足肿胀，对风湿、类风湿性关节炎具有明显的抑制活性，具有明显的清除自由基作用，本发明属于医药技术领域。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫疾病，常伴有炎症细胞(T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等)侵袭、浸润、微血管增生、关节滑膜细胞增生、滑膜下层滑膜增厚形成绒毛状突起以及骨与软骨损伤等病理变化。这种炎症会造成关节变形直至残废，并会因关节痛楚及磨损而失去部分的活动能力。RA的特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节疼痛、僵硬、疲劳、骨伤,最终出现畸形及功能丧失[1]。RA在世界范围内普遍存在，据统计全世界患病率约为1～2％，我国患病率约为0.5％，该病若未及时治疗，由于软骨和骨组织的破坏，70％的RA患者2年后可致残，严重影响健康和生活质量[2 , 3]。
目前临床上治疗RA的药物主要有三类，即甾体类抗炎药、非甾体类抗炎药和改善病情抗风湿药。但甾体类抗炎药长期使用可引起类肾上腺皮质功能亢进综合症、消化系统并发症、心血管系统疾病以及骨质疏松、大关节无菌性坏死、感染等不良反应等；非甾体类抗炎药能控制RA患者的症状，但对疾病本身影响小，不影响RA的病程，不能阻止关节破坏和器官损害进展，长期使用会带来胃肠道、肾毒性等副反应，对关节软骨也有损伤；改善病情抗风湿药只能改善病情，缓解症状，达不到治疗的效果[3 , 4]。尽管上述这些药物可抑制炎症的发生，缓解RA的症状，但长期使用这些药物都可出现严重的不良反应。因此发现、研制和开发更安全、更有效的治疗RA药物具有重要应用价值。
可水解鞣质作为一类广泛分布在植物界的天然产物，是由酚酸和多元醇通过 苷键或酯键形成的，可以被酸、碱或酶(鞣酶)催化水解。根据可水解鞣质所水解产生酚酸的种类，可以将可水解鞣质分为没食子酸鞣质和鞣花酸鞣质两类，按聚合度分类又可分为可水解鞣质单体，二聚体，三聚体，四聚体以及多聚体。可水解鞣质具有多方面重要药理活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抑菌、降血糖、止血等，主要分布在柽柳科、蔷薇科、大戟科、蓼科、茜草科等植物中，是许多常用中药如大黄、五倍子、诃子、仙鹤草、地榆、老鹳草、山茱萸、余甘子等药效物质基础。过去由于鞣质性质不稳定，易于变色等特性，常将其作为无效成分而除去，近年来随着分离、精制技术的提高，鞣质的分离和结构测定有了较大进展，其生物活性不断被发现，已成为中草药中的一类重要的化学成分[5]。目前，已有文献报道可水解鞣质类化合物具有抑制LPS诱导巨噬细胞的NO生成和iNOS表达的作用[6 , 7]，以及抑制NF-κB通路中的趋化因子及炎症细胞因子的表达的作用[8 , 9]，对于鞣质的活性部位研究也发现山茱萸鞣质活性部位显著抑制佐剂性关节炎大鼠的原发性足肿胀[10]，但是尚未报道单一鞣质化合物对动物关节炎疾病模型的影响。
经研究发现可水解鞣质类化合物对巴豆油致小鼠耳肿胀和角叉菜胶致小鼠足肿胀具有明显的抗炎作用，对II型胶原致DBA1小鼠关节炎具有较好的活性，是潜在的预防和治疗风湿、类风湿性关节炎的一类活性化合物。迄今为止，未见到可水解鞣质类化合物预防和治疗风湿、类风湿性关节炎的研究报道和发明专利。
参考文献
1宋亚楠，纪伟.雷公藤多甙片治疗类风湿性关节炎的研究进展[J]，临床内科杂志，2009，26(10)：663-665。
2陈飞虎，袁凤来，李霞等.几种抗类风湿性关节炎药物对佐剂性关节炎大鼠关节软骨细胞酸敏感离子通道的表达影响及作用[J]，中国临床药理学与治疗学，2008，13(2)：131-137。
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4谢长好，曾小峰.类风湿关节炎治疗进展[J]，实用全科医学，2004，2(2)：176-177。
5姚新生，天然药物化学，人民卫生出版社，1996。
6Lee CJ,Chen LG,Liang WL,Wang CC.Anti-inflammatory effects of Punicagranatum Linne in vitro and in vivo[J].Food Chem,2010,118(2):315-322.
7Ishii R,Saito K,Horie M,Shibano T,Kitanaka S,Amano F.Inhibitoryeffects of hydrolyzable tannins from Melastoma dodecandrum Lour.on nitricoxide production by a murine macrophage-like cell line,Raw264.7,activatedwith lipopolysaccharide and interferon-γ[J].Biol.Phar.Bull,1999,22(6):647-653.
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10吕晓东,杨胜,齐春会,张永祥,茹祥斌,周文霞,昊禾,赵毅民.山茱萸鞣质活性部位对佐剂性关节炎大鼠免疫功能的影响[J].中草药，2004，35(9)：1023-1026。
发明内容
本发明要解决技术问题是，提供一类可水解鞣质类化合物，其药物组合物以及其在制备预防和/或治疗风湿、类风湿性关节炎药物中的应用。
本发明技术方案的第一方面是提供了一种如通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的单体、二聚体和三聚体可水解鞣质类化合物及其药学上可接受的盐。
具体而言，本发明涉及如通式(I)所示的单体可水解鞣质类化合物，及其药学上可接受的盐；
其中，通式(I)所示结构中的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3和R4分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，其中 且R1、R2、R3和R4不能同时为H。
如通式(II)所示的二聚体可水解鞣质类化合物，及其药学上可接受的盐；
其中，通式(II)所示结构中glucose-1的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，其中 且R1、R2、R3、R4、R5和R6不能同时为H。
如通式(III)所示的二聚体可水解鞣质类化合物，及其药学上可接受的盐；
其中，通式(III)所示结构中glucose-2的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7不能同时为H；
R8位的连接方式分别独立地选自m-GOG、p-GOG，其中
如通式(IV)所示的三聚体可水解鞣质类化合物，及其药学上可接受的盐；
其中，通式(IV)所示结构中glucose-3的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10不能同时为H；
R11和R12位的连接方式分别独立地选自m-GOG、p-GOG；其中
为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
本发明技术方案的第二方面是提供上述化合物的制备方法：
选用宽苞水柏枝(Myricaria bracteata)的干燥嫩枝，用6-8倍量95％乙醇浸泡后，加热回流提取，提取液减压回收。加适量水使浸膏分散溶解，用石油醚和醋酸乙酯依次进行萃取，分别得到石油醚部位、醋酸乙酯部位和水部位。水部位经大孔树脂分离，分别用水，30％-95％乙醇梯度洗脱，30％乙醇洗脱部位经冷冻干燥即得活性部位。30％乙醇洗脱部位经Toyopearl HW-40色谱，分别用70％甲醇-水，70％甲醇-水/70％丙酮-水(8：2-5：5梯度洗脱，v/v)，70％丙酮-水以及丙酮洗脱，分段收集，减压浓缩；70％甲醇-水/70％丙酮-水(8：2，v/v)洗脱部份进一步经凝胶Sephadex LH-20色谱分离，用甲醇-水(7:3，v/v)，以及无水甲醇洗脱，其中无水甲醇洗脱部位经反相高效液相制备(流动相为甲醇-2％醋酸/水，v/v)得到化合物。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，其中包括有效剂量的的至少一种第一方面所述的可水解鞣质类化合物及其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明的化合物和常规药物赋形剂或辅剂 的药物组合物。通常为本发明药物组合物含有0.1-95％重量的本发明化合物可以单位剂量形式给药。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明的化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
此外，如果需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其他材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物、药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的年龄、性别、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员所公知的。可根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。
每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物、组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本发明技术方案的第四方面是第一方面所述的可水解鞣质类化合物在制备预防和/或治疗风湿、类风湿性关节炎的药物中的应用。
有益技术效果：
化合物(1)、(2)和(3)对巴豆油致小鼠耳肿胀实验及角叉菜胶致小鼠足肿胀具有良好的抗炎作用。对II型胶原致DBA1小鼠关节炎模型实验具有良好的抑制关节肿胀的活性。体外抗氧化实验结果表明具有较强的清除自由基的作用。
附图说明
图1化合物(1)的制备流程图。
图2 II型胶原诱导的DBA-1小鼠模型的实验方法。
图3清除羟基自由基(·OH)实验过程。
具体实施方式
下面的实例用来进一步说明本发明，但是这并不意味着本发明的任何限制。
实施例1化合物(1)
化合物(1)的制备
参见说明书附图1：
选用宽苞水柏枝(Myricaria bracteata)的干燥嫩枝，用6倍量95％乙醇浸泡后，加热回流提取，提取液减压回收。加适量水使浸膏分散溶解，用石油醚和醋酸乙酯依次进行萃取，分别得到石油醚部位、醋酸乙酯部位和水部位。水部位经大孔树脂分离，分别用水，30％乙醇，50％乙醇和95％乙醇洗脱，30％乙醇洗脱部位经冷冻干燥即得活性部位。30％乙醇洗脱部位经Toyopearl HW-40色谱，分别用70％甲醇-水，70％甲醇-水/70％丙酮-水(8：2→7：3→5：5，v/v)，70％丙酮-水以及丙酮洗脱，分段收集，减压浓缩；70％甲醇-水/70％丙酮-水(8：2，v/v)洗脱部份2.5g进一步经凝胶Sephadex LH-20色谱分离，用甲醇-水(7:3，v/v)，以及无水甲醇洗脱，其中无水甲醇洗脱部位0.74g经反相高效液相制备(流动相为甲醇-2％醋酸/水，23：77，v/v)得到化合物(1)(1.1g)。上述获得的化合物纯度大于95％。
化合物1的结构鉴定：
化合物(1)为一对端基异构体，为了确定其结构，将其甲基化后分离得到化合物(1-β式)和(1-α式)化合物，其中化合物(1-β)为化合物(1)中葡萄糖β构型的甲基化产物，化合物(1-α)为化合物(1)中葡萄糖α构型的甲基化产物。
化合物(1-α)，黄色粉末；ESI-MS m/z 2084.6[M-H]-。1H-NMR(acetone-d6，600MHz)δ:7.73(1H，s，hellinoyl H-6")，7.14[2H，s，galloyl-2(H-2/H-6)]，7.12(1H，d，J＝2.4Hz，hellinoyl H-6)，7.05[2H，s，galloyl-1(H-2/H-6)]，6.96(1H，s，HHDP-1H-3)，6.93(1H，s，HHDP-2H-3)，6.91(1H，s，hellinoyl H-6')，6.78(1H，s，HHDP-1H-3′)，6.77(1H，s，HHDP-2H-3′)，6.19(1H，d，J＝2.4Hz，hellinoyl H-2)。5.23(1H，d，J＝3.6Hz，glucose-1，H-1)，5.44(1H，dd，J＝9.6，3.6Hz，glucose-1，H-2)，5.75(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-1，H-3)，5.14(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-1，H-4)，4.51(1H，m，glucose-1，H-5)，5.33(1H，dd，J＝13.2，6.6Hz，glucose-1，H-6a)，4.08(1H，overlapped，glucose-1，H-6b)，5.84(1H，d，J＝8.4Hz，glucose-2， H-1)，5.48(1H，dd，J＝9.6，8.4Hz，glucose-2，H-2)，5.84(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-2，H-3)，5.21(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-2，H-4)，4.50(1H，m，glucose-2，H-5)，5.29(1H，br d，J＝13.2Hz，glucose-2，H-6a)，3.95(1H，overlapped，glucose-2，H-6b)。13C-NMR(acetone-d6，150MHz)δ:galloyl，124.3，124.6(C×2，C-1)，107.5，107.6(C×4，C-2/6)，153.5，153.6(C×4，C-3/5)，143.3，143.2(C×2，C-4)，166.4，165.7(C×2，C-7)；HHDP，122.4，122.7，122.8(C×4，C-2，2')，106.4，106.2(C×4，C-3，3')，153.78，153.81，153.84，153.86(C×4，C-4，4′)，144.5，144.7，144.8，144.9(C×4，C-5，5')，167.8(HHDP-1C-7)，167.2(HHDP-1C-7′)，167.6(HHDP-2C-7)，167.0(HHDP-2C-7′)；hellinoyl，124.6(C-1)，107.9(C-2)，153.5(C-3)，143.2(C-4)，153.3(C-5)，110.1(C-6)，163.6(C-7)，114.3(C-1')，144.5(C-2')，143.2(C-3')，148.4(C-4')，149.9(C-5')，109.2(C-6')，162.7(C-7')，120.1(C-1")，144.8(C-2")，144.5(C-3")，148.4(C-4")，149.9(C-5")，121.6(C-6")，163.8(C-7”)；glucose-1，97.9(C-1)，72.2(C-2)，72.0(C-3)，71.4(C-4)，66.9(C-5)，63.3(C-6)；glucose-2，93.1(C-1)，71.3(C-2)，74.9(C-3)，70.9(C-4)，72.2(C-5)，63.6(C-6)。
化合物(1-β)，黄色粉末；ESI-MS m/z 2084.6[M-H]-。1H-NMR(acetone-d6，600MHz)δ:7.69(1H，s，hellinoyl H-6")，7.16(1H，d，J＝2.0Hz，hellinoyl H-6)，7.13[2H，s，galloyl-2(H-2/H-6)]，7.05[2H，s，galloyl-1(H-2/H-6)]，6.96(1H，s，HHDP-2H-3)，6.95(1H，s，HHDP-1H-3)，6.90(1H，s，hellinoyl H-6')，6.80(1H，s，HHDP-2H-3′)，6.79(1H，s，HHDP-1H-3′)，6.13(1H，d，J＝2.0Hz，hellinoyl H-2)。4.89(1H，d，J＝7.8Hz，glucose-1，H-1)，5.43(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-1，H-2)，5.84(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-1，H-3)，5.23(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-1，H-4)，4.48(1H，ddd，J＝9.6，7.2，1.8Hz，glucose-1，H-5)，5.32(1H，d，J＝13.2Hz，glucose-1，H-6a)，4.00(1H，d，J＝13.2Hz，glucose-1，H-6b)，5.84(1H，t，J＝8.4Hz，glucose-2，H-1)，5.47(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-2，H-2)，5.49(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-2，H-3)，5.12(1H，t，J＝9.6Hz，glucose-2，H-4)，4.34(1H，dd，J＝9.6，6.0Hz，glucose-2，H-5)，5.32(1H，dd，J＝13.2，6.6Hz，glucose-2，H-6a)，4.09(1H，br d，J＝13.2Hz，glucose-2，H-6b)。13C-NMR(acetone-d6，150MHz)δ:galloyl，120.8，121.4(C×2，C-1)，107.5，107.9(C×4，C-2/6)，153.2，153.6(C×4，C-3/5)，143.4，145.5(C×2，C-4)，163.3，165.7(C×2，C-7)；HHDP，122.5，122.7，122.9(4×C，C-2，2')，106.3，106.2(4×C，C-3，3')，153.7，153.8，153.9(4×C， C-4，4′)，144.7，144.8(4×C，C-5，5')，167.8(HHDP-1C-7)，167.2(HHDP-1C-7′)，167.6(HHDP-2C-7)，166.5(HHDP-2C-7′)；hellinoyl:124.4(C-1)，107.9(C-2)，154.6(C-3)，143.4(C-4)，153.2(C-5)，109.7(C-6)，163.8(C-7)，114.5(C-1')，144.8(C-2')，143.4(C-3')，145.5(C-4')，148.6(C-5')，109.2(C-6')，163.3(C-7')，120.8(C-1")，149.3(C-2")，144.7(C-3")，148.3(C-4")，149.9(C-5")，121.4(C-6")，162.7(C-7")；glucose-1，102.7(C-1)，72.7(C-2)，75.0(C-3)，70.9(C-4)，72.1(C-5)，63.6(C-6)；glucose-2，93.2(C-1)，71.5(C-2)，74.4(C-3)，71.3(C-4)，71.4(C-5)，63.4(C-6)。
实施例2：化合物(2)和(3)
化合物(2)和(3)的制备：
选用宽苞水柏枝(Myricaria bracteata)的干燥嫩枝14kg，用6倍量乙醇加热回流提取3次，每次2小时，提取液减压回收乙醇并浓缩得到浸膏，剩余药渣用水提取2次，每次1小时。将水提液经大孔吸附树脂HPD-100分离，用8倍量的水，20％乙醇、40％乙醇和95％乙醇依次洗脱。20％乙醇洗脱部位(25g)经Toyopearl HW-40(2.6i.d.×46cm)柱层析，依次用甲醇-水(5：5→6：4→7：3，v/v)，甲醇-水-丙酮(7：2：1→6：2：2→5：2：3，v/v/v)，丙酮洗脱。甲醇-水(6：4，v/v)洗脱组分(3.2g)进一步经MCI-gel CHP-20P(1.3i.d.×46cm)柱层析，依此用水，甲醇-水(2：8→3：7→4：6，v/v)，和无水甲醇洗脱，其中甲醇-水2：8，v/v)洗脱组分(0.9g)进一步通过制备液相色谱分离，流动相为甲醇-1％醋酸/水(15：85，v/v)，得到化合物(2)(98mg)，化合物(3)(120mg)。上述获得的化合物纯度大于95％。
化合物(2)和(3)的结构鉴定：
化合物(2)，灰白色粉末；UV(MeOH)λmax(logε)217(5.27)，295(5.08)；CD(MeOH)[θ](nm)+2.3×105(232)，-3.1×104(263)，+2.6×104(291)；1H-NMR(acetone-d6/D2O，9：1，600MHz)δ7.58，7.54(1H in total，each s，hellinoyl H-6")，7.00，6.94(1H in total，each d，J＝1.8Hz，hellinoyl H-6)，6.98[2H，s，galloyl-2(H-2/H-6)]，6.86，6.85[2H in total，each s，galloyl-1(H-2/H-6)]，6.692，6.685(1H intotal，each s，hellinoyl H-6')，6.59，6.58(1H in total，each s，HHDP H-3)，6.52，6.51(1H in total，each s，HHDP H-3′)，5.93，5.92(1H in total，each d，J＝1.8Hzhellinoyl H-2)，葡萄糖的质子信号详见表1；13C-NMR 详见表2，3；ESI-MS m/z 1417([M-H]-)；HR-ESI-MS m/z 1418.157[M-H]-(calcd forC61H46O40，1418.1565).
化合物(3)，灰白色粉末；UV(MeOH)λmax(logε)220(5.15)，299(4.74)；CD(MeOH)[θ](nm)+1.8×105(233)，-1.7×104(263)，+2.8×104(283)；1H-NMR(acetone-d6/D2O，9:1，600MHz)δ7.63，7.58(1H in total，each s，hellinoyl H-6")，7.06，7.05(1H in total，each d,J＝1.8Hz，hellinoylH-6)，7.05[2H，s，galloyl-2(H-2/H-6)]，6.88，6.87[2H in total，each s，galloyl-1(H-2/H-6)]，6.71，6.70(1H intotal，each s，hellinoyl H-6')，6.61，6.59(1H in total，each s，HHDP H-3)，6.48，6.47(1H in total，each s，HHDP H-3′)，6.05，6.04(1Hin total，each d，J＝1.8Hz，hellinoylH-2)，葡萄糖的质子信号详见表1；13C-NMR详见表2，3；ESI-MS m/z 1417([M-H]-)；HR-ESI-MS m/z 1418.1569[M-H]-(calcd forC61H46O40，1418.1565).
表1化合物(2)和(3)的葡萄糖质子信号(600MHz，acetone-d6-D2O，9:1)，J in Hz.
aα-和β-anomers构型糖的比例＝2:1；bα-andβ-anomers构型糖的比例＝1:1；
c，d，e，f，g，h，i，j处信号可互换。
表2化合物(2)和(3)的葡萄糖碳信号(150MHz，acetone-d6-D2O，9:1).
表3化合物(2)和(3)的芳香区碳信号(150MHz，acetone-d6-D2O，9:1).
aα-andβ-构型。
药理实验：
实验例1：化合物(1)、(2)和(3)对巴豆油诱导小鼠耳炎实验的影响。
巴豆油致小鼠耳炎能够模拟炎症反应的经典模型。将昆明种小鼠随机分为模型组，式(1)化合物的高、中、低剂量(200、100、50mg/kg)组，式(2)和(3)的中剂量(100mg/kg)组，每组10只。各给药组均皮下注射给予相应药物1次，模型组给予等体积生理盐水。1h后，各组小鼠左耳两面均匀涂抹2％巴豆油致敏，致敏4h后处死，剪下左右耳廓，用直径8mm的不锈钢打孔器制成大小相同的耳片，分别称质量，以两耳质量差值作为肿胀度。
实验结果：具体结果见表4。
表4化合物(1)、(2)和(3)的耳炎的实验
实验例2：化合物(1)、(2)和(3)对角叉菜胶诱导小鼠足肿胀实验的影响。
角叉菜胶致小鼠足肿胀是能够模拟炎症反应的经典模型。昆明种小鼠随机分为模型组和给药组，每组10只小鼠，给药30分钟后，右后足趾注射1％角叉菜胶50μl，4小时后处死，称重，以小鼠足重计算肿胀度。
实验结果：具体结果见表5。
表5化合物(1)、(2)和(3)的足肿胀的实验
实验例3：化合物(1)对II型胶原诱导的DBA-1小鼠模型抗炎作用。
II型胶原诱导的DBA-1小鼠模型能够模拟类风湿性关节炎的发病机制，是研究类风湿性关节炎的最新方法。实验方法：在某些病理的条件下，胶原II型可以作为一种自身抗原表现出来，胶原诱导性关节炎是由具有种属特异性胶原II型免疫后所诱发的类风湿性关节炎模型。DBA-1小鼠，7周龄，体重18-22g，雄性。取适量牛II型胶原，溶于0.01mol/L乙酸中，与等量完全弗式佐剂在冰浴环境下充分乳化，每只小鼠以0.1ml(含胶原200μg)乳剂，于尾根部作皮内注射。第21天再用等量胶原经不完全弗式佐剂乳化，加强免疫一次。分组方法见表6，具体实验方法见图2。
实验结果：对DBA-1小鼠CIA实验结果显示，化合物有抑制小鼠足与关节炎症作用，以小鼠足爪关节炎指数(AI)评价化合物对CIA小鼠抗炎作用，给药第 53天开始显示有较显著抗炎作用(p<0.05)，在57天作用最强，抑制率达46％。化合物对小鼠体重未见有明显影响。阳性对照药地塞米松(DEX)。
表6实施例3动物实验分组方法
实验例4：抗氧化实验：化合物(1)、(2)和(3)清除羟基自由基(·OH)的能力。
采用脱氧核糖降解法测定化合物清除羟基自由基(·OH)的能力。以对照组吸光度为100％，计算各组吸光度与对照组的比值。具体实验方法见图3。
实验结果：具体结果见表7。在本发明中发现，式(1)、(2)和(3)能显著清除羟基自由基。由此提示，上述化合物可能对于羟基自由基引起的炎症反应具有治疗或保护作用，同时也提示其它具有相似结构的化合物可能具有相同的清除羟基自由基的能力。此外，本发明也表明上述化合物针对与氧化应激相关的疾病方面可能具有治疗作用。
实验例5：抗氧化实验：化合物(1)、(2)和(3)清除DPPH自由基的能力。
取DPPH(1，1-二苯基-2-三硝基苯肼)1mg溶于约20mL溶剂(乙醇、95乙醇或甲醇)中，超声5min，充分振摇，务使上下各部分均匀。取1ml该DPPH溶液，在519nm处测A值，使A＝1.2-1.3之间最佳。以此作为对照组，吸光度为100％，计算各组吸光度与对照组的比值。该反应为监测自由基的化学反应，用于抗氧化成分的体外抗氧化性评价。
实验结果：具体结果见表7。在本发明中发现，化合物(1)、(2)和(3)能显著清除DPPH自由基。由此提示，上述化合物可能对于DPPH自由基引起的炎症反应具有治疗或保护作用，同时也提示其它具有相似结构的化合物可能具有相同的清除DPPH自由基的能力。
表7化合物(1)、(2)和(3)的清除自由基能力
BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)，抗氧化剂
Trolox(6-羟基-2，5，7，8-四甲基色烷-2-羧酸)，水溶性维生素E 。

Claims (7)

1.如通式(I)所示的单体可水解鞣质类化合物及其药学上可接受的盐；
其中，通式(I)所示结构中的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3和R4分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，其中 且R1、R2、R3和R4不能同时为H。
2.如通式(II)所示的二聚体可水解鞣质类化合物及其药学上可接受的盐；
其中，通式(II)所示结构中葡萄糖-1的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，其中 且R1、R2、R3、R4、R5和R6不能同时为H。
3.如通式(III)所示的二聚体可水解鞣质类化合物及其药学上可接受的盐；
其中，通式(III)所示结构中葡萄糖-2的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7不能同时为H；
R8位的连接方式独立地选自m-GOG、p-GOG；其中
4.如通式(IV)所示的三聚体可水解鞣质类化合物及其药学上可接受的盐；
其中，通式(IV)所示结构中葡萄糖-3(glucose-3)的1位-OH为游离状态；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地选自下述基团：H、G、HHDP、m-GOG、p-GOG，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10不能同时为H；R11和R12位的连接方式分别独立地选自m-GOG＝、p-GOG＝；其中
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所属化合物选自如下群组：
6.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-5任一所述的化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.权利要求1-5任一所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗风湿、类风湿性关节炎的药物中的应用。
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