CN107001420B - 具有改善皮肤状态的活性的肽及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有改善皮肤状态的活性的肽。本发明的肽通过抑制基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase2，MMP2)活性，在改善皮肤状态的方面上发挥卓越的功效，由于包含本发明的肽的组合物表现出抑制胶原蛋白的分解、抑制黑素体转移等的优秀的生理活性，因而可以利用于皱纹改善、皮肤再生、皮肤弹性的改善、皮肤老化的抑制、伤口再生、痤疮的改善、皮肤再生或皮肤美白。包含本发明的肽的组合物可以用作与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)‑活性相关的疾病及炎症疾病的预防或治疗用药剂学组合物。

Description

具有改善皮肤状态的活性的肽及其用途
技术领域
本发明涉及具有改善皮肤状态的活性的肽及其用途。
背景技术
基质金属蛋白酶(MatriX metalloproteinase，MMP)为可以分解如胶原蛋白、蛋白聚糖及明胶等的生物大分子的肽链内切酶种类的酶，大致分为胶原酶、明胶酶、基质降解酶及膜型基质金属蛋白酶。基质金属蛋白酶均以酶原的形态来表达之后，通过一部分被切割，来被活性化(Bond，J.S.，et al.，Int.J.Biochem.，75，565-574(1985)；C hen，J.M.，Chen，W.T.，Cell，48，193-203(1987)；Harris，E.D.et al.，Coll Rel Res，4，493-512(1984))。
胶原酶作用于三螺旋间质性胶原蛋白和明胶等，已知的有成纤维细胞胶原酶、嗜中性胶原酶及胶原酶-3等3种类，据报道这些切割第I型、第Ⅱ型及第Ⅲ型的胶原纤维(Collagen fibrils)(Goldberg，G.I.，et al，J.Biol.Chem.，261，6600-6605(1986)；Fini，M.E.，et al.，Biochemistry，26，6155-6165(1987))。并且据了解这种三种胶原酶在序列上相互具有约50％以上的同一性。(Borkakoti，et al.，Nature Str uct.Biol.，1，106-110(1994)；EMBO，J.，13，1263-1269(1994))。
基质金属蛋白酶区分为前肽部位、催化性部位及C-末端部位等的三个部位。基质金属蛋白酶生成分泌成均无活性的潜伏型之后，断裂成N-末端的前肽部位的80个氨基酸，进而除去具有这些PRCGVPD序列的部位的半胱氨酸，来被活性化(Van Wart，H.E.et al.，Proc.Na tl.Acad.Sci.USA，87，5578-5582(1990))。据了解被活性化的基质金属蛋白酶与作为天然抑制剂的基质金属蛋白酶的组织抑制剂(Tissue Inhibitor of MatriXMetalloproteinase)相结合，来抑制活性，该结合根据催化性部位来得到调节(Murphy，etal.，J.Niol.Chem.，267，9612-9618(1992))。多种形态的基质金属蛋白酶具有基质特异性，即使对于正常的细胞也在需要分解细胞外的矩阵(extracellular matrix)或其他胶原蛋白的结构时，在代谢过程中被表达。借助基质金属蛋白酶介导的疾病包含动脉硬化症、中枢神经系统的炎症疾病、阿尔茨海默氏病、皮肤老化、类风湿性关节炎、骨关节、角膜溃疡、骨疾病、蛋白尿、腹主动脉瘤、根据外伤性关节损伤的退行性软骨损失、神经系统的脱髓鞘疾病、肝硬变、肾小球疾病，妊娠膜过早破裂，炎性肠病，齿根膜病、与老化相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、未成熟视网膜病症、圆锥角膜、干燥综合征、近视、眼科肿瘤、角膜移植排斥、血管新生及癌的浸润与转移等。类风湿性关节炎和骨关节炎的原因在于自身免疫异常，但是随着病情的发展而关节软骨的细胞外矩阵得到破坏。据了解在这些关节炎及关节外伤中基质降解酶被认知为主要的酶，而且在使胶原酶转换成活性胶原酶的过程中起到重要的作用。据报道通过抑制基质金属蛋白酶活性可阻止关节炎的发展，如上所述的基质金属蛋白酶源于渗透性白血球或成纤维细胞或外在的微生物。
并且，由炎症介导体的刺激而分泌成的胶原酶及从细菌中分泌成的胶原酶通过分解作为牙周组织的基质的胶原蛋白，来产生牙龈萎缩，进而发展导致牙周疾病。已确认出有关从引起炎症的牙龈中被分离的成纤维细胞胶原酶及基质降解酶的活性，并已确认出，酶的水平与所观察到的牙龈炎的程度相关(Overall，C.M.et al.，J.Periodontal Re s.22，81-88(1987))。
基质金属蛋白酶与多种中枢神经系统(Central nervous system，CNS)的发病相关。基质金属蛋白酶使炎症性单核细胞流入于中枢神经中，来破坏髓鞘或破坏血-脑屏障(Blood-Brain Barrier)，在阿耳茨海默氏病中被估计参与β-淀粉样蛋白的累积(Yong，VW，et al.，Trends Neurosci 21(2)，75-80(1998))。并且，据报道基质金属蛋白酶在阿尔茨海默氏病的脑中其浓度高于正常人的脑中的浓度，(Leake A，Morris CM，&WhateleyJ.Neurosci Lett 291(3)，201-3(2000)，据报道脑脊液中的明胶酶B的水平与多发性硬化症及其他神经性疾病相关(Miyazaki，K，et al.，Nature 362，839～841(1993))，并有助于分解β-淀粉样蛋白并累积(Backstrom JR，et al.，J neurosci 16(24)，7910-9(1996))。
并且，基质金属蛋白酶导致皮肤老化，若抑制这些则可以期待皱纹治疗及预防作用，基质金属蛋白酶还可以通过基底膜的分解作用，来促进血管新生、癌的浸润和转移。因此，基质金属蛋白酶通过基底膜的分解，来不仅对癌的浸润和转移进行非常重要的作用，而且通过这些来介导的疾病是多种多样的，由此需要可以抑制这些的药剂的开发。但是这些抑制剂能够在长期使用时可以安全地被使用的情况下，用作理想的治疗剂来所使用，因此作为基质金属蛋白酶活性抑制剂需要开发毒性低的试剂。为了由基质金属蛋白酶介导的各种疾病的有效治疗，而积极地进行对于基质金属蛋白酶抑制剂的研究，并且基质金属蛋白酶抑制剂的开发有效用于各种疾病的治疗中。
本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书作为参照，由此可以更加明确说明本发明所属技术领域的水平及本发明的内容。
发明内容
技术问题
本发明人努力开发在生物学上具有有效的活性的优秀的肽，其结果，通过具有序列表中序列1及序列表中序列2的氨基酸序列的肽表示基质金属蛋白酶2抑制活性及胶原蛋白分解抑制活性等，来查明了可以有效地利用于皮肤状态的改善的事实，从而完成了本发明。
因此，本发明目的在于提供具有改善皮肤状态的活性的肽。
本发明的再一目的在于提供皮肤状态改善用组合物。
本发明另一目的在于提供与基质金属蛋白酶-活性相关的疾病的预防或治疗用药剂学组合物。
本发明的还有一目的在于提供炎症疾病的预防或治疗用药剂学组合物。
本发明的又一目的在于提供皮肤状态改善方法。
本发明又一目的在于提供炎症性疾病的预防或治疗方法。
本发明的目的及优点可根据如下所述的发明的详细说明、发明要求保护范围及附图得到更加明确的说明。
解决问题的手段
根据本发明的一实施方式，本发明提供一种肽，具有改善皮肤状态的活性，由序列表中序列1或序列表中序列2的氨基酸序列形成。
本发明人努力开发在生物学上具有有效的活性的优秀的肽，其结果，通过具有序列表中序列1及序列表中序列2的氨基酸序列的肽表示基质金属蛋白酶2抑制活性及胶原蛋白分解抑制活性等，来查明了可以有效地利用于皮肤状态改善的事实。
根据本发明，本发明的肽包含序列表中序列1或序列表中序列2的氨基酸序列。具体地，本发明的肽必须由序列表中序列1或序列表中序列2的氨基酸序列构成。
在本发明的说明书中所使用的术语“肽”是指通过肽键来由氨基酸残基相互结合而成的线性分子。本发明的肽可通过本发明所属领域中公知的化学合成方法，尤其固相合成技术(solid-phase synthesis techn iques；Merrifield，J.Amer.Chem.Soc.85：2149-54(1963)；Stewar t，et al.，Solid Phase Peptide Synthesis，2nd.ed.，PierceChem.Co.：Rockford，111(1984))或液相合成技术(美国登陆专利第5，516，891号)来制备而成。
本发明的肽为了选择氨基酸序列的一部分部位之后增加该活性，而可以在N-末端或C-末端上引导变形。通过这些变形本发明的肽可获得增加在生物体内注射时的半衰期的高半衰期。
并且，本发明的肽的C-末端被转换成羟基(-OH)、氨基(-NH2)及叠氮化物(-NHNH2)等，肽的N-末端可以与选自由乙酰基、芴甲氧羰基、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基及聚乙二醇(Polyethy lene Glycol，PEG)组成的组中的保护基相结合。
上述氨基酸的变形起到大大改善本发明的肽的稳定性的作用。本发明的说明书中术语“稳定性”不仅指体内稳定性，而且指储存稳定性(例如，常温储存稳定性)。上述保护基起到从生物体内的蛋白质切割酶的攻击保护本发明的肽的作用。
根据本发明的一实施方式，本发明的肽不仅具有直接抑制基质金属蛋白酶2(matriX metalloproteinase-2，MMP2)的活性的功能，而且具有抑制根据基质金属蛋白酶2的胶原蛋白分解的功能。并且，本发明的肽对与皮肤美白相关的黑素体转移(melanosometransfer)具有显著的抑制效果。这些结果指本发明的肽在改善皮肤状态的方面上具有非常优秀的功效。
根据本发明的再一实施方式，提供将本发明的肽作为有效成分来包含的皮肤状态(skin conditions)改善用化妆品组合物。
本发明的组合物包含上述的本发明的肽作为有效成分，因此为了避免本发明的说明书过于复杂，省略这些两者之间的共同的内容。
根据本发明的一实施方式，在本发明中的皮肤状态的改善指皱纹改善、皮肤弹性的改善、皮肤老化的防止、皮肤保湿的改善、伤口的除去、痤疮的改善、皮肤再生或美白。
本发明的肽与其他蛋白质相比分子量显著小，因此皮肤渗透率非常优秀。因此当将本发明的组合物涂敷于皮肤的局部时，可以有效地改善皮肤状态。
根据本发明的一实施方式，本发明的组合物为化妆品组合物，上述化妆品组合物包含：(a)上述的本发明的肽的化妆品学有效量(cosmetically effective amount)；以及(b)化妆品上所接受的载体。
在本发明的说明书中术语“化妆品学有效量”指在有效达成上述的本发明的组合物的皮肤改善功能方面上所需的充分的量。
本发明的化妆品组合物可制备成本发明的所属领域中通常所制备的任何剂型，例如可剂型为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、乳霜、乳液、散粉、肥皂、含有表面活性剂的清洁剂、油、粉状粉底、乳浊液粉底、蜡粉及喷雾剂等，但不局限于此。更具体地，可以制备成柔肤化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜、洁面霜、洗面奶、卸妆、面膜、喷雾及散粉的剂型。
在本发明的剂型为糊剂、乳霜或凝胶的情况下，作为载体成分可以利用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、胺黄树胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石及氧化锌等。
在本发明的剂型为粉或喷雾剂的情况下，作为载体成分可利用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉，尤其，在喷雾剂的情况下，还可包含如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚等的推进剂。
在本发明的剂型为溶液或乳浊液的情况下，作为载体成分利用溶剂、增溶剂或乳化剂，例如有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁基乙二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或山梨糖醇的脂肪酸酯。
在本发明的剂型为悬浮液的情况下，作为载体成分可利用水、乙醇或丙二醇等的液态稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯脱水山梨醇酯等的悬浮剂、微晶纤维素、甲基氢氧化铝、膨润土、琼脂或胺黄树胶等。
在本发明的剂型为含有表面活性剂的洁面剂的情况下，作为载体成分可利用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等。
包含于本发明的化妆品组合物的成分除了作为有效成分的肽类和载体成分之外，包含通常利用于化妆品组合物的多种成分，例如，可包含如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料等的通常的助剂。
根据本发明另一实施方式，本发明提供与基质金属蛋白酶-活性相关疾病的预防或治疗用药剂学组合物，包含本发明的肽作为有效成分，其特征在于，上述与基质金属蛋白酶-活性相关的疾病为关节炎、糖尿病性视网膜病、增生性瘢痕、牛皮癣、粘膜及上皮组织的溃疡、由自身免疫引起的炎症、与基底膜的分解相关的疾病的狼疮、自身免疫性神经精神障碍、肌细胞的破坏、青光眼或过多的血管新生。
本发明的肽表示基质金属蛋白酶2的活性抑制、胶原蛋白分解抑制及黑素体转移抑制等得各种生理活性，从而可有效地利用于与此相关的疾病治疗。
根据本发明的优选的实施方式，本发明的组合物为药剂学组合物，上述药剂学组合物包括：(a)上述的本发明的肽的药剂学有效量；以及(b)药剂学上可接受的载体。
在本发明的说明书中，术语“药剂学有效量”指在达成上述的肽的功效或活性的方面上所需的充分的量。
包含于本发明的药剂学组合物的药剂学上可接受的载体通常在制剂时所利用，上述载体包含：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等，但不局限于此。本发明的药剂学组合物除了上述成分之外，还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂及保鲜剂等。适当的药剂学上可接受的载体及制剂详细地记载于Remington’Pharmaceutical Sciences(19th ed.，1995)中。
本发明的药剂学组合物能够以口服或非口服的方式进行给药，在以非口服的方式给药的情况下，可通过静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、局部给药及经皮给药等的方式进行给药。
本发明的药剂学组合物的适当的给药量可根据如制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏度等的因素以多种形式被处方。另一方面，优选地，本发明的药剂学组合物的每1天的给药量为0.0001-1000μg。
并且，本发明的药剂学组合物可根据本发明所属技术领域的普通技术人员可容易实施的方法，利用药剂学上可接受的载体和/或赋形剂来进行制剂化，从而可制备成单位容量形态或装入多容量容器内来制备。此时，剂型还可以为油性或水性介质中的溶液、悬浮液或乳化液形态或浸膏剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或凝胶(例如，水凝胶)形态，还可包含分散剂或稳定剂。
根据本发明还有一实施方式，本发明提供炎症性疾病的预防或治疗用药剂学组合物，其包含本发明的肽作为有效成分。
根据本发明的一实施方式，可适用本发明的组合物的炎症性疾病为牙周炎、哮喘、湿疹、牛皮癣、过敏、类风湿性关节炎、银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、过敏性皮炎、痤疮、过敏性鼻炎(花粉热)、过敏性皮肤炎(湿疹)、慢性鼻窦炎及脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis，SD)。
本发明的肽通过抑制作为与炎症反应相关的促炎(pro-inflammatory)细胞因子的蛋白酶激活受体(Protease-activated receptor 2，PAR2)及白细胞介素-1β的表达，来减少炎症反应，由此可有效地利用于与此相关的炎症疾病的预防及治疗中。
根据本发明的又一实施方式，本发明提供包括将本发明的肽给药到对象(subject)的步骤的皮肤状态改善方法。
根据本发明的又一实施方式，本发明提供包括将本发明的肽给药到对象的步骤的炎症性疾病的预防或治疗方法。
发明的效果
概括本发明的特征及优点，如下。
(a)本发明提供具有改善皮肤状态的活性的肽。
(b)本发明的肽在抑制基质金属蛋白酶2活性来改善皮肤状态的方面上发挥非常优秀的功效，包含本发明的肽的组合物示出抑制胶原蛋白分解、抑制黑素体转移等的优秀的生理活性，由此可利用于皱纹改善、皮肤再生、皮肤弹性的改善、皮肤老化的抑制、伤口再生、痤疮的改善、皮肤再生或皮肤美白。
(c)包含本发明的肽的组合物可利用于与基质金属蛋白酶-活性相关的疾病及炎症疾病的预防或治疗用药剂学组合物。
附图说明
图1a、图1b为对于本发明的肽的高效液相色谱法(High Performance LiquidChromatography，HPLC)分析结果。
(a)CG-Renuin，(b)CG-Noverin)
图2a、图2b为评价根据本发明的肽的第一次人真皮成纤维细胞(Human primarydermal fibroblast Cells)的增殖促进功效的结果。
(a)CG-Renuin，(b)CG-Noverin)
图3a、图3b为在第一次人真皮成纤维细胞中确认根据本发明的肽的信号传输变化的结果。
(a)CG-Renuin，(b)CG-Noverin)
图4a、图4b为评价根据本发明的肽的基质金属蛋白酶2活性抑制效果的结果。
(a)CG-Renuin，(b)CG-Noverin)
图5a、图5b为评价在成纤维细胞中根据本发明的肽的基质金属蛋白酶2活性抑制效果的结果。
(a)CG-Renuin，(b)CG-Noverin).
图6a、图6b及图7a、图7b为评价根据本发明的肽的胶原蛋白分解抑制效果的结果。
(a)CG-Renuin，(b)CG-Noverin)
图8a、图8b为评价根据CG-Renuin的黑素体转移(melanosome transfer)抑制效果的结果。
图9为从牙髓干细胞(dental pulp stem cells)中评价根据CG-N overin的抗炎症效果的结果。
具体实施方式
以下，通过实施例更加详细地说明本发明。这种实施例仅用于更加详细地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
实施例
合成例1：肽的合成
将700mg的氯三苯甲基氯树脂(Chloro trityl chloride resin；CT L resin，Nova biochem Cat No.01-64-0021)放入反应容器中，并加入10ml的二氯甲烷(MC)之后搅拌了3分钟。去除溶液，并放入10ml的二甲基甲酰胺(DMF)来搅拌3分钟后，重新去除了溶剂。将10ml的二氯甲烷溶液放入反应器中，并放入200mmole的Fmoc-L-His(Trt)-OH(Bachem，Swiss)及400mmole的二异丙基乙胺(DIEA)后，搅拌并均匀溶解，搅拌1小时并进行反应。反应后清洗，将甲醇和二异丙基乙胺(2:1)溶解于二氯甲烷(dichloromethane，DCM)中，反应10分钟，并用过量的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1:1)进行清洗。去除溶液，并放入10ml的二甲基甲酰胺(DMF)来搅拌3分钟后，重新去除了溶剂。将10ml的脱保护溶液(20％的哌啶(Piperidine)/二甲基甲酰胺)放入反应容器中，并在常温条件下搅拌10分钟后，去除了溶液。放入同量的脱保护溶液，并重新维持10分钟反应后，去除溶液，并分别以3分钟的方式用二甲基甲酰胺清洗2次、用二氯甲烷清洗1次、用二甲基甲酰胺清洗1次，来制备了His(Trt)-CTL树脂。在新的反应器中放入10ml的二甲基甲酰胺溶液，并加入200mmole的Fmoc-Thr(tBu)-OH(Bachem，Swiss)、200mmole的羟基苯并三唑(H oBt)及200mmole的苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(Bop)后，搅拌来均匀溶解。在反应器中，经过2次以分馏的方式放入400mmole的N，N-二异丙基乙胺(DIEA，N，N-Diisopropy lethylamine)后，搅拌至所有固体溶解为止至少5分钟。将溶解的氨基酸混合溶液放入具有脱保护的树脂的反应容器中，在常温条件下搅拌1小时并进行反应。去除反应液，并用二甲基甲酰胺溶液以每次搅拌5分钟的方式搅拌3次后去除。取少量的反应树脂，并利用茚三酮测试(Nihydrintest)检查了反应程度。使用脱保护溶液，以与上述方法相同的方法进行2次脱保护反应，来制备了Thr(tBu)-His(Trt)-CTL树脂。使用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分清洗，并重新进行一次茚三酮测试，接着以与上述方法相同的方法进行了以下氨基酸附着实验。根据选定的氨基酸序列，按Fmoc-Ile、Fmoc-Trp、Fmoc-Lys(Boc)、Fm oc-Glu(OtBu)、Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Ser(tBu)及Fmoc-Glu(OtBu)的顺序进行连锁反应。利用脱保护溶液使Fmoc-保护基以每次10分钟的方式反应2次后，清洗干净并去除。利用二甲基甲酰胺、二氯甲烷及甲醇，分别将放入乙酸酐和N，N-二异丙基乙胺、羟基苯并三唑(HoBt，Hydroxybenzotriazole)乙酰化1小时后所制备的肽基树脂清洗3次，使氮气慢慢流入来干燥后，在五氧化二磷(Phosphoruspentoxide，P2O5)条件下，减压成真空状态，来完全干燥后，放入30ml的泄漏溶液[81.5％的三氟乙酸(TFA，Trifluroacetic acid)、5％的蒸馏水、5％的苯甲硫醚(Thioanisole)、5％的苯酚(Phenol)、2.5％的EDT及1％的TIS]，接着，在常温条件下偶尔摇动一下，并维持2小时反应。通过过滤对树脂进行过滤，并利用少量的溶液清洗树脂后，与母液进行混合。利用减压蒸馏至剩有总容积的一半左右的容积，并加入50ml的凉的醚诱导沉淀后，进行离心分离来收集沉淀，并利用更凉的醚清洗2次。去除母液，并在氮条件下充分干燥，来合成了0.5g的纯化前NH2-Cys-Thr-Lys-Ile-Tyr-Asp-Pro-Val-Cys-COOH的序列表中序列1的肽(收率：95％)、0.7g的NH2-Cys-Pro-Arg-His-Phe-Asn-Pro-Val-Cys-COOH的序列表中序列2的肽(收率：95％)。当利用分子量测定仪测定时，可得到的序列目录为第一序列的肽的分子量为1041.2(理论值：1041.25)，序列目录为第二序列的肽的分子量为1072.2(理论值：1072.27)。
表1
Figure GDA0003000729290000131
实施例1：人真皮成纤维细胞的增殖促进
在第一次人真皮成纤维细胞(human primary dermal fibroblast c ells)上按浓度(1ng/ml-1μg/ml)处理CG-Renuin(序列号1的肽)或CG-Noverin(2序列号的肽)，在细胞培养箱中培养72小时之后，将根据肽处理的细胞增殖变化通过SRB实验(OD 590nm)来进行了分析。以依赖于CG-Renuin或CG-Noverin的处理量的方式第一次人真皮成纤维细胞的增殖得到了增加。(图2a-2b)。
实施例2：在成纤维细胞中的CG-Renuin或CG-Noverin的信号传输
以2×105细胞/孔的细胞密度在6-孔板上种植NIH3T3(表皮细胞株)，并培养一晚上之后，将CG-Renuin或CG-Noverin肽按浓度(1-10μg/ml)处理，并在37℃温度下的培养箱中培养30分钟后，照射UV A(8J)，培养了24小时。通过处理细胞溶解缓冲来确保溶解物后，定量了蛋白质。为了确认细胞活性因子的表达，利用anti-pERK(Santa CruzBiotechnology，USA)，p38(Santa Cruz Biotechnology，USA)抗体，来实施了免疫印迹。
在处理CG-Renuin或CG-Noverin的情况下，可以确认出细胞的增殖、移动及与生存相关的ERK及P38的磷酸化的增加(图3a-3b)。
实施例3：根据CG-Renuin或CG-Noverin的rhMMP2的抑制
按浓度(0.1μg/ml，1μg/ml)混合rhMMP2和肽，并在常温下培养1小时后，为了执行明胶酶谱(gelatin zymography)来确认该表达，将明胶(2mg/ml)作为基质执行了蛋白质电泳(SDS-PAGE)。电泳之后将凝胶在2.5％的Triton X-100中浸渍30分钟之后，再次在组合50mM Tris-HCl，0.2M NaCl，5mM CaCl2，1％Triton X-100的缓冲剂中，在37℃温度下培养了24小时。培养之后利用Coo-massie Bri lliant Blue R250(Sigma)对凝胶进行了染色，并利用由5％的甲醇和7.5％乙酸、蒸馏水来组成的溶液进行了脱色。并且观察了根据明胶水解而出现的波段，活性(active)基质金属蛋白酶-2是找出66kDa波段来观察的，pro-基质金属蛋白酶-2是找出72kDa波段来观察的。
通过明胶酶谱确认了根据CG-Renuin及CG-Noverin基质金属蛋白酶2的活性直接被抑制的事实(图4a-4b)。
实施例4：在成纤维细胞中根据CG-Renuin或CG-Noverin的rhM MP2的抑制
按3×104细胞/孔的细胞密度在24孔板上种植成纤维细胞(NIH3T3)。第二天利用无血清培养基培养24小时，并利用TNF-α引导基质金属蛋白酶2的表达及活性化之后，将CG-Renuin或CG-Noverin分别按浓度(10ng/ml，100ng/ml，1000ng/ml)处理之后培养了24小时。将利用14000xg进行10分的离心分离，来获得的上清液培养之后，执行明胶酶谱，为了确认该表达以明胶(2mg/ml)作为基质，执行了蛋白质电泳(SDS-PAGE)。电泳之后，将凝胶在2.5％的Triton X-100中浸渍30分钟，再次在组合50mM Tris-HCl，0.2M NaCl，5mM Ca Cl2，1％Triton X-100的缓冲剂中，在37℃温度下培养了24小时。培养之后，利用Coo-massieBrilliant Blue R250(Sigma)对凝胶进行了染色，利用由5％的甲醇和7.5％的乙酸、蒸馏水来组成的溶液进行了脱色。并且，观察了根据明胶水解而出现的波段，活性基质金属蛋白酶-2是找出66kDa来观察的，pro-基质金属蛋白酶-2是找出72kDa波段来观察的。
观察了基质金属蛋白酶2的活性的结果，确认了根据CG-Renuin及CG-Noverin抑制基质金属蛋白酶2的活性的事实(图5a-5b)。
实施例5：根据CG-Renuin或CG-Noverin的胶原蛋白分解抑制
在24孔板种植HDF(Human dermal fibroblast)细胞(3×104细胞)第二天利用5％的血清培养基培养了42小时之后，分别处理基质金属蛋白酶2(20ng/ml)(SIGMA/USA)和CG-Noverin，CG-Renuin之后，培养了6小时。将利用14000xg进行10分钟的离心分离，来获得的上清液，利用pro-collagen type I kit(RnD system/USA)进行了分析。
在24孔板种植HDF(Human dermal fibroblast)细胞(3×104细胞)，第二天用5％的血清培养基交替之后，处理IGF-1(100ng/ml)(Sigma/USA)，并培养44小时之后，处理基质金属蛋白酶2(20ng/ml)和CG-Noverin，CG-Renuin之后，培养了4小时。将利用14000x g进行10分钟的离心分离，来获得的上清液，利用pro-collagen type I kit进行了分析。
对于CG-Renuin及CG-Noverin是否具有抑制根据基质金属蛋白酶2引导的胶原蛋白分解，进行了实验的结果，确认出，当处理基质金属蛋白酶2时，细胞内的胶原蛋白分解与对照组相比增加，当与CG-Ren uin或CG-Noverin同时处理时，胶原蛋白分解的引导被抑制(图6a-6b及图7a-7b)。
实施例6：根据CG-Noverin、CG-Renuin的黑素体转移(melanos ome transfer)抑制
为了观察黑素体转移利用HaCaT角质细胞进行了吞噬作用实验(P hagocytosisassay)。作为用于吞噬作用的物质利用了粘合有荧光(fluo roscence)物质的生物粒子(bioparticle)。在96-孔组织培养用平板上培养24小时，使得每个孔具有3×103细胞，之后利用无血清培养基培养了6小时。之后，为了引导吞噬作用而处理1μg/ml的胰蛋白酶，并利用48小时处理了1μg/ml的肽。其结果，通过荧光显微镜来确认了生物粒子向角质细胞内形成吞噬作用。当将吞噬作用引导组，即胰蛋白酶处理组作为100％来进行数据观察时，已确认在CG-Noverin和CG-Renuin的处理组中吞噬作用被抑制的事实。
实施例7：CG-Noverin的抗牙周病(anti-periodontal)功能
在根据合成肽的牙周炎细胞中的抗炎症效果
为了观察从上述合成例中合成的肽在牙周炎细胞中的抗炎症效果，利用人齿根膜成纤维细胞(Human periodontal ligament fibroblast cell)(ATCC，USA)进行了实验。将人齿根膜成纤维细胞在6-孔组织培养用平板中培养了24小时，使得各个孔均具有5×101细胞。为了在牙周细胞引发炎症，按10μg/ml的浓度处理胰蛋白酶(希格玛(Sig ma)公司，美国)之后，同样以1μg/ml的浓度处理本发明的肽，并培养4小时之后，从对对照组与引发物质且引发物质与肽进行处理的培养细胞中，提取mRNA之后，利用PAR-2、白细胞介素-1β的引物进行了逆转录聚合酶链式反应。所使用的各个引物的核苷酸序列，如表2所示。
表2
白细胞介素-1β 正向 5’-CCGTGGACCTTCCAGGATCA-3’
白细胞介素-1β 反向 5’-GATCCACACTCTCCAGCTGC-3’
PAR2 正向 5’-GGGTTTGCCAAGTAACGGC-3’
PAR2 反向 5’-GGGAACCAGATGACAGAGAGG-3’
如图9所示，在人齿根膜成纤维细胞中处理胰蛋白酶来引发炎症时，可以观察到作为炎性细胞因子的PAR-2、白细胞介素-1β的表达得到增加，在同时处理本发明的肽时，可确认出上述两种炎性细胞因子的表达显著得到抑制(图9)。
以上，详细地说明了本发明的特定部分，但可以明确的是，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，这些具体的说明只属于一个实例，本发明的范围不局限于此。因此本发明的实质性范围由所附加的发明要求保护范围和其等同技术方案来定义。
序列表
<110> CAREGEN Co,.LTD.
<120> 具有改善皮肤状态的活性的肽及其用途
<130> PP150080
<150> KR 14/0173957
<151> 2014-12-05
<160> 6
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CG-Renuin
<400> 1
Cys Thr Lys Ile Tyr Asp Pro Val Cys
1 5
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CG-Noverin
<400> 2
Cys Pro Arg His Phe Asn Pro Val Cys
1 5
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> IL-1β正向引物
<400> 3
ccgtggacct tccaggatca 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> IL-1β反向引物
<400> 4
gatccacact ctccagctgc 20
<210> 5
<211> 18
<212> DNA
<213> PAR2正向引物
<400> 5
gggtttgcca agtaacgg 18
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> PAR2反向引物
<400> 6
gggaaccaga tgacagagag g 21

Claims (10)

1.一种具有改善皮肤状态的活性的肽，所述肽由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
2.由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽用于制造抑制基质金属蛋白酶2的活性的组合物的用途。
3.由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽用于制造抑制胶原蛋白的分解的组合物的用途。
4.由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽用于制造抑制黑素体转移的组合物的用途。
5.由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽用于制造改善皮肤状态的组合物的用途，其中所述改善皮肤状态包括：皮肤再生、皮肤老化抑制、伤口再生或皮肤美白。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述皮肤老化抑制是皱纹改善或皮肤弹性改善。
7.一种皮肤状态改善用组合物，所述组合物含有由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽作为有效成分。
8.由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽用于制造与基质金属蛋白酶-活性相关的疾病的预防或治疗用组合物的用途，所述组合物含有由SEQ ID NO：1或SEQ IDNO：2的氨基酸序列组成的肽作为有效成分，其中所述与基质金属蛋白酶-活性相关的疾病为关节炎、糖尿病性视网膜病、增生性瘢痕、牛皮癣、粘膜及上皮组织的溃疡、由自身免疫引起的炎症、与基底膜的分解相关的疾病的狼疮、自身免疫性精神障碍或青光眼。
9.由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽用于制造炎症性疾病的预防或治疗用组合物的用途，所述组合物含有由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽作为有效成分，其中所述炎症性疾病为牙周炎、哮喘、牛皮癣、过敏、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、慢性鼻窦炎或脂溢性皮炎。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述过敏是：特应性皮炎、作为特应性鼻炎的花粉热或作为过敏性皮肤炎的湿疹。
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