JP2000309572A - チアゾリジン誘導体の加水分解による開環法、システイン、システインメチルエステルまたはシステインエチルエステルの獲得法、およびペニシラミンの獲得法 - Google Patents
チアゾリジン誘導体の加水分解による開環法、システイン、システインメチルエステルまたはシステインエチルエステルの獲得法、およびペニシラミンの獲得法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 チアゾリジン誘導体の新規開環法。
【解決手段】 チアゾリジン誘導体の２−アミノメルカ
プタン誘導体およびカルボニル化合物への加水分解によ
る開環法において、−チアゾリジン誘導体の水溶液をＨ
+形の酸性カチオン交換体と接触させて、カルボニル化
合物を含有する溶液Ｌ1を獲得し、かつ−このカチオン
交換体を好適な溶離剤で溶離し、２−アミノメルカプタ
ン誘導体を含有する溶液Ｌ2を獲得することを特徴とす
る、チアゾリジン誘導体の加水分解による開環法。
プタン誘導体およびカルボニル化合物への加水分解によ
る開環法において、−チアゾリジン誘導体の水溶液をＨ
+形の酸性カチオン交換体と接触させて、カルボニル化
合物を含有する溶液Ｌ1を獲得し、かつ−このカチオン
交換体を好適な溶離剤で溶離し、２−アミノメルカプタ
ン誘導体を含有する溶液Ｌ2を獲得することを特徴とす
る、チアゾリジン誘導体の加水分解による開環法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、チアゾリジン誘導
体の加水分解による開環法に関する。
体の加水分解による開環法に関する。
【０００２】
【従来の技術】チアゾリジン誘導体の相当する（置換さ
れた）２−アミノメルカプタン誘導体および（置換され
た）アルデヒドまたはケトンへの酸触媒または塩基触媒
加水分解は公知である。
れた）２−アミノメルカプタン誘導体および（置換され
た）アルデヒドまたはケトンへの酸触媒または塩基触媒
加水分解は公知である。
【０００３】チアゾリジン誘導体は、２位の置換度によ
り加水分解に対して非常に異なる安定性を示す。相応す
るケトンから誘導される２,２−ジ置換チアゾリジン誘
導体は多くの場合非常に加水分解に不安定であり、相応
するアルデヒドから誘導される２−モノ置換チアゾリジ
ン誘導体は加水分解による開環には比較的安定である。
α−位に電子吸引性基を有する２,２−ジ置換チアゾリ
ジン誘導体も比較的加水分解安定性である。
り加水分解に対して非常に異なる安定性を示す。相応す
るケトンから誘導される２,２−ジ置換チアゾリジン誘
導体は多くの場合非常に加水分解に不安定であり、相応
するアルデヒドから誘導される２−モノ置換チアゾリジ
ン誘導体は加水分解による開環には比較的安定である。
α−位に電子吸引性基を有する２,２−ジ置換チアゾリ
ジン誘導体も比較的加水分解安定性である。
【０００４】従って、加水分解を受けにくいチアゾリジ
ン誘導体を切断するためには、平衡から生成物の１種の
ほとんどを除去する。加水分解において揮発性のカルボ
ニル化合物を遊離するチアゾリジン誘導体においては、
例えばこのカルボニル化合物を蒸留により平衡から除去
する。ドイツ特許公開第１７９５２９７号公報において
は、例えば２−イソプロピル−５,５−ジメチル−チア
ゾリジン−４−カルボン酸（塩酸塩）からイソブチルア
ルデヒドを水蒸気蒸留により除去して、ＤＬ−ペニシラ
ミン（塩酸塩）を獲得する。この際、チアゾリジン誘導
体１モルのためには、水約２５ ｌを蒸発させなければ
ならない。酸性またはアルカリ性条件下に高温で長い反
応時間ということが、ここでは欠点である。このこと
は、敏感な化合物においては分解に導き、または例えば
光学的に活性な化合物をラセミ化に導く。
ン誘導体を切断するためには、平衡から生成物の１種の
ほとんどを除去する。加水分解において揮発性のカルボ
ニル化合物を遊離するチアゾリジン誘導体においては、
例えばこのカルボニル化合物を蒸留により平衡から除去
する。ドイツ特許公開第１７９５２９７号公報において
は、例えば２−イソプロピル−５,５−ジメチル−チア
ゾリジン−４−カルボン酸（塩酸塩）からイソブチルア
ルデヒドを水蒸気蒸留により除去して、ＤＬ−ペニシラ
ミン（塩酸塩）を獲得する。この際、チアゾリジン誘導
体１モルのためには、水約２５ ｌを蒸発させなければ
ならない。酸性またはアルカリ性条件下に高温で長い反
応時間ということが、ここでは欠点である。このこと
は、敏感な化合物においては分解に導き、または例えば
光学的に活性な化合物をラセミ化に導く。
【０００５】加水分解を受けにくいチアゾリジン誘導体
を切断するためのその他の公知法は、遊離したカルボニ
ル化合物をカルボニル試薬、例えばヒドロキシルアミン
と反応させることからなる。ドイツ特許公開第２１４２
３３６号公報中には、カルボニル試薬との反応による２
−イソプロピル−５,５−ジメチル−チアゾリジン化合
物の開環が記載されている。カルボニル試薬としては、
例えばヒドラジン、フェニルヒドラジン、２,４−ジニ
トロフェニルヒドラジン、セミカルバジド、チオセミカ
ルバジド、および特にヒドロキシルアミンが好適であ
る。ここでの欠点は、このカルボニル化合物を、その後
もはや全く再生することができないか、または再生する
ことが困難なことである。
を切断するためのその他の公知法は、遊離したカルボニ
ル化合物をカルボニル試薬、例えばヒドロキシルアミン
と反応させることからなる。ドイツ特許公開第２１４２
３３６号公報中には、カルボニル試薬との反応による２
−イソプロピル−５,５−ジメチル−チアゾリジン化合
物の開環が記載されている。カルボニル試薬としては、
例えばヒドラジン、フェニルヒドラジン、２,４−ジニ
トロフェニルヒドラジン、セミカルバジド、チオセミカ
ルバジド、および特にヒドロキシルアミンが好適であ
る。ここでの欠点は、このカルボニル化合物を、その後
もはや全く再生することができないか、または再生する
ことが困難なことである。
【０００６】選択的に、酸性加水分解を１００℃を超え
る温度で、すなわちオートクレーブ中で、加圧下に実施
することもできる。このことは例えば、ドイツ特許公開
第３６０７１６７号公報中に記載されている。しかしな
がら、激しい条件下に比較的長い反応時間は、温度に敏
感な化合物にとって有害であるか、または例えば光学的
に活性な化合物をラセミ化に導く。
る温度で、すなわちオートクレーブ中で、加圧下に実施
することもできる。このことは例えば、ドイツ特許公開
第３６０７１６７号公報中に記載されている。しかしな
がら、激しい条件下に比較的長い反応時間は、温度に敏
感な化合物にとって有害であるか、または例えば光学的
に活性な化合物をラセミ化に導く。
【０００７】加水分解を受けにくいチアゾリジン誘導体
を切断するその他の可能性は、遊離したアミノメルカプ
タン誘導体を酸化的に相応するジスルフィドに変換させ
て平衡から引き出すということにある。しかしながらこ
のメルカプタンは所望の目的化合物であるので、この目
的化合物を更に還元的反応工程により再び回収しなけれ
ばならない。ＥＰ２１３７８５Ａ1は（４Ｒ）−チアゾ
リジン−４−カルボン酸と過酸化水素とを反応させＬ−
シスチンにし、引き続きこれを電気分解によりＬ−シス
テインに還元することを記載している。
を切断するその他の可能性は、遊離したアミノメルカプ
タン誘導体を酸化的に相応するジスルフィドに変換させ
て平衡から引き出すということにある。しかしながらこ
のメルカプタンは所望の目的化合物であるので、この目
的化合物を更に還元的反応工程により再び回収しなけれ
ばならない。ＥＰ２１３７８５Ａ1は（４Ｒ）−チアゾ
リジン−４−カルボン酸と過酸化水素とを反応させＬ−
シスチンにし、引き続きこれを電気分解によりＬ−シス
テインに還元することを記載している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、チア
ゾリジン誘導体、特にチアゾリン−４−カルボン酸およ
びチアゾリジン−４−カルボン酸誘導体の加水分解によ
る切断法を提供することであり、この方法は従来技術の
欠点を回避し、かつ特に２−アミノメルカプタン誘導体
並びにカルボニル化合物を高収量でかつ高純度で供給す
ることである。更に、本発明による方法は大規模に実施
する際に、簡単でかつ経済的であるべきである。
ゾリジン誘導体、特にチアゾリン−４−カルボン酸およ
びチアゾリジン−４−カルボン酸誘導体の加水分解によ
る切断法を提供することであり、この方法は従来技術の
欠点を回避し、かつ特に２−アミノメルカプタン誘導体
並びにカルボニル化合物を高収量でかつ高純度で供給す
ることである。更に、本発明による方法は大規模に実施
する際に、簡単でかつ経済的であるべきである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は、−チア
ゾリジン誘導体の水溶液をＨ+形の酸性カチオン交換体
と接触させて、カルボニル化合物を含有する溶液Ｌ1を
獲得し、かつ−このカチオン交換体を好適な溶離剤で溶
離し、２−アミノメルカプタン誘導体を含有する溶液Ｌ
2を獲得することを特徴とする、チアゾリジン誘導体の
２−アミノメルカプタン誘導体およびカルボニル化合物
への加水分解による開環法である。
ゾリジン誘導体の水溶液をＨ+形の酸性カチオン交換体
と接触させて、カルボニル化合物を含有する溶液Ｌ1を
獲得し、かつ−このカチオン交換体を好適な溶離剤で溶
離し、２−アミノメルカプタン誘導体を含有する溶液Ｌ
2を獲得することを特徴とする、チアゾリジン誘導体の
２−アミノメルカプタン誘導体およびカルボニル化合物
への加水分解による開環法である。
【００１０】有利な方法は、チアゾリジン誘導体とし
て、一般式１：
て、一般式１：
【００１１】
【化４】
【００１２】［式中、ＡはＣＯＯＲ4またはＣＯＮＲ5Ｒ
6を表し、Ｒ4はＨ、ＣＮ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12
−アルキル基の群から選択されたものを表し、Ｒ5およ
びＲ6は同一または異なっており、Ｈまたは直鎖または
分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基を表し、かつＲ1およびＲ
2は同一または異なっており、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ1
〜Ｃ12−アルキル基、１つまたは複数のアルコキシ基ま
たはヒドロキシ基により置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル
基、（ＣＨ2）nCOOR4（ここで、ｎは０〜１２の整数を
表し、かつＲ4はすでに前記のものを表す）、フェニル
基、１つまたは複数のＣ1〜Ｃ 6−アルキルにより置換さ
れたフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９
−フェナントレニル基、Ｏ、ＮおよびＳの群からの１〜
３個の同一または異なるヘテロ原子を有する５−または
６−員のヘテロアリール環の群から選択されたものを表
すか、または基Ｒ1およびＲ2はＣ2〜Ｃ9−シクロアルキ
ル基として架橋しており、かつＲ3はＨまたはメチルを
表す］の化合物を使用する。
6を表し、Ｒ4はＨ、ＣＮ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12
−アルキル基の群から選択されたものを表し、Ｒ5およ
びＲ6は同一または異なっており、Ｈまたは直鎖または
分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基を表し、かつＲ1およびＲ
2は同一または異なっており、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ1
〜Ｃ12−アルキル基、１つまたは複数のアルコキシ基ま
たはヒドロキシ基により置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル
基、（ＣＨ2）nCOOR4（ここで、ｎは０〜１２の整数を
表し、かつＲ4はすでに前記のものを表す）、フェニル
基、１つまたは複数のＣ1〜Ｃ 6−アルキルにより置換さ
れたフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９
−フェナントレニル基、Ｏ、ＮおよびＳの群からの１〜
３個の同一または異なるヘテロ原子を有する５−または
６−員のヘテロアリール環の群から選択されたものを表
すか、または基Ｒ1およびＲ2はＣ2〜Ｃ9−シクロアルキ
ル基として架橋しており、かつＲ3はＨまたはメチルを
表す］の化合物を使用する。
【００１３】水溶性が２５℃および大気圧において、少
なくとも１ｇ／ｌであるチアゾリジン誘導体を使用する
のが、特に有利である。
なくとも１ｇ／ｌであるチアゾリジン誘導体を使用する
のが、特に有利である。
【００１４】システイン、システインメチルエステル、
システインエチルエステル、ペニシラミン、ペニシラミ
ンメチルエステル、ペニシラミンエチルエステルおよび
これらの化合物の塩酸塩の群から選択された化合物が反
応後に生じる、チアゾリジン誘導体を切断するための方
法が特に有利に使用される。
システインエチルエステル、ペニシラミン、ペニシラミ
ンメチルエステル、ペニシラミンエチルエステルおよび
これらの化合物の塩酸塩の群から選択された化合物が反
応後に生じる、チアゾリジン誘導体を切断するための方
法が特に有利に使用される。
【００１５】溶液Ｌ2の溶離の前に、カチオン交換体を
洗浄液で、有利に水で洗浄するのが有利である。
洗浄液で、有利に水で洗浄するのが有利である。
【００１６】本発明により、Ｈ+形の酸性カチオン交換
体を用いる、チアゾリジン誘導体の加水分解において、
生じた２−アミノメルカプタン誘導体が（プロトン化し
た形で）カチオン交換体に結合する。こうして、平衡か
ら引き出される。同様に生じたカルボニル化合物は、カ
チオン形で存在せず、カチオン交換体に結合せず容易
に、分離される。
体を用いる、チアゾリジン誘導体の加水分解において、
生じた２−アミノメルカプタン誘導体が（プロトン化し
た形で）カチオン交換体に結合する。こうして、平衡か
ら引き出される。同様に生じたカルボニル化合物は、カ
チオン形で存在せず、カチオン交換体に結合せず容易
に、分離される。
【００１７】本発明による方法には全ての酸性カチオン
交換体が好適である。酸性カチオン交換体は公知であ
り、かつ市販されている。種々の異なる材料の選択は、
ウルマンズ・エンシクロペディア・オブ・インダストリ
アル・ケミストリー（Ullmann's Encyclopedia of Indu
strial Chemistry）第Ａ１４巻、第４５１頁に記載され
ている。活性イオン交換基としては、例えばカルボン酸
基（弱酸性カチオン交換体）、スルホン酸基またはホス
ホン酸基（強酸性カチオン交換体）を包含する。これら
の酸性基は、プロトン化アミノメルカプタン誘導体を固
定することができる。
交換体が好適である。酸性カチオン交換体は公知であ
り、かつ市販されている。種々の異なる材料の選択は、
ウルマンズ・エンシクロペディア・オブ・インダストリ
アル・ケミストリー（Ullmann's Encyclopedia of Indu
strial Chemistry）第Ａ１４巻、第４５１頁に記載され
ている。活性イオン交換基としては、例えばカルボン酸
基（弱酸性カチオン交換体）、スルホン酸基またはホス
ホン酸基（強酸性カチオン交換体）を包含する。これら
の酸性基は、プロトン化アミノメルカプタン誘導体を固
定することができる。
【００１８】本発明方法において、強酸性カチオン交換
体を使用するのが有利である。スルホン酸基またはホス
ホン酸基を有する強酸性カチオン交換体を使用するのが
特に有利である。
体を使用するのが有利である。スルホン酸基またはホス
ホン酸基を有する強酸性カチオン交換体を使用するのが
特に有利である。
【００１９】本発明方法において、反応温度は広範囲
で、有利には＋５〜＋１２０℃の範囲で変化させること
ができる。この温度は使用したチアゾリジン誘導体の加
水分解安定性により決まる。加水分解不安定なチアゾリ
ジン誘導体、例えば２,２−ジアルキル−チアゾリジン
誘導体は有利に＋５〜＋６０℃、特に＋１５〜＋４０℃
で反応させ、一方、加水分解安定なチアゾリジン誘導
体、例えば２−モノアルキル−チアゾリジン誘導体また
は電子吸引性基を２位に有するチアゾリジン誘導体は有
利に＋１５〜＋１２０℃、特に有利に＋４０〜＋１００
℃で反応させる。温度の上限は主に使用したイオン交換
樹脂の長時間熱安定性により決まるが、一般に最高で１
２０℃である。
で、有利には＋５〜＋１２０℃の範囲で変化させること
ができる。この温度は使用したチアゾリジン誘導体の加
水分解安定性により決まる。加水分解不安定なチアゾリ
ジン誘導体、例えば２,２−ジアルキル−チアゾリジン
誘導体は有利に＋５〜＋６０℃、特に＋１５〜＋４０℃
で反応させ、一方、加水分解安定なチアゾリジン誘導
体、例えば２−モノアルキル−チアゾリジン誘導体また
は電子吸引性基を２位に有するチアゾリジン誘導体は有
利に＋１５〜＋１２０℃、特に有利に＋４０〜＋１００
℃で反応させる。温度の上限は主に使用したイオン交換
樹脂の長時間熱安定性により決まるが、一般に最高で１
２０℃である。
【００２０】圧力は同様に広い範囲で変化させることが
できる。有利に、０.０５〜４バールの範囲が有利であ
り、特に０.５〜３バール、殊に０.８〜１.２バールで
あるのが特に有利である。多くの場合反応を、大気圧下
に実施するのが有利である。
できる。有利に、０.０５〜４バールの範囲が有利であ
り、特に０.５〜３バール、殊に０.８〜１.２バールで
あるのが特に有利である。多くの場合反応を、大気圧下
に実施するのが有利である。
【００２１】チアゾリジン誘導体１モルあたり使用する
カチオン交換体の使用量は、有利にアミノメルカプタン
誘導体に対するカチオン交換体の容量により決まる。一
般に、この容量はカチオン交換体のほぼ総容量に相当す
る。反応温度およびチアゾリジン誘導体溶液と交換樹脂
との接触時間に依存して、チアゾリジン誘導体１モルあ
たり交換体容量１〜１０モル、特に１〜３モル、殊に
１.０５〜２モルを使用するのが有利である。
カチオン交換体の使用量は、有利にアミノメルカプタン
誘導体に対するカチオン交換体の容量により決まる。一
般に、この容量はカチオン交換体のほぼ総容量に相当す
る。反応温度およびチアゾリジン誘導体溶液と交換樹脂
との接触時間に依存して、チアゾリジン誘導体１モルあ
たり交換体容量１〜１０モル、特に１〜３モル、殊に
１.０５〜２モルを使用するのが有利である。
【００２２】チアゾリジン誘導体溶液とイオン交換樹脂
との接触時間は同様に、使用したチアゾリジン誘導体の
加水分解安定性およびその他のパラメータ（温度、圧
力、イオン交換体の量、チアゾリジン誘導体の濃度）に
依存し、有利に１０秒〜１２０分、特に有利に１〜６０
分、殊に有利に１〜４０分である。
との接触時間は同様に、使用したチアゾリジン誘導体の
加水分解安定性およびその他のパラメータ（温度、圧
力、イオン交換体の量、チアゾリジン誘導体の濃度）に
依存し、有利に１０秒〜１２０分、特に有利に１〜６０
分、殊に有利に１〜４０分である。
【００２３】チアゾリジン誘導体の濃度は、その水溶性
により決まり、有利に１〜５００ｇ／ｌ、特に有利に１
０〜３００ｇ／ｌ、殊に有利には３０〜２００ｇ／ｌで
ある。
により決まり、有利に１〜５００ｇ／ｌ、特に有利に１
０〜３００ｇ／ｌ、殊に有利には３０〜２００ｇ／ｌで
ある。
【００２４】この方法の有利な実施形においては、カラ
ム中のカチオン交換体にチアゾリジン誘導体溶液を流
し、かつ流出するフラクションを集める。引き続き、カ
チオン交換体を水で洗浄し、好適な溶離剤で再び溶離す
る。
ム中のカチオン交換体にチアゾリジン誘導体溶液を流
し、かつ流出するフラクションを集める。引き続き、カ
チオン交換体を水で洗浄し、好適な溶離剤で再び溶離す
る。
【００２５】チアゾリジン誘導体溶液での負荷は上昇さ
せてまたは下降させて実施することができる。有利には
上昇させて行う。
せてまたは下降させて実施することができる。有利には
上昇させて行う。
【００２６】溶離は順流または向流で行うことができ
る。有利には向流で行う。
る。有利には向流で行う。
【００２７】溶離剤としては、無機アルカリの水溶液、
例えば水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液
またはアンモニア水溶液が好適である。同様にアルカリ
金属塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは硫
酸ナトリウムの溶液を使用することもできる。
例えば水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液
またはアンモニア水溶液が好適である。同様にアルカリ
金属塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは硫
酸ナトリウムの溶液を使用することもできる。
【００２８】この２工程の方法において、カチオン交換
体を溶離の後、無機酸、例えば塩酸または硫酸、の水溶
液で再生することにより再びＨ+形に戻さなければなら
ない。
体を溶離の後、無機酸、例えば塩酸または硫酸、の水溶
液で再生することにより再びＨ+形に戻さなければなら
ない。
【００２９】しかしながら、この方法は有利に１工程で
実施される、すなわちアミノメルカプタン誘導体の溶離
を直接酸、有利に無機酸、例えば塩酸または硫酸で直接
実施し、この際流出するフラクションを集めて、アミノ
メルカプタン誘導体を、例えばその塩酸塩または硫酸水
素塩の形で得る。
実施される、すなわちアミノメルカプタン誘導体の溶離
を直接酸、有利に無機酸、例えば塩酸または硫酸で直接
実施し、この際流出するフラクションを集めて、アミノ
メルカプタン誘導体を、例えばその塩酸塩または硫酸水
素塩の形で得る。
【００３０】遊離の２−アミノメルカプタン誘導体を獲
得するために、酸性生成物溶液をアルカリ溶液添加によ
りまたは塩基性アニオン交換体での処理により中和する
ことができる。
得するために、酸性生成物溶液をアルカリ溶液添加によ
りまたは塩基性アニオン交換体での処理により中和する
ことができる。
【００３１】２−アミノメルカプタン誘導体もしくはそ
の塩酸塩または硫酸水素塩の単離は、通常の方法、例え
ば結晶化、抽出または蒸留により行う。
の塩酸塩または硫酸水素塩の単離は、通常の方法、例え
ば結晶化、抽出または蒸留により行う。
【００３２】１工程法により、カチオン交換体は溶離の
後、再びＨ+形であり、次の反応に使用可能である。
後、再びＨ+形であり、次の反応に使用可能である。
【００３３】こうして、本発明による方法は、チアゾリ
ジン誘導体からの２−アミノメルカプタン誘導体の製造
のためにも、相応するカルボニル化合物の製造のために
も好適である。
ジン誘導体からの２−アミノメルカプタン誘導体の製造
のためにも、相応するカルボニル化合物の製造のために
も好適である。
【００３４】特に本発明による方法は、一般式２：
【００３５】
【化５】
【００３６】［式中、Ｒ1およびＲ2は式１において記載
したものを表し、Ｒ4はＨ、メチルまたはエチル基を表
す］のチアゾリジン誘導体からシステイン、システイン
メチルエステルまたはシステインエチルエステルを光学
的に活性な形でまたはラセミ形で獲得する方法に好適で
ある。
したものを表し、Ｒ4はＨ、メチルまたはエチル基を表
す］のチアゾリジン誘導体からシステイン、システイン
メチルエステルまたはシステインエチルエステルを光学
的に活性な形でまたはラセミ形で獲得する方法に好適で
ある。
【００３７】更に、一般式３：
【００３８】
【化６】
【００３９】［式中、Ｒ1およびＲ2は式１において記載
したものを表し、Ｒ4はＨ、メチルまたはエチル基を表
す］のチアゾリジン誘導体からペニシラミン、ペニシラ
ミンメチルエステルまたはペニシラミンエチルエステル
を光学的に活性な形でまたはラセミ形で獲得する方法に
も好適である。
したものを表し、Ｒ4はＨ、メチルまたはエチル基を表
す］のチアゾリジン誘導体からペニシラミン、ペニシラ
ミンメチルエステルまたはペニシラミンエチルエステル
を光学的に活性な形でまたはラセミ形で獲得する方法に
も好適である。
【００４０】次に、実施例につき本発明を更に詳細に説
明する。
明する。
【００４１】
【実施例】（４Ｒ）−２−メチル−チアゾリジン−２,
４−ジカルボン酸（ＣＰ）の加水分解 保護ガス雰囲気下にＨ2Ｏ８２９ｇ中のＣＰ５２.２８ｇ
の溶液を、Ｈ+形の強酸性カチオン交換体（Rohm&Haas A
mberjet(R) 1200）２２５ｍｌを含有するカラムに９０
℃で上昇方向に加えた。カラムの高さ：直径の比は４.
４８であった。直線的な流速は１.５ｃｍ／分であっ
た。ＣＰの担持終了後、全量２.０ｋｇの溶液Ｌ1が得ら
れるような量の水を順流で流した。引き続き、２Ｎ Ｈ
Ｃｌを用いて順流で再び溶離し、流出した溶離溶液Ｌ2
（１.０ ｌ）を回収した。
４−ジカルボン酸（ＣＰ）の加水分解 保護ガス雰囲気下にＨ2Ｏ８２９ｇ中のＣＰ５２.２８ｇ
の溶液を、Ｈ+形の強酸性カチオン交換体（Rohm&Haas A
mberjet(R) 1200）２２５ｍｌを含有するカラムに９０
℃で上昇方向に加えた。カラムの高さ：直径の比は４.
４８であった。直線的な流速は１.５ｃｍ／分であっ
た。ＣＰの担持終了後、全量２.０ｋｇの溶液Ｌ1が得ら
れるような量の水を順流で流した。引き続き、２Ｎ Ｈ
Ｃｌを用いて順流で再び溶離し、流出した溶離溶液Ｌ2
（１.０ ｌ）を回収した。
【００４２】この溶液Ｌ1はＨＰＬＣによると、焦性ブ
ドウ酸２３.９９ｇ（９９.６％）を含有し、ＣＰもＬ−
システインも含有しない。溶液Ｌ2はＨＰＬＣによると
Ｌ−システイン３３.４５ｇ（定量的）を含有し、焦性
ブドウ酸もＣＰも含有しない。
ドウ酸２３.９９ｇ（９９.６％）を含有し、ＣＰもＬ−
システインも含有しない。溶液Ｌ2はＨＰＬＣによると
Ｌ−システイン３３.４５ｇ（定量的）を含有し、焦性
ブドウ酸もＣＰも含有しない。
【００４３】実施例２ （２ＲＳ，４ＲＳ）−２−イソプロピル−５,５−ジメ
チル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ＰＩ）の加水分
解 保護ガス雰囲気下にＨ2Ｏ１０５６ｇ中のＣＰ５５.５８
ｇの溶液を、Ｈ+形の強酸性カチオン交換体（Rohm&Haas
Amberjet(R) 1200）２２５ｍｌを含有するカラムに９
０℃で上昇方向に加えた。カラムの高さ：直径の比は
４.４８であった。直線的な流速は１.０ｃｍ／分であっ
た。担持終了後、全量２.０ｋｇの分解溶液Ｌ1が得られ
るような量の水を順流で流した。引き続き、２Ｎ ＨＣ
ｌを用いて順流で再び溶離し、流出した溶離溶液Ｌ
2（１.０ ｌ）を回収した。
チル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ＰＩ）の加水分
解 保護ガス雰囲気下にＨ2Ｏ１０５６ｇ中のＣＰ５５.５８
ｇの溶液を、Ｈ+形の強酸性カチオン交換体（Rohm&Haas
Amberjet(R) 1200）２２５ｍｌを含有するカラムに９
０℃で上昇方向に加えた。カラムの高さ：直径の比は
４.４８であった。直線的な流速は１.０ｃｍ／分であっ
た。担持終了後、全量２.０ｋｇの分解溶液Ｌ1が得られ
るような量の水を順流で流した。引き続き、２Ｎ ＨＣ
ｌを用いて順流で再び溶離し、流出した溶離溶液Ｌ
2（１.０ ｌ）を回収した。
【００４４】この溶液Ｌ1はＧＣによると、イソブチル
アルデヒド１９.１ｇ（９６.９％）を含有する。溶液Ｌ
2中にはＨＰＬＣによるとＤＬ−ペニシラミン４０.３ｇ
（９８.８％）を含有し、イソブチルアルデヒドもＰＩ
も含有しない。
アルデヒド１９.１ｇ（９６.９％）を含有する。溶液Ｌ
2中にはＨＰＬＣによるとＤＬ−ペニシラミン４０.３ｇ
（９８.８％）を含有し、イソブチルアルデヒドもＰＩ
も含有しない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 390009003 Ｚｉｅｌｓｔａｔｔｓｔｒａβｅ 20，Ｄ −81379 Ｍｕｎｃｈｅｎ，Ｆ．Ｒ．Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ギュンター シュタウディンガー ドイツ連邦共和国 ミュンヘン アドルツ ライターシュトラーセ 14／０
Claims (10)
- 【請求項１】 チアゾリジン誘導体の２−アミノメルカ
プタン誘導体およびカルボニル化合物への加水分解によ
る開環法において、−チアゾリジン誘導体の水溶液をＨ
+形の酸性カチオン交換体と接触させて、カルボニル化
合物を含有する溶液Ｌ1を獲得し、かつ−このカチオン
交換体を好適な溶離剤で溶離し、２−アミノメルカプタ
ン誘導体を含有する溶液Ｌ2を獲得することを特徴とす
る、チアゾリジン誘導体の加水分解による開環法。 - 【請求項２】 チアゾリジン誘導体として、一般式１： 【化１】 ［式中、ＡはＣＯＯＲ4またはＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、Ｒ4
はＨ、ＣＮ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基
の群から選択されたものを表し、Ｒ5およびＲ6は同一ま
たは異なっており、Ｈまたは直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ
12−アルキル基を表し、かつＲ1およびＲ2は同一または
異なっており、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12−アル
キル基、１つまたは複数のアルコキシ基またはヒドロキ
シ基により置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル基、（Ｃ
Ｈ2）nCOOR4（ここで、ｎは０〜１２の整数を表し、か
つＲ4はすでに前記のものを表す）、フェニル基、１つ
または複数のＣ1〜Ｃ 6−アルキルにより置換されたフェ
ニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９−フェナ
ントレニル基、Ｏ、ＮおよびＳの群からの１〜３個の同
一または異なるヘテロ原子を有する５−または６−員の
ヘテロアリール基の群から選択されたものを表すか、ま
たは基Ｒ1およびＲ2はＣ2〜Ｃ9−シクロアルキル基とし
て架橋しており、かつＲ3はＨまたはメチルを表す］の
化合物を使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 酸性カチオン交換体としてスルホン酸基
またはホスホン酸基を有する強酸性カチオン交換体を使
用する請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 反応を０.０５〜４バールの圧力で実施
する請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 チアゾリジン誘導体に対するカチオン交
換体の割合を、チアゾリジン誘導体１モルあたり交換体
容量１〜１０モルであるように選択する請求項１から４
までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 チアゾリジン溶液とカチオン交換体との
接触時間が１０秒〜１２０分である請求項１から５まで
のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 溶離剤としてアルカリ金属塩、無機酸ま
たは無機アルカリの水溶液を使用する請求項１から６ま
でのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 溶離剤として塩酸水溶液または硫酸水溶
液を使用する請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 一般式２： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は式１において記載したものを表
し、Ｒ4はＨ、メチルまたはエチル基を表す］のチアゾ
リジン誘導体からシステイン、システインメチルエステ
ルまたはシステインエチルエステルを光学的に活性な形
でまたはラセミ形で獲得する方法において、−一般式２
のチアゾリジン誘導体の水溶液をＨ+形の酸性カチオン
交換体と接触させて、カルボニル化合物を含有する溶液
Ｌ1を獲得し、かつ−このカチオン交換体を好適な溶離
剤で溶離し、システインを含有する溶液Ｌ2を獲得する
ことを特徴とする、システイン、システインメチルエス
テルまたはシステインエチルエステルの獲得法。 - 【請求項１０】 一般式３： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は式１において記載したものを表
し、Ｒ4はＨ、メチルまたはエチル基を表す］のチアゾ
リジン誘導体からペニシラミン、ペニシラミンメチルエ
ステルまたはペニシラミンエチルエステルを光学的に活
性な形でまたはラセミ形で獲得する方法において、−一
般式３のチアゾリジン誘導体の水溶液をＨ+形の酸性カ
チオン交換体と接触させて、カルボニル化合物を含有す
る溶液Ｌ1を獲得し、かつ−このカチオン交換体を好適
な溶離剤で溶離し、ペニシラミンを含有する溶液Ｌ 2を
獲得することを特徴とする、ペニシラミン、ペニシラミ
ンメチルエステルまたはペニシラミンエチルエステルの
獲得法。
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|---|---|---|---|
| DE19919336A DE19919336A1 (de) | 1999-04-27 | 1999-04-27 | Verfahren zur Ringspaltung von Thiazolidinderivaten |
| DE19919336.3 | 1999-04-27 |
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|---|---|
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| WO2005049557A1 (ja) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 光学活性２−アルキルシステインの製造方法、並びにその誘導体及び製造方法 |
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