JP2000109468A - ６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製造方法 - Google Patents
６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の
製造方法 【解決手段】 一般式（３） （式中、Ｘは同一または相異なり、低級アルコキシル基
を示す。）で示されるニトロアニリン化合物を水添触媒
存在下、水素および一般式（４） （式中、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なり、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいチエニル基または置換基を有していてもよいピ
リジル基を示す。）で示される１，２−ジカルボニル化
合物と反応させることを特徴とする一般式（５） （式中、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
る。）で示される６，７−ジアルコキシキノキサリン誘
導体の製造方法。
製造方法 【解決手段】 一般式（３） （式中、Ｘは同一または相異なり、低級アルコキシル基
を示す。）で示されるニトロアニリン化合物を水添触媒
存在下、水素および一般式（４） （式中、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なり、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいチエニル基または置換基を有していてもよいピ
リジル基を示す。）で示される１，２−ジカルボニル化
合物と反応させることを特徴とする一般式（５） （式中、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
る。）で示される６，７−ジアルコキシキノキサリン誘
導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、６，７−ジアルコ
キシキノキサリン誘導体の製造方法に関する。
キシキノキサリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】例えば、６，７−ジメトキシキノキサリ
ン誘導体はタンパク質チロシンキナ−ゼ阻害活性を示す
化合物の中間体として有用な化合物である（WO 92 / 20
642）。その合成法としては、ベラトロ−ルをジニトロ
化し、４，５−ジニトロベラトロ−ル（例えばJ. Am. C
hem. Soc. 1946年, 68巻, 1536）を得た後、２つのニト
ロ基を還元し、１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシ
ベンゼン（例えばHelv. Chim. Acta 1966年, 49巻, 91
3）を得、次いで１，２−ジカルボニル化合物と縮合さ
せる方法（例えばHelv. Chim. Acta 1966年, 49巻, 913
やChem. Pharm. Bull.1985年, 33巻, 3493）が知られて
いる。しかしながら該方法は４，５−ジニトロベラトロ
−ルが爆発危険性を有することや、１，２−ジアミノ−
４，５−ジメトキシベンゼンが不安定で容易に酸化され
やすいなど、工業的な製造法としては問題点を有してい
た。そこで、爆発危険性が比較的低く安定性もよい３，
４−ジメトキシ−６−ニトロアニリンを中間体とする合
成法が望まれていた。
ン誘導体はタンパク質チロシンキナ−ゼ阻害活性を示す
化合物の中間体として有用な化合物である（WO 92 / 20
642）。その合成法としては、ベラトロ−ルをジニトロ
化し、４，５−ジニトロベラトロ−ル（例えばJ. Am. C
hem. Soc. 1946年, 68巻, 1536）を得た後、２つのニト
ロ基を還元し、１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシ
ベンゼン（例えばHelv. Chim. Acta 1966年, 49巻, 91
3）を得、次いで１，２−ジカルボニル化合物と縮合さ
せる方法（例えばHelv. Chim. Acta 1966年, 49巻, 913
やChem. Pharm. Bull.1985年, 33巻, 3493）が知られて
いる。しかしながら該方法は４，５−ジニトロベラトロ
−ルが爆発危険性を有することや、１，２−ジアミノ−
４，５−ジメトキシベンゼンが不安定で容易に酸化され
やすいなど、工業的な製造法としては問題点を有してい
た。そこで、爆発危険性が比較的低く安定性もよい３，
４−ジメトキシ−６−ニトロアニリンを中間体とする合
成法が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このようなことから本
発明者は３，４−ジアルコキシ−６−ニトロアニリンを
中間体とする６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体
の製造法を開発するべく鋭意検討を重ねた結果、３，４
−ジアルコキシ−６−ニトロアニリン（３）を、還元条
件下、１，２−ジカルボニル化合物（４）と反応させる
ことにより６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体
（５）が得られることを見出し、本発明に至った。
発明者は３，４−ジアルコキシ−６−ニトロアニリンを
中間体とする６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体
の製造法を開発するべく鋭意検討を重ねた結果、３，４
−ジアルコキシ−６−ニトロアニリン（３）を、還元条
件下、１，２−ジカルボニル化合物（４）と反応させる
ことにより６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体
（５）が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式（３） （式中、Ｘは同一または相異なり、低級アルコキシル基
を示す。）で示されるニトロアニリン化合物を水添触媒
存在下、水素および一般式（４） （式中、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なり、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいチエニル基または置換基を有していてもよいピ
リジル基を示す。）で示される１，２−ジカルボニル化
合物と反応させることを特徴とする一般式（５） （式中、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
る。）で示される６，７−ジアルコキシキノキサリン誘
導体の製造方法を提供するものである。
式（３） （式中、Ｘは同一または相異なり、低級アルコキシル基
を示す。）で示されるニトロアニリン化合物を水添触媒
存在下、水素および一般式（４） （式中、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なり、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいチエニル基または置換基を有していてもよいピ
リジル基を示す。）で示される１，２−ジカルボニル化
合物と反応させることを特徴とする一般式（５） （式中、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
る。）で示される６，７−ジアルコキシキノキサリン誘
導体の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。一般式（３）で示されるニトロアニリン化合物
は、一般式（１） （式中、Ｘは、同一または相異なり、低級アルコキシル
基を示す。）で示されるニトロベンゼン化合物を、塩基
および銅触媒の存在下に一般式（２） （式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基を示
す。）で示されるヒドロキシルアミン誘導体またはその
塩と反応させることにより得ることができる。
する。一般式（３）で示されるニトロアニリン化合物
は、一般式（１） （式中、Ｘは、同一または相異なり、低級アルコキシル
基を示す。）で示されるニトロベンゼン化合物を、塩基
および銅触媒の存在下に一般式（２） （式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基を示
す。）で示されるヒドロキシルアミン誘導体またはその
塩と反応させることにより得ることができる。
【０００６】ここで、一般式（２）、（４）および
（５）の置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3において、低級アル
キル基とは、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキ
ルが、低級アルコキシル基とは直鎖または分枝状の炭素
数１〜６のアルコキシルが挙げられる。また、一般式
（３）および（５）のＸにおいて、低級アルコキシル基
としては、炭素数１〜６のアルコキシルが挙げられる。
（５）の置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3において、低級アル
キル基とは、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキ
ルが、低級アルコキシル基とは直鎖または分枝状の炭素
数１〜６のアルコキシルが挙げられる。また、一般式
（３）および（５）のＸにおいて、低級アルコキシル基
としては、炭素数１〜６のアルコキシルが挙げられる。
【０００７】本発明で、ニトロアニリン化合物（３）
は、ニトロベンゼン化合物（１）を塩基および銅触媒存
在下、ヒドロキシルアミン誘導体（２）と反応させるこ
とによって得られるが、ここで用いられるヒドロキシル
アミン誘導体（２）としては、例えばＯ−メチルヒドロ
キシルアミン、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｔ
−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシ
ルアミンなどが挙げられる。かかるヒドロキシルアミン
誘導体（２）はそのまま使用しても良いが、その塩、た
とえば塩酸塩、硫酸塩として使用することもできる。そ
の使用量は、ニトロベンゼン化合物（１）に対して、通
常０．５〜５モル倍、好ましくは０．８〜２モル倍であ
る。
は、ニトロベンゼン化合物（１）を塩基および銅触媒存
在下、ヒドロキシルアミン誘導体（２）と反応させるこ
とによって得られるが、ここで用いられるヒドロキシル
アミン誘導体（２）としては、例えばＯ−メチルヒドロ
キシルアミン、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｔ
−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシ
ルアミンなどが挙げられる。かかるヒドロキシルアミン
誘導体（２）はそのまま使用しても良いが、その塩、た
とえば塩酸塩、硫酸塩として使用することもできる。そ
の使用量は、ニトロベンゼン化合物（１）に対して、通
常０．５〜５モル倍、好ましくは０．８〜２モル倍であ
る。
【０００８】使用される銅触媒としては銅のハロゲン化
物、カルボン酸塩、硝酸塩もしくはアセチルアセトネ−
トが好ましく、具体的には、塩化第一銅、塩化第二銅、
臭化第一銅、臭化第二銅、ヨウ化第一銅、酢酸銅、硝酸
銅、銅アセチルアセトネ−トなどが挙げられる。その使
用量は、ニトロベンゼン化合物（１）に対して通常０．
００５〜１モル倍であり、好ましくは０．０１〜０．２
モル倍である。
物、カルボン酸塩、硝酸塩もしくはアセチルアセトネ−
トが好ましく、具体的には、塩化第一銅、塩化第二銅、
臭化第一銅、臭化第二銅、ヨウ化第一銅、酢酸銅、硝酸
銅、銅アセチルアセトネ−トなどが挙げられる。その使
用量は、ニトロベンゼン化合物（１）に対して通常０．
００５〜１モル倍であり、好ましくは０．０１〜０．２
モル倍である。
【０００９】反応は塩基の存在下に行われるが、かかる
塩基としては特に限定されず、例えばアルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属アルコキシドなどが好適に使用され
る。このような塩基として、具体的には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム
エトキシド、カリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブト
キシド等が挙げられる。その使用量は、ヒドロキシルア
ミン誘導体（２）またはその塩に対して通常２〜７モル
倍、好ましくは３〜６モル倍である。
塩基としては特に限定されず、例えばアルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属アルコキシドなどが好適に使用され
る。このような塩基として、具体的には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム
エトキシド、カリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブト
キシド等が挙げられる。その使用量は、ヒドロキシルア
ミン誘導体（２）またはその塩に対して通常２〜７モル
倍、好ましくは３〜６モル倍である。
【００１０】反応に際しては通常溶媒が使用され、かか
る溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非
プロトン性極性溶媒、エチレングリコ−ルジメチルエ−
テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、１，４
−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶
媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、ヘキサ
ン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ｔ−ブタノ
−ルなどのアルコ−ル系溶媒、液体アンモニアなどが例
示され、これらは２種以上の混合溶媒として使用しても
よい。かかる溶媒の使用量はニトロベンゼン化合物
（１）に対して通常０．１〜１００重量倍である。
る溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非
プロトン性極性溶媒、エチレングリコ−ルジメチルエ−
テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、１，４
−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶
媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、ヘキサ
ン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ｔ−ブタノ
−ルなどのアルコ−ル系溶媒、液体アンモニアなどが例
示され、これらは２種以上の混合溶媒として使用しても
よい。かかる溶媒の使用量はニトロベンゼン化合物
（１）に対して通常０．１〜１００重量倍である。
【００１１】反応温度は通常−４０〜１００℃の範囲で
あり、好ましくは−１０〜５０℃である。かかる反応に
より生成するニトロアニリン化合物（３）は、反応終了
後の反応混合物から通常の手段、抽出、再結晶などの操
作により容易に単離、精製することができる。
あり、好ましくは−１０〜５０℃である。かかる反応に
より生成するニトロアニリン化合物（３）は、反応終了
後の反応混合物から通常の手段、抽出、再結晶などの操
作により容易に単離、精製することができる。
【００１２】次に、得られたニトロアニリン化合物
（３）を水添触媒存在下、水素および一般式（４）で示
される１，２−ジカルボニル化合物と反応させることに
より目的の一般式（５）で示される６，７−ジアルコキ
シキノキサリン誘導体を得ることができる。
（３）を水添触媒存在下、水素および一般式（４）で示
される１，２−ジカルボニル化合物と反応させることに
より目的の一般式（５）で示される６，７−ジアルコキ
シキノキサリン誘導体を得ることができる。
【００１３】ここで一般式（４）で示される１，２−ジ
カルボニル化合物において置換基を有していてもよいフ
ェニル基、チエニル基およびピリジル基の置換基として
はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基
などが挙げられ、例えばフェニル、ｏ−クロロフェニ
ル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブ
ロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニ
ル、ｏ−ヨ−ドフェニル、ｍ−ヨ−ドフェニル、ｐ−ヨ
−ドフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフ
ェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリ
ル、ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシ
フェニル、ｐ−メトキシフェニル、チエン−２−イル、
チエン−３−イル、３−クロロチエン−２−イル、４−
クロロチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イ
ル、２−クロロチエン−３−イル、４−クロロチエン−
３−イル、５−クロロチエン−３−イル、３−ブロモチ
エン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イル、５−ブ
ロモチエン−２−イル、２−ブロモチエン−３−イル、
４−ブロモチエン−３−イル、５−ブロモチエン−３−
イル、４−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン
−２−イル、３−メトキシチエン−２−イル、４−メト
キシチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イ
ル、２−メトキシチエン−３−イル、４−メトキシチエ
ン−３−イル、５−メトキシチエン−３−イル、ピリド
−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、３
−クロロピリド−２−イル、４−クロロピリド−２−イ
ル、５−クロロピリド−２−イル、６−クロロピリド−
２−イル、２−クロロピリド−３−イル、４−クロロピ
リド−３−イル、５−クロロピリド−３−イル、６−ク
ロロピリド−３−イル、３−ブロモピリド−２−イル、
４−ブロモピリド−２−イル、５−ブロモピリド−２−
イル、６−ブロモピリド−２−イル、２−ブロモピリド
−３−イル、４−ブロモピリド−３−イル、５−ブロモ
ピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−
メチルピリド−３−イル、３−メトキシピリド−２−イ
ル、４−メトキシピリド−２−イル、５−メトキシピリ
ド−２−イル、６−メトキシピリド−２−イル、２−メ
トキシピリド−３−イル、４−メトキシピリド−３−イ
ル、５−メトキシピリド−３−イル、６−メトキシピリ
ド−３−イルなどが挙げられる。
カルボニル化合物において置換基を有していてもよいフ
ェニル基、チエニル基およびピリジル基の置換基として
はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基
などが挙げられ、例えばフェニル、ｏ−クロロフェニ
ル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブ
ロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニ
ル、ｏ−ヨ−ドフェニル、ｍ−ヨ−ドフェニル、ｐ−ヨ
−ドフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフ
ェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリ
ル、ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシ
フェニル、ｐ−メトキシフェニル、チエン−２−イル、
チエン−３−イル、３−クロロチエン−２−イル、４−
クロロチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イ
ル、２−クロロチエン−３−イル、４−クロロチエン−
３−イル、５−クロロチエン−３−イル、３−ブロモチ
エン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イル、５−ブ
ロモチエン−２−イル、２−ブロモチエン−３−イル、
４−ブロモチエン−３−イル、５−ブロモチエン−３−
イル、４−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン
−２−イル、３−メトキシチエン−２−イル、４−メト
キシチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イ
ル、２−メトキシチエン−３−イル、４−メトキシチエ
ン−３−イル、５−メトキシチエン−３−イル、ピリド
−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、３
−クロロピリド−２−イル、４−クロロピリド−２−イ
ル、５−クロロピリド−２−イル、６−クロロピリド−
２−イル、２−クロロピリド−３−イル、４−クロロピ
リド−３−イル、５−クロロピリド−３−イル、６−ク
ロロピリド−３−イル、３−ブロモピリド−２−イル、
４−ブロモピリド−２−イル、５−ブロモピリド−２−
イル、６−ブロモピリド−２−イル、２−ブロモピリド
−３−イル、４−ブロモピリド−３−イル、５−ブロモ
ピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−
メチルピリド−３−イル、３−メトキシピリド−２−イ
ル、４−メトキシピリド−２−イル、５−メトキシピリ
ド−２−イル、６−メトキシピリド−２−イル、２−メ
トキシピリド−３−イル、４−メトキシピリド−３−イ
ル、５−メトキシピリド−３−イル、６−メトキシピリ
ド−３−イルなどが挙げられる。
【００１４】一般式（４）で示される１，２−ジカルボ
ニル化合物を具体的に例示すれば、グリオキサ−ル、グ
リオキシル酸、エチルグリオキシレ−ト、シュウ酸、シ
ュウ酸ジエチル、ジベンゾイル、ジアセチル、メチルグ
リオキサ−ル、フェニルグリオキサ−ル、ｏ−クロロフ
ェニルグリオキサ−ル、ｍ−クロロフェニルグリオキサ
−ル、ｐ−クロロフェニルグリオキサ−ル、ｏ−ブロモ
フェニルグリオキサ−ル、ｍ−ブロモフェニルグリオキ
サ−ル、ｐ−ブロモフェニルグリオキサ−ル、ｏ−ヨ−
ドフェニルグリオキサ−ル、ｍ−ヨ−ドフェニルグリオ
キサ−ル、ｐ−ヨ−ドフェニルグリオキサ−ル、ｏ−フ
ルオロフェニルグリオキサ−ル、ｍ−フルオロフェニル
グリオキサ−ル、ｐ−フルオロフェニルグリオキサ−
ル、ｏ−トリルグリオキサ−ル、ｍ−トリルグリオキサ
−ル、ｐ−トリルグリオキサ−ル、ｏ−メトキシフェニ
ルグリオキサ−ル、ｍ−メトキシフェニルグリオキサ−
ル、ｐ−メトキシフェニルグリオキサ−ル、（チエン−
２−イル）グリオキサ−ル、（チエン−３−イル）グリ
オキサ−ル、（３−クロロチエン−２−イル）グリオキ
サ−ル、（４−クロロチエン−２−イル）グリオキサ−
ル、（５−クロロチエン−２−イル）グリオキサ−ル、
（２−クロロチエン−３−イル）グリオキサ−ル、（４
−クロロチエン−３−イル）グリオキサ−ル、（５−ク
ロロチエン−３−イル）グリオキサ−ル、（３−ブロモ
チエン−２−イル）グリオキサ−ル、（４−ブロモチエ
ン−２−イル）グリオキサ−ル、（５−ブロモチエン−
２−イル）グリオキサ−ル、（２−ブロモチエン−３−
イル）グリオキサ−ル、（４−ブロモチエン−３−イ
ル）グリオキサ−ル、（５−ブロモチエン−３−イル）
グリオキサ−ル、（４−メチルチエン−２−イル）グリ
オキサ−ル、（５−メチルチエン−２−イル）グリオキ
サ−ル、（３−メトキシチエン−２−イル）グリオキサ
−ル、（４−メトキシチエン−２−イル）グリオキサ−
ル、（５−メトキシチエン−２−イル）グリオキサ−
ル、（２−メトキシチエン−３−イル）グリオキサ−
ル、（４−メトキシチエン−３−イル）グリオキサ−
ル、（５−メトキシチエン−３−イル）グリオキサ−
ル、（ピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（ピリド−
３−イル）グリオキサ−ル、（ピリド−４−イル）グリ
オキサ−ル、（３−クロロピリド−２−イル）グリオキ
サ−ル、（４−クロロピリド−２−イル）グリオキサ−
ル、（５−クロロピリド−２−イル）グリオキサ−ル、
（６−クロロピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（２
−クロロピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（４−ク
ロロピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（５−クロロ
ピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（６−クロロピリ
ド−３−イル）グリオキサ−ル、（３−ブロモピリド−
２−イル）グリオキサ−ル、（４−ブロモピリド−２−
イル）グリオキサ−ル、（５−ブロモピリド−２−イ
ル）グリオキサ−ル、（６−ブロモピリド−２−イル）
グリオキサ−ル、（２−ブロモピリド−３−イル）グリ
オキサ−ル、（４−ブロモピリド−３−イル）グリオキ
サ−ル、（５−ブロモピリド−３−イル）グリオキサ−
ル、（６−ブロモピリド−３−イル）グリオキサ−ル、
（６−メチルピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（３
−メトキシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（４−
メトキシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（５−メ
トキシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（６−メト
キシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（２−メトキ
シピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（４−メトキシ
ピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（５−メトキシピ
リド−３−イル）グリオキサ−ル、（６−メトキシピリ
ド−３−イル）グリオキサ−ルなどが挙げられる。
ニル化合物を具体的に例示すれば、グリオキサ−ル、グ
リオキシル酸、エチルグリオキシレ−ト、シュウ酸、シ
ュウ酸ジエチル、ジベンゾイル、ジアセチル、メチルグ
リオキサ−ル、フェニルグリオキサ−ル、ｏ−クロロフ
ェニルグリオキサ−ル、ｍ−クロロフェニルグリオキサ
−ル、ｐ−クロロフェニルグリオキサ−ル、ｏ−ブロモ
フェニルグリオキサ−ル、ｍ−ブロモフェニルグリオキ
サ−ル、ｐ−ブロモフェニルグリオキサ−ル、ｏ−ヨ−
ドフェニルグリオキサ−ル、ｍ−ヨ−ドフェニルグリオ
キサ−ル、ｐ−ヨ−ドフェニルグリオキサ−ル、ｏ−フ
ルオロフェニルグリオキサ−ル、ｍ−フルオロフェニル
グリオキサ−ル、ｐ−フルオロフェニルグリオキサ−
ル、ｏ−トリルグリオキサ−ル、ｍ−トリルグリオキサ
−ル、ｐ−トリルグリオキサ−ル、ｏ−メトキシフェニ
ルグリオキサ−ル、ｍ−メトキシフェニルグリオキサ−
ル、ｐ−メトキシフェニルグリオキサ−ル、（チエン−
２−イル）グリオキサ−ル、（チエン−３−イル）グリ
オキサ−ル、（３−クロロチエン−２−イル）グリオキ
サ−ル、（４−クロロチエン−２−イル）グリオキサ−
ル、（５−クロロチエン−２−イル）グリオキサ−ル、
（２−クロロチエン−３−イル）グリオキサ−ル、（４
−クロロチエン−３−イル）グリオキサ−ル、（５−ク
ロロチエン−３−イル）グリオキサ−ル、（３−ブロモ
チエン−２−イル）グリオキサ−ル、（４−ブロモチエ
ン−２−イル）グリオキサ−ル、（５−ブロモチエン−
２−イル）グリオキサ−ル、（２−ブロモチエン−３−
イル）グリオキサ−ル、（４−ブロモチエン−３−イ
ル）グリオキサ−ル、（５−ブロモチエン−３−イル）
グリオキサ−ル、（４−メチルチエン−２−イル）グリ
オキサ−ル、（５−メチルチエン−２−イル）グリオキ
サ−ル、（３−メトキシチエン−２−イル）グリオキサ
−ル、（４−メトキシチエン−２−イル）グリオキサ−
ル、（５−メトキシチエン−２−イル）グリオキサ−
ル、（２−メトキシチエン−３−イル）グリオキサ−
ル、（４−メトキシチエン−３−イル）グリオキサ−
ル、（５−メトキシチエン−３−イル）グリオキサ−
ル、（ピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（ピリド−
３−イル）グリオキサ−ル、（ピリド−４−イル）グリ
オキサ−ル、（３−クロロピリド−２−イル）グリオキ
サ−ル、（４−クロロピリド−２−イル）グリオキサ−
ル、（５−クロロピリド−２−イル）グリオキサ−ル、
（６−クロロピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（２
−クロロピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（４−ク
ロロピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（５−クロロ
ピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（６−クロロピリ
ド−３−イル）グリオキサ−ル、（３−ブロモピリド−
２−イル）グリオキサ−ル、（４−ブロモピリド−２−
イル）グリオキサ−ル、（５−ブロモピリド−２−イ
ル）グリオキサ−ル、（６−ブロモピリド−２−イル）
グリオキサ−ル、（２−ブロモピリド−３−イル）グリ
オキサ−ル、（４−ブロモピリド−３−イル）グリオキ
サ−ル、（５−ブロモピリド−３−イル）グリオキサ−
ル、（６−ブロモピリド−３−イル）グリオキサ−ル、
（６−メチルピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（３
−メトキシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（４−
メトキシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（５−メ
トキシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（６−メト
キシピリド−２−イル）グリオキサ−ル、（２−メトキ
シピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（４−メトキシ
ピリド−３−イル）グリオキサ−ル、（５−メトキシピ
リド−３−イル）グリオキサ−ル、（６−メトキシピリ
ド−３−イル）グリオキサ−ルなどが挙げられる。
【００１５】これら、１，２−ジカルボニル化合物
（４）の使用量は通常、ニトロアニリン化合物（３）に
対して、０．５〜５モル倍、好ましくは０．８〜３モル
倍である。
（４）の使用量は通常、ニトロアニリン化合物（３）に
対して、０．５〜５モル倍、好ましくは０．８〜３モル
倍である。
【００１６】本反応において使用される水添触媒として
は、通常のニトロ基の水素添加反応に使用される金属触
媒ならば特に限定されず、例えば、パラジウムカ−ボ
ン、プラチナカ−ボン、ラネ−ニッケルなどが使用され
る。その使用量は通常、ニトロアニリン化合物（３）に
対して重量比で、通常、０．００１％〜５０％であるが
特に制限されるものではない。反応に際しては通常、溶
媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えば、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、
ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水
素系溶媒、水などが例示され、これらは２種以上の混合
溶媒として使用してもよい。かかる溶媒の使用量はニト
ロアニリン化合物（３）に対して通常０．１〜１００重
量倍である。
は、通常のニトロ基の水素添加反応に使用される金属触
媒ならば特に限定されず、例えば、パラジウムカ−ボ
ン、プラチナカ−ボン、ラネ−ニッケルなどが使用され
る。その使用量は通常、ニトロアニリン化合物（３）に
対して重量比で、通常、０．００１％〜５０％であるが
特に制限されるものではない。反応に際しては通常、溶
媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えば、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、
ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水
素系溶媒、水などが例示され、これらは２種以上の混合
溶媒として使用してもよい。かかる溶媒の使用量はニト
ロアニリン化合物（３）に対して通常０．１〜１００重
量倍である。
【００１７】水素圧力は、通常常圧から１００気圧で用
いられるが、好ましくは常圧から１０気圧である。 添加剤は特に必要ないが、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、酢酸ナトリウム、モレキュラ−シ−ブズなどを添加
してもよい。添加量は適宜選らぶことができる。反応温
度は添加剤の種類や量などにも影響を受けるが、通常、
室温〜１５０℃の範囲であり、好ましくは５０〜１００
℃である。かかる反応により生成する６，７−ジアルコ
キシキノキサリン誘導体（５）は、反応終了後の反応混
合物から通常の手段、抽出、再結晶などの操作により容
易に単離、精製することができる。
いられるが、好ましくは常圧から１０気圧である。 添加剤は特に必要ないが、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、酢酸ナトリウム、モレキュラ−シ−ブズなどを添加
してもよい。添加量は適宜選らぶことができる。反応温
度は添加剤の種類や量などにも影響を受けるが、通常、
室温〜１５０℃の範囲であり、好ましくは５０〜１００
℃である。かかる反応により生成する６，７−ジアルコ
キシキノキサリン誘導体（５）は、反応終了後の反応混
合物から通常の手段、抽出、再結晶などの操作により容
易に単離、精製することができる。
【００１８】
【発明の効果】かくして本発明の方法によれば、ニトロ
ベンゼン化合物を直接アミノ化することによって、爆発
危険性が比較的低く安定性もよい３，４−ジアルコキシ
−６−ニトロアニリン（３）が短工程で効率良く合成で
き、次いで還元条件下、１，２−ジカルボニル化合物
（４）と反応させることにより、６，７−ジアルコキシ
キノキサリン誘導体（５）を得ることができる。
ベンゼン化合物を直接アミノ化することによって、爆発
危険性が比較的低く安定性もよい３，４−ジアルコキシ
−６−ニトロアニリン（３）が短工程で効率良く合成で
き、次いで還元条件下、１，２−ジカルボニル化合物
（４）と反応させることにより、６，７−ジアルコキシ
キノキサリン誘導体（５）を得ることができる。
【００１９】
【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこ
れらによって限定されるものではない。
れらによって限定されるものではない。
【００２０】実施例１ ４−ニトロベラトロ−ル１８．３ｇ（１００ミリモル）
およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１４．２ｇ
（１７０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
１０ｍｌ中に溶解し、それを−１０℃に冷却したカリウ
ム−ｔ−ブトキシド５２．７ｇ（４７０ミリモル）およ
び酢酸銅（II）１．８ｇ（１０ミリモル）を含むＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に１時間かけて
滴下した。滴下終了後、−１０℃で１時間、１５℃で２
時間攪拌した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液２００ｍｌに注ぎ、水１００ｍｌを加えて、酢酸エチ
ルで抽出した。水相に５０％硫酸水溶液を加え中和した
後、さらに酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合わ
せて水洗浄を２回、飽和食塩水洗浄を１回行い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を部分的に減圧濃
縮し、０℃で静置したところ結晶が析出した。得られた
析出結晶をろ別し乾燥することにより３，４−ジメトキ
シ−６−ニトロアニリン１４．５ｇ（収率７３％）を得
た。
およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１４．２ｇ
（１７０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
１０ｍｌ中に溶解し、それを−１０℃に冷却したカリウ
ム−ｔ−ブトキシド５２．７ｇ（４７０ミリモル）およ
び酢酸銅（II）１．８ｇ（１０ミリモル）を含むＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に１時間かけて
滴下した。滴下終了後、−１０℃で１時間、１５℃で２
時間攪拌した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液２００ｍｌに注ぎ、水１００ｍｌを加えて、酢酸エチ
ルで抽出した。水相に５０％硫酸水溶液を加え中和した
後、さらに酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合わ
せて水洗浄を２回、飽和食塩水洗浄を１回行い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を部分的に減圧濃
縮し、０℃で静置したところ結晶が析出した。得られた
析出結晶をろ別し乾燥することにより３，４−ジメトキ
シ−６−ニトロアニリン１４．５ｇ（収率７３％）を得
た。
【００２１】実施例２ 実施例１で得られた３，４−ジメトキシ−６−ニトロア
ニリン１９８ｍｇ（１ミリモル）およびフェニルグリオ
キサ−ル１３４ｍｇ（１ミリモル）をイソプロパノ−ル
５ｍｌに溶解し、５％パラジウムカ−ボン５０％ｗｅｔ
品８０ｍｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で１２時間攪
拌した。触媒をろ別後、溶媒を留去し、得られた残滓を
酢酸エチルに溶解し、水洗後、水相を酢酸エチルで抽出
した。得られた有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥後、ろ過し、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィ−で精製して、６，７−ジメト
キシ−２−フェニルキノキサリン９３ｍｇ（収率３５
％）を得た。
ニリン１９８ｍｇ（１ミリモル）およびフェニルグリオ
キサ−ル１３４ｍｇ（１ミリモル）をイソプロパノ−ル
５ｍｌに溶解し、５％パラジウムカ−ボン５０％ｗｅｔ
品８０ｍｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で１２時間攪
拌した。触媒をろ別後、溶媒を留去し、得られた残滓を
酢酸エチルに溶解し、水洗後、水相を酢酸エチルで抽出
した。得られた有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥後、ろ過し、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィ−で精製して、６，７−ジメト
キシ−２−フェニルキノキサリン９３ｍｇ（収率３５
％）を得た。
【００２２】６，７−ジメトキシ−２−フェニルキノキ
サリンのスペクトルデ−タ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）d４．０６
（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、
１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．５８
（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、J＝６．９３Ｈ
ｚ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６７．８ＭＨｚ）d５６．７
７、１０６．９４、１０７．４０、１２７．５５、１２
９．４５、１２９．９７、１３７．５９、１３９．０
８、１３９．８９、１４０．９７、１５０．２１、１５
２．９７、１５３．４２ ＨＲ−ＭＳ（ＥＩ）計算値 Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2 ２６６．１
０５５、実測値２６６．１０５０
サリンのスペクトルデ−タ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）d４．０６
（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、
１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．５８
（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、J＝６．９３Ｈ
ｚ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６７．８ＭＨｚ）d５６．７
７、１０６．９４、１０７．４０、１２７．５５、１２
９．４５、１２９．９７、１３７．５９、１３９．０
８、１３９．８９、１４０．９７、１５０．２１、１５
２．９７、１５３．４２ ＨＲ−ＭＳ（ＥＩ）計算値 Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2 ２６６．１
０５５、実測値２６６．１０５０
【００２３】実施例３ ３，４−ジメトキシ−６−ニトロアニリン１９８ｍｇ
（１ミリモル）、フェニルグリオキサ−ル１３４ｍｇ
（１ミリモル）および酢酸ナトリウム８２ｍｇ（１ミリ
モル）をイソプロパノ−ル５ｍｌに懸濁し、５％パラジ
ウムカ−ボン５０％ｗｅｔ品８０ｍｇを加え、水素雰囲
気下、５０℃で１２時間攪拌した。触媒をろ別後、溶媒
を留去し、得られた残滓を酢酸エチルに溶解し、水洗
後、水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−
で精製して、６，７−ジメトキシ−２−フェニルキノキ
サリン１１２ｍｇ（収率４２％）を得た。
（１ミリモル）、フェニルグリオキサ−ル１３４ｍｇ
（１ミリモル）および酢酸ナトリウム８２ｍｇ（１ミリ
モル）をイソプロパノ−ル５ｍｌに懸濁し、５％パラジ
ウムカ−ボン５０％ｗｅｔ品８０ｍｇを加え、水素雰囲
気下、５０℃で１２時間攪拌した。触媒をろ別後、溶媒
を留去し、得られた残滓を酢酸エチルに溶解し、水洗
後、水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−
で精製して、６，７−ジメトキシ−２−フェニルキノキ
サリン１１２ｍｇ（収率４２％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 ２４１ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２４１ 409/04 ２４１ 409/04 ２４１ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（３） （式中、Ｘは同一または相異なり、低級アルコキシル基
を示す。）で示されるニトロアニリン化合物を水添触媒
存在下、水素および一般式（４） （式中、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なり、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいチエニル基または置換基を有していてもよいピ
リジル基を示す。）で示される１，２−ジカルボニル化
合物と反応させることを特徴とする一般式（５） （式中、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
る。）で示される６，７−ジアルコキシキノキサリン誘
導体の製造方法。 - 【請求項２】一般式（１） で示されるニトロベンゼン化合物を、塩基および銅触媒
の存在下に一般式（２） （式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基を示
す。）で示されるヒドロキシルアミン誘導体またはその
塩と反応させ、一般式（３） （式中、Ｘは同一または相異なり、低級アルコキシル基
を示す。）で示されるニトロアニリン化合物を水添触媒
存在下、水素および一般式（４） （式中、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なり、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいチエニル基または置換基を有していてもよいピ
リジル基を示す。）で示される１，２−ジカルボニル化
合物と反応させることを特徴とする一般式（５） （式中、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
る。）で示される６，７−ジアルコキシキノキサリン誘
導体の製造方法。 - 【請求項３】一般式（２）で示されるヒドロキシルアミ
ン誘導体が、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−エチ
ルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルア
ミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンである請求項２
に記載の６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製
造方法。 - 【請求項４】ヒドロキシルアミン誘導体の塩が、硫酸塩
または塩酸塩である請求項２に記載の６，７−ジアルコ
キシキノキサリン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】塩基がアルカリ金属化合物である請求項２
に記載の６，７−ジアルコキシキノキキサリン誘導体の
製造方法。 - 【請求項６】アルカリ金属化合物がアルカリ金属アルコ
キシドまたはアルカリ金属水酸化物である請求項５に記
載の６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製造方
法。 - 【請求項７】銅触媒が、銅のハロゲン化物、カルボン酸
塩、硝酸塩またはアセチルアセトネ−トである請求項２
に記載の６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製
造方法。 - 【請求項８】水添触媒がパラジウムカ−ボン、プラチナ
カ−ボンまたはラネ−ニッケルである請求項１または２
に記載の６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製
造方法。 - 【請求項９】置換基Ｘが、メトキシ基である請求項１〜
８のいずれかに記載の６，７−ジアルコキシキノキサリ
ン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10282486A JP2000109468A (ja) | 1998-10-05 | 1998-10-05 | ６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10282486A JP2000109468A (ja) | 1998-10-05 | 1998-10-05 | ６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000109468A true JP2000109468A (ja) | 2000-04-18 |
Family
ID=17653074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10282486A Pending JP2000109468A (ja) | 1998-10-05 | 1998-10-05 | ６，７−ジアルコキシキノキサリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000109468A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249879A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-23 | 浙江大学 | 一种1, 2-二酮衍生物及其制备方法 |
| CN104496919A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-08 | 马良军 | 一种喹喔啉类医药中间体化合物的合成方法 |
-
1998
- 1998-10-05 JP JP10282486A patent/JP2000109468A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249879A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-23 | 浙江大学 | 一种1, 2-二酮衍生物及其制备方法 |
| CN104496919A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-08 | 马良军 | 一种喹喔啉类医药中间体化合物的合成方法 |
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