JP2000080087A - 新規ベンゾオキサゾ―ル類 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】選択的で改善されたPDEIV阻害活性を有し、喘
息、アレルギー、痴呆、ヒト免疫不全ウイルスに起因す
る疾患およびサイトカイン類の生理学的レベルが異常に
高いことに関連する疾病の治療に有用な新規化合物を提
供する。 【解決手段】２位が直接または−CH2−、−CH=CH−、−
CH2CH2−、−CH(CH3)−もしくは−C(CH3)2−を介して置
換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールで置換
されたベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール誘導
体。
息、アレルギー、痴呆、ヒト免疫不全ウイルスに起因す
る疾患およびサイトカイン類の生理学的レベルが異常に
高いことに関連する疾病の治療に有用な新規化合物を提
供する。 【解決手段】２位が直接または−CH2−、−CH=CH−、−
CH2CH2−、−CH(CH3)−もしくは−C(CH3)2−を介して置
換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールで置換
されたベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール誘導
体。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、ＰＤＥＩＶ阻害剤
として効果的な新規ベンゾオキサゾール類に関する。
として効果的な新規ベンゾオキサゾール類に関する。
【０００２】
【従来の技術】喘息は、多数の炎症および免疫細胞、痙
攣原物質(spasmogen) 、炎症伝達物質、サイトカイン並
びに成長因子の協奏作用が関与する複合病である。最近
の診療では、喘息の治療において、４種の主要なクラス
の化合物が使用されてきた。すなわち、気管支拡張薬
（例えばβ−アドレナリン受容体作動薬）、抗炎症剤
（例えばコルチコステロイド）、予防的抗アレルギー剤
（例えばクロモリンナトリウム）および気管支拡張と抗
炎症の両活性を有していると見られるキサンチン（例え
ばテオフィリン）である。
攣原物質(spasmogen) 、炎症伝達物質、サイトカイン並
びに成長因子の協奏作用が関与する複合病である。最近
の診療では、喘息の治療において、４種の主要なクラス
の化合物が使用されてきた。すなわち、気管支拡張薬
（例えばβ−アドレナリン受容体作動薬）、抗炎症剤
（例えばコルチコステロイド）、予防的抗アレルギー剤
（例えばクロモリンナトリウム）および気管支拡張と抗
炎症の両活性を有していると見られるキサンチン（例え
ばテオフィリン）である。
【０００３】テオフィリンは喘息の治療において第１に
選択されてきた好ましい薬剤である。この薬剤はその直
接的な気管支拡張作用について大きく宣伝されてきた
が、現在ではテオフィリンの治療上の価値は抗炎症活性
に由来するものでもあることが信じられている。その作
用機構は不明のままである。しかし、数種の細胞活性が
抗喘息性としての活性において重要であると信じられて
いる。これには環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
阻害、アデノシン受容体拮抗作用、カテコールアミン放
出への刺激、およびサプレッサーＴリンパ球の数および
活性を増大させる能力が含まれる。実際にはこれらのす
べてが活性に寄与する可能性があるが、ＰＤＥ阻害のみ
が抗炎症と気管支拡張の両方の成分の原因となり得る。
しかし、テオフィリンは狭い治療指数、および広範囲に
わたる、問題があるとされる不利な副作用を有すること
が知られている。
選択されてきた好ましい薬剤である。この薬剤はその直
接的な気管支拡張作用について大きく宣伝されてきた
が、現在ではテオフィリンの治療上の価値は抗炎症活性
に由来するものでもあることが信じられている。その作
用機構は不明のままである。しかし、数種の細胞活性が
抗喘息性としての活性において重要であると信じられて
いる。これには環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
阻害、アデノシン受容体拮抗作用、カテコールアミン放
出への刺激、およびサプレッサーＴリンパ球の数および
活性を増大させる能力が含まれる。実際にはこれらのす
べてが活性に寄与する可能性があるが、ＰＤＥ阻害のみ
が抗炎症と気管支拡張の両方の成分の原因となり得る。
しかし、テオフィリンは狭い治療指数、および広範囲に
わたる、問題があるとされる不利な副作用を有すること
が知られている。
【０００４】環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ）は抗喘息剤のための分子標的としてかなり注
目されるようになった。環状3',5'-アデノシン一リン酸
（ｃＡＭＰ）および環状3',5'-グアノシン一リン酸（ｃ
ＧＭＰ）は、多数のホルモン、神経伝達物質およびオー
タコイドに対する細胞の機能性応答を仲介する、第２の
メッセンジャーとして知られている。喘息の病態生理学
において鍵となる細胞中のホスホジエステラーゼ阻害、
およびそれによる細胞内アデノシン3',5'-一リン酸（ｃ
ＡＭＰ）またはグアノシン3',5'-一リン酸（ｃＧＭＰ）
の増加の結果として、少なくとも２つの治療上重要な効
果を得ることができる。それらは平滑筋弛緩（その結果
として気管支拡張）および抗炎症活性である。
（ＰＤＥ）は抗喘息剤のための分子標的としてかなり注
目されるようになった。環状3',5'-アデノシン一リン酸
（ｃＡＭＰ）および環状3',5'-グアノシン一リン酸（ｃ
ＧＭＰ）は、多数のホルモン、神経伝達物質およびオー
タコイドに対する細胞の機能性応答を仲介する、第２の
メッセンジャーとして知られている。喘息の病態生理学
において鍵となる細胞中のホスホジエステラーゼ阻害、
およびそれによる細胞内アデノシン3',5'-一リン酸（ｃ
ＡＭＰ）またはグアノシン3',5'-一リン酸（ｃＧＭＰ）
の増加の結果として、少なくとも２つの治療上重要な効
果を得ることができる。それらは平滑筋弛緩（その結果
として気管支拡張）および抗炎症活性である。
【０００５】細胞内の分布が異なる多数の別個のＰＤＥ
イソ酵素があることが知られるようになった。１つのイ
ソ酵素あるいは別のイソ酵素に対して高度の選択性を有
する各種の阻害剤が合成されるようになった。
イソ酵素があることが知られるようになった。１つのイ
ソ酵素あるいは別のイソ酵素に対して高度の選択性を有
する各種の阻害剤が合成されるようになった。
【０００６】イソ酵素−選択的阻害剤の構造−活性の関
連性（ＳＡＲ）が、例えばTheodoreJ.Torphy らの論
文、“Novel Phosphodiesterase Inhibitors For The T
herapyOf Asthma",Drug News & Perspectives,6(4) May
1993,pages 203-214 に詳細に論じられている。ＰＤＥ
酵素は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解に対する特
異性、カルシウム、カルモジュリンまたはｃＧＭＰによ
る調節に対する感受性、および各種の化合物による選択
的阻害性にしたがって、５つのファミリーに分類するこ
とができる。ＰＤＥ IはＣａ2+／カルモジュリンによっ
て刺激される。ＰＤＥIIはｃＧＭＰに刺激され、そして
心臓および副腎中に見られる。ＰＤＥIIIはｃＧＭＰに
阻害され、そしてこの酵素の阻害は陽性の変力性活性を
作り出す。ＰＤＥIVはｃＡＭＰ特異的で、その阻害は気
道弛緩、抗炎症活性および抗うつ活性をもたらす。ＰＤ
Ｅ Vは血管平滑筋中のｃＧＭＰ含量を調節するのに重要
であるものと見られ、したがってＰＤＥ V阻害剤は心血
管活性を有すると考えられる。
連性（ＳＡＲ）が、例えばTheodoreJ.Torphy らの論
文、“Novel Phosphodiesterase Inhibitors For The T
herapyOf Asthma",Drug News & Perspectives,6(4) May
1993,pages 203-214 に詳細に論じられている。ＰＤＥ
酵素は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解に対する特
異性、カルシウム、カルモジュリンまたはｃＧＭＰによ
る調節に対する感受性、および各種の化合物による選択
的阻害性にしたがって、５つのファミリーに分類するこ
とができる。ＰＤＥ IはＣａ2+／カルモジュリンによっ
て刺激される。ＰＤＥIIはｃＧＭＰに刺激され、そして
心臓および副腎中に見られる。ＰＤＥIIIはｃＧＭＰに
阻害され、そしてこの酵素の阻害は陽性の変力性活性を
作り出す。ＰＤＥIVはｃＡＭＰ特異的で、その阻害は気
道弛緩、抗炎症活性および抗うつ活性をもたらす。ＰＤ
Ｅ Vは血管平滑筋中のｃＧＭＰ含量を調節するのに重要
であるものと見られ、したがってＰＤＥ V阻害剤は心血
管活性を有すると考えられる。
【０００７】構造と活性の関連性の多数の研究から誘導
された、ＰＤＥIII 阻害をもたらす化合物はあるが、Ｐ
ＤＥIVの阻害剤の構造クラスの数は比較的限定されてい
る。下記構造式：
された、ＰＤＥIII 阻害をもたらす化合物はあるが、Ｐ
ＤＥIVの阻害剤の構造クラスの数は比較的限定されてい
る。下記構造式：
【０００８】
【化２】
【０００９】を有するロリプラム(rolipram)および下記
構造式：
構造式：
【００１０】
【化３】
【００１１】を有するRo-20-1724の類似体について研究
されてきた。
されてきた。
【００１２】ロリプラムは当初、抗うつ性活性を理由と
して研究されたが、ＰＤＥIV酵素を選択的に阻害するこ
とが示されたため、それ以来この化合物はＰＤＥ酵素の
サブタイプを分類するための標準剤となった。これらは
ＰＤＥIV阻害剤として考慮に値する治療的可能性がある
ものと見られる。抗うつ作用を示唆する当初の研究の他
に、ロリプラムは特に喘息における抗炎症効果について
研究されてきた。In vitroにおいて、ロリプラム、Ro-2
0-1724およびその他のＰＤＥIV阻害剤は（１）マスト細
胞、好塩基球、単球および好酸球中の媒介物の合成／放
出；（２）好中球および好酸球中のレスピラトリーバー
スト、化学走性および脱顆粒；および（３）リンパ球中
のマイトジェン依存性成長および分化、を阻害すること
が示された（The PDEIV Family Of Calcium-Phosphodie
sterases Enzymes,John A.Lowe,III,et al.,Drugs of t
he Future 1992,17(9):799-807）。
して研究されたが、ＰＤＥIV酵素を選択的に阻害するこ
とが示されたため、それ以来この化合物はＰＤＥ酵素の
サブタイプを分類するための標準剤となった。これらは
ＰＤＥIV阻害剤として考慮に値する治療的可能性がある
ものと見られる。抗うつ作用を示唆する当初の研究の他
に、ロリプラムは特に喘息における抗炎症効果について
研究されてきた。In vitroにおいて、ロリプラム、Ro-2
0-1724およびその他のＰＤＥIV阻害剤は（１）マスト細
胞、好塩基球、単球および好酸球中の媒介物の合成／放
出；（２）好中球および好酸球中のレスピラトリーバー
スト、化学走性および脱顆粒；および（３）リンパ球中
のマイトジェン依存性成長および分化、を阻害すること
が示された（The PDEIV Family Of Calcium-Phosphodie
sterases Enzymes,John A.Lowe,III,et al.,Drugs of t
he Future 1992,17(9):799-807）。
【００１３】ＰＤＥIVは喘息において、好酸球、好中
球、Ｔリンパ球、マクロファージおよび内皮細胞を含む
全主要炎症細胞中に存在する。その阻害は細胞の活性化
のダウンレギュレーションを引き起こし、そして気管お
よび気管支の平滑筋細胞を弛緩させる。他方、心筋中に
存在するＰＤＥIII の阻害は、心収縮性の力および速度
の両方の増加の原因となる。これらは抗炎症剤としては
望ましくない副作用である。非選択的ＰＤＥ阻害剤であ
るテオフィリンはＰＤＥIII およびＰＤＥIVの両方を阻
害し、その結果望ましい抗喘息作用と望ましくない心血
管刺激の両方をもたらす。ＰＤＥイソ酵素間のこの周知
の差異から、テオフィリン治療に関連する副作用の多く
を伴わずに抗炎症および気管支拡張を兼ね備えることの
利便性が明らかである。多くの西欧国における最近の10
年間にわたる喘息の罹患率および死亡率の増加におい
て、この疾患の炎症の性質およびステロイドの吸入の有
効性に臨床上の重点がおかれてきた。気管支拡張および
抗炎症の両方の特性を有する薬剤の開発は最も有益であ
ると考えられる。
球、Ｔリンパ球、マクロファージおよび内皮細胞を含む
全主要炎症細胞中に存在する。その阻害は細胞の活性化
のダウンレギュレーションを引き起こし、そして気管お
よび気管支の平滑筋細胞を弛緩させる。他方、心筋中に
存在するＰＤＥIII の阻害は、心収縮性の力および速度
の両方の増加の原因となる。これらは抗炎症剤としては
望ましくない副作用である。非選択的ＰＤＥ阻害剤であ
るテオフィリンはＰＤＥIII およびＰＤＥIVの両方を阻
害し、その結果望ましい抗喘息作用と望ましくない心血
管刺激の両方をもたらす。ＰＤＥイソ酵素間のこの周知
の差異から、テオフィリン治療に関連する副作用の多く
を伴わずに抗炎症および気管支拡張を兼ね備えることの
利便性が明らかである。多くの西欧国における最近の10
年間にわたる喘息の罹患率および死亡率の増加におい
て、この疾患の炎症の性質およびステロイドの吸入の有
効性に臨床上の重点がおかれてきた。気管支拡張および
抗炎症の両方の特性を有する薬剤の開発は最も有益であ
ると考えられる。
【００１４】選択的ＰＤＥIV阻害剤が、テオフィリンよ
りも副作用が少なく、より効果的であることは明白であ
る。この仮説に対して臨床上の確認が示されている。
りも副作用が少なく、より効果的であることは明白であ
る。この仮説に対して臨床上の確認が示されている。
【００１５】したがって、より選択的で改善されたＰＤ
ＥIV阻害を有する新規な化合物を発見する試みがなされ
てきた。
ＥIV阻害を有する新規な化合物を発見する試みがなされ
てきた。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
第１の目的は、ＰＤＥIV阻害剤として効果的な新規化合
物を提供することである。
第１の目的は、ＰＤＥIV阻害剤として効果的な新規化合
物を提供することである。
【００１７】本発明の別の目的は、効果的なＰＤＥIV阻
害剤として作用し、ＰＤＥIII 阻害性が低い新規化合物
を提供することである。
害剤として作用し、ＰＤＥIII 阻害性が低い新規化合物
を提供することである。
【００１８】本発明のさらに別の目的は、ロリプラムま
たは他の既知の化合物に比較して優れたＰＤＥIV阻害効
果を有する新規化合物を提供することである。
たは他の既知の化合物に比較して優れたＰＤＥIV阻害効
果を有する新規化合物を提供することである。
【００１９】本発明のさらに別の目的は、既知の化合物
に比較して、実質的に等しいかまたはそれ以上のＰＤＥ
IV阻害効果を有し、そしてその阻害効果についてより著
しく強い選択性を示す新規化合物を提供することであ
る。
に比較して、実質的に等しいかまたはそれ以上のＰＤＥ
IV阻害効果を有し、そしてその阻害効果についてより著
しく強い選択性を示す新規化合物を提供することであ
る。
【００２０】本発明のまた別の目的は、ＰＤＥIV阻害を
必要とする患者の治療方法を提供することである。
必要とする患者の治療方法を提供することである。
【００２１】本発明のさらに別の目的は、腫瘍壊死因子
を含むサイトカイン類の生理学的レベルが異常に高いこ
とに関連する疾病状態を治療するための新規化合物を提
供することである。
を含むサイトカイン類の生理学的レベルが異常に高いこ
とに関連する疾病状態を治療するための新規化合物を提
供することである。
【００２２】本発明のさらに別の目的は、本発明の新規
化合物の合成方法を提供することである。
化合物の合成方法を提供することである。
【００２３】本発明のさらに別の目的は、喘息、アレル
ギー、炎症、うつ病、痴呆、ヒト免疫不全ウイルスに起
因する疾患およびサイトカイン類の生理学的レベルが異
常に高いことに関連する疾病状態からなる群から選択さ
れた疾病状態にある哺乳類を治療する方法を提供するこ
とである。
ギー、炎症、うつ病、痴呆、ヒト免疫不全ウイルスに起
因する疾患およびサイトカイン類の生理学的レベルが異
常に高いことに関連する疾病状態からなる群から選択さ
れた疾病状態にある哺乳類を治療する方法を提供するこ
とである。
【００２４】
【課題を解決するための手段】上記およびその他の目的
を考慮に入れて、本発明は主として下記式：
を考慮に入れて、本発明は主として下記式：
【００２５】
【化４】
【００２６】［式中、ＸはＯまたはであり；Ｒ1 および
Ｒ2 は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、ＱＺ2，ＯＱＺ2，ＯＣＯＱＺ2，ＮＨＱＺ2または
ＮＨＣＯＱＺ2｛ここで、Ｑは結合、または炭素原子数
１−12の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アル
キレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基であり；
Ｚ2 は水素、ＣＨ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＱＨ，ＮＯ2，Ｎ(Ｑ
Ｈ)2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，
ＯＣＯＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)2，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，
ＮＨＣＯＮ(ＱＨ)2，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＨ＝Ｎ
ＯＣＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＯＱＨ，Ｎ
(ＯＨ)ＣＯＱＨ、アリールまたは窒素、酸素および硫黄
からなる群から選択される１以上の原子を含有するヘテ
ロアリール環（このアリールまたはヘテロアリール環は
非置換であるかまたは１以上のハロゲン原子、アルキル
基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ2 ，ＮＨ2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ
(ＱＨ)2，ＯＣＯＱＨおよびＯＣＯＮ(ＱＨ)2でさらに置
換されている）である。｝から選択され；Ｒ3 は、非置
換アリール若しくはヘテロアリール、またはＯＨ，Ｏ−
アルキル、Ｏ(ＣＯ)アルキル、Ｏ−シクロアルキル、ハ
ロゲン、ＮＨ2，ＮＯ2，ＨＯ−アルキル、Ｒ5 若しく
はＲ6 ｛Ｒ5 およびＲ6 は以下に詳細に定義する非
置換または置換アルキル基である｝からなる群からそれ
ぞれ選択される１−３の基で置換されたアリール／ヘテ
ロアリールであり；Ｚ1 は、結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ
＝ＣＨ−，−ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ(ＣＨ 3)−および−Ｃ
(ＣＨ3)2−から選択される連結基であり；ただしＺ1Ｒ3
は3,5-ジ-ｔ-ブチル-4 -ヒドロキシ−フェニルではな
く；Ｒ4 は水素またはハロゲンである。］で表される
化合物を含む。
Ｒ2 は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、ＱＺ2，ＯＱＺ2，ＯＣＯＱＺ2，ＮＨＱＺ2または
ＮＨＣＯＱＺ2｛ここで、Ｑは結合、または炭素原子数
１−12の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アル
キレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基であり；
Ｚ2 は水素、ＣＨ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＱＨ，ＮＯ2，Ｎ(Ｑ
Ｈ)2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，
ＯＣＯＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)2，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，
ＮＨＣＯＮ(ＱＨ)2，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＨ＝Ｎ
ＯＣＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＯＱＨ，Ｎ
(ＯＨ)ＣＯＱＨ、アリールまたは窒素、酸素および硫黄
からなる群から選択される１以上の原子を含有するヘテ
ロアリール環（このアリールまたはヘテロアリール環は
非置換であるかまたは１以上のハロゲン原子、アルキル
基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ2 ，ＮＨ2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ
(ＱＨ)2，ＯＣＯＱＨおよびＯＣＯＮ(ＱＨ)2でさらに置
換されている）である。｝から選択され；Ｒ3 は、非置
換アリール若しくはヘテロアリール、またはＯＨ，Ｏ−
アルキル、Ｏ(ＣＯ)アルキル、Ｏ−シクロアルキル、ハ
ロゲン、ＮＨ2，ＮＯ2，ＨＯ−アルキル、Ｒ5 若しく
はＲ6 ｛Ｒ5 およびＲ6 は以下に詳細に定義する非
置換または置換アルキル基である｝からなる群からそれ
ぞれ選択される１−３の基で置換されたアリール／ヘテ
ロアリールであり；Ｚ1 は、結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ
＝ＣＨ−，−ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ(ＣＨ 3)−および−Ｃ
(ＣＨ3)2−から選択される連結基であり；ただしＺ1Ｒ3
は3,5-ジ-ｔ-ブチル-4 -ヒドロキシ−フェニルではな
く；Ｒ4 は水素またはハロゲンである。］で表される
化合物を含む。
【００２７】用語“低級アルキル”は、本発明の目的に
おいて、炭素原子数１−３の直鎖または分枝鎖ラジカル
と定義される。
おいて、炭素原子数１−３の直鎖または分枝鎖ラジカル
と定義される。
【００２８】本発明の好ましい様相の１つとして、式
（Ｉ）の組成は約10μM 以下のＰＤＥIVＩＣ50を有する
ベンゾオキサゾールを基礎とする化合物である。
（Ｉ）の組成は約10μM 以下のＰＤＥIVＩＣ50を有する
ベンゾオキサゾールを基礎とする化合物である。
【００２９】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、添付する実施
例において示されるように、ヒトおよびその他の哺乳類
におけるＰＤＥIVの仲介または阻害について効果的であ
る。さらにこれらの化合物は、ＰＤＥIII 阻害によって
引き起こされる望ましくない心血管刺激を実質的に伴わ
ずに気管支拡張性と抗炎症性の両方を有する、選択的Ｐ
ＤＥIV阻害剤である。これらの化合物の多くは、テオフ
ィリンに比較して、実質的に等しいかまたはそれ以上の
ＰＤＥIV阻害効果を有する。
例において示されるように、ヒトおよびその他の哺乳類
におけるＰＤＥIVの仲介または阻害について効果的であ
る。さらにこれらの化合物は、ＰＤＥIII 阻害によって
引き起こされる望ましくない心血管刺激を実質的に伴わ
ずに気管支拡張性と抗炎症性の両方を有する、選択的Ｐ
ＤＥIV阻害剤である。これらの化合物の多くは、テオフ
ィリンに比較して、実質的に等しいかまたはそれ以上の
ＰＤＥIV阻害効果を有する。
【００３０】さらに本発明は、本発明の化合物の有効量
を、アレルギーおよび炎症性疾患の治療を必要としてい
る哺乳類に投与することを含む、これらの治療方法に関
する。
を、アレルギーおよび炎症性疾患の治療を必要としてい
る哺乳類に投与することを含む、これらの治療方法に関
する。
【００３１】また、本発明は、本発明の上記の化合物の
有効量を、ＰＤＥIV阻害を必要としている哺乳類に投与
することを含む、哺乳類、特にヒトのＰＤＥIV活性の酵
素または触媒活性の仲介または阻害方法に関する。
有効量を、ＰＤＥIV阻害を必要としている哺乳類に投与
することを含む、哺乳類、特にヒトのＰＤＥIV活性の酵
素または触媒活性の仲介または阻害方法に関する。
【００３２】本発明の化合物は、生理学的に有害な過剰
の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連する疾病状態の治療な
どの、ヒトおよびその他の哺乳類のその他の疾病状態の
治療における使用を発見し得る。ＴＮＦは単球、マクロ
ファージおよびＴリンパ球を活性化する。この活性化
は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染ならびにＴＮ
ＦおよびＴＮＦによってモジュレートされるその他のサ
イトカインの産生に関連するその他の疾病状態の進行に
関係してきた。したがって、本発明の組成物の有効量
を、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆、アトピー
性疾患、鼻炎ならびにサイトカイン、炎症性サイトカイ
ンおよびケモカイン(chemokine) の生理学的レベルが異
常に高いことに関連する疾病状態に罹患している哺乳類
に投与することができる。
の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連する疾病状態の治療な
どの、ヒトおよびその他の哺乳類のその他の疾病状態の
治療における使用を発見し得る。ＴＮＦは単球、マクロ
ファージおよびＴリンパ球を活性化する。この活性化
は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染ならびにＴＮ
ＦおよびＴＮＦによってモジュレートされるその他のサ
イトカインの産生に関連するその他の疾病状態の進行に
関係してきた。したがって、本発明の組成物の有効量
を、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆、アトピー
性疾患、鼻炎ならびにサイトカイン、炎症性サイトカイ
ンおよびケモカイン(chemokine) の生理学的レベルが異
常に高いことに関連する疾病状態に罹患している哺乳類
に投与することができる。
【００３３】ある好ましい態様において、本発明の化合
物は以下の式：
物は以下の式：
【００３４】
【化５】
【００３５】［式中、ＸはＯまたはＳ；および好ましく
はＯであり；Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ、水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＱＺ2，ＯＱＺ2，ＯＣＯ
ＱＺ2，ＮＨＱＺ2またはＮＨＣＯＱＺ2｛ここで、Ｑは
結合、または炭素原子数１−12の飽和若しくは不飽和の
直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アルケニレン若しくは
アルキニレン基であり；Ｚ2 は水素、ＣＨ(ＯＨ)Ｑ
Ｈ，ＯＱＨ，ＮＯ2，Ｎ(ＱＨ)2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ(Ｑ
Ｈ)2，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＣＯＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)
2，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＮＨＣＯＮ(ＱＨ)2，Ｎ(ＯＨ)
ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＨ＝ＮＯＣＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯ
Ｎ(ＱＨ)2，ＣＯＱＨ，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＱＨ、アリールま
たは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１
以上の原子を含有するヘテロアリール環（このアリール
またはヘテロアリール環は非置換であるかまたは１以上
のハロゲン原子、アルキル基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ2 ，
ＮＨ2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＯＣＯＱＨおよび
ＯＣＯＮ(ＱＨ)2でさらに置換されている）である。｝
から選択され；Ｒ3 は、非置換アリール、ヘテロアリ
ール、またはＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ(ＣＯ)アルキル、
Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ2，ＮＯ2，ＨＯ−
アルキル、Ｒ5 若しくはＲ6 からなる群からそれぞれ
選択される１−３の基で置換されたアリール／ヘテロア
リールであり；Ｚ1 は、結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−，−ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ(ＣＨ3)−およびＣ(Ｃ
Ｈ3)2−から選択される連結基であり；ただしＺ1Ｒ3は
3,5-ジ-ｔ-ブチル-4 -ヒドロキシ−フェニルではなく；
Ｒ4 は水素またはハロゲンであり；Ｒ5 は炭素原子数
１−12の分枝鎖または直鎖アルキル基、好ましくは低級
ア ルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであ
り；そして、Ｒ6 は、１以上のハロゲンまたは炭素原
子数１−６のアルキルで置換されていてもよい、炭素原
子数１−12のシクロアルキル基であり、好ましくは非置
換または下記の構造式：
はＯであり；Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ、水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＱＺ2，ＯＱＺ2，ＯＣＯ
ＱＺ2，ＮＨＱＺ2またはＮＨＣＯＱＺ2｛ここで、Ｑは
結合、または炭素原子数１−12の飽和若しくは不飽和の
直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アルケニレン若しくは
アルキニレン基であり；Ｚ2 は水素、ＣＨ(ＯＨ)Ｑ
Ｈ，ＯＱＨ，ＮＯ2，Ｎ(ＱＨ)2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ(Ｑ
Ｈ)2，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＣＯＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)
2，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＮＨＣＯＮ(ＱＨ)2，Ｎ(ＯＨ)
ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＣＨ＝ＮＯＣＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯ
Ｎ(ＱＨ)2，ＣＯＱＨ，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＱＨ、アリールま
たは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１
以上の原子を含有するヘテロアリール環（このアリール
またはヘテロアリール環は非置換であるかまたは１以上
のハロゲン原子、アルキル基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ2 ，
ＮＨ2，ＣＯ2ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)2，ＯＣＯＱＨおよび
ＯＣＯＮ(ＱＨ)2でさらに置換されている）である。｝
から選択され；Ｒ3 は、非置換アリール、ヘテロアリ
ール、またはＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ(ＣＯ)アルキル、
Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ2，ＮＯ2，ＨＯ−
アルキル、Ｒ5 若しくはＲ6 からなる群からそれぞれ
選択される１−３の基で置換されたアリール／ヘテロア
リールであり；Ｚ1 は、結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−，−ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ(ＣＨ3)−およびＣ(Ｃ
Ｈ3)2−から選択される連結基であり；ただしＺ1Ｒ3は
3,5-ジ-ｔ-ブチル-4 -ヒドロキシ−フェニルではなく；
Ｒ4 は水素またはハロゲンであり；Ｒ5 は炭素原子数
１−12の分枝鎖または直鎖アルキル基、好ましくは低級
ア ルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであ
り；そして、Ｒ6 は、１以上のハロゲンまたは炭素原
子数１−６のアルキルで置換されていてもよい、炭素原
子数１−12のシクロアルキル基であり、好ましくは非置
換または下記の構造式：
【００３６】
【化６】
【００３７】｛ここで、Ｒ7 は水素あるいは非置換ま
たは１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ
基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル、カルボキシアミド、若しくは置換若し
くは非置換アミノ基で置換された約１〜約６の炭素原子
を有する飽和若しくは不飽和直鎖状低級アルキル基であ
る。｝で示されるＲ7 で置換されていてもよいシクロペ
ンチルである。］で表される化合物を含む。
たは１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ
基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル、カルボキシアミド、若しくは置換若し
くは非置換アミノ基で置換された約１〜約６の炭素原子
を有する飽和若しくは不飽和直鎖状低級アルキル基であ
る。｝で示されるＲ7 で置換されていてもよいシクロペ
ンチルである。］で表される化合物を含む。
【００３８】ある好ましい態様において、Ｒ4 は塩素な
どのハロゲンであり、Ｒ1 またはＲ2 の一方が水素で
あり、そしてＸは酸素または硫黄、好ましくは酸素であ
る。
どのハロゲンであり、Ｒ1 またはＲ2 の一方が水素で
あり、そしてＸは酸素または硫黄、好ましくは酸素であ
る。
【００３９】別の好ましい態様において、Ｚ1 は結
合、−ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−
からなる群から選択される連結基である。
合、−ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−
からなる群から選択される連結基である。
【００４０】Ｒ1 およびＲ2 の一方または両方がＱＺ2
である発明の様相において、Ｑは好ましくはアルケニ
レンまたはアルキニレン基である。適当なアルケニレン
基として、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ−が含まれ、適当なアルキニル基として−Ｃ≡Ｃ
−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が含まれる。
である発明の様相において、Ｑは好ましくはアルケニ
レンまたはアルキニレン基である。適当なアルケニレン
基として、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ−が含まれ、適当なアルキニル基として−Ｃ≡Ｃ
−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が含まれる。
【００４１】さらに本発明の別の様相として、Ｑがアル
キレン基のものが含まれる。限定するわけではないが、
適当な基として−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−
が含まれる。
キレン基のものが含まれる。限定するわけではないが、
適当な基として−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−
が含まれる。
【００４２】本発明のこの様相の中で、ここに含まれる
Ｚ2 は好ましくは2-ピリジンまたは2-チアゾール基で
ある。
Ｚ2 は好ましくは2-ピリジンまたは2-チアゾール基で
ある。
【００４３】Ｒ3 として、フェニル、クロロフェニ
ル、フルオロフェニル、ビクロロおよびビフルオロフェ
ニル、クロロ−フルオロフェニルなどの非置換または置
換フェニル基が含まれる。本発明の別の様相において、
3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-t-
ブチル-4- アセトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニ
ルおよび3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル
などのＲ3 基が含まれる。 本発明の別の様相の中
で、ＸがＯまたはＳ、好ましくはＯであり、そしてＺ1
が- ＣＨ2-の場合、Ｒ3 は下記式：
ル、フルオロフェニル、ビクロロおよびビフルオロフェ
ニル、クロロ−フルオロフェニルなどの非置換または置
換フェニル基が含まれる。本発明の別の様相において、
3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-t-
ブチル-4- アセトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニ
ルおよび3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル
などのＲ3 基が含まれる。 本発明の別の様相の中
で、ＸがＯまたはＳ、好ましくはＯであり、そしてＺ1
が- ＣＨ2-の場合、Ｒ3 は下記式：
【００４４】
【化７】
【００４５】［式中、Ｒ5 は炭素原子数１−12の分枝
鎖または直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル、最
も好ましくはメチルまたはエチルであり、そして、Ｒ6
は、１以上のハロゲンまたは炭素原子数３−６のシク
ロアルキル、好ましくは下記の構造式：
鎖または直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル、最
も好ましくはメチルまたはエチルであり、そして、Ｒ6
は、１以上のハロゲンまたは炭素原子数３−６のシク
ロアルキル、好ましくは下記の構造式：
【００４６】
【化８】
【００４７】｛ここで、Ｒ7 は水素あるいは非置換ま
たは１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ
基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル、カルボキシアミド、若しくは置換若し
くは非置換アミノ基で置換された約１〜約６の炭素原子
を有する飽和若しくは不飽和直鎖状低級アルキル基であ
る。｝で示されるＲ7 で置換されていてもよいシクロ
ペンチル、で置換されていてもよい、炭素原子数１−12
のアルキル基であり；Ｒ8 は水素、低級アルキルまた
はハロゲンである。］で示される。
たは１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ
基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル、カルボキシアミド、若しくは置換若し
くは非置換アミノ基で置換された約１〜約６の炭素原子
を有する飽和若しくは不飽和直鎖状低級アルキル基であ
る。｝で示されるＲ7 で置換されていてもよいシクロ
ペンチル、で置換されていてもよい、炭素原子数１−12
のアルキル基であり；Ｒ8 は水素、低級アルキルまた
はハロゲンである。］で示される。
【００４８】本発明のさらに別の様相において、Ｒ3
はシクロフェニルまたはジ-ｔ-ブチル−ヒドロキシベン
ジルなどの部分を含む。
はシクロフェニルまたはジ-ｔ-ブチル−ヒドロキシベン
ジルなどの部分を含む。
【００４９】本発明のある好ましい化合物として以下の
物質が含まれる。 (Ｉ) 7-アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール； (II) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ-
ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサ
ゾール； (III) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ-
ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキ
サゾール； (IV) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； (V) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベンジ
ル)-ベンゾオキサゾール； (VI) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾール； (VII) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール； (VIII)4-アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メ
トキシ- ベンジル) ベンゾオキサゾール； (IX) 4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル) ベンゾオキ
サゾル-7- イル) ブタン-2- オン； (X) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-4-(2- ピリジルメトキシ)ベンゾオキサゾールヒ
ドロクロライド； (XI) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-7-(2- ピリジンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサ
ゾール；および (XII) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-7-ブロモ- ベンゾオキサゾール。
物質が含まれる。 (Ｉ) 7-アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール； (II) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ-
ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサ
ゾール； (III) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ-
ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキ
サゾール； (IV) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； (V) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベンジ
ル)-ベンゾオキサゾール； (VI) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾール； (VII) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール； (VIII)4-アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メ
トキシ- ベンジル) ベンゾオキサゾール； (IX) 4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル) ベンゾオキ
サゾル-7- イル) ブタン-2- オン； (X) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-4-(2- ピリジルメトキシ)ベンゾオキサゾールヒ
ドロクロライド； (XI) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-7-(2- ピリジンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサ
ゾール；および (XII) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-7-ブロモ- ベンゾオキサゾール。
【００５０】本発明の別の好ましい様相において、本発
明による化合物は約10μM 以下の、より好ましくはロリ
プラムよりも低いＰＤＥIVのＩＣ５０を有している。
明による化合物は約10μM 以下の、より好ましくはロリ
プラムよりも低いＰＤＥIVのＩＣ５０を有している。
【００５１】これらの分子の代表的なものの合成に関す
る記載を実施例に示す。実施例中に特定して示されない
が本発明の範囲内に含まれるその他の分子の合成は、示
された手法を使用し、当業者にとって既知の変更を加え
て、実施される。
る記載を実施例に示す。実施例中に特定して示されない
が本発明の範囲内に含まれるその他の分子の合成は、示
された手法を使用し、当業者にとって既知の変更を加え
て、実施される。
【００５２】本発明の化合物はきわめて効果的なＰＤＥ
IV阻害剤であることがわかったが、事実上その阻害は、
およそ 350μM でＰＤＥIVの50％阻害を示すテオフィリ
ンよりも有意に、しかも驚くほど強い。その上、実施例
１において調製した化合物についてＰＤＥIVの50％阻害
（ＩＣ50）が得られる濃度は 0.6μM であるが、同一の
検定を実施した場合のロリプラムについてのＩＣ50は
2.8μM であった。従来から、ロリプラムについてのＩ
Ｃ50は 3.5μM と考えられている。いずれにせよ、本発
明の化合物がロリプラム（またはテオフィリン）と比較
して、ＰＤＥIV阻害剤として数倍効果的であることが明
らかである。
IV阻害剤であることがわかったが、事実上その阻害は、
およそ 350μM でＰＤＥIVの50％阻害を示すテオフィリ
ンよりも有意に、しかも驚くほど強い。その上、実施例
１において調製した化合物についてＰＤＥIVの50％阻害
（ＩＣ50）が得られる濃度は 0.6μM であるが、同一の
検定を実施した場合のロリプラムについてのＩＣ50は
2.8μM であった。従来から、ロリプラムについてのＩ
Ｃ50は 3.5μM と考えられている。いずれにせよ、本発
明の化合物がロリプラム（またはテオフィリン）と比較
して、ＰＤＥIV阻害剤として数倍効果的であることが明
らかである。
【００５３】実施例１の化合物のＰＤＥIII 阻害は 10
μMにおいてわずか20％であるが、本発明の化合物がＰ
ＤＥIV阻害剤として高度に選択的であることは明らかで
ある。
μMにおいてわずか20％であるが、本発明の化合物がＰ
ＤＥIV阻害剤として高度に選択的であることは明らかで
ある。
【００５４】したがって、ＰＤＥIV阻害を必要とする者
のだれにでも、本発明の化合物を投与することができ
る。投与は、経口、局所、坐薬、吸入若しくは吹送、ま
たは非経口でよい。
のだれにでも、本発明の化合物を投与することができ
る。投与は、経口、局所、坐薬、吸入若しくは吹送、ま
たは非経口でよい。
【００５５】本発明は、妥当な場合には前記の化合物の
製薬上許容されるすべての塩をも包含する。当業者は、
各種の既知の方法を介して化合物に適当な酸を反応させ
ることによって、本請求の範囲の化合物の酸添加塩が調
製されることを認識するはずである。また、各種の既知
の方法を介して本発明の化合物に適当な塩基を反応させ
ることによって、アルカリおよびアルカリ土類金属塩が
調製される。
製薬上許容されるすべての塩をも包含する。当業者は、
各種の既知の方法を介して化合物に適当な酸を反応させ
ることによって、本請求の範囲の化合物の酸添加塩が調
製されることを認識するはずである。また、各種の既知
の方法を介して本発明の化合物に適当な塩基を反応させ
ることによって、アルカリおよびアルカリ土類金属塩が
調製される。
【００５６】錠剤、ゲルキャップ(gelcap)、カプセル、
キャップレット(caplet)、顆粒、トローチおよび混合散
剤などの固体剤型、並びに乳剤、液剤および懸濁剤など
の液体剤型を含む各種の経口投与剤型を使用することが
できる。本発明の化合物は単独で投与することができ、
また当業者に知られた各種の製薬上許容される担体およ
び賦形剤を組み合わせることもできる。例えば、それら
として、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊
剤、保存剤、着色剤、潤滑剤などが挙げられるが、これ
らに限定されるわけではない。
キャップレット(caplet)、顆粒、トローチおよび混合散
剤などの固体剤型、並びに乳剤、液剤および懸濁剤など
の液体剤型を含む各種の経口投与剤型を使用することが
できる。本発明の化合物は単独で投与することができ、
また当業者に知られた各種の製薬上許容される担体およ
び賦形剤を組み合わせることもできる。例えば、それら
として、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊
剤、保存剤、着色剤、潤滑剤などが挙げられるが、これ
らに限定されるわけではない。
【００５７】本発明の化合物を経口錠剤中に組み込む場
合、これらの錠剤は圧縮錠、磨砕錠、腸溶錠、糖衣錠、
フィルムコーティング錠、多重圧縮錠または多重層錠と
することができる。液体投与剤型には、好適な溶媒、保
存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤およ
び芳香剤を含有する、水性および非水性液剤、乳剤、懸
濁剤、ならびに非沸騰顆粒から再構成される液剤および
／または懸濁剤が含まれる。本発明の化合物を非経口的
に注入する場合は、例えば等張性殺菌液剤の形態を用い
ることができる。また、本発明の化合物を吸入させる場
合は、ドライエアゾール中に製剤化するか、または水性
若しくは部分的水性液剤に製剤化することができる。
合、これらの錠剤は圧縮錠、磨砕錠、腸溶錠、糖衣錠、
フィルムコーティング錠、多重圧縮錠または多重層錠と
することができる。液体投与剤型には、好適な溶媒、保
存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤およ
び芳香剤を含有する、水性および非水性液剤、乳剤、懸
濁剤、ならびに非沸騰顆粒から再構成される液剤および
／または懸濁剤が含まれる。本発明の化合物を非経口的
に注入する場合は、例えば等張性殺菌液剤の形態を用い
ることができる。また、本発明の化合物を吸入させる場
合は、ドライエアゾール中に製剤化するか、または水性
若しくは部分的水性液剤に製剤化することができる。
【００５８】さらに、本発明の化合物を経口投与剤型中
に組み込む場合、その投与剤型によって化合物の消化管
内での即時放出が提供されるか、あるいは消化管を通過
中に制御されたおよび／または持続した放出が提供され
るように設計される。非常に多様な制御されたおよび／
または持続した放出製剤が当業者によく知られており、
本発明の製剤に関連した使用が企図される。制御された
および／または持続した放出は、例えば、経口投与剤の
被覆によって、あるいは本発明の化合物（類）を制御さ
れたおよび／または持続した放出をするマトリックス中
に組み込むことによって、提供される。
に組み込む場合、その投与剤型によって化合物の消化管
内での即時放出が提供されるか、あるいは消化管を通過
中に制御されたおよび／または持続した放出が提供され
るように設計される。非常に多様な制御されたおよび／
または持続した放出製剤が当業者によく知られており、
本発明の製剤に関連した使用が企図される。制御された
および／または持続した放出は、例えば、経口投与剤の
被覆によって、あるいは本発明の化合物（類）を制御さ
れたおよび／または持続した放出をするマトリックス中
に組み込むことによって、提供される。
【００５９】経口投与剤の製剤のために使用される、製
薬上許容される担体および賦形剤の例は、Handbook of
Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical
Association(1986)に記載されており、本明細書中に参
考として組み込まれる。固体の経口投与剤を製造するた
めの手法および組成物は、Pharmaceutical Dosage Form
s:Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,編集 )第
２版、Marcel Dekker Inc.発行、に記載されており、本
明細書中に参考として組み込まれる。錠剤（圧縮および
成型）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸
剤を製造するための手法および組成物もまた、Remingto
n's Pharmaceutical Sciences (ArthurOsol編集），155
3-1593(1980) に記載されており、本明細書中に参考と
して組み込まれる。液体経口投与剤を製造するための手
法および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms:Disp
erse Systems,(Lieberman,Rieger and Banker,編集）、
Marcel Dekker,Inc.発行、に記載されており、本明細書
中に参考として組み込まれる。
薬上許容される担体および賦形剤の例は、Handbook of
Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical
Association(1986)に記載されており、本明細書中に参
考として組み込まれる。固体の経口投与剤を製造するた
めの手法および組成物は、Pharmaceutical Dosage Form
s:Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,編集 )第
２版、Marcel Dekker Inc.発行、に記載されており、本
明細書中に参考として組み込まれる。錠剤（圧縮および
成型）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸
剤を製造するための手法および組成物もまた、Remingto
n's Pharmaceutical Sciences (ArthurOsol編集），155
3-1593(1980) に記載されており、本明細書中に参考と
して組み込まれる。液体経口投与剤を製造するための手
法および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms:Disp
erse Systems,(Lieberman,Rieger and Banker,編集）、
Marcel Dekker,Inc.発行、に記載されており、本明細書
中に参考として組み込まれる。
【００６０】本発明の化合物が注入（例えば連続インフ
ュージョンまたはボーラス注射）による非経口用に組み
込まれる場合、非経口投与製剤は、油状または水性ビヒ
クル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態とすることがで
き、このような製剤がさらに安定剤、懸濁化剤、分散剤
などの製薬上必要な添加剤を含んでもよい。本発明の化
合物を注入用製剤として再構成するための粉末剤とする
こともできる。
ュージョンまたはボーラス注射）による非経口用に組み
込まれる場合、非経口投与製剤は、油状または水性ビヒ
クル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態とすることがで
き、このような製剤がさらに安定剤、懸濁化剤、分散剤
などの製薬上必要な添加剤を含んでもよい。本発明の化
合物を注入用製剤として再構成するための粉末剤とする
こともできる。
【００６１】本発明の化合物の投与量が依存する要因は
多数あるが、中でも治療すべき苦痛、症状の重篤度、投
与経路、投与間隔の頻度、何らかの有害な副作用の存
在、および使用する特定の化合物である。
多数あるが、中でも治療すべき苦痛、症状の重篤度、投
与経路、投与間隔の頻度、何らかの有害な副作用の存
在、および使用する特定の化合物である。
【００６２】本発明のＰＤＥIV阻害性化合物は、以下の
実施例に示す手法によって、そのＰＤＥIV阻害効果を試
験することができる。実施例において、この化合物のウ
シ気管の平滑筋から単離したＰＤＥIVを阻害する能力が
示される。
実施例に示す手法によって、そのＰＤＥIV阻害効果を試
験することができる。実施例において、この化合物のウ
シ気管の平滑筋から単離したＰＤＥIVを阻害する能力が
示される。
【００６３】
【実施例】以下の実施例は本発明の様々な側面を説明す
るものであって、いかなる意味においても請求の範囲を
限定するものと解釈すべきではない。
るものであって、いかなる意味においても請求の範囲を
限定するものと解釈すべきではない。
【００６４】実施例１ 7-アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メ
トキシベンジル)-ベンゾオキサゾール (a) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンズアル
デヒド ジメチルホルムアミド（0.25 l）中の 3- ヒドロキシ-4
- メトキシベンズアルデヒド（40 g，0.26 mol）、炭酸
カリウム（40 g，0.29 mol）および臭化シクロペンチル
（32 ml，0.31 mol）の混合物をアルゴン雰囲気下で100
℃で加熱した。４時間後、さらに臭化シクロペンチル
（8.5 ml，0.08 mol）を添加し、４時間加熱を続けた。
混合物を冷却した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、残渣をエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液間に分配
した。有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱
水した（炭酸カリウム）。溶媒を減圧下で除去し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン／エーテル
2：1 溶出によって精製し、淡黄色の油状物を得た（52
g，89％）［〜0.02 mmHg で蒸留してもよい］。 Ｃ13Ｈ16Ｏ3 に関する元素分析 計算値；Ｃ 70.89，Ｈ 7.32 ，実測値；Ｃ 70.71，Ｈ
7.33。 (b) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルア
ルコール エタノール 40 ml中の3-シクロペンチルオキシ-4- メト
キシベンズアルデヒド（38 g，0.17 mol）溶液および水
素化ホウ素ナトリウム（1.63 g，0.043 mol ）を室温で
２時間撹拌した。ＴＬＣによると、この時間で反応が完
結した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチルをエバポレートして、次のステップに適合す
る3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルアルコ
ール（37g，98％）を得た。 (c) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルク
ロライド メチレンクロライド 1ｌ中の上記のように製造した3-シ
クロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルアルコール
（112 g，0.50 mol）溶液を濃ＨＣｌ（110 ml，1.2 mol
）とともに室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによると、
この時間で反応が完結した。層を分離し、メチレンクロ
ライド溶液を水で２回洗浄し、減圧下でエバポレート
し、3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルクロ
ライド（119g，100％）を得た。 (d) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルア
セトニトリル 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルクロライ
ド（119 g，0.49 mol)，メチレンクロライド 120 ml ，
ＫＣＮ（70.7 g，1.09 mol），ベンジルトリエチルアン
モニウムクロライド（35 g，0.015 mol ）および水（12
0 ml）の混合物を室温で48時間激しく撹拌した。ＨＰＬ
Ｃによると、この時間で反応が完結した。反応混合物を
メチレンクロライドで希釈し、層を分離した。メチレン
クロライド溶液を水で数回抽出した後エバポレートし
て、つぎの反応で使用するのに十分な純度の3-シクロペ
ンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセトニトリル（10
9 g，95％）を得た。 (e) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢
酸 エタノール 1330 ml中の3-シクロペンチルオキシ-4- メ
トキシフェニルアセトニトリル（109 g，0.43 mol）溶
液およびＮａＯＨ（51 g，1.3 mol ）を還流下で48時間
加熱した。反応混合物からエタノール（500 ml）を蒸発
させて、残渣を水で希釈し、Norit A （11 g）とともに
2分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾
過し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をエーテ
ルで抽出し、減圧下でエーテルをエバポレートして、粗
3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸 120
gを得た。この粗酸を温トルエン（400 ml）に溶解し、
Norit A 10.5 gとともに１時間撹拌した。木炭を濾別
し、トルエン溶液をヘプタン（400 ml）で希釈した。冷
却した溶液を濾過することによって、純3-シクロペンチ
ルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸、mp 79-80℃、72 g
（67％）を得た。 (f) N-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニ
ルアセチル)-2-ヒドロキシ-5- クロロアニリン メチレンクロライド 40 ml中の 1,1'-カルボニルジイミ
ダゾール（7.1 g，0.044 mol）のスラリーを撹拌しなが
ら、これにメチレンクロライド 20 ml中の3-シクロペン
チルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸（10 g，0.040 mo
l ）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、この溶液を、
メチレンクロライド（75 ml ）中の2-ヒドロキシ-5- ク
ロロアニリン（6.0 g，0.042 mol）溶液に添加した。一
晩撹拌した後、水を添加し、撹拌を続けた。層を分離
し、メチレンクロライド層を100 mlの水、希塩酸水溶
液、および水で洗浄した。メチレンクロライドをエバポ
レートして、固体のアミドを得た。これにメタノール
（20 ml ）を添加して磨砕し、濾過して、N-(3- シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-ヒド
ロキシ-5- クロロアニリン、mp 151-152℃、10.7 g（71
％）を得た。 (g) N-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニ
ルアセチル)-2-アリルオキシ-5- クロロアニリン エタノール（600 ml）中のN-(3- シクロペンチルオキシ
-4- メトキシフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-5- クロ
ロアニリン（78 g，0.21 mol）溶液およびメタノール
（213 ml）中の 1 NＮａＯＨを撹拌しながら、これにア
リルクロライド（23.3 g，0.31 mol）を添加した。混合
物を還流下で８時間加熱し、その後、水で希釈し、酢酸
エチルで２回抽出した。酢酸エチルをエバポレートし、
残渣をメタノールから結晶化させ、表題の化合物、mp 7
5-76.5℃、56.4 g（65％）を得た。 (h) 7-アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール ジフェニルエーテル 200 ml 中のN-(3- シクロペンチル
オキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-アリルオキシ
-5- クロロアニリン（38.1 g，0.092 mol ）溶液を窒素
下180°で８時間加熱した。それより長い加熱では収量
が減少した。反応混合物を石油エーテル 500 ml で希釈
し、フラッシュクロマトグラフィー用シリカゲル 500 g
を充填したカラムにかけ、石油エーテルで、続いてメチ
レンクロライドで溶出させた。画分 800 ml を採取し
た。画分9-14からの物質の重量は 30 g （理論値の80
％）だった。この物質をヘキサンから再結晶させて、表
題の物質、mp 43-44℃、19 g（52％）を得た。これはＨ
ＰＬＣによると純度98.3％以上だった。
トキシベンジル)-ベンゾオキサゾール (a) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンズアル
デヒド ジメチルホルムアミド（0.25 l）中の 3- ヒドロキシ-4
- メトキシベンズアルデヒド（40 g，0.26 mol）、炭酸
カリウム（40 g，0.29 mol）および臭化シクロペンチル
（32 ml，0.31 mol）の混合物をアルゴン雰囲気下で100
℃で加熱した。４時間後、さらに臭化シクロペンチル
（8.5 ml，0.08 mol）を添加し、４時間加熱を続けた。
混合物を冷却した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、残渣をエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液間に分配
した。有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱
水した（炭酸カリウム）。溶媒を減圧下で除去し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン／エーテル
2：1 溶出によって精製し、淡黄色の油状物を得た（52
g，89％）［〜0.02 mmHg で蒸留してもよい］。 Ｃ13Ｈ16Ｏ3 に関する元素分析 計算値；Ｃ 70.89，Ｈ 7.32 ，実測値；Ｃ 70.71，Ｈ
7.33。 (b) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルア
ルコール エタノール 40 ml中の3-シクロペンチルオキシ-4- メト
キシベンズアルデヒド（38 g，0.17 mol）溶液および水
素化ホウ素ナトリウム（1.63 g，0.043 mol ）を室温で
２時間撹拌した。ＴＬＣによると、この時間で反応が完
結した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチルをエバポレートして、次のステップに適合す
る3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルアルコ
ール（37g，98％）を得た。 (c) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルク
ロライド メチレンクロライド 1ｌ中の上記のように製造した3-シ
クロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルアルコール
（112 g，0.50 mol）溶液を濃ＨＣｌ（110 ml，1.2 mol
）とともに室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによると、
この時間で反応が完結した。層を分離し、メチレンクロ
ライド溶液を水で２回洗浄し、減圧下でエバポレート
し、3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルクロ
ライド（119g，100％）を得た。 (d) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルア
セトニトリル 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルクロライ
ド（119 g，0.49 mol)，メチレンクロライド 120 ml ，
ＫＣＮ（70.7 g，1.09 mol），ベンジルトリエチルアン
モニウムクロライド（35 g，0.015 mol ）および水（12
0 ml）の混合物を室温で48時間激しく撹拌した。ＨＰＬ
Ｃによると、この時間で反応が完結した。反応混合物を
メチレンクロライドで希釈し、層を分離した。メチレン
クロライド溶液を水で数回抽出した後エバポレートし
て、つぎの反応で使用するのに十分な純度の3-シクロペ
ンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセトニトリル（10
9 g，95％）を得た。 (e) 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢
酸 エタノール 1330 ml中の3-シクロペンチルオキシ-4- メ
トキシフェニルアセトニトリル（109 g，0.43 mol）溶
液およびＮａＯＨ（51 g，1.3 mol ）を還流下で48時間
加熱した。反応混合物からエタノール（500 ml）を蒸発
させて、残渣を水で希釈し、Norit A （11 g）とともに
2分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾
過し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をエーテ
ルで抽出し、減圧下でエーテルをエバポレートして、粗
3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸 120
gを得た。この粗酸を温トルエン（400 ml）に溶解し、
Norit A 10.5 gとともに１時間撹拌した。木炭を濾別
し、トルエン溶液をヘプタン（400 ml）で希釈した。冷
却した溶液を濾過することによって、純3-シクロペンチ
ルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸、mp 79-80℃、72 g
（67％）を得た。 (f) N-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニ
ルアセチル)-2-ヒドロキシ-5- クロロアニリン メチレンクロライド 40 ml中の 1,1'-カルボニルジイミ
ダゾール（7.1 g，0.044 mol）のスラリーを撹拌しなが
ら、これにメチレンクロライド 20 ml中の3-シクロペン
チルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸（10 g，0.040 mo
l ）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、この溶液を、
メチレンクロライド（75 ml ）中の2-ヒドロキシ-5- ク
ロロアニリン（6.0 g，0.042 mol）溶液に添加した。一
晩撹拌した後、水を添加し、撹拌を続けた。層を分離
し、メチレンクロライド層を100 mlの水、希塩酸水溶
液、および水で洗浄した。メチレンクロライドをエバポ
レートして、固体のアミドを得た。これにメタノール
（20 ml ）を添加して磨砕し、濾過して、N-(3- シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-ヒド
ロキシ-5- クロロアニリン、mp 151-152℃、10.7 g（71
％）を得た。 (g) N-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニ
ルアセチル)-2-アリルオキシ-5- クロロアニリン エタノール（600 ml）中のN-(3- シクロペンチルオキシ
-4- メトキシフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-5- クロ
ロアニリン（78 g，0.21 mol）溶液およびメタノール
（213 ml）中の 1 NＮａＯＨを撹拌しながら、これにア
リルクロライド（23.3 g，0.31 mol）を添加した。混合
物を還流下で８時間加熱し、その後、水で希釈し、酢酸
エチルで２回抽出した。酢酸エチルをエバポレートし、
残渣をメタノールから結晶化させ、表題の化合物、mp 7
5-76.5℃、56.4 g（65％）を得た。 (h) 7-アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール ジフェニルエーテル 200 ml 中のN-(3- シクロペンチル
オキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-アリルオキシ
-5- クロロアニリン（38.1 g，0.092 mol ）溶液を窒素
下180°で８時間加熱した。それより長い加熱では収量
が減少した。反応混合物を石油エーテル 500 ml で希釈
し、フラッシュクロマトグラフィー用シリカゲル 500 g
を充填したカラムにかけ、石油エーテルで、続いてメチ
レンクロライドで溶出させた。画分 800 ml を採取し
た。画分9-14からの物質の重量は 30 g （理論値の80
％）だった。この物質をヘキサンから再結晶させて、表
題の物質、mp 43-44℃、19 g（52％）を得た。これはＨ
ＰＬＣによると純度98.3％以上だった。
【００６５】ＨＰＬＣ条件 Alltech Altimaカラム、Ｃ18，5ミクロン、250×4.6 mm
を使用したＨＰＬＣによって、反応をモニターした。溶
媒；メタノール／水（85：15），1 ml／分,254nm ，保
持時間；21分。
を使用したＨＰＬＣによって、反応をモニターした。溶
媒；メタノール／水（85：15），1 ml／分,254nm ，保
持時間；21分。
【００６６】実施例２ 5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジ
ル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール (a) 2-ブロモ-4- クロロ-6- ニトロ−フェノール 酢酸（110 ml）中の2-ブロモ-4- クロロ−フェノール
（99.24 g，480 mmol）溶液および無水酢酸（125 ml）
を -10℃に冷却した。１時間以内に、-10〜 -5℃で撹拌
しながら、100％硝酸（33 ml ）および酢酸（40 ml ）
を含有する溶液を添加した。混合物を0〜5℃でさらに
1.5時間撹拌し、その後懸濁液を水 700 ml中の氷 300 g
上に注ぎ、さらに 0.5時間撹拌した。固体を採取し、洗
浄し、脱水して、表題の化合物（mp 121-2℃）、97.12
g （80.1％）を得た。 (b) 6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール 酢酸エチル（160 ml）中の2-ブロモ-4- クロロ-6- ニト
ロ−フェノール（16.27 g，64.4 mmol）溶液をラニーニ
ッケル（6 g ）を使用して室温で水素化した。水素の取
り込み（約4.8 l ）が完結した後、濾過によってニッケ
ルを除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、次のス
テップに適合する表題の化合物、14.19g （99.0％）を
得た。 (c) N,O-ジ-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−フェ
ニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノ
ール 撹拌した6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール
（17.45 g，78.4 mmol）のエーテル溶液（123 ml）に、
水（173 ml）および炭酸ナトリウム（33.24 g，310 mmo
l）を添加した。15分後、3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロ
キシ−フェニルアセチルクロライド（47.60 g，93.1
％，156.8 mmol）（対応する酸からチオニルクロライド
を使用して調製）を -5°〜0℃で添加し、冷却せずにさ
らに 1.5時間撹拌を続けた。水相をｐＨ８に調節し、層
を分離した。有機層を 1N ＨＣｌ（100 ml）および飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、脱水し
（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下でエバポレートして、次のステ
ップに適合する表題の化合物、58.1 g（103.6％）を得
た。 (d) 2-ブロモ-4- クロロ-6-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒ
ドロキシ−フェニルアセチル- アミノ)-フェノール メタノール（400 ml）中のN,O-ジ-(3,5-ジ-t- ブチル-4
- ヒドロキシ−フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ
-4- クロロ−フェノール（58.1 g，89.8 mmol)溶液およ
び炭酸カリウム（24.78 g，180 mmol）を室温で10分間
撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、残渣を 2N Ｈ
Ｃｌ（180 ml，360 mmol）で処理し、酢酸エチル（300
ml）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧
下でエバポレートして、残渣を石油エーテル中に懸濁さ
せた。沈殿を採取して、次のステップに適合する表題の
化合物、37.44 g （88.9％）を得た。 (e) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒ
ドロキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール トルエン中の2-ブロモ-4- クロロ-6-(3,5-ジ-t- ブチル
-4- ヒドロキシ−フェニルアセチル- アミノ)-フェノー
ル（35.67 g，76.1 mmol）およびオキシ塩化リン（41.8
ml，457 mmol）溶液を還流下で１時間加熱した。揮発
成分を減圧除去し、トルエン（2×50 ml）を使用した共
沸蒸留によって、オキシ塩化リンの残量を除去した。残
渣をアセトン（50 ml ）およびエーテル（100 ml）中に
とり、水（100 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（100 ml）で処理した。有機溶媒を減圧除去し、沈殿を
採取して、粗ベンゾオキサゾール、33.36 g （93.6％）
を得た。この粗ベンゾオキサゾールをジクロロメタン
（100 ml）に溶解し、濾過し、濾液をメタノール（100
ml）で希釈した。蒸留によってジクロロメタンを除去
し、生成した結晶を採取し、洗浄し、減圧下で脱水し
て、表題の化合物（mp 133-6℃）、28.86 g （80.9％）
を得た。 (f) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−
ベンジル)-7-エチニル−ベンゾオキサゾール トリエチルアミン（60 ml ）中の7-ブロモ-5- クロロ-2
-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-ベンゾ
オキサゾール（13.50 g，30 mmol）、トリメチルシリル
アセチレン（4.41 g，6.36 ml，45 mmol）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（10
5 mg，150μmol）およびヨウ化銅(I) （5.75 mg，30μm
ol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で３時間加熱した。混
合物を室温まで冷却し、水（375 ml）で希釈し、過剰の
トリエチルアミンを減圧除去した。濾過によって固体物
を除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、粗トリメ
チルシリルアセチレン誘導体、14.00 g （100 ％）を得
た。メタノール（140 ml）中の粗トリメチルシリルアセ
チレン誘導体（14 g）懸濁液および炭酸カリウム（6.20
g，45 mmol ）を窒素下、室温で10分撹拌し、2 N ＨＣ
ｌ（45 ml，90 mmol）を徐々に添加し、生じた懸濁液を
減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（20
0 ml）中にとり、濾過によって塩を除去し、濾液を減圧
下でエバポレートして、粗5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチ
ル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベンゾオキ
サゾール、12.21 g （102.8 ％）を得た。この粗エチニ
ル−ベンゾオキサゾールをジクロロメタン（40 ml ）に
溶解させ、シリカゲル 60 g を通して濾過した。生成物
をメタノールから再結晶化し、表題の化合物（mp 152-5
℃）、8.10 g（68.2％）を得た。濾液から、二次生成
物、1.31 g（11.0％）をも得た。
ル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール (a) 2-ブロモ-4- クロロ-6- ニトロ−フェノール 酢酸（110 ml）中の2-ブロモ-4- クロロ−フェノール
（99.24 g，480 mmol）溶液および無水酢酸（125 ml）
を -10℃に冷却した。１時間以内に、-10〜 -5℃で撹拌
しながら、100％硝酸（33 ml ）および酢酸（40 ml ）
を含有する溶液を添加した。混合物を0〜5℃でさらに
1.5時間撹拌し、その後懸濁液を水 700 ml中の氷 300 g
上に注ぎ、さらに 0.5時間撹拌した。固体を採取し、洗
浄し、脱水して、表題の化合物（mp 121-2℃）、97.12
g （80.1％）を得た。 (b) 6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール 酢酸エチル（160 ml）中の2-ブロモ-4- クロロ-6- ニト
ロ−フェノール（16.27 g，64.4 mmol）溶液をラニーニ
ッケル（6 g ）を使用して室温で水素化した。水素の取
り込み（約4.8 l ）が完結した後、濾過によってニッケ
ルを除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、次のス
テップに適合する表題の化合物、14.19g （99.0％）を
得た。 (c) N,O-ジ-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−フェ
ニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノ
ール 撹拌した6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール
（17.45 g，78.4 mmol）のエーテル溶液（123 ml）に、
水（173 ml）および炭酸ナトリウム（33.24 g，310 mmo
l）を添加した。15分後、3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロ
キシ−フェニルアセチルクロライド（47.60 g，93.1
％，156.8 mmol）（対応する酸からチオニルクロライド
を使用して調製）を -5°〜0℃で添加し、冷却せずにさ
らに 1.5時間撹拌を続けた。水相をｐＨ８に調節し、層
を分離した。有機層を 1N ＨＣｌ（100 ml）および飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、脱水し
（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下でエバポレートして、次のステ
ップに適合する表題の化合物、58.1 g（103.6％）を得
た。 (d) 2-ブロモ-4- クロロ-6-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒ
ドロキシ−フェニルアセチル- アミノ)-フェノール メタノール（400 ml）中のN,O-ジ-(3,5-ジ-t- ブチル-4
- ヒドロキシ−フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ
-4- クロロ−フェノール（58.1 g，89.8 mmol)溶液およ
び炭酸カリウム（24.78 g，180 mmol）を室温で10分間
撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、残渣を 2N Ｈ
Ｃｌ（180 ml，360 mmol）で処理し、酢酸エチル（300
ml）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧
下でエバポレートして、残渣を石油エーテル中に懸濁さ
せた。沈殿を採取して、次のステップに適合する表題の
化合物、37.44 g （88.9％）を得た。 (e) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒ
ドロキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール トルエン中の2-ブロモ-4- クロロ-6-(3,5-ジ-t- ブチル
-4- ヒドロキシ−フェニルアセチル- アミノ)-フェノー
ル（35.67 g，76.1 mmol）およびオキシ塩化リン（41.8
ml，457 mmol）溶液を還流下で１時間加熱した。揮発
成分を減圧除去し、トルエン（2×50 ml）を使用した共
沸蒸留によって、オキシ塩化リンの残量を除去した。残
渣をアセトン（50 ml ）およびエーテル（100 ml）中に
とり、水（100 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（100 ml）で処理した。有機溶媒を減圧除去し、沈殿を
採取して、粗ベンゾオキサゾール、33.36 g （93.6％）
を得た。この粗ベンゾオキサゾールをジクロロメタン
（100 ml）に溶解し、濾過し、濾液をメタノール（100
ml）で希釈した。蒸留によってジクロロメタンを除去
し、生成した結晶を採取し、洗浄し、減圧下で脱水し
て、表題の化合物（mp 133-6℃）、28.86 g （80.9％）
を得た。 (f) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−
ベンジル)-7-エチニル−ベンゾオキサゾール トリエチルアミン（60 ml ）中の7-ブロモ-5- クロロ-2
-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-ベンゾ
オキサゾール（13.50 g，30 mmol）、トリメチルシリル
アセチレン（4.41 g，6.36 ml，45 mmol）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（10
5 mg，150μmol）およびヨウ化銅(I) （5.75 mg，30μm
ol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で３時間加熱した。混
合物を室温まで冷却し、水（375 ml）で希釈し、過剰の
トリエチルアミンを減圧除去した。濾過によって固体物
を除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、粗トリメ
チルシリルアセチレン誘導体、14.00 g （100 ％）を得
た。メタノール（140 ml）中の粗トリメチルシリルアセ
チレン誘導体（14 g）懸濁液および炭酸カリウム（6.20
g，45 mmol ）を窒素下、室温で10分撹拌し、2 N ＨＣ
ｌ（45 ml，90 mmol）を徐々に添加し、生じた懸濁液を
減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（20
0 ml）中にとり、濾過によって塩を除去し、濾液を減圧
下でエバポレートして、粗5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチ
ル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベンゾオキ
サゾール、12.21 g （102.8 ％）を得た。この粗エチニ
ル−ベンゾオキサゾールをジクロロメタン（40 ml ）に
溶解させ、シリカゲル 60 g を通して濾過した。生成物
をメタノールから再結晶化し、表題の化合物（mp 152-5
℃）、8.10 g（68.2％）を得た。濾液から、二次生成
物、1.31 g（11.0％）をも得た。
【００６７】Ｃ24Ｈ26ＣｌＮＯ2 に関する元素分析 計算値；Ｃ 72.81 Ｈ 6.62 Ｎ 3.54 Ｏ 8.10 測定値；Ｃ 72.26 Ｈ 6.60 Ｎ 3.72 Ｏ 8.07 (g) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−
ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサ
ゾール トリエチルアミン（12 ml ）中の 5- クロロ-2-(3,5-ジ
-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベ
ンゾオキサゾール（2.38 g，6.0 mmol）、2-ブロモピリ
ジン（0.66 ml，98％，6.6 mmol）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（21.1 m
g，30μmol）およびヨウ化銅(I) （1.2 mg，6μmol）の
懸濁液をアルゴン下、90℃で 1.5時間加熱した。トリエ
チルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル（100 ml）に
溶解させた。この有機物を水（50 ml ），1 N ＨＣｌ
（100 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 m
l）で洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下でエバポ
レートして、粗ピリジルエチニルベンゾオキサゾール、
2.96 g（104.2 ％）を得た。この粗ベンゾオキサゾール
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ；ジクロロメ
タン）によって精製し、生成物をメタノールから結晶化
し、熱水に懸濁させた。生成した結晶を採取し、洗浄
し、脱水して、表題の化合物（mp 138-9℃）、1.49 g
（52.5％）を得た。
ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサ
ゾール トリエチルアミン（12 ml ）中の 5- クロロ-2-(3,5-ジ
-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベ
ンゾオキサゾール（2.38 g，6.0 mmol）、2-ブロモピリ
ジン（0.66 ml，98％，6.6 mmol）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（21.1 m
g，30μmol）およびヨウ化銅(I) （1.2 mg，6μmol）の
懸濁液をアルゴン下、90℃で 1.5時間加熱した。トリエ
チルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル（100 ml）に
溶解させた。この有機物を水（50 ml ），1 N ＨＣｌ
（100 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 m
l）で洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下でエバポ
レートして、粗ピリジルエチニルベンゾオキサゾール、
2.96 g（104.2 ％）を得た。この粗ベンゾオキサゾール
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ；ジクロロメ
タン）によって精製し、生成物をメタノールから結晶化
し、熱水に懸濁させた。生成した結晶を採取し、洗浄
し、脱水して、表題の化合物（mp 138-9℃）、1.49 g
（52.5％）を得た。
【００６８】Ｃ29Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ2に関する元素分析 計算値；Ｃ 73.64 Ｈ 6.18 Ｎ 5.92 Ｏ 6.76 測定値；Ｃ 73.62 Ｈ 5.97 Ｎ 5.91 Ｏ 6.93実施例３ 5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジ
ル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサゾー
ル トリエチルアミン（12 ml ）中の 5- クロロ-2-(3,5-ジ
-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベ
ンゾオキサゾール（2.38 g，6.0 mmol）、2-ブロモチア
ゾール（1.13 ml，95％，12 mmol）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（21.1 m
g，30μmol）およびヨウ化銅(I) （1.2 mg，6μmol）の
懸濁液をアルゴン下、90℃で 3時間加熱した。トリエチ
ルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル（70 ml ）およ
び水（30 ml ）に溶解させた。有機物を水 1 N ＨＣｌ
（30 ml ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30 ml
）で洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下でエバポ
レートして、粗チアゾリルエチニルベンゾオキサゾー
ル、2.86 g（100 ％）を得た。これをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2 ；ジクロロメタン）によって
精製した。生成物をメタノールから結晶化および再結晶
化し、表題の化合物（mp 137-41 ℃）、1.43 g（50.4
％）を得た。
ル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサゾー
ル トリエチルアミン（12 ml ）中の 5- クロロ-2-(3,5-ジ
-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベ
ンゾオキサゾール（2.38 g，6.0 mmol）、2-ブロモチア
ゾール（1.13 ml，95％，12 mmol）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（21.1 m
g，30μmol）およびヨウ化銅(I) （1.2 mg，6μmol）の
懸濁液をアルゴン下、90℃で 3時間加熱した。トリエチ
ルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル（70 ml ）およ
び水（30 ml ）に溶解させた。有機物を水 1 N ＨＣｌ
（30 ml ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30 ml
）で洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下でエバポ
レートして、粗チアゾリルエチニルベンゾオキサゾー
ル、2.86 g（100 ％）を得た。これをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2 ；ジクロロメタン）によって
精製した。生成物をメタノールから結晶化および再結晶
化し、表題の化合物（mp 137-41 ℃）、1.43 g（50.4
％）を得た。
【００６９】Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ2Ｓに関する元素分析 計算値；Ｃ 67.70 Ｈ 5.68 Ｎ 5.85 Ｏ 6.68 測定値；Ｃ 67.62 Ｈ 5.40 Ｎ 5.65 Ｏ 6.76実施例４ 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メ
トキシベンジル)-ベンゾオキサゾール (a) N,O-ジ-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−
フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フ
ェノール エーテル 300 ml および水 360 ml 中の 2- アミノ-3-
ブロモ-5- クロロフェノール（調製直後） 19.6 g の２
相溶液に、エーテル 240 ml 中の 3- シクロペンチルオ
キシ-4- メトキシ−フェニルアセチルクロライド 48.7
gの溶液を0-5℃で10分以内に添加した。15℃で１時間
後、エーテルを減圧除去し、茶色がかった固体を採取
し、水で洗浄し、脱水して、粗アミドエステル、58.95
g を得た。 (b) 2-ブロモ-4- クロロ-6-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシ−フェニル−アセチルアミノ)-フェノール 水 6.15 mlおよびイソプロパノール 490 ml 中の水酸化
カリウム 9.59 g の２相溶液に、イソプロパノール 200
ml 中のN,O-ジ-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
−フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−
フェノール 58.7 gの懸濁液を10℃において添加した。
15分後、実際にすべての固体が溶解した。45分後、水 2
00 ml を添加し、懸濁液を 1N ＨＣｌ 85 mlでｐＨ 7に
した。イソプロパノールを減圧除去し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液 50 mlを添加して、ｐＨを約 8とした。45分
後、固体を採取し、重炭酸塩および水で中性になるまで
洗浄し、脱水して、粗アミド 43.2 g を得た。濾液を酸
性化して、3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニ
ル酢酸 16.87 gを回収した。
トキシベンジル)-ベンゾオキサゾール (a) N,O-ジ-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−
フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フ
ェノール エーテル 300 ml および水 360 ml 中の 2- アミノ-3-
ブロモ-5- クロロフェノール（調製直後） 19.6 g の２
相溶液に、エーテル 240 ml 中の 3- シクロペンチルオ
キシ-4- メトキシ−フェニルアセチルクロライド 48.7
gの溶液を0-5℃で10分以内に添加した。15℃で１時間
後、エーテルを減圧除去し、茶色がかった固体を採取
し、水で洗浄し、脱水して、粗アミドエステル、58.95
g を得た。 (b) 2-ブロモ-4- クロロ-6-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシ−フェニル−アセチルアミノ)-フェノール 水 6.15 mlおよびイソプロパノール 490 ml 中の水酸化
カリウム 9.59 g の２相溶液に、イソプロパノール 200
ml 中のN,O-ジ-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
−フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−
フェノール 58.7 gの懸濁液を10℃において添加した。
15分後、実際にすべての固体が溶解した。45分後、水 2
00 ml を添加し、懸濁液を 1N ＨＣｌ 85 mlでｐＨ 7に
した。イソプロパノールを減圧除去し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液 50 mlを添加して、ｐＨを約 8とした。45分
後、固体を採取し、重炭酸塩および水で中性になるまで
洗浄し、脱水して、粗アミド 43.2 g を得た。濾液を酸
性化して、3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニ
ル酢酸 16.87 gを回収した。
【００７０】粗アミドをジクロロメタン 200 ml に懸濁
させ、固体を採取して、表題の化合物 31.30 gを得た。 (c) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール トルエン 400 ml 中の2-ブロモ-4- クロロ-6-(3-シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシ−フェニル−アセチルアミ
ノ)-フェノール 32.9 g （72.4 mmol ）の懸濁液および
酸塩化リン 39.7 ml（434 mmol）を 1.5時間還流させ
た。何らかの固体物質を濾別し、濾液を減圧下でエバポ
レートして乾燥した。蜂蜜状の残渣を重炭酸ナトリウム
溶液 200 ml に１時間懸濁させた。固体を採取し、洗浄
し、25℃で脱水して、粗ベンゾオキサゾール 22.53 g
（71.2％）を得た。
させ、固体を採取して、表題の化合物 31.30 gを得た。 (c) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4- メトキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール トルエン 400 ml 中の2-ブロモ-4- クロロ-6-(3-シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシ−フェニル−アセチルアミ
ノ)-フェノール 32.9 g （72.4 mmol ）の懸濁液および
酸塩化リン 39.7 ml（434 mmol）を 1.5時間還流させ
た。何らかの固体物質を濾別し、濾液を減圧下でエバポ
レートして乾燥した。蜂蜜状の残渣を重炭酸ナトリウム
溶液 200 ml に１時間懸濁させた。固体を採取し、洗浄
し、25℃で脱水して、粗ベンゾオキサゾール 22.53 g
（71.2％）を得た。
【００７１】この粗物質をジクロロメタン 100 ml に溶
解し、シリカゲル 60 g を通して濾過した。メタノール
から結晶化して、純ベンゾオキサゾール（mp 90-1 ℃）
19.46 g （61.9％）を得た。
解し、シリカゲル 60 g を通して濾過した。メタノール
から結晶化して、純ベンゾオキサゾール（mp 90-1 ℃）
19.46 g （61.9％）を得た。
【００７２】実施例５ 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシベンジル) ベン
ゾオキサゾール 3,4-ジメトキシ−フェニルアセチルクロライドおよび2-
アミノ-3- ブロモ-5-クロロフェノールを使用して、実
施例４と同様の操作法によって、表題の化合物を得た
（mp 123-124℃）。実施例６ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−アミノ−６−ニトロフェノール ２，６−ジニトロフェノール（５ｇ）、アンモニア（３
ｍｌ）、及び塩化アンモニウム（１４．３０ｇ）を水
（３０ｍｌ）に懸濁させ、７０℃まで加熱した。硫化ナ
トリウム九水和物（２４．１９ｇ）の水（２３ｍｌ）溶
液を添加し、得られた混合物を７０℃において２時間攪
拌した。反応液を室温まで冷却し、２ＮＨＣｌで酸性
（ｐＨ３．２）にして、褐色の沈殿を濾別した。濾液を
クロロホルム（６×７５ｍｌ）で抽出し、その有機抽出
物を上述の沈殿と混ぜて減圧下でエバポレートすること
によって暗褐色の固体を得た。この固体をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン）によっ
て精製し、褐色の固体として標題の化合物（２．８６
ｇ，６８％）を得た。
ゾオキサゾール 3,4-ジメトキシ−フェニルアセチルクロライドおよび2-
アミノ-3- ブロモ-5-クロロフェノールを使用して、実
施例４と同様の操作法によって、表題の化合物を得た
（mp 123-124℃）。実施例６ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−アミノ−６−ニトロフェノール ２，６−ジニトロフェノール（５ｇ）、アンモニア（３
ｍｌ）、及び塩化アンモニウム（１４．３０ｇ）を水
（３０ｍｌ）に懸濁させ、７０℃まで加熱した。硫化ナ
トリウム九水和物（２４．１９ｇ）の水（２３ｍｌ）溶
液を添加し、得られた混合物を７０℃において２時間攪
拌した。反応液を室温まで冷却し、２ＮＨＣｌで酸性
（ｐＨ３．２）にして、褐色の沈殿を濾別した。濾液を
クロロホルム（６×７５ｍｌ）で抽出し、その有機抽出
物を上述の沈殿と混ぜて減圧下でエバポレートすること
によって暗褐色の固体を得た。この固体をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン）によっ
て精製し、褐色の固体として標題の化合物（２．８６
ｇ，６８％）を得た。
【００７３】δH(250MHz;d6DMSO)6.75(1H,td,ArH),6.90
(2H,bs,ArNH2),6.92(1H,m,ArH),7.14(1H,m,ArH). （ｂ） Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）
−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル
アセトアミド ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸
（１．００ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（８２１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁さ
せ、室温においてアルゴン下で２時間攪拌した。得られ
た溶液を、２−アミノ−６−ニトロフェノール（７２３
ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ攪拌しなが
ら添加し、この混合物を室温においてアルゴン下で一晩
攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジ
クロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物
を合わせて、水（１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ
ｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＣａＳＯ4
を用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートする
ことによってオレンジ色の固体として標題の化合物
（１．０５ｇ，６８％）を得た。
(2H,bs,ArNH2),6.92(1H,m,ArH),7.14(1H,m,ArH). （ｂ） Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）
−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル
アセトアミド ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸
（１．００ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（８２１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁さ
せ、室温においてアルゴン下で２時間攪拌した。得られ
た溶液を、２−アミノ−６−ニトロフェノール（７２３
ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ攪拌しなが
ら添加し、この混合物を室温においてアルゴン下で一晩
攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジ
クロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物
を合わせて、水（１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ
ｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＣａＳＯ4
を用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートする
ことによってオレンジ色の固体として標題の化合物
（１．０５ｇ，６８％）を得た。
【００７４】δH(250MHz;d6DMSO)1.58-1.97(8H,m,4xC
H2),3.73(2H,s,CH2),3.87(3H,s,OMe),4. 79(1H,m,CH),
6.78-6.93(3H,m,ArH),6.98(1H,t,ArH),7.78(1H,dd,Ar
H),7.95(1H, bs,CONH),8.71(1H,dd,ArH),10.5(1H,bs,Ar
OH). （ｃ） ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−７−ニトロベンゾオキサゾール Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトアミ
ド（２．０ｇ）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニ
ウム（５００ｍｇ）のキシレン（１４０ｍｌ）溶液を、
窒素下で還流させながら一晩加熱した。反応混合物を室
温まで冷却させ、水（１００ｍｌ）で希釈するととも
に、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この
有機抽出物を合わせて、水（３×１００ｍｌ）、ブライ
ン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ4）すると
ともに、減圧下でエバポレートしてオレンジ色の油を得
た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2；ジクロロメタン；エタノール；アンモニア（５
０：１：０．１））で精製して、オレンジ色の固体（ｍ
ｐ９５〜９８．５℃）として標題の化合物（１．１０７
ｇ，５８％）を得た。
H2),3.73(2H,s,CH2),3.87(3H,s,OMe),4. 79(1H,m,CH),
6.78-6.93(3H,m,ArH),6.98(1H,t,ArH),7.78(1H,dd,Ar
H),7.95(1H, bs,CONH),8.71(1H,dd,ArH),10.5(1H,bs,Ar
OH). （ｃ） ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−７−ニトロベンゾオキサゾール Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトアミ
ド（２．０ｇ）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニ
ウム（５００ｍｇ）のキシレン（１４０ｍｌ）溶液を、
窒素下で還流させながら一晩加熱した。反応混合物を室
温まで冷却させ、水（１００ｍｌ）で希釈するととも
に、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この
有機抽出物を合わせて、水（３×１００ｍｌ）、ブライ
ン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ4）すると
ともに、減圧下でエバポレートしてオレンジ色の油を得
た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2；ジクロロメタン；エタノール；アンモニア（５
０：１：０．１））で精製して、オレンジ色の固体（ｍ
ｐ９５〜９８．５℃）として標題の化合物（１．１０７
ｇ，５８％）を得た。
【００７５】δH(250MHz;d6DMSO)1.45-1.95(8H,m,4xC
H2),3.70(3H,s,OMe),4.36(2H,s,CH2),4. 74(1H,m,CH),
6.89(2H,bs,ArH),7.02(1H,br,ArH),7.56(1H,t,ArH),8.1
5(1H,d d, ArH)8.17(1H,dd,ArH). m/z368(M+),338(M-NO),300(M-C5H8),285,270,253,149,1
37,123,100m/実施例７ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−アミノレゾルシノール ２−ニトロレゾルシノール（４．９９５ｇ）及び酸化白
金（ＩＶ）（３５６ｍｇ）をエタノール（９０ｍｌ）に
懸濁させ、室温において１００p.s.i.で４時間水素化し
た。この反応混合物をシーライトで濾過し、濾過ケーク
をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄するとともに、濾液を
合わせて、減圧下でエバポレートすることによって褐色
の固体を得た。この固体をジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）中に懸濁させ、エバポレートにより乾固させて、褐
色の固体として標題の化合物（３．８３ｇ，９５％）を
得た。
H2),3.70(3H,s,OMe),4.36(2H,s,CH2),4. 74(1H,m,CH),
6.89(2H,bs,ArH),7.02(1H,br,ArH),7.56(1H,t,ArH),8.1
5(1H,d d, ArH)8.17(1H,dd,ArH). m/z368(M+),338(M-NO),300(M-C5H8),285,270,253,149,1
37,123,100m/実施例７ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−アミノレゾルシノール ２−ニトロレゾルシノール（４．９９５ｇ）及び酸化白
金（ＩＶ）（３５６ｍｇ）をエタノール（９０ｍｌ）に
懸濁させ、室温において１００p.s.i.で４時間水素化し
た。この反応混合物をシーライトで濾過し、濾過ケーク
をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄するとともに、濾液を
合わせて、減圧下でエバポレートすることによって褐色
の固体を得た。この固体をジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）中に懸濁させ、エバポレートにより乾固させて、褐
色の固体として標題の化合物（３．８３ｇ，９５％）を
得た。
【００７６】δH(250MHz;d6DMSO)3.85(2H,br s,NH2),6.
20(3H,m,ArH),8.85(2H,br s,ArOH). （ｂ） Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトア
ミド ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸
（２．４９ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（２．３１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁
させ、室温においてアルゴン下で２時間攪拌した。得ら
れた溶液を、２−アミノレゾルシノール（１．６２ｇ）
のジクロロメタン（１５ｍｌ）懸濁液へ攪拌しながら添
加し、この混合物を室温においてアルゴン下で一晩攪拌
した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロ
ロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合
わせて、水（１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＣａＳＯ
4を用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートす
ることによってベージュ色の固体として標題の化合物
（２．１２２ｇ，６０％）を得た。
20(3H,m,ArH),8.85(2H,br s,ArOH). （ｂ） Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトア
ミド ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸
（２．４９ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（２．３１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁
させ、室温においてアルゴン下で２時間攪拌した。得ら
れた溶液を、２−アミノレゾルシノール（１．６２ｇ）
のジクロロメタン（１５ｍｌ）懸濁液へ攪拌しながら添
加し、この混合物を室温においてアルゴン下で一晩攪拌
した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロ
ロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合
わせて、水（１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＣａＳＯ
4を用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートす
ることによってベージュ色の固体として標題の化合物
（２．１２２ｇ，６０％）を得た。
【００７７】δH(250MHz;d6DMSO)1.53-1.95(8H,m,4xC
H2),3.65(2H,s,CH2),3.70(3H,s,OMe),4. 75(1H,m,CH),
6.3(1H,s,ArH),6.35(1H,s,ArH),6.90(4H,m,ArH),9.40(2
H,s,ArOH),9.6(1H,s,CONH). （ｃ） ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトアミド
（２．１０ｇ）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニ
ウム（５３２ｍｇ）のキシレン（１００ｍｌ）溶液を、
窒素下で一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却さ
せ、水（１００ｍｌ）で希釈するとともに、ジクロロメ
タン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合
わせて、水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ4）するとともに、減圧
下でエバポレートして淡褐色の固体を得た。この固体を
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメ
タン；メタノール（５０：））で精製して、白色の固体
（ｍｐ１７２〜１８１℃）として標題の化合物（１．０
２７ｇ，５１％）を得た。
H2),3.65(2H,s,CH2),3.70(3H,s,OMe),4. 75(1H,m,CH),
6.3(1H,s,ArH),6.35(1H,s,ArH),6.90(4H,m,ArH),9.40(2
H,s,ArOH),9.6(1H,s,CONH). （ｃ） ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトアミド
（２．１０ｇ）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニ
ウム（５３２ｍｇ）のキシレン（１００ｍｌ）溶液を、
窒素下で一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却さ
せ、水（１００ｍｌ）で希釈するとともに、ジクロロメ
タン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合
わせて、水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ4）するとともに、減圧
下でエバポレートして淡褐色の固体を得た。この固体を
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメ
タン；メタノール（５０：））で精製して、白色の固体
（ｍｐ１７２〜１８１℃）として標題の化合物（１．０
２７ｇ，５１％）を得た。
【００７８】δH(250MHz;d6DMSO)1.53-1.85(8H,m,4xC
H2),3.70(3H,s,OMe),4.18(2H,s,CH2),4. 72(1H,m,CH),
6.69(1H,dd,ArH),6.82(1H,dd,ArH),6.89(1H,d,ArH),6.9
3(1H,d,ArH).7.02(1H,dd,ArH),7.11(1H,t,ArH),10.22(1
H,s,ArOH). m/z 339(M+),271(M-C5H8),256,242,228,199,149,137,12
3,94.実施例８ ４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール （ａ） ４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール（２００ｍ
ｇ）及び塩化アセチル（８４μｌ）のピリジン（６ｍ
ｌ）溶液を、室温において窒素下で３時間攪拌した。反
応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、減圧下で
エバポレートして黄色の固体を得た。この固体をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン；
メタノール（５０：１））で精製し、エーテル／石油エ
ーテルから結晶化させて白色の結晶質固体（ｍｐ６５〜
６７℃）として標題の化合物（１１９ｍｇ，５３％）を
得た。
H2),3.70(3H,s,OMe),4.18(2H,s,CH2),4. 72(1H,m,CH),
6.69(1H,dd,ArH),6.82(1H,dd,ArH),6.89(1H,d,ArH),6.9
3(1H,d,ArH).7.02(1H,dd,ArH),7.11(1H,t,ArH),10.22(1
H,s,ArOH). m/z 339(M+),271(M-C5H8),256,242,228,199,149,137,12
3,94.実施例８ ４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール （ａ） ４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール（２００ｍ
ｇ）及び塩化アセチル（８４μｌ）のピリジン（６ｍ
ｌ）溶液を、室温において窒素下で３時間攪拌した。反
応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、減圧下で
エバポレートして黄色の固体を得た。この固体をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン；
メタノール（５０：１））で精製し、エーテル／石油エ
ーテルから結晶化させて白色の結晶質固体（ｍｐ６５〜
６７℃）として標題の化合物（１１９ｍｇ，５３％）を
得た。
【００７９】δH(250MHz;d6DMSO)1.45-1.92(8H,m,4xC
H2),2.35(3H,s,MeC(O)),3.70(3H,s,OMe), 4.24(2H,s,CH
2),4.73(1H,m,CH),6.82(1H,dd,ArH),6.89(1H,d,ArH),6.
95(1H,d,A rH),7.12(1H,dd,ArH),7.36(1H,t,ArH),7.58
(1H,dd,ArH). Ｒｆ（ＳｉＯ2；ジクロロメタン；メタノール（５０：
１））０．６３実施例９ ４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾ
オキサゾール−７−イル）ブタン−２−オン （ａ） ５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−ベンゾオキサゾ
ール １５．９８ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）の７−ブロモ−５−
クロロ−２−（２−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾ
ール及び５．４８ｍｌ（６９．９ｍｍｏｌ）の（±）−
３−ブチン−２−オールを、４７ｍｌのトリエチルアミ
ン、１６３．５ｍｇ（２３３μｍｏｌ）のビス−トリフ
ェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）二塩化物、及び
８．９ｍｇ（４６．６２３μｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）
が含まれる４７ｍｌのトルエン中で、９０−５℃におい
て６時間加熱した。反応液を濾過し、固体をトルエンで
洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして乾固させ、
残渣を１５０ｍｌのジクロロメタン中へ加え、５０ｍｌ
の１Ｎ ＨＣｌで２回抽出するとともに、硫酸ナトリウ
ムを用いて脱水し、１２０ｇのシリカゲルの入ったカラ
ムで濾過した。標題化合物（１１．１１ｇ）を、灰白色
の固体として回収した。ジ−イソプロピルエーテルから
再結晶させた試料は、ｍｐ１２９−３１℃であった。 （ｂ） ５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサゾール １１．１０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−
（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシ−１−
ブチニル）−ベンゾオキサゾールを、２２０ｍｌの酢酸
エチル中で、３．７ｇの中性ラネー（Ｒａｎｅｙ）‐ニ
ッケルを触媒として水素化した。２．５時間後、Ｈ2の
消費が終わったところで、ニッケルを濾別した。溶剤は
減圧下で除去し、残渣は０℃においてジ−イソプロピル
エーテルから結晶化させて、８．３３ｇ（７４．２％）
の標題化合物（ｍｐ８５−７℃）を生成させた。第二回
収物は０．４７ｇ（４．２％）であった。 （ｃ） ４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニ
ル）ベンゾオキサゾール−７−イル）ブタン−２−オン ７．５４ｍｌのキリアニ（Ｋｉｌｉａｎｉ）溶液（３
０．２ｍｍｏｌのＯを含有）を、８．８０ｇ（２６．２
ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）
−７−（３−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサゾール
のアセトン（９０ｍｌ）溶液へ、−５〜０℃において６
分間にわたって添加した。 ２．５時間後、５ｍｌのメ
タノール及び５０ｍｌの水を添加した。アセトンを減圧
下で除去し、０．１Ｎ 硫酸で懸濁した固体を回収して
洗浄し、色がなくなったら、更に水で洗浄してから乾燥
させて８．６８ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を３
５ｍｌのジクロロメタンへ溶解させ、２６０ｇのシリカ
ゲルを介して濾過した。最初の画分１００ｍｇは廃棄
し、次に５．９４ｇを回収してジ−イソプロピルエーテ
ルから結晶化させることによって５．７６ｇ（６５．８
％）の標題化合物（ｍｐ１０９−１０℃）を得た。Ｃ17Ｈ13Ｃ12ＮＯ2に対する元素分析 計算値：Ｃ６１．０９ Ｈ３．９２ Ｎ４．１９ Ｏ９．５７ 実測値：Ｃ６１．２１ Ｈ４．２４ Ｎ４．１６ Ｏ９．８６実施例１０ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−（２−ピリジルメトキシ）−ベンゾオキ
サゾール塩酸塩 炭酸カリウム（３．１２ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、塩化
２−ピリジルメチル（０．６２ｇ，３．７８ｍｍｏ
ｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ）を含有するア
セトニトリル（４０ｍｌ）中へ、２−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
ベンゾオキサゾール（０．９９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）
を懸濁させた。得られた混合物を還流下で攪拌しながら
一晩加熱した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）へ注ぎ入
れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽
出物を合わせて、水（１５０ｍｌ）及びブライン（１０
０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ4）するとともに、
減圧下でエバポレートして褐色の油を得た。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン
（５０：１））で精製して、標題化合物の遊離塩基を無
色の油（０．７７２ｇ，６２％）として得た。生成物を
エーテル（５０ｍｌ）へ溶解させ、得られた溶液へ、塩
酸溶液（１Ｍエーテル溶液）を添加した。生じた無色の
沈殿を濾過して回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄す
るとともに、室温において減圧下でＰ2Ｏ5を用いて乾燥
させることによって標題化合物（０．７４７ｇ，５５
％）を無色の粉末（ｍｐ１２１−１２５℃）として得
た。
H2),2.35(3H,s,MeC(O)),3.70(3H,s,OMe), 4.24(2H,s,CH
2),4.73(1H,m,CH),6.82(1H,dd,ArH),6.89(1H,d,ArH),6.
95(1H,d,A rH),7.12(1H,dd,ArH),7.36(1H,t,ArH),7.58
(1H,dd,ArH). Ｒｆ（ＳｉＯ2；ジクロロメタン；メタノール（５０：
１））０．６３実施例９ ４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾ
オキサゾール−７−イル）ブタン−２−オン （ａ） ５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−ベンゾオキサゾ
ール １５．９８ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）の７−ブロモ−５−
クロロ−２−（２−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾ
ール及び５．４８ｍｌ（６９．９ｍｍｏｌ）の（±）−
３−ブチン−２−オールを、４７ｍｌのトリエチルアミ
ン、１６３．５ｍｇ（２３３μｍｏｌ）のビス−トリフ
ェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）二塩化物、及び
８．９ｍｇ（４６．６２３μｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）
が含まれる４７ｍｌのトルエン中で、９０−５℃におい
て６時間加熱した。反応液を濾過し、固体をトルエンで
洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして乾固させ、
残渣を１５０ｍｌのジクロロメタン中へ加え、５０ｍｌ
の１Ｎ ＨＣｌで２回抽出するとともに、硫酸ナトリウ
ムを用いて脱水し、１２０ｇのシリカゲルの入ったカラ
ムで濾過した。標題化合物（１１．１１ｇ）を、灰白色
の固体として回収した。ジ−イソプロピルエーテルから
再結晶させた試料は、ｍｐ１２９−３１℃であった。 （ｂ） ５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７
−（３−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサゾール １１．１０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−
（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシ−１−
ブチニル）−ベンゾオキサゾールを、２２０ｍｌの酢酸
エチル中で、３．７ｇの中性ラネー（Ｒａｎｅｙ）‐ニ
ッケルを触媒として水素化した。２．５時間後、Ｈ2の
消費が終わったところで、ニッケルを濾別した。溶剤は
減圧下で除去し、残渣は０℃においてジ−イソプロピル
エーテルから結晶化させて、８．３３ｇ（７４．２％）
の標題化合物（ｍｐ８５−７℃）を生成させた。第二回
収物は０．４７ｇ（４．２％）であった。 （ｃ） ４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニ
ル）ベンゾオキサゾール−７−イル）ブタン−２−オン ７．５４ｍｌのキリアニ（Ｋｉｌｉａｎｉ）溶液（３
０．２ｍｍｏｌのＯを含有）を、８．８０ｇ（２６．２
ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）
−７−（３−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサゾール
のアセトン（９０ｍｌ）溶液へ、−５〜０℃において６
分間にわたって添加した。 ２．５時間後、５ｍｌのメ
タノール及び５０ｍｌの水を添加した。アセトンを減圧
下で除去し、０．１Ｎ 硫酸で懸濁した固体を回収して
洗浄し、色がなくなったら、更に水で洗浄してから乾燥
させて８．６８ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を３
５ｍｌのジクロロメタンへ溶解させ、２６０ｇのシリカ
ゲルを介して濾過した。最初の画分１００ｍｇは廃棄
し、次に５．９４ｇを回収してジ−イソプロピルエーテ
ルから結晶化させることによって５．７６ｇ（６５．８
％）の標題化合物（ｍｐ１０９−１０℃）を得た。Ｃ17Ｈ13Ｃ12ＮＯ2に対する元素分析 計算値：Ｃ６１．０９ Ｈ３．９２ Ｎ４．１９ Ｏ９．５７ 実測値：Ｃ６１．２１ Ｈ４．２４ Ｎ４．１６ Ｏ９．８６実施例１０ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−（２−ピリジルメトキシ）−ベンゾオキ
サゾール塩酸塩 炭酸カリウム（３．１２ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、塩化
２−ピリジルメチル（０．６２ｇ，３．７８ｍｍｏ
ｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ）を含有するア
セトニトリル（４０ｍｌ）中へ、２−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
ベンゾオキサゾール（０．９９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）
を懸濁させた。得られた混合物を還流下で攪拌しながら
一晩加熱した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）へ注ぎ入
れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽
出物を合わせて、水（１５０ｍｌ）及びブライン（１０
０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ4）するとともに、
減圧下でエバポレートして褐色の油を得た。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン
（５０：１））で精製して、標題化合物の遊離塩基を無
色の油（０．７７２ｇ，６２％）として得た。生成物を
エーテル（５０ｍｌ）へ溶解させ、得られた溶液へ、塩
酸溶液（１Ｍエーテル溶液）を添加した。生じた無色の
沈殿を濾過して回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄す
るとともに、室温において減圧下でＰ2Ｏ5を用いて乾燥
させることによって標題化合物（０．７４７ｇ，５５
％）を無色の粉末（ｍｐ１２１−１２５℃）として得
た。
【００８０】δH(250MHz;d6DMSO)1.52-1.82(8H,m,4xC
H2),3.70(3H,s,OMe),4.21(2H,s,CH2),4. 73(1H,m,CH),
5.56(2H,s,CH2),6.82(1H,dd,ArH),6.89(1H,d,ArH),6.95
(1H,d,ArH),7.00(1H,m,ArH),7.23-7.29(2H,m,ArH),7.67
(1H,m,ArH),7.83(1H,d,ArH),8.19(1H,dt,ArH),8.75(1H,
d,ArH).実施例１１ ＰＤＥ ＩＶ、ＰＤＥ ＩＩＩ、及びＰＤＥ Ｖ阻害活性
に対するプロトコルは、以下の通りとする：ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ酵素単離プロトコル ＩＩＩ型ＰＤＥは、Ｗａｓｈｅｒ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：
７８７，１９８６に既に記載されているものと類似の手
順を使用してヒト血小板から単離する。概略は次のよう
になる。１〜２単位の血小板を等容量の緩衝液（２０ｍ
Ｍトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ，ｐＨ７．５。２ｍＭ酢
酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び５ｍ
Ｍ Ｎａ2ＥＤＴＡを含有する）中に懸濁させる。この緩
衝液中にはまた、タンパク質分解酵素阻害剤フェニルメ
チル−スルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を最終濃度２
００μＭとなるように含有させる。この懸濁液をポリト
ロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を使用して均質化し、生じた
ホモジネートを１００，０００×ｇで６０分間遠心分離
する。この処理及びこれ以降の処理は、０〜４℃で行
う。つぎに、この上澄み液を４層ガーゼを介して濾過
し、予め緩衝液Ｂ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．
５。１ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトー
ル、及び２００μＭＰＭＳＦを含有する）を用いて平衡
状態が保たれているＤＥＡＥ−トリスアクリル（Ｔｒｉ
ｓａｃｒｙｌ）Ｍカラムへ流し込む。試料を流し込んだ
後、カラム容積（ｂｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）の数倍量の緩
衝液Ｂでカラムを洗浄し、その後、２種のＮａＣｌ直線
濃度勾配展開液（０．０５−０．１５Ｍ，合計３００ｍ
ｌ；０．１５−０．４０Ｍ，合計２００ｍｌ）を連続的
に用いて、異なる形態のＰＤＥをカラムから溶離させ
る。５ｍｌの画分を回収して、サイクリックＡＭＰ及び
サイクリックＧＭＰ ＰＤＥ活性を定量する。ＰＤＥＩ
ＩＩ活性を有する画分をプールして、４Ｌの緩衝液Ｂを
用いて一晩透析する。次に透析したＰＤＥＩＩＩを最初
の体積の１０％まで濃縮し、エチレングリコールモノエ
チルエーテルで５０％まで希釈してから−２０℃で保存
する。典型的には、４週間までは活性の損失がほとんど
ないか、又は全くない状態でＰＤＥＩＩＩを保存でき
る。ＩＩＩ型ＰＤＥ活性の測定 酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucleot
ide Res.10:69,1979に記載されているように、［3Ｈ］
−サイクリックＡＭＰの加水分解を測定することによっ
て評価する。このアッセイで使用するサイクリックＡＭ
Ｐの濃度は０．２μＭであり、この値はＫｍ 値に近
い。タンパク質濃度を調節して、対象となる基質がイン
キュベーション中に加水分解される割合を１５％以下と
なるようにする。
H2),3.70(3H,s,OMe),4.21(2H,s,CH2),4. 73(1H,m,CH),
5.56(2H,s,CH2),6.82(1H,dd,ArH),6.89(1H,d,ArH),6.95
(1H,d,ArH),7.00(1H,m,ArH),7.23-7.29(2H,m,ArH),7.67
(1H,m,ArH),7.83(1H,d,ArH),8.19(1H,dt,ArH),8.75(1H,
d,ArH).実施例１１ ＰＤＥ ＩＶ、ＰＤＥ ＩＩＩ、及びＰＤＥ Ｖ阻害活性
に対するプロトコルは、以下の通りとする：ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ酵素単離プロトコル ＩＩＩ型ＰＤＥは、Ｗａｓｈｅｒ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：
７８７，１９８６に既に記載されているものと類似の手
順を使用してヒト血小板から単離する。概略は次のよう
になる。１〜２単位の血小板を等容量の緩衝液（２０ｍ
Ｍトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ，ｐＨ７．５。２ｍＭ酢
酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び５ｍ
Ｍ Ｎａ2ＥＤＴＡを含有する）中に懸濁させる。この緩
衝液中にはまた、タンパク質分解酵素阻害剤フェニルメ
チル−スルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を最終濃度２
００μＭとなるように含有させる。この懸濁液をポリト
ロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を使用して均質化し、生じた
ホモジネートを１００，０００×ｇで６０分間遠心分離
する。この処理及びこれ以降の処理は、０〜４℃で行
う。つぎに、この上澄み液を４層ガーゼを介して濾過
し、予め緩衝液Ｂ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．
５。１ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトー
ル、及び２００μＭＰＭＳＦを含有する）を用いて平衡
状態が保たれているＤＥＡＥ−トリスアクリル（Ｔｒｉ
ｓａｃｒｙｌ）Ｍカラムへ流し込む。試料を流し込んだ
後、カラム容積（ｂｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）の数倍量の緩
衝液Ｂでカラムを洗浄し、その後、２種のＮａＣｌ直線
濃度勾配展開液（０．０５−０．１５Ｍ，合計３００ｍ
ｌ；０．１５−０．４０Ｍ，合計２００ｍｌ）を連続的
に用いて、異なる形態のＰＤＥをカラムから溶離させ
る。５ｍｌの画分を回収して、サイクリックＡＭＰ及び
サイクリックＧＭＰ ＰＤＥ活性を定量する。ＰＤＥＩ
ＩＩ活性を有する画分をプールして、４Ｌの緩衝液Ｂを
用いて一晩透析する。次に透析したＰＤＥＩＩＩを最初
の体積の１０％まで濃縮し、エチレングリコールモノエ
チルエーテルで５０％まで希釈してから−２０℃で保存
する。典型的には、４週間までは活性の損失がほとんど
ないか、又は全くない状態でＰＤＥＩＩＩを保存でき
る。ＩＩＩ型ＰＤＥ活性の測定 酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucleot
ide Res.10:69,1979に記載されているように、［3Ｈ］
−サイクリックＡＭＰの加水分解を測定することによっ
て評価する。このアッセイで使用するサイクリックＡＭ
Ｐの濃度は０．２μＭであり、この値はＫｍ 値に近
い。タンパク質濃度を調節して、対象となる基質がイン
キュベーション中に加水分解される割合を１５％以下と
なるようにする。
【００８１】試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシ
ドに溶解する（最終濃度２．５％）。この濃度のジメチ
ルスルホキシドでは、酵素活性がおよそ１０％阻害され
る。
ドに溶解する（最終濃度２．５％）。この濃度のジメチ
ルスルホキシドでは、酵素活性がおよそ１０％阻害され
る。
【００８２】ＩＶ型ホスホジエステラーゼ酵素単離プロ
トコル ＩＶ型ＰＤＥは、Silver,P.J.et al.,Eur.J.Pharmacol.
150:85,1988(1)に既に記載されているものと類似の手順
を使用してウシの気管平滑筋から単離する。概略は次の
ようになる。ウシの気管から採取した平滑筋を、１０ｍ
Ｍトリス−アセテート（ｐＨ７．５）、２ｍＭ塩化マグ
ネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び２，０００
単位／ｍｌアプロチニンを含有する１０倍容量の抽出用
緩衝液中でポリトロンを使用して、刻んで均質化する。
この処理及びこれ以降の処理は０−４℃で行う。生じた
ホモジネートを超音波処理し、次に、４８，０００×ｇ
で３０分間遠心分離する。得られた上澄み液を、予め酢
酸ナトリウム及びジチオスレイトールによって平衡状態
が保たれているＤＥＡＥ−トリスアクリルＭカラムへ流
し込む。試料を流し込んだ後、酢酸ナトリウム／ジチオ
スレイトールでカラムを洗浄し、その後、トリス−ＨＣ
ｌ／ＮａＣｌ直線濃度勾配展開液を用いて、異なる形態
のＰＤＥをカラムから溶離させる。ＩＶ型ＰＤＥを含有
する画分を回収し、透析してから、最初の体積の１４％
まで濃縮する。この濃縮画分をエチレングリコールで５
０％まで希釈してから−２０℃で保存する。ＩＶ型ＰＤＥ活性の測定 酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucleot
ide Res.10:69,1979に記載されているように、［3Ｈ］
−サイクリックＡＭＰの加水分解を測定することによっ
て評価する。このアッセイで使用するサイクリックＡＭ
Ｐの濃度は０．２μＭであり、この値はＫｍ 値に近
い。タンパク質濃度を調節して、対象となる基質がイン
キュベーション中に加水分解される割合を１５％以下と
なるようにする。
トコル ＩＶ型ＰＤＥは、Silver,P.J.et al.,Eur.J.Pharmacol.
150:85,1988(1)に既に記載されているものと類似の手順
を使用してウシの気管平滑筋から単離する。概略は次の
ようになる。ウシの気管から採取した平滑筋を、１０ｍ
Ｍトリス−アセテート（ｐＨ７．５）、２ｍＭ塩化マグ
ネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び２，０００
単位／ｍｌアプロチニンを含有する１０倍容量の抽出用
緩衝液中でポリトロンを使用して、刻んで均質化する。
この処理及びこれ以降の処理は０−４℃で行う。生じた
ホモジネートを超音波処理し、次に、４８，０００×ｇ
で３０分間遠心分離する。得られた上澄み液を、予め酢
酸ナトリウム及びジチオスレイトールによって平衡状態
が保たれているＤＥＡＥ−トリスアクリルＭカラムへ流
し込む。試料を流し込んだ後、酢酸ナトリウム／ジチオ
スレイトールでカラムを洗浄し、その後、トリス−ＨＣ
ｌ／ＮａＣｌ直線濃度勾配展開液を用いて、異なる形態
のＰＤＥをカラムから溶離させる。ＩＶ型ＰＤＥを含有
する画分を回収し、透析してから、最初の体積の１４％
まで濃縮する。この濃縮画分をエチレングリコールで５
０％まで希釈してから−２０℃で保存する。ＩＶ型ＰＤＥ活性の測定 酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucleot
ide Res.10:69,1979に記載されているように、［3Ｈ］
−サイクリックＡＭＰの加水分解を測定することによっ
て評価する。このアッセイで使用するサイクリックＡＭ
Ｐの濃度は０．２μＭであり、この値はＫｍ 値に近
い。タンパク質濃度を調節して、対象となる基質がイン
キュベーション中に加水分解される割合を１５％以下と
なるようにする。
【００８３】試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシ
ドに溶解する（最終濃度２．５％）。この濃度のジメチ
ルスルホキシドでは、酵素活性がおよそ１０％阻害され
る。実施例１２ 上記の手順に従って、実施例１−１０の化合物及びロリ
プラムのＰＤＥ ＩＩＩ、ＰＤＥ ＩＶ阻害を試験し、比
較した。その結果は以下の表Ｉに示す。
ドに溶解する（最終濃度２．５％）。この濃度のジメチ
ルスルホキシドでは、酵素活性がおよそ１０％阻害され
る。実施例１２ 上記の手順に従って、実施例１−１０の化合物及びロリ
プラムのＰＤＥ ＩＩＩ、ＰＤＥ ＩＶ阻害を試験し、比
較した。その結果は以下の表Ｉに示す。
【００８４】
【表１】
【００８５】実施例１３ ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール塩酸塩 （ａ） ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール 実施例６の手順を利用して得られた２−（（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−ニト
ロベンゾオキサゾール（０．５３７ｇ，０．００１５ｍ
ｏｌ）を、エタノール（７ｍｌ）中へ懸濁させた。ラネ
ーニッケル（０．６１２ｇの水中スラリー）を添加し、
この混合物を攪拌しながら５０℃まで加熱した。ヒドラ
ジン水和物（５ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）の混合
物を滴下した。滴下が完了したら、反応混合物を室温で
攪拌した。１７時間後、反応混合物をシーライトを用い
て濾過し、残渣をエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。
濾液を減圧下でエバポレートし、ここで生じた残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，クロロホルム
／酢酸エチル２０：１ｖ／ｖ）で精製することによって
標題化合物を淡黄色ガムとして得た（０．３０９ｇ，
０．０００９１ｍｏｌ，６３％）。
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール塩酸塩 （ａ） ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール 実施例６の手順を利用して得られた２−（（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−ニト
ロベンゾオキサゾール（０．５３７ｇ，０．００１５ｍ
ｏｌ）を、エタノール（７ｍｌ）中へ懸濁させた。ラネ
ーニッケル（０．６１２ｇの水中スラリー）を添加し、
この混合物を攪拌しながら５０℃まで加熱した。ヒドラ
ジン水和物（５ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）の混合
物を滴下した。滴下が完了したら、反応混合物を室温で
攪拌した。１７時間後、反応混合物をシーライトを用い
て濾過し、残渣をエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。
濾液を減圧下でエバポレートし、ここで生じた残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，クロロホルム
／酢酸エチル２０：１ｖ／ｖ）で精製することによって
標題化合物を淡黄色ガムとして得た（０．３０９ｇ，
０．０００９１ｍｏｌ，６３％）。
【００８６】δH(250MHz;d6DMSO)1.53-1.85(8H,m,4x-CH
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.17(2H,s,Ar- CH2-),4.73(1H,
m,-CH-),5.44(2H,bs,-NH2),6.56(1H,d,J=7.7Hz,Ar),6.7
9-7.01(5H,m,ArH). （ｂ） ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール塩
酸塩 ７−（アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．５２
１ｇ，０．００１６ｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）
へ溶解させた。塩化水素（１Ｍ溶液３ｍｌ）を添加し、
得られた白色沈殿を濾過によって回収するとともに、エ
ーテル（３０ｍｌ）で洗浄して、減圧下で五酸化リンを
作用させて標題化合物（０．４７３ｇ，０．００１３ｍ
ｏｌ，８２％）を白色固体（ｍｐ１２７．０−１２８．
５℃，補正）として得た。
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.17(2H,s,Ar- CH2-),4.73(1H,
m,-CH-),5.44(2H,bs,-NH2),6.56(1H,d,J=7.7Hz,Ar),6.7
9-7.01(5H,m,ArH). （ｂ） ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール塩
酸塩 ７−（アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．５２
１ｇ，０．００１６ｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）
へ溶解させた。塩化水素（１Ｍ溶液３ｍｌ）を添加し、
得られた白色沈殿を濾過によって回収するとともに、エ
ーテル（３０ｍｌ）で洗浄して、減圧下で五酸化リンを
作用させて標題化合物（０．４７３ｇ，０．００１３ｍ
ｏｌ，８２％）を白色固体（ｍｐ１２７．０−１２８．
５℃，補正）として得た。
【００８７】δH(250MHz;d6DMSO)1.53-1.86(8H,m,4x-CH
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.22(2H,s,Ar- CH2-C),4.74(1H,
m,-CH-),6.19(3H,bs,-NH3 +),6.83(1H,dd,ArH),6.89(1H,
d,ArH), 6.94-6.97(2H,m,ArH),7.14-7.24(2H,m,ArH). ν(KBr Disc)3086,3068,2996,2957,2930,2902,2872,283
0,2765,2765,2711,2680,2581,2561,2367,2344,2288,200
3,1620,1607,1591,1572,1518,1494,1464,144 3,1365,13
30,1264,1231,1194,1166,1135,1094,1031,998,967,936,
879,864,817, 783,739cm-1.実施例１４ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（０．
７０１ｇ，０．００２１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（０．３５１ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を、アセトン
（２５ｍｌ）中に懸濁させた。硫酸ジメチル（０．１９
４ｍｌ，０．００２１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を
加熱して還流させた。１７時間後、アンモニア（濃厚溶
液０．４ｍｌ，ρ＝０．８８ｋｇｄｍ-3）を添加し、加
熱を続けた。１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、
減圧下でエバポレートした。残渣を水（５０ｍｌ）で希
釈し、ジクロロメタン（３０ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽
出した。この有機層を合わせて、水酸化ナトリウム（３
Ｍ溶液６０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄するととも
に、硫酸カルシウムを使用して脱水し、減圧下でエバポ
レートしてから、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア５０
０：９：１ｖ／ｖ／ｖ）及びエタノール／水からの再結
晶によって精製し、標題化合物（０．２７８ｇ，０．０
００７９ｍｏｌ，３８％）を白色結晶質固体（ｍｐ５
９．４−６１．２℃，補正）として得た。
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.22(2H,s,Ar- CH2-C),4.74(1H,
m,-CH-),6.19(3H,bs,-NH3 +),6.83(1H,dd,ArH),6.89(1H,
d,ArH), 6.94-6.97(2H,m,ArH),7.14-7.24(2H,m,ArH). ν(KBr Disc)3086,3068,2996,2957,2930,2902,2872,283
0,2765,2765,2711,2680,2581,2561,2367,2344,2288,200
3,1620,1607,1591,1572,1518,1494,1464,144 3,1365,13
30,1264,1231,1194,1166,1135,1094,1031,998,967,936,
879,864,817, 783,739cm-1.実施例１４ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（０．
７０１ｇ，０．００２１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（０．３５１ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を、アセトン
（２５ｍｌ）中に懸濁させた。硫酸ジメチル（０．１９
４ｍｌ，０．００２１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を
加熱して還流させた。１７時間後、アンモニア（濃厚溶
液０．４ｍｌ，ρ＝０．８８ｋｇｄｍ-3）を添加し、加
熱を続けた。１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、
減圧下でエバポレートした。残渣を水（５０ｍｌ）で希
釈し、ジクロロメタン（３０ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽
出した。この有機層を合わせて、水酸化ナトリウム（３
Ｍ溶液６０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄するととも
に、硫酸カルシウムを使用して脱水し、減圧下でエバポ
レートしてから、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア５０
０：９：１ｖ／ｖ／ｖ）及びエタノール／水からの再結
晶によって精製し、標題化合物（０．２７８ｇ，０．０
００７９ｍｏｌ，３８％）を白色結晶質固体（ｍｐ５
９．４−６１．２℃，補正）として得た。
【００８８】δH(250MHz;d6DMSO)1.54-1.86(8H,m,4x-CH
2-),3.71(3H,s,-OCH3),3.92(3H,s,-OC H3),4.20(2H,s,A
r-CH2-C),4.74(1H,m,-CH-),6.84(1H,dd,6'-H),6.89(1H,
dd,ArH), 6.91(1H,d,5'-H),6.95(1H,d,2'-H)7.21(1H,d
d,ArH),7.27(1H,t,6-H). ν(KBr Disc)3078,3012,2965,2952,2913,2896,2886,287
0,2840,1619,1594,1570,1512,1498,1460,1446,1430,137
0,1355,1344,1327,1315,1284,1266,1232,118 2,1147,10
93,1050,1023,989,977,964,949,924,909,866,847,819,7
82,743,698, 676,660,645,635,605cm-1.実施例１５ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（ニコチノイル−アミノ）−ベンゾオキ
サゾール ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．４９
８ｇ，０．００１５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液
へ、塩化ニコチノイル塩酸塩（０．４０２ｇ，０．００
２３ｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で５
分間攪拌し、次に、４−ジメチルアミノピリジン（０．
００５ｇ）を添加して攪拌を続けた。１時間後、メタノ
ール（５ｍｌ）を添加して攪拌を続けた。１６時間後、
反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／メ
タノール，２０：１ｖ／ｖ）で精製することによって褐
色固体（０．３９０ｇ）を得た。この固体をジクロロメ
タン／エーテル（２：１ｖ／ｖ混合物１５ｍｌ）中へ溶
解させ、塩化水素（１Ｍエーテル溶液３ｍｌ）を添加し
た。ガムを生じた。このガムを、ジクロロメタン（５０
ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液５０ｍｌ）
へ分配させた。ジクロロメタン層を硫酸カルシウムを用
いて脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物
（０．２１３ｇ，０．０００５ｍｏｌ，３７％）を白色
粉末（ｍｐ１６３．４−１６５．６℃，補正）として得
た。
2-),3.71(3H,s,-OCH3),3.92(3H,s,-OC H3),4.20(2H,s,A
r-CH2-C),4.74(1H,m,-CH-),6.84(1H,dd,6'-H),6.89(1H,
dd,ArH), 6.91(1H,d,5'-H),6.95(1H,d,2'-H)7.21(1H,d
d,ArH),7.27(1H,t,6-H). ν(KBr Disc)3078,3012,2965,2952,2913,2896,2886,287
0,2840,1619,1594,1570,1512,1498,1460,1446,1430,137
0,1355,1344,1327,1315,1284,1266,1232,118 2,1147,10
93,1050,1023,989,977,964,949,924,909,866,847,819,7
82,743,698, 676,660,645,635,605cm-1.実施例１５ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（ニコチノイル−アミノ）−ベンゾオキ
サゾール ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．４９
８ｇ，０．００１５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液
へ、塩化ニコチノイル塩酸塩（０．４０２ｇ，０．００
２３ｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で５
分間攪拌し、次に、４−ジメチルアミノピリジン（０．
００５ｇ）を添加して攪拌を続けた。１時間後、メタノ
ール（５ｍｌ）を添加して攪拌を続けた。１６時間後、
反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／メ
タノール，２０：１ｖ／ｖ）で精製することによって褐
色固体（０．３９０ｇ）を得た。この固体をジクロロメ
タン／エーテル（２：１ｖ／ｖ混合物１５ｍｌ）中へ溶
解させ、塩化水素（１Ｍエーテル溶液３ｍｌ）を添加し
た。ガムを生じた。このガムを、ジクロロメタン（５０
ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液５０ｍｌ）
へ分配させた。ジクロロメタン層を硫酸カルシウムを用
いて脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物
（０．２１３ｇ，０．０００５ｍｏｌ，３７％）を白色
粉末（ｍｐ１６３．４−１６５．６℃，補正）として得
た。
【００８９】δH(250MHz;d6DMSO)1.44-1.80(8H,m,4x-CH
2-),3.68(3H,s,-OCH3),4.23(2H,s,Ar- CH2-C),4.72(1H,
m,-CH-),6.84(1H,dd,6'-H),6.88(1H,d,5'-H),6.98(1H,b
s,2'-H) 7.34(1H,t,5-H),7.42(1H,d,ArH),7.56(1H,dd,A
rH),7.59(1H,dd,pyridine 5-H), 8.33(1H,dt,pyridine
4-H),8.79(1H,dd,pyridine 6-H),9.14(1H,d,pryridine2
-H),10.79(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3246,3229,3179,3144,3109,3087,3052,300
4,2962,2934,2910,2873,2856,2834,1651,1630,1591,157
6,1545,1514,1494,1478,1464,1442,1426,135 9,1323,12
60,1237,1192,1171,1161,1141,1094,1048,1026,996,97
0,905,856,81 7,793,741,707,642,622,607cm-1.実施例１６ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（イソニコチノイル−アミノ）−ベンゾ
オキサゾール塩酸塩 （ａ） ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイルアミノ）−
ベンゾオキサゾール ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）を含有する、
７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．４９
６ｇ，０．００１５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液
へ、塩化イソニコチノイル塩酸塩（０．４０４ｇ，０．
００２３ｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁した固体を若
干含有するこの混合物を室温で攪拌した。１時間後、メ
タノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を減圧下でエ
バポレートして、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）及
び水（３０ｍｌ）へ分配させた。層を分離し、水層をジ
クロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ
て、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレ
ートして、プロトン−ＮＭＲによる判定で約３％ピリジ
ンｗ／ｗを含有するほとんど無色の油として、標題化合
物（０．４８ｇ，０．００１１ｍｏｌ，７４％）を得
た。
2-),3.68(3H,s,-OCH3),4.23(2H,s,Ar- CH2-C),4.72(1H,
m,-CH-),6.84(1H,dd,6'-H),6.88(1H,d,5'-H),6.98(1H,b
s,2'-H) 7.34(1H,t,5-H),7.42(1H,d,ArH),7.56(1H,dd,A
rH),7.59(1H,dd,pyridine 5-H), 8.33(1H,dt,pyridine
4-H),8.79(1H,dd,pyridine 6-H),9.14(1H,d,pryridine2
-H),10.79(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3246,3229,3179,3144,3109,3087,3052,300
4,2962,2934,2910,2873,2856,2834,1651,1630,1591,157
6,1545,1514,1494,1478,1464,1442,1426,135 9,1323,12
60,1237,1192,1171,1161,1141,1094,1048,1026,996,97
0,905,856,81 7,793,741,707,642,622,607cm-1.実施例１６ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（イソニコチノイル−アミノ）−ベンゾ
オキサゾール塩酸塩 （ａ） ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイルアミノ）−
ベンゾオキサゾール ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）を含有する、
７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．４９
６ｇ，０．００１５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液
へ、塩化イソニコチノイル塩酸塩（０．４０４ｇ，０．
００２３ｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁した固体を若
干含有するこの混合物を室温で攪拌した。１時間後、メ
タノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を減圧下でエ
バポレートして、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）及
び水（３０ｍｌ）へ分配させた。層を分離し、水層をジ
クロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ
て、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレ
ートして、プロトン−ＮＭＲによる判定で約３％ピリジ
ンｗ／ｗを含有するほとんど無色の油として、標題化合
物（０．４８ｇ，０．００１１ｍｏｌ，７４％）を得
た。
【００９０】δH(250MHz;d6DMSO)1.46-1.80(8H,m,4x-CH
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.24(2H,s,Ar- CH2-C),4.31(1H,
m,cyclopentyl-CH-),6.85(1H,dd,6'-H),6.89(1H,d,5'-
H),6.99 (1H,dd,2'-H),7.36(1H,t,5-H),7.44(1H,dd,Ar
H),7.58(1H,dd,ArH),7.91(2H,m,p yridyl-H),8.82(2H,
m,pyridyl-H),10.83(1H,s,NH). （ｂ） ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイル−アミノ）
−ベンゾオキサゾール塩酸塩 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（イソニコチノイルアミノ）−ベンゾオ
キサゾール（０．４８ｇ，０．００１１ｍｏｌ）をジク
ロロメタン（５ｍｌ）へ溶解させた。塩化水素（１ｍエ
ーテル溶液５ｍｌ）を添加し、得られた沈殿を濾過によ
って回収し、室温において減圧下で五酸化リンを作用さ
せて標題化合物（０．４８９ｇ，０．００１０ｍｏｌ，
９４％）を黄色固体（ｍｐ１５１．２−１５５．１℃，
補正）として得た。
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.24(2H,s,Ar- CH2-C),4.31(1H,
m,cyclopentyl-CH-),6.85(1H,dd,6'-H),6.89(1H,d,5'-
H),6.99 (1H,dd,2'-H),7.36(1H,t,5-H),7.44(1H,dd,Ar
H),7.58(1H,dd,ArH),7.91(2H,m,p yridyl-H),8.82(2H,
m,pyridyl-H),10.83(1H,s,NH). （ｂ） ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイル−アミノ）
−ベンゾオキサゾール塩酸塩 ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（イソニコチノイルアミノ）−ベンゾオ
キサゾール（０．４８ｇ，０．００１１ｍｏｌ）をジク
ロロメタン（５ｍｌ）へ溶解させた。塩化水素（１ｍエ
ーテル溶液５ｍｌ）を添加し、得られた沈殿を濾過によ
って回収し、室温において減圧下で五酸化リンを作用さ
せて標題化合物（０．４８９ｇ，０．００１０ｍｏｌ，
９４％）を黄色固体（ｍｐ１５１．２−１５５．１℃，
補正）として得た。
【００９１】δH(250MHz;d6DMSO)1.45-1.79(8H,m,4x-CH
2-),3.68(3H,s,-OCH3),4.23(2H,s,Ar- CH2-C),4.71(1H,
m,-CH-),6.83(1H,dd,6'-H),6.87(1H,d,5'-H),6.96(1H,b
s,2'-H), 7.36(1H,t,5-H),7.47(1H,d,ArH),7.59(1H,d,A
rH),8.24(2H,d,pyridyl-H),9.00 (2H,d,pyridyl-H),11.
22(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3425,3186,3146,3109,3081,3057,3034,301
6,2997,2951,2904,2866,2830,2810,2752,2705,2566,208
2,1680,1635,1603,1573,1542,1515,1464,142 8,1365,13
39,1292,1262,1239,1187,1165,1136,1090,1073,1052,10
28,997,969, 941,911,880,835,791,744,711,679,651cm
-1.実施例１７ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（２−ピリジン−カルボニルアミノ）−
ベンゾオキサゾール １，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４５ｇ，
０．００８９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶
液を、室温においてアルゴン下でピコリン酸（０．７３
７ｇ，０．００６０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中懸濁液へ添加した。この混合物を攪拌すると、懸
濁した固体は溶解した。２時間後、この溶液を、７−ア
ミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（１．００６ｇ，
０．００３０ｍｏｌ）及びピリジン（０．２５ｍｌ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ添加し、この混合物
を室温で攪拌した。６日後、反応混合物を水（５０ｍ
ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出
した。有機層を合わせて、水（２×３０ｍｌ）及び炭酸
水素ナトリウム（飽和溶液２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸カルシウムを用いて脱水するとともに、減圧下でエバ
ポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，揮発油（ｐｅｔｒｏｌ）／酢酸エチル２：１ｖ／
ｖ）で精製することによって標題化合物（０．２６９
ｇ，０．０００６ｍｏｌ，２０％）を灰白色の固体（ｍ
ｐ１１９．４−１２２．３℃，補正）として得た。
2-),3.68(3H,s,-OCH3),4.23(2H,s,Ar- CH2-C),4.71(1H,
m,-CH-),6.83(1H,dd,6'-H),6.87(1H,d,5'-H),6.96(1H,b
s,2'-H), 7.36(1H,t,5-H),7.47(1H,d,ArH),7.59(1H,d,A
rH),8.24(2H,d,pyridyl-H),9.00 (2H,d,pyridyl-H),11.
22(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3425,3186,3146,3109,3081,3057,3034,301
6,2997,2951,2904,2866,2830,2810,2752,2705,2566,208
2,1680,1635,1603,1573,1542,1515,1464,142 8,1365,13
39,1292,1262,1239,1187,1165,1136,1090,1073,1052,10
28,997,969, 941,911,880,835,791,744,711,679,651cm
-1.実施例１７ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−（２−ピリジン−カルボニルアミノ）−
ベンゾオキサゾール １，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４５ｇ，
０．００８９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶
液を、室温においてアルゴン下でピコリン酸（０．７３
７ｇ，０．００６０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中懸濁液へ添加した。この混合物を攪拌すると、懸
濁した固体は溶解した。２時間後、この溶液を、７−ア
ミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（１．００６ｇ，
０．００３０ｍｏｌ）及びピリジン（０．２５ｍｌ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ添加し、この混合物
を室温で攪拌した。６日後、反応混合物を水（５０ｍ
ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出
した。有機層を合わせて、水（２×３０ｍｌ）及び炭酸
水素ナトリウム（飽和溶液２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸カルシウムを用いて脱水するとともに、減圧下でエバ
ポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，揮発油（ｐｅｔｒｏｌ）／酢酸エチル２：１ｖ／
ｖ）で精製することによって標題化合物（０．２６９
ｇ，０．０００６ｍｏｌ，２０％）を灰白色の固体（ｍ
ｐ１１９．４−１２２．３℃，補正）として得た。
【００９２】δH(250MHz;d6DMSO)1.47-1.81(8H,m,4x-CH
2-),3.71(3H,s,-OCH3),4.28(2H,s,Ar- CH2-C),4.75(1H,
m,-CH-),6.85(1H,dd,6'-H),6.90(1H,d,5'-H),7.00(1H,d
d,2'-H) 7.36(1H,t,5-H),7.52(1H,d,ArH),7.73(1H,m,Py
ridine ArH),7.84(1H,d,ArH),8. 11(1H,dt,pyridine Ar
H),8.19(1H,d,pyridine ArH),8.77(1H,d,pyridine Ar
H), 10.66(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3336,2961,2873,2836,1685,1637,1618,159
0,1574,1536,1512,1471,1447,1434,1420,1352,1340,128
8,1260,1234,1187,1163,1144,1127,1086,104 9,1023,99
7,964,946,924,904,888,851,813,789,772,740,686,646,
611cm-1.実施例１８ ７−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−２−
（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル）−ベンゾオキサゾール ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．６８
５ｇ，０．００２０ｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピ
リジン（約０．０５ｇ）を含有するピリジン（１０ｍ
ｌ）に溶解させた。クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍ
ｌ，０．５６ｇ，０．００３３ｍｏｌ）を滴下し、この
混合物を室温で攪拌した。５．５時間後、水（１０ｍ
ｌ）及び塩酸（１０Ｍ溶液５ｍｌ）を添加し、この混合
物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。ジク
ロロメタン抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて
脱水し、減圧下でエバポレートするとともに、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，揮発油／酢酸エチル
３：１ｖ／ｖ）で精製することによって標題化合物
（０．７８１ｇ，０．００１７ｍｏｌ，８２％）を淡褐
色固体（ｍｐ１０９．７−１１２．２℃，補正）として
得た。
2-),3.71(3H,s,-OCH3),4.28(2H,s,Ar- CH2-C),4.75(1H,
m,-CH-),6.85(1H,dd,6'-H),6.90(1H,d,5'-H),7.00(1H,d
d,2'-H) 7.36(1H,t,5-H),7.52(1H,d,ArH),7.73(1H,m,Py
ridine ArH),7.84(1H,d,ArH),8. 11(1H,dt,pyridine Ar
H),8.19(1H,d,pyridine ArH),8.77(1H,d,pyridine Ar
H), 10.66(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3336,2961,2873,2836,1685,1637,1618,159
0,1574,1536,1512,1471,1447,1434,1420,1352,1340,128
8,1260,1234,1187,1163,1144,1127,1086,104 9,1023,99
7,964,946,924,904,888,851,813,789,772,740,686,646,
611cm-1.実施例１８ ７−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−２−
（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル）−ベンゾオキサゾール ７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．６８
５ｇ，０．００２０ｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピ
リジン（約０．０５ｇ）を含有するピリジン（１０ｍ
ｌ）に溶解させた。クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍ
ｌ，０．５６ｇ，０．００３３ｍｏｌ）を滴下し、この
混合物を室温で攪拌した。５．５時間後、水（１０ｍ
ｌ）及び塩酸（１０Ｍ溶液５ｍｌ）を添加し、この混合
物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。ジク
ロロメタン抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて
脱水し、減圧下でエバポレートするとともに、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，揮発油／酢酸エチル
３：１ｖ／ｖ）で精製することによって標題化合物
（０．７８１ｇ，０．００１７ｍｏｌ，８２％）を淡褐
色固体（ｍｐ１０９．７−１１２．２℃，補正）として
得た。
【００９３】δH(250MHz;d6DMSO)1.52-1.82(8H,m,4x-CH
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.21(2H,s,Ar- CH2-C),4.75(1H,
m,-CH-),5.16(2H,s,Ar-CH2-O),6.85(1H,dd,6'-H),6.89
(1H,d,5' -H),6.97(1H,bs,2'-H)7.23-7.44(18,m,ArH),
9.93(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3436,3273,3058,2952,2940,2908,2870,283
2,1702,1575,1540,15 16,1464,1456,1441,1426,1350,12
72,1263,1257,1243,1199,1160,1146,1127,11 00,1068,1
042,1029,1004,967,898,852,845,803,787,770,757,742,
697,677,620, 613cm-1.実施例１９ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−ブロモ−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−ブロモ−６−ニトロフェノール ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．６ｍｌ）をトルエン（５
０ｍｌ）へ添加して−２０℃まで冷却した。臭素（１．
７ｍｌ，５．４ｇ，０．００３４ｍｏｌ）をジクロロメ
タン（１０ｍｌ）へ添加した溶液を滴下し、この混合物
を−７２℃まで冷却した。２−ニトロフェノール（５．
０６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）へ加えた溶液を、０．２５時間にわたって添加し、
添加が完了した後、この混合物を室温まで温めた。１８
時間後、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、水（１５０
ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍｌ，５０
ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２００
ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸カル
シウムを用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレー
トし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，揮発
油／ジクロロメタン２：１ｖ／ｖ）で精製することによ
って、１８％ｗ／ｗの２，４−ジ−ブロモ−６−ニトロ
フェノールを含有する高結晶質黄色固体（２．０５ｇ，
純度８２％，０．００７７ｍｏｌ，２１％）として標題
化合物を得た。 δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）２−ブロモ−６−ニ
トロフェノール ７．００（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），
７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１１．１
（１Ｈ，ｂｓ，Ａｒ−ＯＨ） δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）２，４−ジ−ブロモ
−６−ニトロフェノール８．１２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−
Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （ｂ） ６−アミノ−２−ブロモフェノール ２−ブロモ−６−ニトロフェノール（１．５０６ｇ，
０．００５７ｍｏｌ，１８％ｗ／ｗの２，４−ジ−ブロ
モ−６−ニトロフェノールを含有する）及びヒドロ亜硫
酸ナトリウム（３．０５ｇ，８５％，０．０１５ｍｏ
ｌ）を、エタノール／水（５：１ｖ／ｖ混合液５０ｍ
ｌ）中で還流させながら加熱した。２時間後、反応混合
物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×
５０ｍ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有
機抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、
減圧下でエバポレートするとともに、フラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2，揮発油／エーテル１：１ｖ／
ｖ）で精製して、標題化合物及び６−アミノ−２，４−
ジ−ブロモフェノール（1Ｈ−ＮＭＲによる判定で７
６：２４ｗ／ｗ混合物０．６００ｇ）を得た。６−アミ
ノ−２−ブロモフェノールの収率は４３％であった。 δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）６−アミノ−２−ブ
ロモフェノール 約５．３（２Ｈ，ｂｓ，−ＮＨ2），
６．５１（１Ｈ，ｔ，４−Ｈ），６．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ） δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）６−アミノ−２，４
−ジ−ブロモフェノール６．７３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−
Ｈ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （ｃ） ２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノー
ル ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸
（２．９９７ｇ，０．００１２ｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中
の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１９ｇ，
０．０１４ｍｏｌ）のスラリーへ添加し、この混合物を
室温で攪拌した。２時間後、この溶液の一部分（１１ｍ
ｌ）を、６−アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミ
ノ−２−ジ−ブロモフェノール（０．４５ｇ，０．００
２４ｍｍｏｌ）及び６−アミノ−２，６−ジ−ブロモフ
ェノール（０．１４ｇ，０．０００５ｍｏｌ）を含有す
る混合物０．５９ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液
へ滴下し、この混合物を室温で攪拌した。６４時間後、
この混合物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、水性洗液をジク
ロロメタンで抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫
酸カルシウムを用いて脱水し、エバポレートし、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／
エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）
で精製して、標題化合物及び６−（（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシ）フェニル）−２，４−ジ−ブ
ロモ−アセトアミド−フェノール（０．６９３ｇ）の
４：１ｗ／ｗ（1Ｈ−ＮＭＲによる判定）混合物を粘稠
黄色油として得た。
2-),3.70(3H,s,-OCH3),4.21(2H,s,Ar- CH2-C),4.75(1H,
m,-CH-),5.16(2H,s,Ar-CH2-O),6.85(1H,dd,6'-H),6.89
(1H,d,5' -H),6.97(1H,bs,2'-H)7.23-7.44(18,m,ArH),
9.93(1H,s,NH). ν(KBr Disc)3436,3273,3058,2952,2940,2908,2870,283
2,1702,1575,1540,15 16,1464,1456,1441,1426,1350,12
72,1263,1257,1243,1199,1160,1146,1127,11 00,1068,1
042,1029,1004,967,898,852,845,803,787,770,757,742,
697,677,620, 613cm-1.実施例１９ ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル）−７−ブロモ−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−ブロモ−６−ニトロフェノール ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．６ｍｌ）をトルエン（５
０ｍｌ）へ添加して−２０℃まで冷却した。臭素（１．
７ｍｌ，５．４ｇ，０．００３４ｍｏｌ）をジクロロメ
タン（１０ｍｌ）へ添加した溶液を滴下し、この混合物
を−７２℃まで冷却した。２−ニトロフェノール（５．
０６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）へ加えた溶液を、０．２５時間にわたって添加し、
添加が完了した後、この混合物を室温まで温めた。１８
時間後、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、水（１５０
ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍｌ，５０
ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２００
ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸カル
シウムを用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレー
トし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，揮発
油／ジクロロメタン２：１ｖ／ｖ）で精製することによ
って、１８％ｗ／ｗの２，４−ジ−ブロモ−６−ニトロ
フェノールを含有する高結晶質黄色固体（２．０５ｇ，
純度８２％，０．００７７ｍｏｌ，２１％）として標題
化合物を得た。 δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）２−ブロモ−６−ニ
トロフェノール ７．００（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），
７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１１．１
（１Ｈ，ｂｓ，Ａｒ−ＯＨ） δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）２，４−ジ−ブロモ
−６−ニトロフェノール８．１２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−
Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （ｂ） ６−アミノ−２−ブロモフェノール ２−ブロモ−６−ニトロフェノール（１．５０６ｇ，
０．００５７ｍｏｌ，１８％ｗ／ｗの２，４−ジ−ブロ
モ−６−ニトロフェノールを含有する）及びヒドロ亜硫
酸ナトリウム（３．０５ｇ，８５％，０．０１５ｍｏ
ｌ）を、エタノール／水（５：１ｖ／ｖ混合液５０ｍ
ｌ）中で還流させながら加熱した。２時間後、反応混合
物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×
５０ｍ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有
機抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、
減圧下でエバポレートするとともに、フラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2，揮発油／エーテル１：１ｖ／
ｖ）で精製して、標題化合物及び６−アミノ−２，４−
ジ−ブロモフェノール（1Ｈ−ＮＭＲによる判定で７
６：２４ｗ／ｗ混合物０．６００ｇ）を得た。６−アミ
ノ−２−ブロモフェノールの収率は４３％であった。 δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）６−アミノ−２−ブ
ロモフェノール 約５．３（２Ｈ，ｂｓ，−ＮＨ2），
６．５１（１Ｈ，ｔ，４−Ｈ），６．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ） δH（２５０ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）６−アミノ−２，４
−ジ−ブロモフェノール６．７３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−
Ｈ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （ｃ） ２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノー
ル ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸
（２．９９７ｇ，０．００１２ｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中
の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１９ｇ，
０．０１４ｍｏｌ）のスラリーへ添加し、この混合物を
室温で攪拌した。２時間後、この溶液の一部分（１１ｍ
ｌ）を、６−アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミ
ノ−２−ジ−ブロモフェノール（０．４５ｇ，０．００
２４ｍｍｏｌ）及び６−アミノ−２，６−ジ−ブロモフ
ェノール（０．１４ｇ，０．０００５ｍｏｌ）を含有す
る混合物０．５９ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液
へ滴下し、この混合物を室温で攪拌した。６４時間後、
この混合物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、水性洗液をジク
ロロメタンで抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫
酸カルシウムを用いて脱水し、エバポレートし、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／
エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）
で精製して、標題化合物及び６−（（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシ）フェニル）−２，４−ジ−ブ
ロモ−アセトアミド−フェノール（０．６９３ｇ）の
４：１ｗ／ｗ（1Ｈ−ＮＭＲによる判定）混合物を粘稠
黄色油として得た。
【００９４】δH(250MHz;CDCl3)1.5-2.0(8H,m,4x-CH
2-),3.74(2,s,Ar-CH2-),3.88(3H,s,-OCH3),4.80(1H,m,-
CH-),6.75(1H,t,4-H),6.80-6.93(3H,m,ArH),7.27(1H,m,
ArH),7. 50(1H,dd,ArH),7.54(1H,s,Ar-OH),7.55(1H,bs,
-NH-). ６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フ
ェニル）−２，４−ジ−ブロモ−アセトアミド−フェノ
ール中の３−Ｈ及び５−Ｈに直接帰属できる２つのピー
クが観測される。 δH（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ａｒ−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （ｄ） ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−ブロモ−ベンゾオキサゾール ２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノール（０．
６９３ｇ，８０％，０．００１３ｍｏｌ）を、トリエン
スルホン酸ピリジニウム（０．１２４ｇ，０．０００５
ｍｏｌ）を含有するキシレン（２５ｍｌ）中で還流させ
ながら加熱した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷
却し、水（４０ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（３
×４０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、
水（２×４０ｍｌ）及びブライン（２×４０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸カリシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポ
レートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，
ジクロロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１
８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．２８
７ｇ，０．０００７１ｍｏｌ，５４％）を淡褐色固体
（ｍｐ４８．３−５１．４℃，補正）を得た。
2-),3.74(2,s,Ar-CH2-),3.88(3H,s,-OCH3),4.80(1H,m,-
CH-),6.75(1H,t,4-H),6.80-6.93(3H,m,ArH),7.27(1H,m,
ArH),7. 50(1H,dd,ArH),7.54(1H,s,Ar-OH),7.55(1H,bs,
-NH-). ６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フ
ェニル）−２，４−ジ−ブロモ−アセトアミド−フェノ
ール中の３−Ｈ及び５−Ｈに直接帰属できる２つのピー
クが観測される。 δH（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ａｒ−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ） （ｄ） ２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル）−７−ブロモ−ベンゾオキサゾール ２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノール（０．
６９３ｇ，８０％，０．００１３ｍｏｌ）を、トリエン
スルホン酸ピリジニウム（０．１２４ｇ，０．０００５
ｍｏｌ）を含有するキシレン（２５ｍｌ）中で還流させ
ながら加熱した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷
却し、水（４０ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（３
×４０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、
水（２×４０ｍｌ）及びブライン（２×４０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸カリシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポ
レートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，
ジクロロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１
８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．２８
７ｇ，０．０００７１ｍｏｌ，５４％）を淡褐色固体
（ｍｐ４８．３−５１．４℃，補正）を得た。
【００９５】δH(250MHz;d6DMSO)1.51-1.86(8H,m,4x-CH
2-),3.71(3H,s,-OCH3),4.28(2H,s,Ar- CH2-),4.74(1H,
m,-CH-),6.85(1H,dd,6'-H),6.91(1H,d,5'-H),6.98(1H,
d,2'-H),7. 29(1H,t,5-H),7.57(1H,dd,ArH),7.69(1H,d,ArH). ν(KBr Disc)3070,3016,2949,2865,2841,1610,1593,156
6,1513,1471,1452,1443,1423,1360,1336,1306,1273,125
7,1235,1218,1187,1163,1147,1132,1091,102 3,999,97
0,930,899,866,852,806,781,764,736,671,630,616cm-1.実施例２０ ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール （ａ） Ｎ−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシ）ベンジル）ピペリジン ピペリジン（４．５ｍｌ，３．９ｇ，０．０４６ｍｏ
ｌ）のエタノール（体積の記録なし）液を、ホルムアル
デヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液３ｍｌ）のエタノール（８
ｍｌ）溶液へ、０℃において攪拌しながら添加した。こ
の混合物を室温まで温め、２，６−ジ−イソプロピルフ
ェノール（７．２ｇ，０．０４０ｍｏｌ）を添加した。
この混合物は、最初は無色であったが、室温で攪拌を続
けると緑色に変わった。１時間後、この反応混合物を加
熱して還流させた。更に３時間後、反応混合物を水（４
５０ｍｌ）へ注いで、ｐＨ１の酸性とし（濃塩酸）、エ
ーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層（３
００ｍｌ）の下で、激しく攪拌しながら水層を中和して
ｐＨ７とした（濃水酸化ナトリウム）。層を分離し、水
層をエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。中性エーテル
抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減
圧下でエバポレートして標題化合物（１２．０６ｇ，
０．０４４ｍｏｌ，１１０％）を、薄桃色の油（放置す
ると固化した）として得た。
2-),3.71(3H,s,-OCH3),4.28(2H,s,Ar- CH2-),4.74(1H,
m,-CH-),6.85(1H,dd,6'-H),6.91(1H,d,5'-H),6.98(1H,
d,2'-H),7. 29(1H,t,5-H),7.57(1H,dd,ArH),7.69(1H,d,ArH). ν(KBr Disc)3070,3016,2949,2865,2841,1610,1593,156
6,1513,1471,1452,1443,1423,1360,1336,1306,1273,125
7,1235,1218,1187,1163,1147,1132,1091,102 3,999,97
0,930,899,866,852,806,781,764,736,671,630,616cm-1.実施例２０ ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール （ａ） Ｎ−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシ）ベンジル）ピペリジン ピペリジン（４．５ｍｌ，３．９ｇ，０．０４６ｍｏ
ｌ）のエタノール（体積の記録なし）液を、ホルムアル
デヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液３ｍｌ）のエタノール（８
ｍｌ）溶液へ、０℃において攪拌しながら添加した。こ
の混合物を室温まで温め、２，６−ジ−イソプロピルフ
ェノール（７．２ｇ，０．０４０ｍｏｌ）を添加した。
この混合物は、最初は無色であったが、室温で攪拌を続
けると緑色に変わった。１時間後、この反応混合物を加
熱して還流させた。更に３時間後、反応混合物を水（４
５０ｍｌ）へ注いで、ｐＨ１の酸性とし（濃塩酸）、エ
ーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層（３
００ｍｌ）の下で、激しく攪拌しながら水層を中和して
ｐＨ７とした（濃水酸化ナトリウム）。層を分離し、水
層をエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。中性エーテル
抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減
圧下でエバポレートして標題化合物（１２．０６ｇ，
０．０４４ｍｏｌ，１１０％）を、薄桃色の油（放置す
ると固化した）として得た。
【００９６】δH(250MHz;d6DMSO)1.12(12H,d,2x-CH(C
H 3)2),1.30-1.55(6H,m,-N-CH2CH 2CH 2CH 2-), 2.26(4H,b
s,-CH2-N-CH2-),3.26(2H,m,-CH(CH3)2),3.28(2H,s,Ar-C
H2-),6.85(2 H, 2',6'-ArH),7.89(1H,bs,Ar-OH). （ｂ） （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキ
シ）フェニルアセトニトリル Ｎ−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）ピペリジン（５．４６ｇ，０．０２０ｍｏ
ｌ）をエーテル（１５０ｍｌ）に溶解させた。ヨードメ
タン（３．８ｍｌ，８．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）を添加
し、この混合物を室温で攪拌した。４２時間後、密な白
色沈殿を生じた。これを濾過して除き、減圧下で乾燥さ
せた。得られた白色固体（６．０３ｇ）をイソプロパノ
ール／水（１０：１ｖ／ｖ混合液４０ｍｌ）中に懸濁さ
せた。シアン化カリウム（１．８４ｇ，０．００２８ｍ
ｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で５時間、次
に、室温で１６時間、続いて還流下で更に２時間攪拌し
た。次に、この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。酢
酸エチル抽出物を合わせて、水（２×７５ｍｌ）及びブ
ライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて
脱水し、減圧下でエバポレートして緑色の油（３．４０
５ｇ）を得て、これをフラッュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２，揮発油／酢酸エチル９：１ｖ／ｖ）で精製して
標題化合物（３．２６ｇ，０．０１５ｍｏｌ，７６％，
Ｒf０．１３）を得た。
H 3)2),1.30-1.55(6H,m,-N-CH2CH 2CH 2CH 2-), 2.26(4H,b
s,-CH2-N-CH2-),3.26(2H,m,-CH(CH3)2),3.28(2H,s,Ar-C
H2-),6.85(2 H, 2',6'-ArH),7.89(1H,bs,Ar-OH). （ｂ） （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキ
シ）フェニルアセトニトリル Ｎ−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）ピペリジン（５．４６ｇ，０．０２０ｍｏ
ｌ）をエーテル（１５０ｍｌ）に溶解させた。ヨードメ
タン（３．８ｍｌ，８．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）を添加
し、この混合物を室温で攪拌した。４２時間後、密な白
色沈殿を生じた。これを濾過して除き、減圧下で乾燥さ
せた。得られた白色固体（６．０３ｇ）をイソプロパノ
ール／水（１０：１ｖ／ｖ混合液４０ｍｌ）中に懸濁さ
せた。シアン化カリウム（１．８４ｇ，０．００２８ｍ
ｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で５時間、次
に、室温で１６時間、続いて還流下で更に２時間攪拌し
た。次に、この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。酢
酸エチル抽出物を合わせて、水（２×７５ｍｌ）及びブ
ライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて
脱水し、減圧下でエバポレートして緑色の油（３．４０
５ｇ）を得て、これをフラッュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２，揮発油／酢酸エチル９：１ｖ／ｖ）で精製して
標題化合物（３．２６ｇ，０．０１５ｍｏｌ，７６％，
Ｒf０．１３）を得た。
【００９７】δH(250MHz;d6DMSO)1.13(12H,d,2x-CH(C
H 3)2),3.28(2H,m,-CH(CH3)2),3.85(2H,s, Ar-CH2-),6.9
3(2H,s,2',6'-ArH),8.17(1H,bs,Ar-OH). （ｃ） （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキ
シ）フェニル酢酸 （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）フェニ
ルアセトニトリル（２．８６ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を
エタノール／水（４：１ｖ／ｖ混合液４０ｍｌ）へ溶解
させ、還流下で加熱した。２４時間後、この反応混合物
を室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）へ注ぐとともに、濃
塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、４℃で放置した。１６時
間後、この混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。水層を濃塩酸
で酸性にしてｐＨ１とし、エーテル（１５０ｍｌ，５０
ｍｌ）で抽出した。酸性のエーテル抽出物を合わせて、
硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレート
して標題化合物（２．１０ｇ，０．００８９ｍｏｌ，６
８％）を淡褐色油（減圧下でゆっくりと結晶化した）と
して得た。
H 3)2),3.28(2H,m,-CH(CH3)2),3.85(2H,s, Ar-CH2-),6.9
3(2H,s,2',6'-ArH),8.17(1H,bs,Ar-OH). （ｃ） （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキ
シ）フェニル酢酸 （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）フェニ
ルアセトニトリル（２．８６ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を
エタノール／水（４：１ｖ／ｖ混合液４０ｍｌ）へ溶解
させ、還流下で加熱した。２４時間後、この反応混合物
を室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）へ注ぐとともに、濃
塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、４℃で放置した。１６時
間後、この混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。水層を濃塩酸
で酸性にしてｐＨ１とし、エーテル（１５０ｍｌ，５０
ｍｌ）で抽出した。酸性のエーテル抽出物を合わせて、
硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレート
して標題化合物（２．１０ｇ，０．００８９ｍｏｌ，６
８％）を淡褐色油（減圧下でゆっくりと結晶化した）と
して得た。
【００９８】δH(250MHz;d6DMSO)1.13(12H,d,2x-CH(C
H 3)2),3.27(2H,m,-CH(CH3)2),3.41(2H,s, Ar-CH2-),6.8
5(2H,s,2',6'-ArH),7.95(1H,bs,Ar-OH). （ｄ） ２−アミノレゾルシノール ２−ニトロレゾルシノール（４．９９５ｇ，０．０３２
ｍｏｌ）をエタノール（９０ｍｌ）中に懸濁させた。酸
化白金（ＩＶ）（０．３５６ｇ）を添加して、この混合
物を水素雰囲気下（ｐＨ2 １００ｐｓｉ（６８９．４
８ｋPA)）で振とうさせた。２．７５時間後（ｐＨ2 ９
０ｐｓｉ（６２０．５３ｋPA)）、この反応混合物をセ
ライトを介して濾過した。残渣をメタノール（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、濾液と洗液とを合わせて３０℃において
減圧下でエバポレートした。最初は淡黄色であったこの
溶液は、蒸発中にかなり暗色化した。得られた褐色固体
をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、再度蒸
発を行って乾燥させた。収量３．８３ｇ（０．０３１ｍ
ｏｌ，９５％） δH(250MHz;d6DMSO)3.85(2H,bs,-NH2),6.16-6.29(3H,m,
ArH),8.85(2H,bs,-OH). δC（６３ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）１０６．７（プロトン
化した芳香族Ｃ），１１５．７（プロトン化した芳香族
Ｃ），１２３．８（第四級芳香族Ｃ），１４４．９（第
四級芳香族Ｃ） （ｅ） ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシフェニル）アセチルアミド）−レゾルシノール （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸（２．０８ｇ，０．００９ｍｏｌ）をジクロロ
メタン（１２ｍｌ）中に懸濁させ、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール（１．７４ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液へアルゴン下で攪拌
しながら添加し、この混合物を室温で攪拌した。２時間
後、この混合物を２−アミノレゾルシノール（１．５２
ｇ，０．０１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）
懸濁液へ添加し、この混合物を室温で攪拌した。１８時
間後、反応混合物を水（６０ｍｌ）で洗浄し、水性洗液
を酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。この有機抽
出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧
下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア
７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物
（１．７ｇ，０．００５０ｍｏｌ，５６％）を得た。
H 3)2),3.27(2H,m,-CH(CH3)2),3.41(2H,s, Ar-CH2-),6.8
5(2H,s,2',6'-ArH),7.95(1H,bs,Ar-OH). （ｄ） ２−アミノレゾルシノール ２−ニトロレゾルシノール（４．９９５ｇ，０．０３２
ｍｏｌ）をエタノール（９０ｍｌ）中に懸濁させた。酸
化白金（ＩＶ）（０．３５６ｇ）を添加して、この混合
物を水素雰囲気下（ｐＨ2 １００ｐｓｉ（６８９．４
８ｋPA)）で振とうさせた。２．７５時間後（ｐＨ2 ９
０ｐｓｉ（６２０．５３ｋPA)）、この反応混合物をセ
ライトを介して濾過した。残渣をメタノール（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、濾液と洗液とを合わせて３０℃において
減圧下でエバポレートした。最初は淡黄色であったこの
溶液は、蒸発中にかなり暗色化した。得られた褐色固体
をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、再度蒸
発を行って乾燥させた。収量３．８３ｇ（０．０３１ｍ
ｏｌ，９５％） δH(250MHz;d6DMSO)3.85(2H,bs,-NH2),6.16-6.29(3H,m,
ArH),8.85(2H,bs,-OH). δC（６３ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ）１０６．７（プロトン
化した芳香族Ｃ），１１５．７（プロトン化した芳香族
Ｃ），１２３．８（第四級芳香族Ｃ），１４４．９（第
四級芳香族Ｃ） （ｅ） ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシフェニル）アセチルアミド）−レゾルシノール （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸（２．０８ｇ，０．００９ｍｏｌ）をジクロロ
メタン（１２ｍｌ）中に懸濁させ、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール（１．７４ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液へアルゴン下で攪拌
しながら添加し、この混合物を室温で攪拌した。２時間
後、この混合物を２−アミノレゾルシノール（１．５２
ｇ，０．０１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）
懸濁液へ添加し、この混合物を室温で攪拌した。１８時
間後、反応混合物を水（６０ｍｌ）で洗浄し、水性洗液
を酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。この有機抽
出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧
下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア
７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物
（１．７ｇ，０．００５０ｍｏｌ，５６％）を得た。
【００９９】δH(250MHz;d6DMSO)1.15(12H,d,2x-CH(C
H 3)2),3.28(2H,m,-CH(CH3)2),3.62(2H,s, ArCH2-),6.35
(2H,d,4,6-H),6.87(1H,t,5-H),7.00(1H,s,2',6'-H),7.9
5(1H,bs,- NH-)9.46(3H,bs,Ar-OH). （ｆ） ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾ
ール ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチルアミド）レゾルシノール（１．７ｇ，
０．００５０ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸ピリジニ
ウム（０．４４０ｇ，０．００１８ｍｏｌ）を、キシレ
ン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、加熱して還流させた。１
７時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（８０
ｍｌ）で希釈して、水（２×１００ｍｌ）及びブライン
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下でエバポレート
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ
／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．８３０ｇ，
０．００２６ｍｏｌ，５２％）を淡褐色固体（ｍｐ１４
３．５−１４９．９℃，補正）として得た。
H 3)2),3.28(2H,m,-CH(CH3)2),3.62(2H,s, ArCH2-),6.35
(2H,d,4,6-H),6.87(1H,t,5-H),7.00(1H,s,2',6'-H),7.9
5(1H,bs,- NH-)9.46(3H,bs,Ar-OH). （ｆ） ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾ
ール ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチルアミド）レゾルシノール（１．７ｇ，
０．００５０ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸ピリジニ
ウム（０．４４０ｇ，０．００１８ｍｏｌ）を、キシレ
ン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、加熱して還流させた。１
７時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（８０
ｍｌ）で希釈して、水（２×１００ｍｌ）及びブライン
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下でエバポレート
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ
／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．８３０ｇ，
０．００２６ｍｏｌ，５２％）を淡褐色固体（ｍｐ１４
３．５−１４９．９℃，補正）として得た。
【０１００】δH(250MHz;d6DMSO)1.12(12H,d,2x-CH(C
H 3)2),3.27(2H,m,2x-CH(CH3)2),4.14(2H, s,Ar-CH),6.7
0(1H,dd,ArH),6.95(2H,s,2',6'-H),7.03(1H,dd,Ar-H),a
bout7.1(1 H,bs,Ar-OH),7.11(1H,t,6-H),8.07(1H,bs,Ar
-OH). ν(KBr Disc)3474,2960,2930,2872,1731,1627,1616,156
9,1505,1461,1384,1365,1344,1321,1288,1267,1201,114
1,1125,1075,1054,1041,776,740cm-1.実施例２１ ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジ
ル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール （ａ） Ｎ−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）ピペリジン ピペリジン（４．５ｍｌ，３．９ｇ，０．０４６ｍｏ
ｌ）のエタノール（４．５ｍｌ）液を、ホルムアルデヒ
ド（３７％ｗ／ｗ水溶液３ｍｌ）のエタノール（８ｍ
ｌ）溶液へ、０℃において攪拌しながら添加した。この
混合物を室温まで温め、２，６−ジメチルフェノール
（４．９８ｇ，０．０４１ｍｏｌ）のエタノール（１０
ｍｌ）液を添加した。１．５時間後、この反応混合物を
加熱して還流させた。更に４時間後、反応混合物を水
（５００ｍｌ）へ注いで、ｐＨ１の酸性とし（濃塩
酸）、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル層
（３００ｍｌ）の下で、激しく攪拌しながら水層を中和
してｐＨ７とした（濃厚水酸化ナトリウム）。層を分離
し、水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。中
性エーテル抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて
脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物（９．２
８ｇ，０．０４２ｍｏｌ，１０４％）を、桃色の固体と
して得た。
H 3)2),3.27(2H,m,2x-CH(CH3)2),4.14(2H, s,Ar-CH),6.7
0(1H,dd,ArH),6.95(2H,s,2',6'-H),7.03(1H,dd,Ar-H),a
bout7.1(1 H,bs,Ar-OH),7.11(1H,t,6-H),8.07(1H,bs,Ar
-OH). ν(KBr Disc)3474,2960,2930,2872,1731,1627,1616,156
9,1505,1461,1384,1365,1344,1321,1288,1267,1201,114
1,1125,1075,1054,1041,776,740cm-1.実施例２１ ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジ
ル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール （ａ） Ｎ−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）ピペリジン ピペリジン（４．５ｍｌ，３．９ｇ，０．０４６ｍｏ
ｌ）のエタノール（４．５ｍｌ）液を、ホルムアルデヒ
ド（３７％ｗ／ｗ水溶液３ｍｌ）のエタノール（８ｍ
ｌ）溶液へ、０℃において攪拌しながら添加した。この
混合物を室温まで温め、２，６−ジメチルフェノール
（４．９８ｇ，０．０４１ｍｏｌ）のエタノール（１０
ｍｌ）液を添加した。１．５時間後、この反応混合物を
加熱して還流させた。更に４時間後、反応混合物を水
（５００ｍｌ）へ注いで、ｐＨ１の酸性とし（濃塩
酸）、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル層
（３００ｍｌ）の下で、激しく攪拌しながら水層を中和
してｐＨ７とした（濃厚水酸化ナトリウム）。層を分離
し、水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。中
性エーテル抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて
脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物（９．２
８ｇ，０．０４２ｍｏｌ，１０４％）を、桃色の固体と
して得た。
【０１０１】δH(250MHz;d6DMSO)1.30-1.55(6H,m,-N-CH
2CH 2CH 2CH 2-),2.11(6H,s,2x-CH3),2.25 (4H,bs,-CH2-N-
CH2-),3.18(2H,s,Ar-CH2-),6.77(2H,s,2',6'-ArH),8.05
(1H,bs,Ar -OH). （ｂ） （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニ
ルアセトニトリル Ｎ−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジ
ル）ピペリジン（９．２ｇ，０．０４２ｍｏｌ）をエー
テル（７０ｍｌ）に溶解させた。ヨードメタン（５．４
ｍｌ，１２．３ｇ，０．０８６ｍｏｌ）を添加し、この
混合物を室温で放置した。１８時間後、濃厚なガムが生
じた。上澄み液を除去し、ガムをエーテルで洗浄して、
イソプロパノール／水（１０：１ｖ／ｖ混合液１００ｍ
ｌ）中に懸濁させた。シアン化カリウム（５．４８ｇ，
０．０８４ｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で
１．５時間、次に、室温で１６時間攪拌した。水（１０
０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ，３×２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を
合わせて、水（４００ｍｌ）及びブライン（２５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下
でエバポレートして標題化合物（５．７２ｇ，０．０３
５ｍｏｌ，８２％）を得た。 δH(250MHz;d6DMSO)2.14(6H,s,2x-CH3),3.78(2H,s,Ar-C
H2-),6.86(2H,s,2',6'-Ar H),8.32(1H,bs,Ar-OH). （ｃ） （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニ
ル酢酸 （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニルアセト
ニトリル（５．７２ｇ，０．０３５ｍｏｌ）をエタノー
ル／水（４：１ｖ／ｖ混合液１００ｍ）へ溶解させた。
水酸化ナトリウム（１１．１１ｇ，０．２８ｍｏｌ）を
添加し、この混合物を加熱して還流させた。２４時間
後、この反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍ
ｌ）へ注ぎ、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、エーテル
（２００ｍｌ，２×１５０ｍｌ）で抽出した。酸性のエ
ーテル抽出物を合わせて、飽和炭酸ナトリウム溶液（２
００ｍｌ，２×１００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出した。水
層を合わせて、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、４℃で
放置した。生じた沈殿を濾過によって単離し、水（２０
０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に放置して標題化合物（３．
５４ｇ，０．０２０ｍｏｌ，５５％）を淡褐色固体とし
て得た。
2CH 2CH 2CH 2-),2.11(6H,s,2x-CH3),2.25 (4H,bs,-CH2-N-
CH2-),3.18(2H,s,Ar-CH2-),6.77(2H,s,2',6'-ArH),8.05
(1H,bs,Ar -OH). （ｂ） （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニ
ルアセトニトリル Ｎ−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジ
ル）ピペリジン（９．２ｇ，０．０４２ｍｏｌ）をエー
テル（７０ｍｌ）に溶解させた。ヨードメタン（５．４
ｍｌ，１２．３ｇ，０．０８６ｍｏｌ）を添加し、この
混合物を室温で放置した。１８時間後、濃厚なガムが生
じた。上澄み液を除去し、ガムをエーテルで洗浄して、
イソプロパノール／水（１０：１ｖ／ｖ混合液１００ｍ
ｌ）中に懸濁させた。シアン化カリウム（５．４８ｇ，
０．０８４ｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で
１．５時間、次に、室温で１６時間攪拌した。水（１０
０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ，３×２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を
合わせて、水（４００ｍｌ）及びブライン（２５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下
でエバポレートして標題化合物（５．７２ｇ，０．０３
５ｍｏｌ，８２％）を得た。 δH(250MHz;d6DMSO)2.14(6H,s,2x-CH3),3.78(2H,s,Ar-C
H2-),6.86(2H,s,2',6'-Ar H),8.32(1H,bs,Ar-OH). （ｃ） （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニ
ル酢酸 （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニルアセト
ニトリル（５．７２ｇ，０．０３５ｍｏｌ）をエタノー
ル／水（４：１ｖ／ｖ混合液１００ｍ）へ溶解させた。
水酸化ナトリウム（１１．１１ｇ，０．２８ｍｏｌ）を
添加し、この混合物を加熱して還流させた。２４時間
後、この反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍ
ｌ）へ注ぎ、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、エーテル
（２００ｍｌ，２×１５０ｍｌ）で抽出した。酸性のエ
ーテル抽出物を合わせて、飽和炭酸ナトリウム溶液（２
００ｍｌ，２×１００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出した。水
層を合わせて、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、４℃で
放置した。生じた沈殿を濾過によって単離し、水（２０
０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に放置して標題化合物（３．
５４ｇ，０．０２０ｍｏｌ，５５％）を淡褐色固体とし
て得た。
【０１０２】δH(250MHz;d6DMSO)2.14(6H,s,2x-CH3),3.
35(2H,s,Ar-CH2-),6.78(2H,s,2',6'-Ar H),8.10(1H,bs,
Ar-OH),12.15(1H,bs,-COOH). （ｄ） ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチルアミド）レゾルシノール （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸
（３．５０ｇ，０．０１９ｍｏｌ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール（４．２１ｇ，０．０２６ｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）懸濁液へアルゴン下で攪拌しながら
０．２５時間にわたって添加し、この混合物を室温で攪
拌した。２．５時間後、この混合物を２−アミノレゾル
シノール（４．２ｇ，０．０３４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン（４０ｍｌ）懸濁液へ０．７５時間にわたって添加
し、この混合物を室温で攪拌した。１８時間後、反応混
合物を水（１００ｍｌ）及び１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で
洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル（４×１００ｍ
ｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（２×
１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫
酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレート
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロ
ロメタン／メタノール，５０：１ｖ／ｖ）で精製して、
標題化合物（２．２０ｇ，０．００７７ｍｏｌ，３９
％）を得た。
35(2H,s,Ar-CH2-),6.78(2H,s,2',6'-Ar H),8.10(1H,bs,
Ar-OH),12.15(1H,bs,-COOH). （ｄ） ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチルアミド）レゾルシノール （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸
（３．５０ｇ，０．０１９ｍｏｌ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール（４．２１ｇ，０．０２６ｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）懸濁液へアルゴン下で攪拌しながら
０．２５時間にわたって添加し、この混合物を室温で攪
拌した。２．５時間後、この混合物を２−アミノレゾル
シノール（４．２ｇ，０．０３４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン（４０ｍｌ）懸濁液へ０．７５時間にわたって添加
し、この混合物を室温で攪拌した。１８時間後、反応混
合物を水（１００ｍｌ）及び１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で
洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル（４×１００ｍ
ｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（２×
１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫
酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレート
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロ
ロメタン／メタノール，５０：１ｖ／ｖ）で精製して、
標題化合物（２．２０ｇ，０．００７７ｍｏｌ，３９
％）を得た。
【０１０３】δH(250MHz;d6CDCl3)2.23(6H,s,2x-CH3),
3.70(2H,s,Ar-CH2),6.44(2H,d,4,6-H), 6.91(1H,t,5-
H),6.96(2H,s,2',6'-H),7.88(1H,bs,-NH-). （ｅ） ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミド）レゾルシノール（２．２ｇ，０．００
７７ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸ピリジニウム
（０．５８０ｇ，０．００２４ｍｏｌ）を、キシレン
（１００ｍｌ）中に懸濁させ、加熱して還流させた。１
７時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で希釈して、水（２×２００ｍｌ）及びブライ
ン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下でエバポレート
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロ
ロメタン／メタノール２５：１ｖ／ｖ，５０：１ｖ／
ｖ，１００：１ｖ／ｖ，揮発油／エーテル１：１ｖ／
ｖ）で精製して、標題化合物（０．４００ｇ，０．００
１５ｍｏｌ，１９％）をオフホワイト色固体（ｍｐ２０
２．９−２１２．９℃，補正）として得た。
3.70(2H,s,Ar-CH2),6.44(2H,d,4,6-H), 6.91(1H,t,5-
H),6.96(2H,s,2',6'-H),7.88(1H,bs,-NH-). （ｅ） ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール ２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミド）レゾルシノール（２．２ｇ，０．００
７７ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸ピリジニウム
（０．５８０ｇ，０．００２４ｍｏｌ）を、キシレン
（１００ｍｌ）中に懸濁させ、加熱して還流させた。１
７時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で希釈して、水（２×２００ｍｌ）及びブライ
ン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下でエバポレート
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロ
ロメタン／メタノール２５：１ｖ／ｖ，５０：１ｖ／
ｖ，１００：１ｖ／ｖ，揮発油／エーテル１：１ｖ／
ｖ）で精製して、標題化合物（０．４００ｇ，０．００
１５ｍｏｌ，１９％）をオフホワイト色固体（ｍｐ２０
２．９−２１２．９℃，補正）として得た。
【０１０４】δH(250MHz;d6DMSO)2.12(6H,s,CH3),4.06
(2H,s,Ar-CH2-C),6.70(1H,dd,ArH),6.8 6(2H,s,2',6'-
H),7.01(1H,d,Ar-H),7.10(1H,t,6-H),8.14(1H,bs,Ar-O
H),10.14(1H,bs,Ar-OH). ν(KBr Disc)3428,3127,1616,1507,1485,1453,1337,130
5,1264,1247,1196,1166,1148,1058,1040,737cm-1.実施例２２ ２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−
ベンゾオキサゾール （ａ） ２−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール （３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
酢酸（５．０３ｇ，０．０１９ｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）液を、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール（４．６８ｇ，０．０２９ｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（６０ｍｌ）溶液へ０．２５時間にわたって攪拌しな
がら滴下した。２時間後、この溶液を、６−アミノ−２
−ブロモフェノール（６−アミノ−２−ジ−ブロモフェ
ノール（３．６０ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と６−アミ
ノ−２，６−ジ−ブロモフェノール（０．７０ｇ，０．
００３ｍｏｌ）とを含有する混合物４．３０ｇ）のジク
ロロメタン（３０ｍｌ）溶液へ０．５時間にわたって滴
下した。１８時間後、この反応混合物を酢酸エチル（２
００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）及び水で
洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下で
エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，ジクロロメタン）で精製して、２−ブロモ−６−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミド−フェノールと２，４−ジ−ブロモ−６
−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチルアミド−フェノール（６．９０ｇ）との
４：１ｗ／ｗ（1Ｈ ＮＭＲにより判定）混合物を、薄桃
色の固体として得た。
(2H,s,Ar-CH2-C),6.70(1H,dd,ArH),6.8 6(2H,s,2',6'-
H),7.01(1H,d,Ar-H),7.10(1H,t,6-H),8.14(1H,bs,Ar-O
H),10.14(1H,bs,Ar-OH). ν(KBr Disc)3428,3127,1616,1507,1485,1453,1337,130
5,1264,1247,1196,1166,1148,1058,1040,737cm-1.実施例２２ ２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベ
ンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−
ベンゾオキサゾール （ａ） ２−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール （３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
酢酸（５．０３ｇ，０．０１９ｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）液を、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール（４．６８ｇ，０．０２９ｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（６０ｍｌ）溶液へ０．２５時間にわたって攪拌しな
がら滴下した。２時間後、この溶液を、６−アミノ−２
−ブロモフェノール（６−アミノ−２−ジ−ブロモフェ
ノール（３．６０ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と６−アミ
ノ−２，６−ジ−ブロモフェノール（０．７０ｇ，０．
００３ｍｏｌ）とを含有する混合物４．３０ｇ）のジク
ロロメタン（３０ｍｌ）溶液へ０．５時間にわたって滴
下した。１８時間後、この反応混合物を酢酸エチル（２
００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）及び水で
洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下で
エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，ジクロロメタン）で精製して、２−ブロモ−６−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミド−フェノールと２，４−ジ−ブロモ−６
−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチルアミド−フェノール（６．９０ｇ）との
４：１ｗ／ｗ（1Ｈ ＮＭＲにより判定）混合物を、薄桃
色の固体として得た。
【０１０５】δH(250MHz;d6DMSO)1.37(18H,s,2x(-C
H3)3),3.62(2H,s,Ar-CH2-),6.78(1H,dd,Ar H),6.88(1H,
s,-OH),7.09(2H,s,2',6'-H),7.33(1H,dd,ArH),7.43(1H,
dd,6-H),9. 92(1H,bs,-NH-),10.02(1H,s,-OH). δ＝７．５１ｐｐｍ（ｄ）のシグナルは、２，４−ジ−
ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−アセチルアミド−フェノールに帰属可能
であった。 （ｂ） ７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール ２−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（６．９
０ｇ，８０％，０．０１３ｍｏｌ）及びトルエンスルホ
ン酸ピリジニウム（１．３７ｇ，０．００５５ｍｏｌ）
をキシレン（１６５ｍｌ）に懸濁させ、加熱して還流さ
せた。１７時間後、この反応混合物を冷却し、水（２０
０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で
抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウ
ムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／揮
発油２：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（４．９０
ｇ，０．００１５ｍｏｌ，９２％）をオフホワイト色固
体として得た。
H3)3),3.62(2H,s,Ar-CH2-),6.78(1H,dd,Ar H),6.88(1H,
s,-OH),7.09(2H,s,2',6'-H),7.33(1H,dd,ArH),7.43(1H,
dd,6-H),9. 92(1H,bs,-NH-),10.02(1H,s,-OH). δ＝７．５１ｐｐｍ（ｄ）のシグナルは、２，４−ジ−
ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−アセチルアミド−フェノールに帰属可能
であった。 （ｂ） ７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール ２−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（６．９
０ｇ，８０％，０．０１３ｍｏｌ）及びトルエンスルホ
ン酸ピリジニウム（１．３７ｇ，０．００５５ｍｏｌ）
をキシレン（１６５ｍｌ）に懸濁させ、加熱して還流さ
せた。１７時間後、この反応混合物を冷却し、水（２０
０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で
抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウ
ムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタン／揮
発油２：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（４．９０
ｇ，０．００１５ｍｏｌ，９２％）をオフホワイト色固
体として得た。
【０１０６】δH(250MHz;d6DMSO)1.35(18H,s,2x(-C
H3)3),4.24(2H,s,Ar-CH2-),6.95(1H,s,-OH),7.14(2H,s,
2',6'-H),7.28(1H,dd,5-H),7.57(1H,dd,6-H),7.69(1H,d
d,ArH). （ｃ） ２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ）ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチ
ニル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（１．００
２ｇ，０．００２４ｍｏｌ 、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍ
ｇ）、及び２−エチニルピリジン（０．３２０ｍｌ，
．３２６ｇ，０．００３２ｍｏｌ）の混合物を含むト
リエチルアミン（６ｍｌ 中へ、アルゴンを吹き込ん
だ。０．７５時間後、ビス（トリフェニルホスフィ ）
パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０４５ｇ，０．００
００６ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで
更に５分間フラッシングして、次に９０℃まで加熱し
た。１．５時間後、両方の出発原料と共に、新しい生成
物をＴＬＣ（ＳｉＯ2，揮発油／ジエチルエーテル１：
１ｖ／ｖ）によって観測した。２時間後（０．１００ｍ
ｌ，０．１０２ｇ，０．００９９ｍｏｌ）及び４．５時
間後（０．２００ｍｌ，０．２０４ｇ，０．００２０ｍ
ｏｌ）に、２−エチニルピリジンを更に添加した。変化
しなくなったことをＴＬＣで観測した。また、４．５時
間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）二塩化物（０．０２ｇ，０．００００３ｍｏｌ）を
も添加し、この混合物を９０℃において更に３時間、室
温において更に１６時間攪拌した。変化しなくなったこ
とをＴＬＣで観測した。反応混合物を減圧下でエバポレ
ートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，揮
発油／エーテル１：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物
（０．２２５ｇ，０．０００５１ｍｏｌ，２１％）をカ
ーキ色の乾燥泡沫として得た。
H3)3),4.24(2H,s,Ar-CH2-),6.95(1H,s,-OH),7.14(2H,s,
2',6'-H),7.28(1H,dd,5-H),7.57(1H,dd,6-H),7.69(1H,d
d,ArH). （ｃ） ２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ）ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチ
ニル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（１．００
２ｇ，０．００２４ｍｏｌ 、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍ
ｇ）、及び２−エチニルピリジン（０．３２０ｍｌ，
．３２６ｇ，０．００３２ｍｏｌ）の混合物を含むト
リエチルアミン（６ｍｌ 中へ、アルゴンを吹き込ん
だ。０．７５時間後、ビス（トリフェニルホスフィ ）
パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０４５ｇ，０．００
００６ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで
更に５分間フラッシングして、次に９０℃まで加熱し
た。１．５時間後、両方の出発原料と共に、新しい生成
物をＴＬＣ（ＳｉＯ2，揮発油／ジエチルエーテル１：
１ｖ／ｖ）によって観測した。２時間後（０．１００ｍ
ｌ，０．１０２ｇ，０．００９９ｍｏｌ）及び４．５時
間後（０．２００ｍｌ，０．２０４ｇ，０．００２０ｍ
ｏｌ）に、２−エチニルピリジンを更に添加した。変化
しなくなったことをＴＬＣで観測した。また、４．５時
間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）二塩化物（０．０２ｇ，０．００００３ｍｏｌ）を
も添加し、この混合物を９０℃において更に３時間、室
温において更に１６時間攪拌した。変化しなくなったこ
とをＴＬＣで観測した。反応混合物を減圧下でエバポレ
ートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，揮
発油／エーテル１：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物
（０．２２５ｇ，０．０００５１ｍｏｌ，２１％）をカ
ーキ色の乾燥泡沫として得た。
【０１０７】δH(250MHz;d6DMSO)1.35(18H,s,2x-C(-C
H3)3),4.27(2H,s,Ar-CH2),6.89(1H,bd,- OH),7.17(2H,
s,2'-H and 6'-H),7.41(1H,dd,5-H),7.47(1H,m,Py-H),
7.60(1H,d, ArH),7.68(1H,d,Py-H),7.76(1H,d,ArH),7.8
9(1H,m,Py-H),8.64(1H,m,Py-H).ν(KBr Disc)3633,345
0,2956,2927,2912,2871,2221,1604,1582,1564,1488,146
2,1424,1400,1390,1361,1315,1279,1259,1236,1212,118
9,1148,1136,1121,109 5,1048,1036,989,822,795,776,7
41,cm-1.実施例２３ ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）
−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−ブロモ−６（３，５−ジ−イソプロピル−
４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸（６．２８ｇ，０．０２７ｍｏｌ）のジクロロ
メタン（４０ｍｌ）液を、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール（６．５０ｇ，０．０４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン（４０ｍｌ）溶液へ攪拌しながら添加した。１時間
後、６−アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミノ−
２−ジ−ブロモフェノール（３．３５ｇ，０．０１８ｍ
ｍｏｌ）と６−アミノ−２，６−ジ−ブロモフェノール
（０．６５ｇ，０．００２４ｍｏｌ）とを含有する混合
物４．０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を添加
し、この混合物を室温で攪拌した。２０時間後、この混
合物を１Ｍ塩酸（２×８０ｍｌ）で洗浄して、減圧下で
エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，揮発油／エーテル１：１ｖ／ｖ，エーテル，及び
ジクロロメタン／メタノール２０：１ｖ／ｖ）で精製し
て、２−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４
−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノールと
２，４−ジ−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル
−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノー
ル（５．７０ｇ）との１７：３ｗ／ｗ（1Ｈ-ＮＭＲによ
り判定）混合物を、黄色の固体として得た。
H3)3),4.27(2H,s,Ar-CH2),6.89(1H,bd,- OH),7.17(2H,
s,2'-H and 6'-H),7.41(1H,dd,5-H),7.47(1H,m,Py-H),
7.60(1H,d, ArH),7.68(1H,d,Py-H),7.76(1H,d,ArH),7.8
9(1H,m,Py-H),8.64(1H,m,Py-H).ν(KBr Disc)3633,345
0,2956,2927,2912,2871,2221,1604,1582,1564,1488,146
2,1424,1400,1390,1361,1315,1279,1259,1236,1212,118
9,1148,1136,1121,109 5,1048,1036,989,822,795,776,7
41,cm-1.実施例２３ ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）
ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）
−ベンゾオキサゾール （ａ） ２−ブロモ−６（３，５−ジ−イソプロピル−
４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール （３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸（６．２８ｇ，０．０２７ｍｏｌ）のジクロロ
メタン（４０ｍｌ）液を、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール（６．５０ｇ，０．０４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン（４０ｍｌ）溶液へ攪拌しながら添加した。１時間
後、６−アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミノ−
２−ジ−ブロモフェノール（３．３５ｇ，０．０１８ｍ
ｍｏｌ）と６−アミノ−２，６−ジ−ブロモフェノール
（０．６５ｇ，０．００２４ｍｏｌ）とを含有する混合
物４．０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を添加
し、この混合物を室温で攪拌した。２０時間後、この混
合物を１Ｍ塩酸（２×８０ｍｌ）で洗浄して、減圧下で
エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2，揮発油／エーテル１：１ｖ／ｖ，エーテル，及び
ジクロロメタン／メタノール２０：１ｖ／ｖ）で精製し
て、２−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４
−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノールと
２，４−ジ−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル
−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノー
ル（５．７０ｇ）との１７：３ｗ／ｗ（1Ｈ-ＮＭＲによ
り判定）混合物を、黄色の固体として得た。
【０１０８】δH(250MHz;CDCl3)1.25(12H,d,2x-CH(-C
H3)2),3.15(2H,m,2x-CH(CH3)2),3.71(2H, Ar-CH2-),4.8
7(1H,s,-OH),6.71(1H,t,5-H),6.98(2H,s,2',6'-H),7.25
(1H,dd,Ar H),7.41(H,dd,ArH),7.53(1H,bs,-NH-),7.65
(1H,s,Ar-OH). δ＝７．３６（ｄ）ｐｐｍ及び７．７７（ｄ）の２つの
シグナルは、２，４−ジ−ブロモ−６−（３，５−ジ−
イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−アセチルア
ミド−フェノールに帰属可能である。 （ｂ） ７−ブロモ−２−（３，５−ジ−イソプロピル
−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾオキサゾール ２−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（２．
９７ｇ，８５％，０．０６５ｍｏｌ）及びｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム（０．６１２ｇ，０．００２４
ｍｏｌ）をキシレン（８５ｍｌ）に懸濁させ、加熱して
還流させた。１６時間後、この反応混合物を冷却し、水
（１４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×７０ｍ
ｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（７０
ｍｌ）及びブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタ
ン）で精製して、標題化合物（１．４４ｇ，０．００３
９ｍｏｌ，６０％）を黄色固体として得た。
H3)2),3.15(2H,m,2x-CH(CH3)2),3.71(2H, Ar-CH2-),4.8
7(1H,s,-OH),6.71(1H,t,5-H),6.98(2H,s,2',6'-H),7.25
(1H,dd,Ar H),7.41(H,dd,ArH),7.53(1H,bs,-NH-),7.65
(1H,s,Ar-OH). δ＝７．３６（ｄ）ｐｐｍ及び７．７７（ｄ）の２つの
シグナルは、２，４−ジ−ブロモ−６−（３，５−ジ−
イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−アセチルア
ミド−フェノールに帰属可能である。 （ｂ） ７−ブロモ−２−（３，５−ジ−イソプロピル
−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾオキサゾール ２−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（２．
９７ｇ，８５％，０．０６５ｍｏｌ）及びｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム（０．６１２ｇ，０．００２４
ｍｏｌ）をキシレン（８５ｍｌ）に懸濁させ、加熱して
還流させた。１６時間後、この反応混合物を冷却し、水
（１４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×７０ｍ
ｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（７０
ｍｌ）及びブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタ
ン）で精製して、標題化合物（１．４４ｇ，０．００３
９ｍｏｌ，６０％）を黄色固体として得た。
【０１０９】δH(250MHz;CDCl3)1.28(12H,d,2x-CH(-C
H 3)2),3.15(2H,m,2x-CH(CH3)2),4.22(2H, s,Ar-CH2),4.
87(1H,s,-OH),7.13(2H,s,2',6'-H),7.19(1H,t,5-H),7.4
4(1H,d,Ar H),7.61(1H,d,ArH). （ｃ） ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシ）ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エ
チニル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−
ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．７
８５ｇ，０．００２０ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍ
ｇ）、及び２−エチニルピリジン（０．４００ｍｌ，
０．４０８ｇ，０．００４０ｍｏｌ）の混合物を含むト
リエチルアミン（１２ｍｌ）中へ、アルゴンを吹き込ん
だ。０．５時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０７４ｇ，０．０００
１ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで更に
５分間フラッシングして、次に９０℃まで加熱した。１
６時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，揮発油／エーテ
ル１：１ｖ／ｖ）で精製し、エーテルから結晶化させて
標題化合物（０．３１８ｇ，０．０００７８ｍｏｌ，３
８％）を緑色結晶質固体（ｍｐ１４５．４−１４８．８
℃）として得た。
H 3)2),3.15(2H,m,2x-CH(CH3)2),4.22(2H, s,Ar-CH2),4.
87(1H,s,-OH),7.13(2H,s,2',6'-H),7.19(1H,t,5-H),7.4
4(1H,d,Ar H),7.61(1H,d,ArH). （ｃ） ２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒド
ロキシ）ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エ
チニル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−
ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．７
８５ｇ，０．００２０ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍ
ｇ）、及び２−エチニルピリジン（０．４００ｍｌ，
０．４０８ｇ，０．００４０ｍｏｌ）の混合物を含むト
リエチルアミン（１２ｍｌ）中へ、アルゴンを吹き込ん
だ。０．５時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０７４ｇ，０．０００
１ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで更に
５分間フラッシングして、次に９０℃まで加熱した。１
６時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，揮発油／エーテ
ル１：１ｖ／ｖ）で精製し、エーテルから結晶化させて
標題化合物（０．３１８ｇ，０．０００７８ｍｏｌ，３
８％）を緑色結晶質固体（ｍｐ１４５．４−１４８．８
℃）として得た。
【０１１０】δH(250MHz;d6DMSO)1.10(12H,d,2x-CH(-CH
3)2),3.25(2H,m,2xCH(CH3)2),4.25(2H, s,Ar-CH2-),7.0
3(2H,s,2'-H and 6'-H),7.39(1H,t,5-H),7.45(1H,m,Py-
H),7.59 (1H,d,ArH),7.67(1H,d,Py-H),7.80(1H,d,ArH),
7.89(1H,dt,Py-H),8.04(1H,s,A r-OH),8.64(1H,bd,Py-
H). ν(KBr Disc)3280,2958,2927,2868,2219,1731,1721,170
6,1702,1691,1687,1676,1591,1581,1562,1463,1443,142
3,1319,1292,1281,1260,207,1157,1145,1122,1047,795,
777,740cm-1.実施例２４ 実施例１１及び１２に記載した手順に従って、実施例１
３〜２３の化合物についてＰＤＥ ＩＩＩ及びＰＤＥ Ｉ
Ｖ阻害を計算して、ロリプラムと比較した。その結果は
以下の表２にＩＣ50として表されている。
3)2),3.25(2H,m,2xCH(CH3)2),4.25(2H, s,Ar-CH2-),7.0
3(2H,s,2'-H and 6'-H),7.39(1H,t,5-H),7.45(1H,m,Py-
H),7.59 (1H,d,ArH),7.67(1H,d,Py-H),7.80(1H,d,ArH),
7.89(1H,dt,Py-H),8.04(1H,s,A r-OH),8.64(1H,bd,Py-
H). ν(KBr Disc)3280,2958,2927,2868,2219,1731,1721,170
6,1702,1691,1687,1676,1591,1581,1562,1463,1443,142
3,1319,1292,1281,1260,207,1157,1145,1122,1047,795,
777,740cm-1.実施例２４ 実施例１１及び１２に記載した手順に従って、実施例１
３〜２３の化合物についてＰＤＥ ＩＩＩ及びＰＤＥ Ｉ
Ｖ阻害を計算して、ロリプラムと比較した。その結果は
以下の表２にＩＣ50として表されている。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】最初のグループの試験化合物の場合と同じ
ように、本発明のこれらの化合物もまた、高レベルのＰ
ＤＥ−ＩＶ阻害を示すと同時に、比較的低レベルのＰＤ
Ｅ−ＩＩＩ阻害を示す。実施例２５ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）−５
−クロロ−７−アリルベンゾオキサゾール（１０．０
ｇ，０．０２６ｍｏｌｅ）と、四酸化オスミウムをグラ
イムに溶解させた１％溶液（２９ｍｌ，０．００１ｍｏ
ｌ）と、３００ｍｌのエーテルとの混合物を、５分間攪
拌した。過ヨウ素酸（１４ｇ，０．０６ｍｏｌ）を３０
０ｍｌの水に溶解させた溶液をすべて一度に添加し、こ
の混合物を２４時間攪拌した。エーテル層を分離し、水
相を更に１００ｍｌのエーテルで抽出した。エーテル層
を合わせて、４×７５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウ
ム、続いて１００ｍｌの水で洗浄した。エーテル層を脱
水し、減圧下でエバポレートして、１２ｇの褐色の油を
得た。この粗生成物を、ヘキサンと塩化メチレンとの５
０：５０混合物に溶解させ、１００ｇシリカゲル入りフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムへ流し込んだ。５
０：５０ヘキサン／塩化メチレン、続いて純粋な塩化メ
チレンで溶離させて、８．７ｇの粗生成物を得た。この
粗生成物を、エーテル−ヘキサンのブレンドを用いて磨
砕し、結晶化させた。この固体を濾過し、４．９ｇの淡
黄色の結晶を得た。エーテル−ヘキサン溶剤をエバポレ
ートした後に残った残渣（３．８ｇ）を、３０％塩化メ
チレン含有ヘキサン液へ溶解させ、４０ｇのシリカゲル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。３０％ヘキサン／塩化メチレン３００ｍｌを用いた
溶離では、０．３５ｇの油が得られたが、生成物は含ま
れていなかった。４５０ｍｌの塩化メチレンを用いたフ
ラッシュカラムの溶離により、２．０ｇの粗アルデヒド
を得た。この物質を上記のように摩砕し、１．３５ｇの
純粋なアルデヒドを得た。２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキ
サゾール−７−エタナールの全収率は６２％であった。
この物質の少量サンプルをエーテル−ヘキサンから再結
晶させて得られたオフホワイト色の固体はｍｐ６６−６
８℃であった。
ように、本発明のこれらの化合物もまた、高レベルのＰ
ＤＥ−ＩＶ阻害を示すと同時に、比較的低レベルのＰＤ
Ｅ−ＩＩＩ阻害を示す。実施例２５ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）−５
−クロロ−７−アリルベンゾオキサゾール（１０．０
ｇ，０．０２６ｍｏｌｅ）と、四酸化オスミウムをグラ
イムに溶解させた１％溶液（２９ｍｌ，０．００１ｍｏ
ｌ）と、３００ｍｌのエーテルとの混合物を、５分間攪
拌した。過ヨウ素酸（１４ｇ，０．０６ｍｏｌ）を３０
０ｍｌの水に溶解させた溶液をすべて一度に添加し、こ
の混合物を２４時間攪拌した。エーテル層を分離し、水
相を更に１００ｍｌのエーテルで抽出した。エーテル層
を合わせて、４×７５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウ
ム、続いて１００ｍｌの水で洗浄した。エーテル層を脱
水し、減圧下でエバポレートして、１２ｇの褐色の油を
得た。この粗生成物を、ヘキサンと塩化メチレンとの５
０：５０混合物に溶解させ、１００ｇシリカゲル入りフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムへ流し込んだ。５
０：５０ヘキサン／塩化メチレン、続いて純粋な塩化メ
チレンで溶離させて、８．７ｇの粗生成物を得た。この
粗生成物を、エーテル−ヘキサンのブレンドを用いて磨
砕し、結晶化させた。この固体を濾過し、４．９ｇの淡
黄色の結晶を得た。エーテル−ヘキサン溶剤をエバポレ
ートした後に残った残渣（３．８ｇ）を、３０％塩化メ
チレン含有ヘキサン液へ溶解させ、４０ｇのシリカゲル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。３０％ヘキサン／塩化メチレン３００ｍｌを用いた
溶離では、０．３５ｇの油が得られたが、生成物は含ま
れていなかった。４５０ｍｌの塩化メチレンを用いたフ
ラッシュカラムの溶離により、２．０ｇの粗アルデヒド
を得た。この物質を上記のように摩砕し、１．３５ｇの
純粋なアルデヒドを得た。２−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキ
サゾール−７−エタナールの全収率は６２％であった。
この物質の少量サンプルをエーテル−ヘキサンから再結
晶させて得られたオフホワイト色の固体はｍｐ６６−６
８℃であった。
【０１１３】1HNMR (60MHz,CDCl3),δ1.58-1.97(8H,m,4
xCH),3.60(3H,s,OCH),3.64(2H,d,CH2),3.92(2H,s,CH2),
4.45(1H,m,CH),6.42(3H,s,3ArH),6.65(1H,d,ArH),7.18
(1H,d,ArH),9.54(1H,t,CHO).実施例２６ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
オキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩のサンプル（２．６０ｇ，
０．０３７５ｍｏｌ）を６ｍｌの水に溶解させ、水酸化
ナトリウム（１．５ｇ，０．０３７５ｍｏｌ）を添加し
た。温かくなったこの反応混合物を、１０ｍｌのメタノ
ールで希釈した。２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール
−７−エタナールのサンプル（１．０ｇ，０．００２５
ｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解させて、上記の
溶液へ添加し、この反応混合物を蒸気浴上で１０分間加
温した。この溶液をフリーザ中で冷却させた後、固体の
オキシムを結晶化させて濾過した。この固体の乾燥重量
は０．６８ｇであった。上で得られた濾液を水（１００
ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽
出した。この溶剤をエバポレートして、更に０．３７ｇ
の淡黄色のオキシムを得た。反応混合液から最初に結晶
化した物質を、１２ｍｌのメタノールから再結晶させ
て、０．３６ｇの２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール
−７−エタナールオキシム（ｍｐ１４９−１５１℃）を
得た。
xCH),3.60(3H,s,OCH),3.64(2H,d,CH2),3.92(2H,s,CH2),
4.45(1H,m,CH),6.42(3H,s,3ArH),6.65(1H,d,ArH),7.18
(1H,d,ArH),9.54(1H,t,CHO).実施例２６ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
オキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩のサンプル（２．６０ｇ，
０．０３７５ｍｏｌ）を６ｍｌの水に溶解させ、水酸化
ナトリウム（１．５ｇ，０．０３７５ｍｏｌ）を添加し
た。温かくなったこの反応混合物を、１０ｍｌのメタノ
ールで希釈した。２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール
−７−エタナールのサンプル（１．０ｇ，０．００２５
ｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解させて、上記の
溶液へ添加し、この反応混合物を蒸気浴上で１０分間加
温した。この溶液をフリーザ中で冷却させた後、固体の
オキシムを結晶化させて濾過した。この固体の乾燥重量
は０．６８ｇであった。上で得られた濾液を水（１００
ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽
出した。この溶剤をエバポレートして、更に０．３７ｇ
の淡黄色のオキシムを得た。反応混合液から最初に結晶
化した物質を、１２ｍｌのメタノールから再結晶させ
て、０．３６ｇの２−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール
−７−エタナールオキシム（ｍｐ１４９−１５１℃）を
得た。
【０１１４】1HNMR (300MHz,CDCl3),δ1.40-1.90(8H,m,
4xCH),3.62(3H,s,OCH3),3.75(2H,d,CH 2),3.88(2H,s,CH
2),4.55(1H,m,CH),6.50(2H,bs,ArH),6.58(1H,d,ArH),6.
79(1H, d,ArH),7.18(1H,d,ArH),9.00(1H,bs,NOH).実施例２７ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾオキサゾール 水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ，０．００１３ｍ
ｏｌ）を、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−
エタナール（１．０ｇ，０．００２５ｍｏｌ）のエタノ
ール（１０ｍｌ）溶液へ、攪拌しながら添加した。攪拌
を１時間続けた。水（１５ｍｌ）を添加して、この反応
混合物を２×５０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。この酢酸
エチル層を水（５０ｍｌ）で一度洗浄してから脱水し、
エバポレートして１．１ｇの淡黄色結晶を得た。この固
体の少量サンプルをエーテル−ヘキサンの混合物から再
結晶させ、標題化合物を白色固体（ｍｐ７４−７６℃）
として得た。
4xCH),3.62(3H,s,OCH3),3.75(2H,d,CH 2),3.88(2H,s,CH
2),4.55(1H,m,CH),6.50(2H,bs,ArH),6.58(1H,d,ArH),6.
79(1H, d,ArH),7.18(1H,d,ArH),9.00(1H,bs,NOH).実施例２７ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾオキサゾール 水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ，０．００１３ｍ
ｏｌ）を、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−
エタナール（１．０ｇ，０．００２５ｍｏｌ）のエタノ
ール（１０ｍｌ）溶液へ、攪拌しながら添加した。攪拌
を１時間続けた。水（１５ｍｌ）を添加して、この反応
混合物を２×５０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。この酢酸
エチル層を水（５０ｍｌ）で一度洗浄してから脱水し、
エバポレートして１．１ｇの淡黄色結晶を得た。この固
体の少量サンプルをエーテル−ヘキサンの混合物から再
結晶させ、標題化合物を白色固体（ｍｐ７４−７６℃）
として得た。
【０１１５】1HNMR (300MHz,CDCl3),δ1.58-1.88(8H,m,
4xCH),3.07(2H,t,CH),3.82(4H,s,OCH 3 &OH),3.95(2H,t,
CH2),4.17(2H,s,CH2),4.76(1H,m,CH),6.33-6.89(3H,m,A
rH),7.1 6(1H,s,ArH),7.52(1H,s,ArH).実施例２８ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾオキサゾールカルバメート ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾオキサゾール（０．６ｇ，０．００１５ｍｏｌ）及び
シアン化ナトリウム（０．２ｇ，０．００３０ｍｏｌ）
を、４ｍｌのＣＨ2Ｃl2中で攪拌し、次に、トリフルオ
ロ酢酸（０．３４ｇ，０．００３０ｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を一晩攪拌したところ、最初の固体は溶
解し、新しい固体の形成が始まった。翌日、ＣＨ2Ｃl2
（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。水層を分
離し、２×５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を合わせて、５０ｍｌの水で洗浄して脱水し、エ
バポレートして０．６ｇの白色結晶質固体を得た。この
物質を６ｍｌのトルエンから再結晶させて０．３ｇの標
題化合物を白色結晶（ｍｐ９７−９８℃）として得た。
4xCH),3.07(2H,t,CH),3.82(4H,s,OCH 3 &OH),3.95(2H,t,
CH2),4.17(2H,s,CH2),4.76(1H,m,CH),6.33-6.89(3H,m,A
rH),7.1 6(1H,s,ArH),7.52(1H,s,ArH).実施例２８ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾオキサゾールカルバメート ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾオキサゾール（０．６ｇ，０．００１５ｍｏｌ）及び
シアン化ナトリウム（０．２ｇ，０．００３０ｍｏｌ）
を、４ｍｌのＣＨ2Ｃl2中で攪拌し、次に、トリフルオ
ロ酢酸（０．３４ｇ，０．００３０ｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を一晩攪拌したところ、最初の固体は溶
解し、新しい固体の形成が始まった。翌日、ＣＨ2Ｃl2
（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。水層を分
離し、２×５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を合わせて、５０ｍｌの水で洗浄して脱水し、エ
バポレートして０．６ｇの白色結晶質固体を得た。この
物質を６ｍｌのトルエンから再結晶させて０．３ｇの標
題化合物を白色結晶（ｍｐ９７−９８℃）として得た。
【０１１６】1HNMR (300MHz,CDCl3),δ1.59-1.88(8H,m,
4xCH),3.13(2H,t,CH),3.82(3H,s,OCH3),4.18(2H,s,C
H2),4.36(2H,t,CH2),4.45(2H,bs,NH2),4.77(1H,m,CH),
6.85-6.90 (3H,m,ArH),7.13(1H,d,ArH),7.54(1H,d,Ar
H).実施例２９ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−酢酸 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
（２．０ｇ，０．００５ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍ
ｌ）溶液を、１Ｎジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬２０ｍ
ｌで処理し、室温で１時間攪拌した。過剰のジョーンズ
試薬は５０ｍｌの２−プロパノールの添加により分解
し、低沸点溶剤は減圧下で除去した。水（５０ｍｌ）及
び飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）を添加し、水性残渣
を２×７５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。脱水後、この
酢酸エチルをエバポレートして２．１ｇの褐色泡沫を得
た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて、シリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、０．５％
ＣＨ3ＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）で溶離させた
後、０．７２ｇの標題の酸を黄色の泡沫として得た。こ
の泡沫を３ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解させ、フリーザの温
度において１時間で結晶化させた。濾過後、全量０．２
７ｇの黄色の標題化合物（ｍｐ１３１−１３３℃）を単
離した。
4xCH),3.13(2H,t,CH),3.82(3H,s,OCH3),4.18(2H,s,C
H2),4.36(2H,t,CH2),4.45(2H,bs,NH2),4.77(1H,m,CH),
6.85-6.90 (3H,m,ArH),7.13(1H,d,ArH),7.54(1H,d,Ar
H).実施例２９ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−酢酸 ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
（２．０ｇ，０．００５ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍ
ｌ）溶液を、１Ｎジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬２０ｍ
ｌで処理し、室温で１時間攪拌した。過剰のジョーンズ
試薬は５０ｍｌの２−プロパノールの添加により分解
し、低沸点溶剤は減圧下で除去した。水（５０ｍｌ）及
び飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）を添加し、水性残渣
を２×７５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。脱水後、この
酢酸エチルをエバポレートして２．１ｇの褐色泡沫を得
た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて、シリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、０．５％
ＣＨ3ＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）で溶離させた
後、０．７２ｇの標題の酸を黄色の泡沫として得た。こ
の泡沫を３ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解させ、フリーザの温
度において１時間で結晶化させた。濾過後、全量０．２
７ｇの黄色の標題化合物（ｍｐ１３１−１３３℃）を単
離した。
【０１１７】1HNMR (300MHz,CDCl3),δ1.58-1.87(8H,m,
4xCH2),3.81(3H,s,OCH3),3.87(2H,s,C H2),4.18(2H,s,C
H),4.76(1H,m,CH),6.82-6.88(3H,m,ArH),7.23(1H,s,Ar
H),7.59(1H,s,ArH).実施例３０ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−アセトアミ
ド １，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ，
０．００１９ｍｏｌ）の溶液を、１５ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解させ、２−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾ
ール−７−酢酸（１．１４ｇ，０．００２７ｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液へ添加した。１時間
攪拌した後、この反応混合物を２ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨで
処理し、更に３．５時間攪拌した。テトラヒドロフラン
を減圧下で除去し、残った物質をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。有機層を分離し、５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し
た。脱水及びこのＣＨ2Ｃｌ2の蒸発の後、結晶質固体
（０．６ｇ）を単離した。この固体を２０ｍｌのＣＨ3
ＯＨから再結晶させて、０．３ｇの標題化合物（ｍｐ１
６２−１６４℃）を得た。
4xCH2),3.81(3H,s,OCH3),3.87(2H,s,C H2),4.18(2H,s,C
H),4.76(1H,m,CH),6.82-6.88(3H,m,ArH),7.23(1H,s,Ar
H),7.59(1H,s,ArH).実施例３０ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−アセトアミ
ド １，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ，
０．００１９ｍｏｌ）の溶液を、１５ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解させ、２−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾ
ール−７−酢酸（１．１４ｇ，０．００２７ｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液へ添加した。１時間
攪拌した後、この反応混合物を２ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨで
処理し、更に３．５時間攪拌した。テトラヒドロフラン
を減圧下で除去し、残った物質をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。有機層を分離し、５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し
た。脱水及びこのＣＨ2Ｃｌ2の蒸発の後、結晶質固体
（０．６ｇ）を単離した。この固体を２０ｍｌのＣＨ3
ＯＨから再結晶させて、０．３ｇの標題化合物（ｍｐ１
６２−１６４℃）を得た。
【０１１８】1HNMR (300MHz,CDCl3),δ1.58-1.88(8H,m,
4xCH2),3.77(2H,s,CH2),3.82(3H,s,OC H3),4.18(2H,s,C
H2),4.76(1H,m,CH),5.45(2H,bd,NH2)6.84-6.89(3H,m,Ar
H),7.2 3(1H,s,ArH),7.60(1H,s,ArH).実施例３１ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
オキシムカルバメート ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−エタナールオキシム（０．６０
ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．
１９ｇ，０．００３ｍｏｌ）、及び５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2
の懸濁液を室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸
（０．３４ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加した。トリフ
ルオロ酢酸の微量残分を１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2ですすいで
反応用フラスコへ入れ、反応液を一晩攪拌した。翌日、
５０ｍｌの水及び５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を添加して、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2層を分離した。水性層を２×５０ｍｌのＣＨ2
Ｃｌ2で抽出してから廃棄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ
て、５０ｍｌの水で洗浄し、脱水し、エバポレートして
０．８０ｇの黄色固体を得た。この物質を、シリカゲル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−
５％ＣＨ3ＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2で溶離させて、０．５ｇ
の標題化合物を得た。５ｍｌの酢酸エチルから再結晶さ
せた後、０．１５ｇの標題化合物（ｍｐ１６１−１６２
℃）を単離した。
4xCH2),3.77(2H,s,CH2),3.82(3H,s,OC H3),4.18(2H,s,C
H2),4.76(1H,m,CH),5.45(2H,bd,NH2)6.84-6.89(3H,m,Ar
H),7.2 3(1H,s,ArH),7.60(1H,s,ArH).実施例３１ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール
オキシムカルバメート ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ル）−５−クロロ−７−エタナールオキシム（０．６０
ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．
１９ｇ，０．００３ｍｏｌ）、及び５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2
の懸濁液を室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸
（０．３４ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加した。トリフ
ルオロ酢酸の微量残分を１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2ですすいで
反応用フラスコへ入れ、反応液を一晩攪拌した。翌日、
５０ｍｌの水及び５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を添加して、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2層を分離した。水性層を２×５０ｍｌのＣＨ2
Ｃｌ2で抽出してから廃棄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ
て、５０ｍｌの水で洗浄し、脱水し、エバポレートして
０．８０ｇの黄色固体を得た。この物質を、シリカゲル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−
５％ＣＨ3ＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2で溶離させて、０．５ｇ
の標題化合物を得た。５ｍｌの酢酸エチルから再結晶さ
せた後、０．１５ｇの標題化合物（ｍｐ１６１−１６２
℃）を単離した。
【０１１９】1HNMR (300MHz,CDCl3),δ1.50-1.90(8H,
m),3.30(1H,m),3.80(3H,d),4.10(2H,m), 4.30(1H,m),5-
6.1(m,3H),6.7-7.5(m,6H).実施例３２ ２−（３−クロロフェニル−７−アミノベンゾオキサゾ
ール （ａ） Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロアニリン １，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１１ｇ，
０．００６８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を、攪拌しながら３−クロロ安息香酸（１．０
２ｇ，０．００６５ｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌し
た後、２−ヒドロキシ−３−ニトロアニリン（１．００
ｇ，０．００６５ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を
一晩攪拌した。翌日、水（１００ｍｌ）を添加して、こ
の水性懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出し
た。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、２×５０ｍｌの水で洗浄し
て、脱水し、エバポレートして１．９２ｇの黄色固体を
得た。この物質を１５０ｍｌのメタノールから再結晶さ
せ、脱水して１．８０ｇの標題化合物を得た。
m),3.30(1H,m),3.80(3H,d),4.10(2H,m), 4.30(1H,m),5-
6.1(m,3H),6.7-7.5(m,6H).実施例３２ ２−（３−クロロフェニル−７−アミノベンゾオキサゾ
ール （ａ） Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロアニリン １，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１１ｇ，
０．００６８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を、攪拌しながら３−クロロ安息香酸（１．０
２ｇ，０．００６５ｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌し
た後、２−ヒドロキシ−３−ニトロアニリン（１．００
ｇ，０．００６５ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を
一晩攪拌した。翌日、水（１００ｍｌ）を添加して、こ
の水性懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出し
た。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、２×５０ｍｌの水で洗浄し
て、脱水し、エバポレートして１．９２ｇの黄色固体を
得た。この物質を１５０ｍｌのメタノールから再結晶さ
せ、脱水して１．８０ｇの標題化合物を得た。
【０１２０】1HNMR(60MHz，CDCl3)δ6.44-7.48(6H,m,Ar
H）,8.16(1H,bs,NH or OH),8.37(1H,d,ArH),9.00(1H,b
s,NH or OH). （ｂ） ２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベン
ゾオキサゾール Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキシ−３−
ニトロアニリン（４．５ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）、ｐ
−トルエンスルホン酸（０．３０ｇ）及び５０ｍｌのジ
フェニルエーテルの懸濁液を、攪拌しながら１９０℃に
おいて１時間加熱した。この暗色反応混合物を１００ｍ
ｌＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム、次
に水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2をエバポレートし、ヘキサ
ンを加えたところ、褐色の固体が分離した。この暗色固
体を濾過し、７５％ＣＨ2Ｃｌ2含有ヘキサンに溶解させ
るとともに、洗浄してシリカゲルカラムへ注ぐ。この溶
剤で溶離して、３．３ｇの標題化合物を得た。この物質
をメタノールから再結晶させて２−（３−クロロフェニ
ル）−７−ニトロベンゾオキサゾールを得ることが可能
であるが、クロマトグラフィーで得られるものでも十分
な純度があり、それ以上精製せずに次の工程で使用する
ことができる。
H）,8.16(1H,bs,NH or OH),8.37(1H,d,ArH),9.00(1H,b
s,NH or OH). （ｂ） ２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベン
ゾオキサゾール Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキシ−３−
ニトロアニリン（４．５ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）、ｐ
−トルエンスルホン酸（０．３０ｇ）及び５０ｍｌのジ
フェニルエーテルの懸濁液を、攪拌しながら１９０℃に
おいて１時間加熱した。この暗色反応混合物を１００ｍ
ｌＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム、次
に水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2をエバポレートし、ヘキサ
ンを加えたところ、褐色の固体が分離した。この暗色固
体を濾過し、７５％ＣＨ2Ｃｌ2含有ヘキサンに溶解させ
るとともに、洗浄してシリカゲルカラムへ注ぐ。この溶
剤で溶離して、３．３ｇの標題化合物を得た。この物質
をメタノールから再結晶させて２−（３−クロロフェニ
ル）−７−ニトロベンゾオキサゾールを得ることが可能
であるが、クロマトグラフィーで得られるものでも十分
な純度があり、それ以上精製せずに次の工程で使用する
ことができる。
【０１２１】1HMR(60MH,CDCl3）δ6.59-7.63（７H,m,Ar
H). （ｃ） ２−（３−クロロフェニル）−７−アミノベン
ゾオキサゾール ２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベンゾオキサ
ゾール（３．３ｇ，０．０１２ｍｏｌ）及びラネーニッ
ケルの５０％分散物５ｇのエタノール（１３０ｍｌ）懸
濁液を、蒸気浴上で５０℃まで加熱した。反応温度を５
０℃に保ったまま、２３ｍｌの無水ヒドラジン、１５ｍ
ｌの水及び２０ｍｌのエタノールの混合物を添加した
（３０分）。蒸気浴を取り去り、反応混合物を室温で
２．５時間攪拌した。ラネーニッケルをセライトで濾過
して除き、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で
水性エタノール溶液を濃縮した。残渣に、水（１００ｍ
ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）を添加し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を分離した。水性層を１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせて、２×１００ｍｌの水
で洗浄し、脱水及び蒸発を行って２．９０ｇの黄色固体
を得た。この物質を３００ｍｌのエタノールに溶解さ
せ、濾過した。濾液を１００ｍｌまで濃縮し、フリーザ
温度で結晶化させて標題化合物をオフホイト色の固体
（ｍｐ１４３−１４４℃，１．９７ｇ）として得た。母
液の蒸発、再結晶及びＣＨ2Ｃｌ2とヘキサンとの５０：
５０混合物を溶離剤として使用するシリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィーによって、更に０．４２
ｇの標題化合物を得た。
H). （ｃ） ２−（３−クロロフェニル）−７−アミノベン
ゾオキサゾール ２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベンゾオキサ
ゾール（３．３ｇ，０．０１２ｍｏｌ）及びラネーニッ
ケルの５０％分散物５ｇのエタノール（１３０ｍｌ）懸
濁液を、蒸気浴上で５０℃まで加熱した。反応温度を５
０℃に保ったまま、２３ｍｌの無水ヒドラジン、１５ｍ
ｌの水及び２０ｍｌのエタノールの混合物を添加した
（３０分）。蒸気浴を取り去り、反応混合物を室温で
２．５時間攪拌した。ラネーニッケルをセライトで濾過
して除き、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で
水性エタノール溶液を濃縮した。残渣に、水（１００ｍ
ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）を添加し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を分離した。水性層を１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせて、２×１００ｍｌの水
で洗浄し、脱水及び蒸発を行って２．９０ｇの黄色固体
を得た。この物質を３００ｍｌのエタノールに溶解さ
せ、濾過した。濾液を１００ｍｌまで濃縮し、フリーザ
温度で結晶化させて標題化合物をオフホイト色の固体
（ｍｐ１４３−１４４℃，１．９７ｇ）として得た。母
液の蒸発、再結晶及びＣＨ2Ｃｌ2とヘキサンとの５０：
５０混合物を溶離剤として使用するシリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィーによって、更に０．４２
ｇの標題化合物を得た。
【０１２２】1HNMR(60MHz，CDCl3)δ3.84(2H,bs,NH2),
6.23-7.78(7H,m,ArH).実施例３３ ２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ピリジルメチ
ルアミノ）ベンゾオキサゾール ２−（３−クロロフェニル）−７−アミノ−ベンゾオキ
サゾール（１．１０ｇ，０．００４５ｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｍｌ）懸濁液へ、１Ｎ ＨＣｌメタノール溶
液２．５ｍｌを攪拌しながら添加した。この懸濁液へ、
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０４３ｇ，
０．００４０ｍｏｌ）、続いてシアノ化水素化ホウ素ナ
トリウム（０．３２ｇ，０．００５１ｍｏｌ）を添加
し、１Ｎ ＨＣｌメタノール溶液を使用してｐＨを６と
した。１時間後、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨ
を１０とし、反応液を３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出物を合わせて、水で洗浄し、脱水
及び蒸発を行って、１．３ｇの黄色固体を得た。５０：
５０ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを使用してシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーを行ってこの固体を精製
したところ、出発物質０．２５ｇが回収され、次いで溶
離溶剤としてＣＨ2Ｃｌ2を使用したところ、生成物０．
９０ｇが得られた。この固体を、１００ｍｌのヘキサン
から再結晶させ、０．７８ｇの標題化合物（ｍｐ１１５
−１１６℃）を得た。
6.23-7.78(7H,m,ArH).実施例３３ ２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ピリジルメチ
ルアミノ）ベンゾオキサゾール ２−（３−クロロフェニル）−７−アミノ−ベンゾオキ
サゾール（１．１０ｇ，０．００４５ｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｍｌ）懸濁液へ、１Ｎ ＨＣｌメタノール溶
液２．５ｍｌを攪拌しながら添加した。この懸濁液へ、
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０４３ｇ，
０．００４０ｍｏｌ）、続いてシアノ化水素化ホウ素ナ
トリウム（０．３２ｇ，０．００５１ｍｏｌ）を添加
し、１Ｎ ＨＣｌメタノール溶液を使用してｐＨを６と
した。１時間後、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨ
を１０とし、反応液を３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出物を合わせて、水で洗浄し、脱水
及び蒸発を行って、１．３ｇの黄色固体を得た。５０：
５０ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを使用してシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーを行ってこの固体を精製
したところ、出発物質０．２５ｇが回収され、次いで溶
離溶剤としてＣＨ2Ｃｌ2を使用したところ、生成物０．
９０ｇが得られた。この固体を、１００ｍｌのヘキサン
から再結晶させ、０．７８ｇの標題化合物（ｍｐ１１５
−１１６℃）を得た。
【０１２３】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ4.34(2H,s,CH2),4.9
0(1H,bs,NH),6.23(1H,q,ArH),6.70-7. 70(9H,m,ArH),8.
18(1H,d,ArH).実施例34 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-(3
-ピリジルメチルアミノ)ベンゾオキサゾール 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-ア
ミノベンゾオキサゾール(0.98g、0.0029mol)を15mlのメ
タノールに懸濁させ、撹拌しながら2.5mlの1NHClメタノ
ール溶液を加えた。この懸濁液にピリジン-3-カルボキ
シアルデヒド(0.37g、3.5mmol)、次いでシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム(0.29g、0.0046mol)を加え、1N HClメタ
ノール溶液を用いてpHを６に調整した。３時間後に、1N
水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを10にして、反応混
合物をCH２Cl２で抽出した。CH２Cl２層を分離し、水層
を2×50mlのCH２Cl２で抽出した。CH２Cl２層を合わせ
て水で洗浄し、脱水して、エバポレートし、1.09gの黄
色のオイルを得て、これをエーテルで摩砕して結晶化し
た。濾過により0.5gの表題の化合物の白色結晶を分離
し、濾液を濃縮した。濾液はシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、CH２Cl２で溶出すると0.2gの
出発物質を回収した。次いで1%のメタノール/CH２Cl２
溶液で溶出して0.32gの表題の化合物の結晶を得た。こ
の物質をエーテル-ヘキサン混合物から再結晶して表題
の化合物の灰白色の結晶、mp90-92℃を得た。
0(1H,bs,NH),6.23(1H,q,ArH),6.70-7. 70(9H,m,ArH),8.
18(1H,d,ArH).実施例34 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-(3
-ピリジルメチルアミノ)ベンゾオキサゾール 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-ア
ミノベンゾオキサゾール(0.98g、0.0029mol)を15mlのメ
タノールに懸濁させ、撹拌しながら2.5mlの1NHClメタノ
ール溶液を加えた。この懸濁液にピリジン-3-カルボキ
シアルデヒド(0.37g、3.5mmol)、次いでシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム(0.29g、0.0046mol)を加え、1N HClメタ
ノール溶液を用いてpHを６に調整した。３時間後に、1N
水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを10にして、反応混
合物をCH２Cl２で抽出した。CH２Cl２層を分離し、水層
を2×50mlのCH２Cl２で抽出した。CH２Cl２層を合わせ
て水で洗浄し、脱水して、エバポレートし、1.09gの黄
色のオイルを得て、これをエーテルで摩砕して結晶化し
た。濾過により0.5gの表題の化合物の白色結晶を分離
し、濾液を濃縮した。濾液はシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、CH２Cl２で溶出すると0.2gの
出発物質を回収した。次いで1%のメタノール/CH２Cl２
溶液で溶出して0.32gの表題の化合物の結晶を得た。こ
の物質をエーテル-ヘキサン混合物から再結晶して表題
の化合物の灰白色の結晶、mp90-92℃を得た。
【０１２４】1HNMR(60MHz,CDCl3),δ1.45-1.80(8H,m,4x
CH2),3.53(3H,s,OCH3),3.84(2H,s,CH2),4.13(2H,d,C
H2),4.38(1H,m,CH),4.67(1H,t,NH),6.07(1H,q,ArH),6.3
3-6.74(6H,m,ArH),7.10(1H,q,ArH),7.85(1H,q,ArH),8.0
1(1H,d,ArH).実施例35 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-(2
-イミダゾリルメチルアミノ)ベンゾオキサゾール 実施例33と同様の方法により、2-(3-シクロペンチルオ
キシ-4-メトキシベンジル)-7-アミノベンゾオキサゾー
ル(1.3g、0.0038mol)、イミダゾール-2-カルボキシアル
デヒド(0.54g、0.0056mol)およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム(0.38g、0.0060mol)を用いて反応をおこない、
黄色のオイルを得た。このオイルをヘキサンとエーテル
の50:50混合物で摩砕して、得られた固体生成物(0.5g)
を濾過により分離した。この固体をエタノール(1g/14m
l)から再結晶して表題の化合物を白色の結晶、mp179-18
0℃として得た。
CH2),3.53(3H,s,OCH3),3.84(2H,s,CH2),4.13(2H,d,C
H2),4.38(1H,m,CH),4.67(1H,t,NH),6.07(1H,q,ArH),6.3
3-6.74(6H,m,ArH),7.10(1H,q,ArH),7.85(1H,q,ArH),8.0
1(1H,d,ArH).実施例35 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-(2
-イミダゾリルメチルアミノ)ベンゾオキサゾール 実施例33と同様の方法により、2-(3-シクロペンチルオ
キシ-4-メトキシベンジル)-7-アミノベンゾオキサゾー
ル(1.3g、0.0038mol)、イミダゾール-2-カルボキシアル
デヒド(0.54g、0.0056mol)およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム(0.38g、0.0060mol)を用いて反応をおこない、
黄色のオイルを得た。このオイルをヘキサンとエーテル
の50:50混合物で摩砕して、得られた固体生成物(0.5g)
を濾過により分離した。この固体をエタノール(1g/14m
l)から再結晶して表題の化合物を白色の結晶、mp179-18
0℃として得た。
【０１２５】1HNMR(60MHz,CDCl3 and d6DMSO)δ1.45-1.
90(8H,m,4xCH2),3.59(3H,s,OCH3),3.9 3(2H,s,CH2),4.3
0(2H,bd,CH2),4.50(1H,m,CH),4.84(1H,bs,NH),6.24(1H,
q,ArH), 6.43-6.72(8H,m,ArH).実施例36 2-(3-クロロフェニル)-7-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシベンジルアミノ)ベンゾオキサゾール 実施例33と同様の方法により、2-(3-クロロフェニル)-7
-アミノベンゾオキサゾール(1.00g、0.0041mol)、3-シ
クロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.08
g、0.0049mol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.41
g、0.0065mol)および35mlのメタノールを用いて反応を
おこない、白色の結晶性固体を単離した。この粗生成物
(1.4g)を200mlのメタノールから再結晶して表題の化合
物(1.1g)、mp133-134℃を得た。
90(8H,m,4xCH2),3.59(3H,s,OCH3),3.9 3(2H,s,CH2),4.3
0(2H,bd,CH2),4.50(1H,m,CH),4.84(1H,bs,NH),6.24(1H,
q,ArH), 6.43-6.72(8H,m,ArH).実施例36 2-(3-クロロフェニル)-7-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシベンジルアミノ)ベンゾオキサゾール 実施例33と同様の方法により、2-(3-クロロフェニル)-7
-アミノベンゾオキサゾール(1.00g、0.0041mol)、3-シ
クロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.08
g、0.0049mol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.41
g、0.0065mol)および35mlのメタノールを用いて反応を
おこない、白色の結晶性固体を単離した。この粗生成物
(1.4g)を200mlのメタノールから再結晶して表題の化合
物(1.1g)、mp133-134℃を得た。
【０１２６】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ1.50-1.73(8H,m,4xC
H2),3.62(3H,s,OCH3),4.13(2H,s,CH2), 4.48(1H,m,CH),
6.15-7.73(10H,m,ArH).実施例37 2-ベンジル-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベ
ンゾオキサゾール (a) N-フェニルアセチル-2-ヒドロキシ-5-クロロアニ
リン フェニル酢酸(20g、0.15mol)のジクロロメタン(120ml)
溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール(25g、0.15mol)
で処理した。１時間後、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリ
ンのジクロロメタン溶液を加えた。混合物を一晩撹拌
し、通常の方法で処理して、31.2gの表題の化合物を結
晶性固体として得た。 (b) N-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-クロロア
ニリン N-フェニルアセチル-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(3
1.2g、0.12mol)から、炭酸カリウム(33.2g、0.24mol)の
存在下、臭化アリル(15.7g、0.13mol)のN,N-ジメチルア
セトアミド(85ml)溶液を用いて通常の方法により処理す
ることにより、N-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-
クロロアニリンを合成した。粗生成物をエタノールから
再結晶して表題の化合物を白色固体(23.5g、65%)として
得た。 (c) 2-ベンジル-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾー
ル 上で得られたN-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-ク
ロロアニリン(23.5g、0.078mol)を180℃で３時間加熱し
た。生成物は次の過程での使用に好適な、ほとんど純粋
な表題の化合物であった。 (d) 2-ベンジル-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピ
ル)ベンゾオキサゾール 2-ベンジル-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(2.2
g、8mmol)のTHF(12ml)溶液をジイソアミルボラン(1.13
g、8mmol)のTHF溶液に加えた。21時間室温で撹拌して反
応させた後、3N水酸化ナトリウム溶液(4ml)、次いで30%
過酸化水素(4ml)を加えた。３時間後、反応混合物をジ
クロロメタンと水で分配した。ジクロロメタン溶液を水
(3×100ml)で洗浄し、溶媒を減圧下エバポレートした。
残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、1:1のジクロロメタン/ヘキサンで溶出して表題の
化合物(600mg)を得た。この物質をトルエンから３回再
結晶して表題の化合物(200mg)、mp78-80℃を得た。
H2),3.62(3H,s,OCH3),4.13(2H,s,CH2), 4.48(1H,m,CH),
6.15-7.73(10H,m,ArH).実施例37 2-ベンジル-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベ
ンゾオキサゾール (a) N-フェニルアセチル-2-ヒドロキシ-5-クロロアニ
リン フェニル酢酸(20g、0.15mol)のジクロロメタン(120ml)
溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール(25g、0.15mol)
で処理した。１時間後、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリ
ンのジクロロメタン溶液を加えた。混合物を一晩撹拌
し、通常の方法で処理して、31.2gの表題の化合物を結
晶性固体として得た。 (b) N-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-クロロア
ニリン N-フェニルアセチル-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(3
1.2g、0.12mol)から、炭酸カリウム(33.2g、0.24mol)の
存在下、臭化アリル(15.7g、0.13mol)のN,N-ジメチルア
セトアミド(85ml)溶液を用いて通常の方法により処理す
ることにより、N-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-
クロロアニリンを合成した。粗生成物をエタノールから
再結晶して表題の化合物を白色固体(23.5g、65%)として
得た。 (c) 2-ベンジル-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾー
ル 上で得られたN-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-ク
ロロアニリン(23.5g、0.078mol)を180℃で３時間加熱し
た。生成物は次の過程での使用に好適な、ほとんど純粋
な表題の化合物であった。 (d) 2-ベンジル-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピ
ル)ベンゾオキサゾール 2-ベンジル-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(2.2
g、8mmol)のTHF(12ml)溶液をジイソアミルボラン(1.13
g、8mmol)のTHF溶液に加えた。21時間室温で撹拌して反
応させた後、3N水酸化ナトリウム溶液(4ml)、次いで30%
過酸化水素(4ml)を加えた。３時間後、反応混合物をジ
クロロメタンと水で分配した。ジクロロメタン溶液を水
(3×100ml)で洗浄し、溶媒を減圧下エバポレートした。
残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、1:1のジクロロメタン/ヘキサンで溶出して表題の
化合物(600mg)を得た。この物質をトルエンから３回再
結晶して表題の化合物(200mg)、mp78-80℃を得た。
【０１２７】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ1.6-2.1(m,2H),2.8
(t,J=8Hz,２H),3.6(t,J=6Hz,2H),4.15(s,2H),7-7.5(m,7
H).実施例38 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサ
ゾール (a) N-((2-クロロフェニル)アセチル)-5-クロロ-2-ヒ
ドロキシアニリン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(66.5g、0.41mol)とジ
クロロメタン(300ml)の混合物に、ジクロロメタン(200m
l)に溶解した2-クロロフェニル酢酸(67.0g、0.39mol)を
加えた。混合物を1.5時間撹拌し、2-ヒドロキシ-5-クロ
ロアニリン(56.4g、0.39mol)を一度に加えた。一晩撹拌
した後、反応混合物を水で希釈し、混合物を濾過して目
的のアミドを得た。ジクロロメタンを分離して水で洗浄
した。減圧下ジクロロメタンをエバポレートすると、さ
らに生成物が得られ、これを少量のジクロロメタンで摩
砕して先に集めた物質と合わせて、108.5gの表題の化合
物を得た。 (b) N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-アリ
ルオキシアニリン N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-ヒドロキシ
アニリン(107g、0.36mol)から、臭化アリルのN,N-ジメ
チルアセトアミド溶液と炭酸カリウムを用いて、先に記
載した方法により、N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-
クロロ-2-アリルオキシアニリンを合成した。メタノー
ルから結晶化して、101.5gの表題の化合物を白色の結晶
として得た。 (c) 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-アリルベンゾ
オキサゾール 精製したN-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-ア
リルオキシアニリン(100g、0.298mol)を175-180℃で3.5
時間加熱して2-(2-クロロベンジル)-7-アリルベンゾオ
キサゾールを得た。この粗生成物を20%ジクロロメタン/
ヘキサンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーのシ
リカゲル(200g)のパッドを通して濾過して、純粋な表題
の化合物(73.9g、82%)、mp61-62℃(トルエンより)を得
た。
(t,J=8Hz,２H),3.6(t,J=6Hz,2H),4.15(s,2H),7-7.5(m,7
H).実施例38 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサ
ゾール (a) N-((2-クロロフェニル)アセチル)-5-クロロ-2-ヒ
ドロキシアニリン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(66.5g、0.41mol)とジ
クロロメタン(300ml)の混合物に、ジクロロメタン(200m
l)に溶解した2-クロロフェニル酢酸(67.0g、0.39mol)を
加えた。混合物を1.5時間撹拌し、2-ヒドロキシ-5-クロ
ロアニリン(56.4g、0.39mol)を一度に加えた。一晩撹拌
した後、反応混合物を水で希釈し、混合物を濾過して目
的のアミドを得た。ジクロロメタンを分離して水で洗浄
した。減圧下ジクロロメタンをエバポレートすると、さ
らに生成物が得られ、これを少量のジクロロメタンで摩
砕して先に集めた物質と合わせて、108.5gの表題の化合
物を得た。 (b) N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-アリ
ルオキシアニリン N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-ヒドロキシ
アニリン(107g、0.36mol)から、臭化アリルのN,N-ジメ
チルアセトアミド溶液と炭酸カリウムを用いて、先に記
載した方法により、N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-
クロロ-2-アリルオキシアニリンを合成した。メタノー
ルから結晶化して、101.5gの表題の化合物を白色の結晶
として得た。 (c) 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-アリルベンゾ
オキサゾール 精製したN-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-ア
リルオキシアニリン(100g、0.298mol)を175-180℃で3.5
時間加熱して2-(2-クロロベンジル)-7-アリルベンゾオ
キサゾールを得た。この粗生成物を20%ジクロロメタン/
ヘキサンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーのシ
リカゲル(200g)のパッドを通して濾過して、純粋な表題
の化合物(73.9g、82%)、mp61-62℃(トルエンより)を得
た。
【０１２８】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ3.35(d,J=8Hz,2H),
4.14(s,3H),4.6-6(m,3H),6.6-7.2(m,6H).実施例39 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メトキシ-1-プロ
ピル)ベンゾオキサゾール (a) 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ
-1-プロピル)ベンゾオキサゾール THF中で10.8gのボラン-テトラヒドロフラン錯体と19.5g
の2-メチル-2-ブテンからジイソアミルボラン溶液を調
製し、0℃で、この溶液に2-(2-クロロベンジル)-5-クロ
ロ-7-アリルベンゾオキサゾール(40g、0.126mol)のTHF
(63ml)溶液を加えた。反応混合物の温度を室温まで上げ
た。16時間後、反応混合物を5℃に冷却し、3N水酸化ナ
トリウム溶液(50ml)をゆっくりと添加し、次いで、30%
過酸化水素(50ml)をゆっくりと加えた。３時間後、反応
混合物をジクロロメタン(300ml)と水(300ml)で希釈し
た。層を分離して水層をジクロロメタン(2×150ml)で抽
出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、水(3×200m
l)で洗浄し、減圧下エバポレートしてオイルを得た。こ
の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル；300g)で精製した。２ｌの1:1ヘキサン/ジクロロメ
タンで溶出して出発物質(3.5g)を得た。ジクロロメタン
(5ｌ) で溶出して32gの表題の化合物、mp87-89℃(トル
エンより)を得た。
4.14(s,3H),4.6-6(m,3H),6.6-7.2(m,6H).実施例39 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メトキシ-1-プロ
ピル)ベンゾオキサゾール (a) 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ
-1-プロピル)ベンゾオキサゾール THF中で10.8gのボラン-テトラヒドロフラン錯体と19.5g
の2-メチル-2-ブテンからジイソアミルボラン溶液を調
製し、0℃で、この溶液に2-(2-クロロベンジル)-5-クロ
ロ-7-アリルベンゾオキサゾール(40g、0.126mol)のTHF
(63ml)溶液を加えた。反応混合物の温度を室温まで上げ
た。16時間後、反応混合物を5℃に冷却し、3N水酸化ナ
トリウム溶液(50ml)をゆっくりと添加し、次いで、30%
過酸化水素(50ml)をゆっくりと加えた。３時間後、反応
混合物をジクロロメタン(300ml)と水(300ml)で希釈し
た。層を分離して水層をジクロロメタン(2×150ml)で抽
出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、水(3×200m
l)で洗浄し、減圧下エバポレートしてオイルを得た。こ
の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル；300g)で精製した。２ｌの1:1ヘキサン/ジクロロメ
タンで溶出して出発物質(3.5g)を得た。ジクロロメタン
(5ｌ) で溶出して32gの表題の化合物、mp87-89℃(トル
エンより)を得た。
【０１２９】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ1.8-2.2(m,3H),2.90
(t,J=8Hz),3.55(t,J=6Hz,2H),4.35(s, 2H),7.0-7.4(m,6
H). (b) 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-メタンスルホニルオ
キシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベ
ンゾオキサゾール(10g、0.033mol)のエーテル(50ml)溶
液を、塩化メタンスルホニル(4.4g、0.037mol)とトリエ
チルアミン(3.7g、0.037mol)で処理した。１時間撹拌
後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、エーテルをエバ
ポレートして表題の化合物を得た。これはTLCによれば
純粋であった。 (c) 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メトキシ-1
-プロピル)ベンゾオキサゾール 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メタンスルホニ
ルオキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾールを、メタノー
ル(100ml)とナトリウム(2.7g、0.118mol)から調製した
ナトリウムメトキシドの溶液に加えて一晩撹拌した。反
応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン溶液を水で洗浄し、エバポレートして粗生
成物(10g)を得た。この粗生成物をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、30%ジクロロメタン/
ヘキサンで溶出した。溶出液を200mlのフラクションで
集めた。フラクション1-7は不純物(7.1g)を含んでお
り、フラクション8-11を集めて(1.8g)ヘキサンから３回
再結晶して表題の化合物(0.4g)、mp49-51℃を得た。
(t,J=8Hz),3.55(t,J=6Hz,2H),4.35(s, 2H),7.0-7.4(m,6
H). (b) 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-メタンスルホニルオ
キシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベ
ンゾオキサゾール(10g、0.033mol)のエーテル(50ml)溶
液を、塩化メタンスルホニル(4.4g、0.037mol)とトリエ
チルアミン(3.7g、0.037mol)で処理した。１時間撹拌
後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、エーテルをエバ
ポレートして表題の化合物を得た。これはTLCによれば
純粋であった。 (c) 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メトキシ-1
-プロピル)ベンゾオキサゾール 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メタンスルホニ
ルオキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾールを、メタノー
ル(100ml)とナトリウム(2.7g、0.118mol)から調製した
ナトリウムメトキシドの溶液に加えて一晩撹拌した。反
応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン溶液を水で洗浄し、エバポレートして粗生
成物(10g)を得た。この粗生成物をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、30%ジクロロメタン/
ヘキサンで溶出した。溶出液を200mlのフラクションで
集めた。フラクション1-7は不純物(7.1g)を含んでお
り、フラクション8-11を集めて(1.8g)ヘキサンから３回
再結晶して表題の化合物(0.4g)、mp49-51℃を得た。
【０１３０】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ2.0(m,2H),2.85(t,J
=8Hz,2H),3.20-3.50(m,5H),4.4(s,2H),7.0-7.5(m,6H).実施例40 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-5-ク
ロロ-7-プロピルベンゾオキサゾール 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-5-ク
ロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(1.2g、3.0mmol)の酢
酸エチル(50ml)溶液を、Parr装置中で、0.104gの10%Pd-
炭素触媒の存在下、23psi（１５８．５８ｋPA)で、水素
の取り込みが止まるまで水素化した。触媒を濾別し、溶
媒をエバポレートした。残渣をヘキサンから再結晶して
表題の化合物(0.55g、46%)、mp54-55℃を得た。
=8Hz,2H),3.20-3.50(m,5H),4.4(s,2H),7.0-7.5(m,6H).実施例40 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-5-ク
ロロ-7-プロピルベンゾオキサゾール 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-5-ク
ロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(1.2g、3.0mmol)の酢
酸エチル(50ml)溶液を、Parr装置中で、0.104gの10%Pd-
炭素触媒の存在下、23psi（１５８．５８ｋPA)で、水素
の取り込みが止まるまで水素化した。触媒を濾別し、溶
媒をエバポレートした。残渣をヘキサンから再結晶して
表題の化合物(0.55g、46%)、mp54-55℃を得た。
【０１３１】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=8Hz,3H),
1.6-1.9(m,10H),2.8(t,J=７Hz),3.6(s, 3H),4.0(s,2H),
4,4-4,6(m,1H),6.4-7(m,6H).実施例41 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベ
ンゾオキサゾール (a) N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニ
リン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(12.45g、0.077mol)と
ジクロロメタン(50ml)の混合物に2-クロロフェニル酢酸
(12.5g、0.073mol)を何回かに分けて加えた。混合物を
１時間撹拌し、2-ヒドロキシアニリン(7.99g、0.073mo
l)を一度に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水で
希釈し、濾過して表題の化合物(乾燥後18.3g)を得た。 (b) N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-アロキシアニリ
ン N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニリン
(18.3g、0.07mol)から、臭化アリルのN,N-ジメチルアセ
トアミド溶液と炭酸カリウムを用いて先に記載した条件
により、N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-アリルオキ
シアニリンを合成した。メタノールから結晶化して、表
題の化合物を白色の結晶性固体 (7.5g)として得た。 (c) 2-(2-クロロベンジル)-7-アリルベンゾオキサゾー
ル N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニリン
(7.5g)を180℃で６時間、次いで220℃で４時間加熱し
て、表題の化合物を次の過程での使用に十分な程度に純
粋な粘性オイルとして得た。 (d) 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピ
ル)ベンゾオキサゾール THF中でボラン-THF錯体(1.60g、0.018mol)と2-メチル-2
-ブテン(2.80g、0.04mol)からジイソアミルボランの溶
液を調製し、この溶液に2-(2-クロロベンジル)-5-クロ
ロ-7-アリルベンゾオキサゾール(5.0g、0.018mol)のTHF
溶液を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、-20℃に
冷却した後、3N水酸化ナトリウム溶液(6.5ml)と30%過酸
化水素(6.5ml)で処理した。反応混合物の温度を室温に
戻し、４時間撹拌した。生成物をジクロロメタンと水と
の間の分配により単離した。シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで、ジクロロメタンにより溶出してほ
とんど純粋な表題の化合物を得た。これをエーテル-ヘ
キサンから再結晶して290mgの純粋な表題の化合物、mp6
6-68℃を得た。
1.6-1.9(m,10H),2.8(t,J=７Hz),3.6(s, 3H),4.0(s,2H),
4,4-4,6(m,1H),6.4-7(m,6H).実施例41 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベ
ンゾオキサゾール (a) N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニ
リン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(12.45g、0.077mol)と
ジクロロメタン(50ml)の混合物に2-クロロフェニル酢酸
(12.5g、0.073mol)を何回かに分けて加えた。混合物を
１時間撹拌し、2-ヒドロキシアニリン(7.99g、0.073mo
l)を一度に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水で
希釈し、濾過して表題の化合物(乾燥後18.3g)を得た。 (b) N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-アロキシアニリ
ン N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニリン
(18.3g、0.07mol)から、臭化アリルのN,N-ジメチルアセ
トアミド溶液と炭酸カリウムを用いて先に記載した条件
により、N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-アリルオキ
シアニリンを合成した。メタノールから結晶化して、表
題の化合物を白色の結晶性固体 (7.5g)として得た。 (c) 2-(2-クロロベンジル)-7-アリルベンゾオキサゾー
ル N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニリン
(7.5g)を180℃で６時間、次いで220℃で４時間加熱し
て、表題の化合物を次の過程での使用に十分な程度に純
粋な粘性オイルとして得た。 (d) 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピ
ル)ベンゾオキサゾール THF中でボラン-THF錯体(1.60g、0.018mol)と2-メチル-2
-ブテン(2.80g、0.04mol)からジイソアミルボランの溶
液を調製し、この溶液に2-(2-クロロベンジル)-5-クロ
ロ-7-アリルベンゾオキサゾール(5.0g、0.018mol)のTHF
溶液を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、-20℃に
冷却した後、3N水酸化ナトリウム溶液(6.5ml)と30%過酸
化水素(6.5ml)で処理した。反応混合物の温度を室温に
戻し、４時間撹拌した。生成物をジクロロメタンと水と
の間の分配により単離した。シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで、ジクロロメタンにより溶出してほ
とんど純粋な表題の化合物を得た。これをエーテル-ヘ
キサンから再結晶して290mgの純粋な表題の化合物、mp6
6-68℃を得た。
【０１３２】1HNMR（60MHz,CDCl3)δ1.7-2.2(m,3H),3.0
(t,J=8Hz,2H),3.70(t,J=6Hz,2H),4.40(s,2H),7.05-7.60
(m,6H).実施例42 3-[5-クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール
-7-イル]プロパン-1-オール (a) N-(3-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-3-
ブロモ-5-クロロアニリン 通常のアミド形成条件において、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール(13.5g、0.083mol)の存在下、3-クロロフェ
ニル酢酸(13.54g、0.079mol)と2-ヒドロキシ-3-ブロモ-
5-クロロアニリン(17.7g、0.079mol)を縮合させて、表
題の化合物(20g)を得た。 (b) 2-(3-クロロフェニル)-5-クロロ-7-ブロモベンゾ
オキサゾール 過程(a)で合成したアミドを175℃、窒素雰囲気下で４時
間加熱した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO２、80g)で精製した。400mlの1:1ジクロロメタ
ン/ヘキサンにより溶出して少量の不純物を得た。同じ
溶媒でさらに溶出して、15.4gの表題の化合物を白色の
固体として得た。 (c) 3-[2-(3-クロロフェニル)-5-クロロベンゾオキサ
ゾール-7-イル]プロパルギルアルコール 反応は空気を完全に排除して窒素雰囲気下で行った。す
べての溶液は窒素流により脱気した。2-(3-クロロベン
ジル)-5-クロロ-7-ブロモベンゾオキサゾール(41.0g、
0.019mol)のジエチルアミン(328ml)溶液と塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.53g、2.1mmo
l)をプロパルギルオキシトリメチルシラン(27.9g、0.21
8mol)で処理した。この反応混合物を55-60℃に加熱し
た。３時間後、さらにプロパルギルオキシトリメチルシ
ラン(3g、0.023mol)を加え、さらに2.5時間後にもう一
度プロパルギルオキシトリメチルシラン(5g、0.039mol)
を加えた。反応を30分続けた後冷却した。ジエチルアミ
ン臭化水素酸塩を濾過により除去し、ジエチルアミンを
減圧下エバポレートした。残渣をジクロロメタン(250m
l)に溶かして水(2×200ml)で洗浄した。溶媒をエバポレ
ートして、残渣をメタノール(500ml)に溶かし、5℃に冷
却した。炭酸カリウム(17g、0.123mol)と水(10ml)を加
えて、反応混合物を30分間撹拌した。メタノールを減圧
下エバポレートし、残渣をジクロロメタン(500m ｌ)に
溶かして水で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下エバポ
レートし、粗生成物をシリカゲル(310g)のフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。800mlのジクロロメタン
により溶出すると、2gの混合物を得た。さらにジクロロ
メタン(5.5ｌ) で溶出すると、31g(81%)の表題の化合物
が得られ、これをアセトンから再結晶して18gの表題の
化合物の純粋な結晶を得た。 (d) 3-[5-クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサ
ゾール-7-イル]プロパン-1-オール 3-[5-クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール
-7-イル]プロパルギルアルコール(19.8g、0.0596mol)の
酢酸エチル(500ml)溶液を、Parr装置中で5% Rh-アルミ
ナ触媒の存在下、初期圧力20psiで水素化した。理論量
の水素が吸収された後、触媒を濾別し、溶媒を減圧除去
した。この粗生成物をヘキサンで摩砕し、トルエンから
結晶化して純粋な表題の化合物(10g、55%)、mp87-89℃
を得た。
(t,J=8Hz,2H),3.70(t,J=6Hz,2H),4.40(s,2H),7.05-7.60
(m,6H).実施例42 3-[5-クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール
-7-イル]プロパン-1-オール (a) N-(3-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-3-
ブロモ-5-クロロアニリン 通常のアミド形成条件において、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール(13.5g、0.083mol)の存在下、3-クロロフェ
ニル酢酸(13.54g、0.079mol)と2-ヒドロキシ-3-ブロモ-
5-クロロアニリン(17.7g、0.079mol)を縮合させて、表
題の化合物(20g)を得た。 (b) 2-(3-クロロフェニル)-5-クロロ-7-ブロモベンゾ
オキサゾール 過程(a)で合成したアミドを175℃、窒素雰囲気下で４時
間加熱した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO２、80g)で精製した。400mlの1:1ジクロロメタ
ン/ヘキサンにより溶出して少量の不純物を得た。同じ
溶媒でさらに溶出して、15.4gの表題の化合物を白色の
固体として得た。 (c) 3-[2-(3-クロロフェニル)-5-クロロベンゾオキサ
ゾール-7-イル]プロパルギルアルコール 反応は空気を完全に排除して窒素雰囲気下で行った。す
べての溶液は窒素流により脱気した。2-(3-クロロベン
ジル)-5-クロロ-7-ブロモベンゾオキサゾール(41.0g、
0.019mol)のジエチルアミン(328ml)溶液と塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.53g、2.1mmo
l)をプロパルギルオキシトリメチルシラン(27.9g、0.21
8mol)で処理した。この反応混合物を55-60℃に加熱し
た。３時間後、さらにプロパルギルオキシトリメチルシ
ラン(3g、0.023mol)を加え、さらに2.5時間後にもう一
度プロパルギルオキシトリメチルシラン(5g、0.039mol)
を加えた。反応を30分続けた後冷却した。ジエチルアミ
ン臭化水素酸塩を濾過により除去し、ジエチルアミンを
減圧下エバポレートした。残渣をジクロロメタン(250m
l)に溶かして水(2×200ml)で洗浄した。溶媒をエバポレ
ートして、残渣をメタノール(500ml)に溶かし、5℃に冷
却した。炭酸カリウム(17g、0.123mol)と水(10ml)を加
えて、反応混合物を30分間撹拌した。メタノールを減圧
下エバポレートし、残渣をジクロロメタン(500m ｌ)に
溶かして水で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下エバポ
レートし、粗生成物をシリカゲル(310g)のフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。800mlのジクロロメタン
により溶出すると、2gの混合物を得た。さらにジクロロ
メタン(5.5ｌ) で溶出すると、31g(81%)の表題の化合物
が得られ、これをアセトンから再結晶して18gの表題の
化合物の純粋な結晶を得た。 (d) 3-[5-クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサ
ゾール-7-イル]プロパン-1-オール 3-[5-クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール
-7-イル]プロパルギルアルコール(19.8g、0.0596mol)の
酢酸エチル(500ml)溶液を、Parr装置中で5% Rh-アルミ
ナ触媒の存在下、初期圧力20psiで水素化した。理論量
の水素が吸収された後、触媒を濾別し、溶媒を減圧除去
した。この粗生成物をヘキサンで摩砕し、トルエンから
結晶化して純粋な表題の化合物(10g、55%)、mp87-89℃
を得た。
【０１３３】1HNMR（300MHz,CDCl3)δ1.75(t,1H),2.0
(m,2H),2.95(m,2H),3.85(m,2H),4.10(s, 2H),7.1-7.6
(m,6H).実施例43 5-クロロ-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]ベン
ゾオキサゾール (a) N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノイル]-2-
ヒドロキシ-5-クロロアニリン 同様の方法により、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロ
パン酸(2.10g、10mmol)、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリ
ン(1.45g、10mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾー
ル(1.62g、10mmol)を用いて、2.3gの表題の化合物を次
の過程での使用に好適なオイルとして得た。 (b) 5-クロロ-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]
ベンゾオキサゾール N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノイル-2-ヒドロ
キシ-5-クロロアニリン(2.3g、6.3mmol)のトルエン(30m
l)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.3g、1.5mmo
l)を加えて３時間加熱還流した。この反応混合物を冷却
し、デカンテーションによってタールを除き、トルエン
をエバポレートした。残渣をt-ブチルメチルエーテルと
木炭を用いて結晶化して1.3gの表題の化合物を得て、こ
れをt-ブチルメチルエーテルから再結晶して純粋な表題
の化合物(1.08g)、mp102-105℃を得た。
(m,2H),2.95(m,2H),3.85(m,2H),4.10(s, 2H),7.1-7.6
(m,6H).実施例43 5-クロロ-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]ベン
ゾオキサゾール (a) N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノイル]-2-
ヒドロキシ-5-クロロアニリン 同様の方法により、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロ
パン酸(2.10g、10mmol)、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリ
ン(1.45g、10mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾー
ル(1.62g、10mmol)を用いて、2.3gの表題の化合物を次
の過程での使用に好適なオイルとして得た。 (b) 5-クロロ-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]
ベンゾオキサゾール N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノイル-2-ヒドロ
キシ-5-クロロアニリン(2.3g、6.3mmol)のトルエン(30m
l)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.3g、1.5mmo
l)を加えて３時間加熱還流した。この反応混合物を冷却
し、デカンテーションによってタールを除き、トルエン
をエバポレートした。残渣をt-ブチルメチルエーテルと
木炭を用いて結晶化して1.3gの表題の化合物を得て、こ
れをt-ブチルメチルエーテルから再結晶して純粋な表題
の化合物(1.08g)、mp102-105℃を得た。
【０１３４】1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.4(m,4H),3.85(s,
3H),3.9(s,3H),6.6-7.7(m,6H).実施例44 5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾ
ール (a) N-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-ヒドロキシ-5-
クロロアニリン 同様の方法により、3,4-ジメトキシ安息香酸(5.46g、3m
mol)、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(4.31g、3mmol)
および1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.86g、3mmol)
を用いて、10.8gの表題の化合物を白色固体として得
た。 (b) 5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキ
サゾール N-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-ヒドロキシ-5-クロロ
アニリン(5.0g、0.015mol)を、p-トルエンスルホン酸一
水和物(0.3g、15mmol)とともに30mlのo-ジクロロベンゼ
ンに溶解し、11時間加熱還流した。この反応混合物をジ
クロロメタンで希釈し、アルミナ(25g)のパッドを通し
て濾過した。溶媒を減圧下エバポレートし、残渣を石油
エーテルで摩砕した後、濾過して2.7gの粗生成物を得
た。この物質をメチル-t-ブチルエーテルと木炭を用い
て結晶化して1.35gの生成物を得た。この生成物をメチ
ル-t-ブチルエーテルから再度結晶化し、130℃(0.05mm)
で昇華して純粋な表題の化合物を黄褐色の結晶、mp142-
145℃として得た。
3H),3.9(s,3H),6.6-7.7(m,6H).実施例44 5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾ
ール (a) N-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-ヒドロキシ-5-
クロロアニリン 同様の方法により、3,4-ジメトキシ安息香酸(5.46g、3m
mol)、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(4.31g、3mmol)
および1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.86g、3mmol)
を用いて、10.8gの表題の化合物を白色固体として得
た。 (b) 5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキ
サゾール N-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-ヒドロキシ-5-クロロ
アニリン(5.0g、0.015mol)を、p-トルエンスルホン酸一
水和物(0.3g、15mmol)とともに30mlのo-ジクロロベンゼ
ンに溶解し、11時間加熱還流した。この反応混合物をジ
クロロメタンで希釈し、アルミナ(25g)のパッドを通し
て濾過した。溶媒を減圧下エバポレートし、残渣を石油
エーテルで摩砕した後、濾過して2.7gの粗生成物を得
た。この物質をメチル-t-ブチルエーテルと木炭を用い
て結晶化して1.35gの生成物を得た。この生成物をメチ
ル-t-ブチルエーテルから再度結晶化し、130℃(0.05mm)
で昇華して純粋な表題の化合物を黄褐色の結晶、mp142-
145℃として得た。
【０１３５】1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.05(s,3H),4.10
(s,3H),7.0-8.0(m,6H).実施例45 2-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]ベンゾオキ
サゾール (a) N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチ
ル]-2-ヒドロキシアニリン 先に記載した方法により、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチ
ルフェニル酢酸(45g、0.17mol)、2-ヒドロキシアニリン
(20.7g、0.19mol)および1,1'-カルボニルジイミダゾー
ル(29g、0.18mol)を用いて、表題の化合物(52.1g、86%)
を黄褐色の固体として得た。 (b) 2-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]ベン
ゾオキサゾール N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2
-ヒドロキシアニリン(12.0g、0.033mol)の試料を窒素雰
囲気下、260℃で50分間加熱した。冷却後、この物質を
ヘキサン(50ml)とともに、ほとんどの試料が溶解するま
で加熱還流した。混合物を熱いうちに濾過し、放置して
冷却した。濾過により、5.4g(49%)のほとんど純粋な表
題の化合物が得られた。ヘキサンから（木炭を用いて）
さらに２回結晶化して純粋な表題の化合物、mp94-96℃
を得た。
(s,3H),7.0-8.0(m,6H).実施例45 2-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]ベンゾオキ
サゾール (a) N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチ
ル]-2-ヒドロキシアニリン 先に記載した方法により、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチ
ルフェニル酢酸(45g、0.17mol)、2-ヒドロキシアニリン
(20.7g、0.19mol)および1,1'-カルボニルジイミダゾー
ル(29g、0.18mol)を用いて、表題の化合物(52.1g、86%)
を黄褐色の固体として得た。 (b) 2-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]ベン
ゾオキサゾール N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2
-ヒドロキシアニリン(12.0g、0.033mol)の試料を窒素雰
囲気下、260℃で50分間加熱した。冷却後、この物質を
ヘキサン(50ml)とともに、ほとんどの試料が溶解するま
で加熱還流した。混合物を熱いうちに濾過し、放置して
冷却した。濾過により、5.4g(49%)のほとんど純粋な表
題の化合物が得られた。ヘキサンから（木炭を用いて）
さらに２回結晶化して純粋な表題の化合物、mp94-96℃
を得た。
【０１３６】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ1.55(s,18H),4.2(s,
2H),5.2(s,1H),7.0-7.6(m,6H).実施例46 2-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]-4-カルボ
メトキシベンゾオキサゾール (a) N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチ
ル]-2-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.90g、0.018mol)、4-
ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル酢酸(4.96g、0.01
9mol)および50mlのジクロロメタンからなる溶液を室温
で1.5時間撹拌した後、50mlのジクロロメタンに溶解し
た2-ヒドロキシアニリン(3.00g、0.018mol)を加えた。
この反応混合物を一晩撹拌した。翌日、50mlの水を加
え、層を分離した。有機層を3×60mlの2%硫酸で洗浄し
脱水した後に、エバポレートして黄色の固体を得た。こ
の物質をt-ブチルメチルエーテルから再結晶して、4.6g
のN-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]
-2-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリンを得た。 (b) 2-[4-ヒドロキシ-3,5-t-ブチルベンジル]-4-カル
ボメトキシベンゾオキサゾール N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2
-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリン(3.50g、0.0084
mol)の試料を窒素雰囲気下、170℃で22時間加熱した。
残渣を50mlのイソプロピルアルコールに溶解した後、約
10mlの水を加えて、結晶化するまで溶液を放置した。合
計2.20gの表題の化合物、mp143-147℃を黄色の結晶とし
て得た。
2H),5.2(s,1H),7.0-7.6(m,6H).実施例46 2-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]-4-カルボ
メトキシベンゾオキサゾール (a) N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチ
ル]-2-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.90g、0.018mol)、4-
ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル酢酸(4.96g、0.01
9mol)および50mlのジクロロメタンからなる溶液を室温
で1.5時間撹拌した後、50mlのジクロロメタンに溶解し
た2-ヒドロキシアニリン(3.00g、0.018mol)を加えた。
この反応混合物を一晩撹拌した。翌日、50mlの水を加
え、層を分離した。有機層を3×60mlの2%硫酸で洗浄し
脱水した後に、エバポレートして黄色の固体を得た。こ
の物質をt-ブチルメチルエーテルから再結晶して、4.6g
のN-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]
-2-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリンを得た。 (b) 2-[4-ヒドロキシ-3,5-t-ブチルベンジル]-4-カル
ボメトキシベンゾオキサゾール N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2
-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリン(3.50g、0.0084
mol)の試料を窒素雰囲気下、170℃で22時間加熱した。
残渣を50mlのイソプロピルアルコールに溶解した後、約
10mlの水を加えて、結晶化するまで溶液を放置した。合
計2.20gの表題の化合物、mp143-147℃を黄色の結晶とし
て得た。
【０１３７】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ1.35(18H,s,t-buty
l),3.78(3H,s,CH3),3.99(2H,s,CH2),4. 78(1H,s,OH),6.
68-7.45(5H,m,ArH).実施例47 2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)］エチ
ルベンゾオキサゾール (a) N-[3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)プ
ロパノイル]-2-ヒドロキシアニリン 3-[4-ヒドロキシ-3,5-t-ブチルフェニル]プロパン酸(5.
56g、0.02mol)、2-ヒドロキシアニリン(2.4g、0.022mo
l)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.4g、0.021m
ol)から通常の合成法を用いて、表題の化合物を得た。
粗生成物をシクロヘキサン-酢酸エチルから再結晶して
5.50g(75%)の表題の化合物を白色結晶として得た。 (b) 2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)]
エチルベンゾオキサゾール N-[3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルプロパノイル]-2-
ヒドロキシアニリン(0.96g、2.6mmol)を280℃で８分間
加熱して冷却した。この物質を石油エーテルで摩砕して
表題の化合物(0.70g、72%)を白色結晶、mp103-106℃と
して得た。
l),3.78(3H,s,CH3),3.99(2H,s,CH2),4. 78(1H,s,OH),6.
68-7.45(5H,m,ArH).実施例47 2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)］エチ
ルベンゾオキサゾール (a) N-[3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)プ
ロパノイル]-2-ヒドロキシアニリン 3-[4-ヒドロキシ-3,5-t-ブチルフェニル]プロパン酸(5.
56g、0.02mol)、2-ヒドロキシアニリン(2.4g、0.022mo
l)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.4g、0.021m
ol)から通常の合成法を用いて、表題の化合物を得た。
粗生成物をシクロヘキサン-酢酸エチルから再結晶して
5.50g(75%)の表題の化合物を白色結晶として得た。 (b) 2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)]
エチルベンゾオキサゾール N-[3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルプロパノイル]-2-
ヒドロキシアニリン(0.96g、2.6mmol)を280℃で８分間
加熱して冷却した。この物質を石油エーテルで摩砕して
表題の化合物(0.70g、72%)を白色結晶、mp103-106℃と
して得た。
【０１３８】1HNMR(60MHz,CDCl3)δ1.4(s,18H),3.2(bs,
4H),5.1(bs,1H),7.0-7.7(m,6H).実施例48 実施例11および12に記載した方法に従って、実施例25-4
7の化合物のＰＤＥIIIおよびＰＤＥIV阻害値を求めた。
IC５０値で表した結果を下記の表３に示す。
4H),5.1(bs,1H),7.0-7.7(m,6H).実施例48 実施例11および12に記載した方法に従って、実施例25-4
7の化合物のＰＤＥIIIおよびＰＤＥIV阻害値を求めた。
IC５０値で表した結果を下記の表３に示す。
【０１３９】
【表３】
【０１４０】上記の表から明らかなように、本発明の化
合物は高レベルのＰＤＥ IV阻害を示すと同時に比較的
低レベルのＰＤＥ- III阻害を示す。すべての例におい
て、ＰＤＥ IVのIC５０値はテオフィリンよりも低く、
また、ＰＤＥIIIのIC５０値よりも少なかった。
合物は高レベルのＰＤＥ IV阻害を示すと同時に比較的
低レベルのＰＤＥ- III阻害を示す。すべての例におい
て、ＰＤＥ IVのIC５０値はテオフィリンよりも低く、
また、ＰＤＥIIIのIC５０値よりも少なかった。
【０１４１】実施例49 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-
(N-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド (a) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシ
-1-プロピニル)ベンゾオキサゾール 17.15g(50mmol)の7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-クロロフェ
ニル)ベンゾオキサゾールおよび4.40ml(75mmol)のプロ
パルギルアルコールを32mlのトルエンおよび64mlのトリ
エチルアミンに溶解し、175.4mg(250μM)の塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)および8.6mg(4.5
μM)のヨウ化銅(I)を加えて、窒素雰囲気下で80-5℃に
加熱した。６時間後、固体を濾過により除去し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。溶液を減圧下エバポレートした。
残渣を酢酸エチルに溶解し、1N HCl、重炭酸ナトリウム
溶液、および水で洗浄した。酢酸エチルを減圧除去し、
残渣(15.46g)をジクロロメタンに溶かして60gのシリカ
ゲルで濾過して表題の化合物(13.64g、85.8%)、mp165-9
℃を得た。 (b) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシ
プロピル)ベンゾオキサゾール 11.07g(34.8mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-
(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンゾオキサゾールを120
mlの酢酸エチルに懸濁させ、3.70gの中性ラネーニッケ
ルで処理した。水素の取り込みが終わった後、ニッケル
を濾過により除去して洗浄し、溶液を減圧下エバポレー
トした。ジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルから
結晶化して表題の化合物、mp82-4℃を２回に分けて(6.1
2g(54.6%)および1.61g(14.4%))得た。C１６H１３C１２NO２に対する元素分析値 計算値 C 59.65 H 4.07 N 4.35 O 9.93 分析値 C 59.81 H 4.02 N 4.35 O 10.12 (c) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾー
ル-7-プロパン酸 10.3ml(41mmolのO)のキリアニ溶液を、-10℃から-5℃で
20分以内に、6.44g(20mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフ
ェニル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾール
を130mgのアセトンに溶かした溶液に加えた。45分後、5
mlのメタノールと130mlの水を加えた。アセトンを減圧
除去し、固体を懸濁、収集、次いで1N 硫酸および水で
洗浄した。残渣を35mlの1N NaOHおよび50mlの水に溶か
し、エーテルで抽出した。水相を5N HClでpH3に酸性化
した。濾過および洗浄により表題の化合物(4.88g、72.6
%)、mp152-4℃を得た。 (d) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾー
ル-7-(N-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド 1.68g(5mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾ
オキサゾール-7-プロパン酸を、0.9ml(12.5mmol)の塩化
チオニルを含む15mlのジクロロメタン中で30分間還流し
た。溶媒を減圧下エバポレートし、トルエンを加えた後
再度これを繰り返した。酸塩化物を20mlのTHFに溶かし
て、-10℃で、2.09g(25mmol)のN-メチルヒドロキシルア
ミン、6.93ml(50mmol)のトリエチルアミンおよび0.53g
(5mmol)の炭酸ナトリウムを50mlの無水THFに入れて調製
した(45分)懸濁液に加えた。１時間後、残っている固体
を濾過により除去しTHFで洗浄した。溶媒を減圧下でエ
バポレートし、残渣を150mlのエーテルに懸濁させ、固
体を濾過により除去してエーテルをエバポレートした。
残渣をアセトンに溶かし、再度濾過してエバポレートし
た。この残渣を少量のエーテルに懸濁させ、収集して、
mp146-8℃の表題の化合物(1.25g、68.7%)のヒドロキシ
アミドを得た。C１７H１４C１２N２O３に対する元素分析値 計算値 C 55.91 H 3.86 N 7.67 O 13.14 分析値 C 56.34 H 3.69 N 7.71 O 13.22 実施例50 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(N'-ヒドロキシ
カルバミド)ブチル]ベンゾオキサゾール (a) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-オキシイミ
ドブチル)ベンゾオキサゾール 4.48g(13.4mmol)の4-(5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)
ベンゾオキサゾール-7-イル)ブタン-2-オンを50mlのTHF
および50mlの94%エタノールに溶解した溶液を、16-20℃
で10分以内に、1.02g(14.7mmol)の塩化水酸化アンモニ
ウムおよび1.82g(13.4mmol)の酢酸ナトリウム三水和物
を9.8mlの水に溶解した溶液に加えた。最初に沈殿が生
じ、これは再び溶解したが、半分ほど添加した後に新し
い沈殿が生じた。２時間後、水を加えて有機溶媒を減圧
下エバポレートした。固体を収集、洗浄、乾燥して、表
題の粗化合物(4.71g、100.6%)をE/Z混合物として得た。 (b) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(N'-ヒドロ
キシカルバミド)ブチル]ベンゾオキサゾール 0.40g(5.6mmol)のボラン-トリメチルアミン錯体を、0.4
8g(1.4mmol)のオキシムを8.9mlのTHFに溶かした溶液に
加えた後、2.24mlの5N HClを25分以内に加えた。40分
後、再度0.40gのボラン-トリメチルアミン錯体を加え
た。さらに１時間後、重炭酸ナトリウム溶液を用いて溶
液をpH8に調整し、THFを減圧除去した。水性の残渣をジ
クロロメタンで抽出し、抽出液をエバポレートして乾固
した。0.67g(100%)の粗生成物を6.6mlのTHFに溶かし
て、0.23ml(1.68mmol)のイソシアン酸トリメチルシリル
(96%)で処理し、3.25時間加熱還流した。溶媒を減圧除
去し、残渣を30mlの10%塩化アンモニウムで処理してエ
ーテルで抽出した。抽出物の残渣をジクロロメタンから
結晶化して0.16g(29.1%)の表題の化合物、mp130-45℃を
得た。実施例51 実施例４と同様の方法を用いて、対応する酸塩化物と6-
アミン-2-ブロモ-4-クロロ-フェノールから、以下の7-
ブロモ-5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成し
た。 (a) 2-(2-クロロフェニル)、mp156-8℃ (b) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)、mp155-7℃ (c) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp184-5℃ (d) 2-ベンジル、mp81-3℃ (e) 2-(2-クロロベンジル)、mp89-90℃ (f) 2-(4-クロロベンジル)、mp212-4℃ (g) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp123-5℃ (h) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp180-1℃ (i) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp133-4℃ (j) 2-(2-フルオロベンジル)、mp120-1℃ (k) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシシンナメ
ニル)、mp137-9℃ (l) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp78-80℃ (m) 2-[2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エ
チル]、mp120-1℃ (n) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp103-4℃また、2-アミノフェノールを用
いて、対応する、 (o) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシシンナメニル)
ベンゾオキサゾール、mp130-1℃を得た。実施例52 実施例49、過程aと同様の方法を用いて、適当な7-ブロ
モ-5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾール及びプロパル
ギルアルコールから、以下の5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ
-1-プロピニル)-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成し
た。 (a) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)、mp162-3℃ (b) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp192-6℃ (c) 2-ベンジル、mp94-6℃ (d) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジ
ル)、mp147-8℃ (e) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)、mp1
43-7℃ (f) 2-(3,4-ジメトキシベンジル)、mp147-8℃ (g) 2-(2-クロロベンジル)、mp113-4℃ (h) 2-(4-クロロベンジル)、mp96-9℃ (i) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp137-9℃ (j) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp150/160-2℃ (k) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp119-21℃ (l) 2-(2-フルオロベンジル)、mp123-4℃ (m) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシシンナメ
ニル)、mp150-4℃ (n) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp91-2℃ (o) 2-[2-(4-アセトキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)エ
チル]、mp138-9℃ (p) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp107-9℃実施例53 実施例49、過程bと同様の方法により、適当な5-クロロ-
7-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-2-置換-ベンゾオキサ
ゾールから、以下の5-クロロ-7-(3-ヒドロキシプロピ
ル)-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp138-9℃ (b) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジ
ル)、mp92-4℃ (c) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)、mp1
36-8℃ (d) 2-(3,4-ジメトキシベンジル)、mp90-2℃ (e) 2-(2-クロロベンジル)、mp81-2℃ (f) 2-(4-クロロベンジル)、mp78-9℃ (g) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp105-8℃ (h) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp86-7℃ (i) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp99-100℃ (j) 2-(2-フルオロベンジル)、mp73-4℃ (k) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp62-3℃ (l) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp76-7℃実施例54 実施例49、過程cと同様の方法により、適当な5-クロロ-
7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-置換-ベンゾオキサゾール
から、以下の5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾール-7-
プロピオン酸を合成した。 (a) 2-(2-クロロベンジル)、mp147-52℃ (b) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp172-3℃ (c) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp151-3℃実施例55 実施例49、過程dと同様の方法により、適当な5-クロロ-
2-置換-ベンゾオキサゾール-7-プロピオン酸とアミンか
ら、以下のアミドを合成した。 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)ベンゾオキサゾー
ル-7-プロパンアミド、mp181-3℃ (b) 5-クロロ-2-(2-フルオロベンジル)ベンゾオキサゾ
ール-7-プロパン酸-N-モルフォリンアミド、mp99-101℃実施例56 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-カルバミド
-1-プロピニル)ベンゾオキサゾール 実施例49、過程aと同様の方法により、N-プロパルギル
尿素を用いて、表題の化合物を収率71%、mp268-72℃で
得た。 (b) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-カルバミド
プロピル)ベンゾオキサゾール 実施例49、過程bと同様の方法により、表題の化合物を
収率56.1%、mp233-5℃で得た。実施例57 実施例2fと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-ブロ
モ-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ-7
-エチニル-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシシンナメニ
ル)、mp188-91℃ (b) 2-[2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エ
チル]、mp128-30℃実施例58 実施例2gと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-エチ
ニル-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ
-7-(2-(2-ピリジル)エチニル)-2-置換-ベンゾオキサゾ
ールを合成した。 (a) 2-(3,5-ジ-t-ブチルシンナメニル)、mp169-71℃ 実施例49、過程bに従って水素化して、 (b) 2-[2-(4-アセトキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)エ
チル]-5-クロロ-7-[2-(2-ピリジル)エチル]ベンゾオキ
サゾール、mp134-5℃を得た。実施例59 実施例３に記載したものと同様の方法により、7-エチニ
ル化合物を用いて、(a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジ
ル)-7-[2-(2-チアゾリル)エチニル]ベンゾオキサゾー
ル、mp149-51℃を合成し、次いで、実施例49、過程bに
従って水素化して、(b) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジ
ル)-7-[2-(2-チアゾリル)エチル]ベンゾオキサゾール、
mp64-6℃を得た。実施例60 実施例49、過程aと同様の方法により、7-ブロモ-5-クロ
ロ-2-(2-クロロベンジル)ベンゾオキサゾールおよび4-
ペンチン-1-オールを用いて以下の化合物を合成した。 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)-7-(5-ヒドロキシ
-1-ペンチニル)ベンゾオキサゾール、mp96-7℃C１９H１５ClNO２に対する元素分析値 計算値 C 63.35 H 4.20 N 3.89 O 8.88 分析値 C 63.14 H 3.96 N 3.84 O 9.08 (b) 実施例49、過程bに従って水素化して、5-クロロ-2
-(2-クロロベンジル)-7-(5-ヒドロキシペンチル)ベンゾ
オキサゾール、mp72-9℃を得た。実施例61 2-(3,4-ジメトキシベンジル)-7-(3-ヒドロキシプロピ
ル)ベンゾオキサゾール 2.89g(8.0mmol)の5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシベンジ
ル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾールを50
mlのTHFと1.23ml(8.8mmol)のトリエチルアミンに溶解
し、0.58gの10%Pd-Cを加えてオートクレーブ中、約1100
psi（７５８４．２８ｋPA)で水素化した。2.5時間後、
触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下エバポレートし
た。残渣をジクロロメタンに溶解して、6.3gのシリカゲ
ルを充填したカラムを通して濾過した。回収された物質
(2.53g)をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題
の化合物(1.36g、51.9%)、mp95-7℃を得た。２回目の結
晶化でさらに0.94g(35.9%)を得た。C１９H２１NO４に対する元素分析値 計算値 C 69.71 H 6.47 N 4.28 O 19.55 分析値 C 69.83 H 6.26 N 4.44 O 19.46 実施例62 5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェ
ニル)-7-[3-(N-t-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキシア
ミノ)-1-プロピニル]ベンゾオキサゾール (a) 5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
フェニル)-7-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-t-ブ
チルオキシカルボニルオキシアミノ)-1-プロピニル]ベ
ンゾオキサゾール 1.24ml(6.0mmol)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを5
mlのTHFに溶解し、0℃で、1.99g(5.0mmol)のベンゾオキ
サゾール-7-プロパルギルアルコール、t-ブチル-N-(t-
ブトキシカルボニルオキシ)カルバメート(97%、1.32g、
5.5mmol)および1.61g(6.0mmol)のトリフェニルホスフィ
ン(98%)を20mlのTHFに５分以内に加えて作った懸濁液に
加えた。１時間後、その溶液を減圧下エバポレートし、
残渣を25mlのジクロロメタンに溶かして250gのシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。最初の
1.54g(50.1%)をジイソプロピルエーテルから結晶化して
表題の化合物(1.07g、34.9%)、mp144-6℃を得た。 (b) 5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
フェニル)-7-[3-(N-t-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキ
シアミノ)-1-プロピニル]ベンゾオキサゾール 1.00g(1.6mmol)の5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4-メトキシフェニル)-7-[3-(N-t-ブチルオキシカルボ
ニル-N-t-ブトキシカルボニルオキシアミノ)-1-プロピ
ニル]ベンゾオキサゾールを20mlのTHFに溶解し、反応器
中で20gのアンモニアで処理した。圧力を100psi（６８
９．４３ｋPA)まで上げた。２時間後、溶媒を減圧除去
した。メタノールから結晶化し、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題の化合物(0.47g、56.2%)、mp157-
61℃を得た。
(N-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド (a) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシ
-1-プロピニル)ベンゾオキサゾール 17.15g(50mmol)の7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-クロロフェ
ニル)ベンゾオキサゾールおよび4.40ml(75mmol)のプロ
パルギルアルコールを32mlのトルエンおよび64mlのトリ
エチルアミンに溶解し、175.4mg(250μM)の塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)および8.6mg(4.5
μM)のヨウ化銅(I)を加えて、窒素雰囲気下で80-5℃に
加熱した。６時間後、固体を濾過により除去し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。溶液を減圧下エバポレートした。
残渣を酢酸エチルに溶解し、1N HCl、重炭酸ナトリウム
溶液、および水で洗浄した。酢酸エチルを減圧除去し、
残渣(15.46g)をジクロロメタンに溶かして60gのシリカ
ゲルで濾過して表題の化合物(13.64g、85.8%)、mp165-9
℃を得た。 (b) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシ
プロピル)ベンゾオキサゾール 11.07g(34.8mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-
(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンゾオキサゾールを120
mlの酢酸エチルに懸濁させ、3.70gの中性ラネーニッケ
ルで処理した。水素の取り込みが終わった後、ニッケル
を濾過により除去して洗浄し、溶液を減圧下エバポレー
トした。ジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルから
結晶化して表題の化合物、mp82-4℃を２回に分けて(6.1
2g(54.6%)および1.61g(14.4%))得た。C１６H１３C１２NO２に対する元素分析値 計算値 C 59.65 H 4.07 N 4.35 O 9.93 分析値 C 59.81 H 4.02 N 4.35 O 10.12 (c) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾー
ル-7-プロパン酸 10.3ml(41mmolのO)のキリアニ溶液を、-10℃から-5℃で
20分以内に、6.44g(20mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフ
ェニル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾール
を130mgのアセトンに溶かした溶液に加えた。45分後、5
mlのメタノールと130mlの水を加えた。アセトンを減圧
除去し、固体を懸濁、収集、次いで1N 硫酸および水で
洗浄した。残渣を35mlの1N NaOHおよび50mlの水に溶か
し、エーテルで抽出した。水相を5N HClでpH3に酸性化
した。濾過および洗浄により表題の化合物(4.88g、72.6
%)、mp152-4℃を得た。 (d) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾー
ル-7-(N-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド 1.68g(5mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾ
オキサゾール-7-プロパン酸を、0.9ml(12.5mmol)の塩化
チオニルを含む15mlのジクロロメタン中で30分間還流し
た。溶媒を減圧下エバポレートし、トルエンを加えた後
再度これを繰り返した。酸塩化物を20mlのTHFに溶かし
て、-10℃で、2.09g(25mmol)のN-メチルヒドロキシルア
ミン、6.93ml(50mmol)のトリエチルアミンおよび0.53g
(5mmol)の炭酸ナトリウムを50mlの無水THFに入れて調製
した(45分)懸濁液に加えた。１時間後、残っている固体
を濾過により除去しTHFで洗浄した。溶媒を減圧下でエ
バポレートし、残渣を150mlのエーテルに懸濁させ、固
体を濾過により除去してエーテルをエバポレートした。
残渣をアセトンに溶かし、再度濾過してエバポレートし
た。この残渣を少量のエーテルに懸濁させ、収集して、
mp146-8℃の表題の化合物(1.25g、68.7%)のヒドロキシ
アミドを得た。C１７H１４C１２N２O３に対する元素分析値 計算値 C 55.91 H 3.86 N 7.67 O 13.14 分析値 C 56.34 H 3.69 N 7.71 O 13.22 実施例50 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(N'-ヒドロキシ
カルバミド)ブチル]ベンゾオキサゾール (a) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-オキシイミ
ドブチル)ベンゾオキサゾール 4.48g(13.4mmol)の4-(5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)
ベンゾオキサゾール-7-イル)ブタン-2-オンを50mlのTHF
および50mlの94%エタノールに溶解した溶液を、16-20℃
で10分以内に、1.02g(14.7mmol)の塩化水酸化アンモニ
ウムおよび1.82g(13.4mmol)の酢酸ナトリウム三水和物
を9.8mlの水に溶解した溶液に加えた。最初に沈殿が生
じ、これは再び溶解したが、半分ほど添加した後に新し
い沈殿が生じた。２時間後、水を加えて有機溶媒を減圧
下エバポレートした。固体を収集、洗浄、乾燥して、表
題の粗化合物(4.71g、100.6%)をE/Z混合物として得た。 (b) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(N'-ヒドロ
キシカルバミド)ブチル]ベンゾオキサゾール 0.40g(5.6mmol)のボラン-トリメチルアミン錯体を、0.4
8g(1.4mmol)のオキシムを8.9mlのTHFに溶かした溶液に
加えた後、2.24mlの5N HClを25分以内に加えた。40分
後、再度0.40gのボラン-トリメチルアミン錯体を加え
た。さらに１時間後、重炭酸ナトリウム溶液を用いて溶
液をpH8に調整し、THFを減圧除去した。水性の残渣をジ
クロロメタンで抽出し、抽出液をエバポレートして乾固
した。0.67g(100%)の粗生成物を6.6mlのTHFに溶かし
て、0.23ml(1.68mmol)のイソシアン酸トリメチルシリル
(96%)で処理し、3.25時間加熱還流した。溶媒を減圧除
去し、残渣を30mlの10%塩化アンモニウムで処理してエ
ーテルで抽出した。抽出物の残渣をジクロロメタンから
結晶化して0.16g(29.1%)の表題の化合物、mp130-45℃を
得た。実施例51 実施例４と同様の方法を用いて、対応する酸塩化物と6-
アミン-2-ブロモ-4-クロロ-フェノールから、以下の7-
ブロモ-5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成し
た。 (a) 2-(2-クロロフェニル)、mp156-8℃ (b) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)、mp155-7℃ (c) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp184-5℃ (d) 2-ベンジル、mp81-3℃ (e) 2-(2-クロロベンジル)、mp89-90℃ (f) 2-(4-クロロベンジル)、mp212-4℃ (g) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp123-5℃ (h) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp180-1℃ (i) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp133-4℃ (j) 2-(2-フルオロベンジル)、mp120-1℃ (k) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシシンナメ
ニル)、mp137-9℃ (l) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp78-80℃ (m) 2-[2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エ
チル]、mp120-1℃ (n) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp103-4℃また、2-アミノフェノールを用
いて、対応する、 (o) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシシンナメニル)
ベンゾオキサゾール、mp130-1℃を得た。実施例52 実施例49、過程aと同様の方法を用いて、適当な7-ブロ
モ-5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾール及びプロパル
ギルアルコールから、以下の5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ
-1-プロピニル)-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成し
た。 (a) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)、mp162-3℃ (b) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp192-6℃ (c) 2-ベンジル、mp94-6℃ (d) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジ
ル)、mp147-8℃ (e) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)、mp1
43-7℃ (f) 2-(3,4-ジメトキシベンジル)、mp147-8℃ (g) 2-(2-クロロベンジル)、mp113-4℃ (h) 2-(4-クロロベンジル)、mp96-9℃ (i) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp137-9℃ (j) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp150/160-2℃ (k) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp119-21℃ (l) 2-(2-フルオロベンジル)、mp123-4℃ (m) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシシンナメ
ニル)、mp150-4℃ (n) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp91-2℃ (o) 2-[2-(4-アセトキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)エ
チル]、mp138-9℃ (p) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp107-9℃実施例53 実施例49、過程bと同様の方法により、適当な5-クロロ-
7-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-2-置換-ベンゾオキサ
ゾールから、以下の5-クロロ-7-(3-ヒドロキシプロピ
ル)-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp138-9℃ (b) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジ
ル)、mp92-4℃ (c) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)、mp1
36-8℃ (d) 2-(3,4-ジメトキシベンジル)、mp90-2℃ (e) 2-(2-クロロベンジル)、mp81-2℃ (f) 2-(4-クロロベンジル)、mp78-9℃ (g) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp105-8℃ (h) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp86-7℃ (i) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp99-100℃ (j) 2-(2-フルオロベンジル)、mp73-4℃ (k) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp62-3℃ (l) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp76-7℃実施例54 実施例49、過程cと同様の方法により、適当な5-クロロ-
7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-置換-ベンゾオキサゾール
から、以下の5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾール-7-
プロピオン酸を合成した。 (a) 2-(2-クロロベンジル)、mp147-52℃ (b) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp172-3℃ (c) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)エチル]、mp151-3℃実施例55 実施例49、過程dと同様の方法により、適当な5-クロロ-
2-置換-ベンゾオキサゾール-7-プロピオン酸とアミンか
ら、以下のアミドを合成した。 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)ベンゾオキサゾー
ル-7-プロパンアミド、mp181-3℃ (b) 5-クロロ-2-(2-フルオロベンジル)ベンゾオキサゾ
ール-7-プロパン酸-N-モルフォリンアミド、mp99-101℃実施例56 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-カルバミド
-1-プロピニル)ベンゾオキサゾール 実施例49、過程aと同様の方法により、N-プロパルギル
尿素を用いて、表題の化合物を収率71%、mp268-72℃で
得た。 (b) 5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-カルバミド
プロピル)ベンゾオキサゾール 実施例49、過程bと同様の方法により、表題の化合物を
収率56.1%、mp233-5℃で得た。実施例57 実施例2fと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-ブロ
モ-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ-7
-エチニル-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシシンナメニ
ル)、mp188-91℃ (b) 2-[2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エ
チル]、mp128-30℃実施例58 実施例2gと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-エチ
ニル-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ
-7-(2-(2-ピリジル)エチニル)-2-置換-ベンゾオキサゾ
ールを合成した。 (a) 2-(3,5-ジ-t-ブチルシンナメニル)、mp169-71℃ 実施例49、過程bに従って水素化して、 (b) 2-[2-(4-アセトキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)エ
チル]-5-クロロ-7-[2-(2-ピリジル)エチル]ベンゾオキ
サゾール、mp134-5℃を得た。実施例59 実施例３に記載したものと同様の方法により、7-エチニ
ル化合物を用いて、(a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジ
ル)-7-[2-(2-チアゾリル)エチニル]ベンゾオキサゾー
ル、mp149-51℃を合成し、次いで、実施例49、過程bに
従って水素化して、(b) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジ
ル)-7-[2-(2-チアゾリル)エチル]ベンゾオキサゾール、
mp64-6℃を得た。実施例60 実施例49、過程aと同様の方法により、7-ブロモ-5-クロ
ロ-2-(2-クロロベンジル)ベンゾオキサゾールおよび4-
ペンチン-1-オールを用いて以下の化合物を合成した。 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)-7-(5-ヒドロキシ
-1-ペンチニル)ベンゾオキサゾール、mp96-7℃C１９H１５ClNO２に対する元素分析値 計算値 C 63.35 H 4.20 N 3.89 O 8.88 分析値 C 63.14 H 3.96 N 3.84 O 9.08 (b) 実施例49、過程bに従って水素化して、5-クロロ-2
-(2-クロロベンジル)-7-(5-ヒドロキシペンチル)ベンゾ
オキサゾール、mp72-9℃を得た。実施例61 2-(3,4-ジメトキシベンジル)-7-(3-ヒドロキシプロピ
ル)ベンゾオキサゾール 2.89g(8.0mmol)の5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシベンジ
ル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾールを50
mlのTHFと1.23ml(8.8mmol)のトリエチルアミンに溶解
し、0.58gの10%Pd-Cを加えてオートクレーブ中、約1100
psi（７５８４．２８ｋPA)で水素化した。2.5時間後、
触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下エバポレートし
た。残渣をジクロロメタンに溶解して、6.3gのシリカゲ
ルを充填したカラムを通して濾過した。回収された物質
(2.53g)をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題
の化合物(1.36g、51.9%)、mp95-7℃を得た。２回目の結
晶化でさらに0.94g(35.9%)を得た。C１９H２１NO４に対する元素分析値 計算値 C 69.71 H 6.47 N 4.28 O 19.55 分析値 C 69.83 H 6.26 N 4.44 O 19.46 実施例62 5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェ
ニル)-7-[3-(N-t-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキシア
ミノ)-1-プロピニル]ベンゾオキサゾール (a) 5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
フェニル)-7-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-t-ブ
チルオキシカルボニルオキシアミノ)-1-プロピニル]ベ
ンゾオキサゾール 1.24ml(6.0mmol)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを5
mlのTHFに溶解し、0℃で、1.99g(5.0mmol)のベンゾオキ
サゾール-7-プロパルギルアルコール、t-ブチル-N-(t-
ブトキシカルボニルオキシ)カルバメート(97%、1.32g、
5.5mmol)および1.61g(6.0mmol)のトリフェニルホスフィ
ン(98%)を20mlのTHFに５分以内に加えて作った懸濁液に
加えた。１時間後、その溶液を減圧下エバポレートし、
残渣を25mlのジクロロメタンに溶かして250gのシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。最初の
1.54g(50.1%)をジイソプロピルエーテルから結晶化して
表題の化合物(1.07g、34.9%)、mp144-6℃を得た。 (b) 5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
フェニル)-7-[3-(N-t-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキ
シアミノ)-1-プロピニル]ベンゾオキサゾール 1.00g(1.6mmol)の5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ
-4-メトキシフェニル)-7-[3-(N-t-ブチルオキシカルボ
ニル-N-t-ブトキシカルボニルオキシアミノ)-1-プロピ
ニル]ベンゾオキサゾールを20mlのTHFに溶解し、反応器
中で20gのアンモニアで処理した。圧力を100psi（６８
９．４３ｋPA)まで上げた。２時間後、溶媒を減圧除去
した。メタノールから結晶化し、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題の化合物(0.47g、56.2%)、mp157-
61℃を得た。
【０１４２】本発明について、特定の化合物の合成およ
び利用という点から記述したが、本発明の精神または範
囲から逸脱しない程度に発明の変形および修正をおこな
うことができることは明らかである。
び利用という点から記述したが、本発明の精神または範
囲から逸脱しない程度に発明の変形および修正をおこな
うことができることは明らかである。
【０１４３】
【発明の効果】本発明のベンォオキサゾールおよびベン
ゾチアゾール誘導体は、PDEIII阻害によって引き起こさ
れる好ましくない心血管刺激を伴うことなく，気管支拡
張性および抗炎症性を有する、選択的PDEIV阻害剤であ
り、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆、アトピー
性疾患、鼻炎ならびにサイトカインおよびケモカインの
生理学的レベルが異常に高いことに関連する疾病の治療
に有用である。
ゾチアゾール誘導体は、PDEIII阻害によって引き起こさ
れる好ましくない心血管刺激を伴うことなく，気管支拡
張性および抗炎症性を有する、選択的PDEIV阻害剤であ
り、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆、アトピー
性疾患、鼻炎ならびにサイトカインおよびケモカインの
生理学的レベルが異常に高いことに関連する疾病の治療
に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 31/12 31/12 37/02 37/02 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 277/64 Ｃ０７Ｄ 277/64 413/06 413/06 413/12 413/12 417/06 417/06 (72)発明者 チェーシン，マーク アメリカ合衆国 07726 ニュージャージ ー州，マナラパン， ウェイン コート ３ (72)発明者 ホファー，ペーター スイス国 シーエイチ−4410 リースタ ル， バーマンシュトラーセ ９ (72)発明者 ドルビー，ロイド アメリカ合衆国 97405 オレゴン州， ユージーン，モンロー ストリート 3820
Claims (29)
- 【請求項１】 下記式： 【化１】 ［式中、 ＸはＯまたはＳであり；Ｒ１ およびＲ２ は、それぞ
れ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＱＺ２、Ｏ
ＱＺ２，ＯＣＯＱＺ２，ＮＨＱＺ２またはＮＨＣＯＱＺ
２｛ここで、Ｑは結合、または炭素原子数１−12の飽和
若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アル
ケニレン若しくはアルキニレン基であり；Ｚ２ は水
素、ＣＨ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＱＨ，ＮＯ２，Ｎ(ＱＨ)２，Ｃ
Ｏ２ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)２，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＣＯ
ＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)２，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＮＨＣ
ＯＮ(ＱＨ)２，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＮ(ＱＨ)２，ＣＨ＝ＮＯＣ
ＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯＮ(ＱＨ)２，ＣＯＱＨ，Ｎ(Ｏ
Ｈ)ＣＯＱＨ、アリールまたは窒素、酸素および硫黄か
らなる群から選択される１以上の原子を含有するヘテロ
アリール環（このアリールまたはヘテロアリール環は非
置換であるかまたは１以上のハロゲン原子、アルキル
基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ２ ，ＮＨ２，ＣＯ２ＱＨ，Ｃ
ＯＮ(ＱＨ)２，ＯＣＯＱＨおよびＯＣＯＮ(ＱＨ)２でさ
らに置換されている）である。｝から選択され；Ｒ３
は、非置換アリール若しくはヘテロアリール、またはＯ
Ｈ，Ｏ−アルキル、Ｏ(ＣＯ)アルキル、Ｏ−シクロアル
キル、ハロゲン、ＮＨ２，ＮＯ２，ＨＯ−アルキル、Ｒ
５ 若しくはＲ６ からなる群からそれぞれ選択される
１−３の基で置換されたアリール／ヘテロアリールであ
り；Ｚ１ は、結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−
ＣＨ２ＣＨ２−,−ＣＨ(ＣＨ３)−および−Ｃ(ＣＨ３)
２−から選択される連結基であり；ただしＺ１Ｒ３は3,
5-ジ-ｔ-ブチル-4 -ヒドロキシ−フェニルでなく；Ｒ４
は水素またはハロゲンであり；Ｒ５ はアルキルであ
り；そして、 Ｒ６ はシクロアルキルである。］で表される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ１ およびＲ２ の１つが水素であ
り、ＸがＯであり、そしてＲ４ がハロゲンである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｚ１ が−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−
および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ４ が塩素である、請求項３記載の化
合物。 - 【請求項５】 Ｑがアルケニレンである、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項６】 Ｑがアルキニレンである、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項７】 Ｑがアルキニレンであり、そしてＺ２
がピリジンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｑがアルキニレンであり、そしてＺ２
がチアゾールである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ３ が非置換または置換フェニルから
なる群から選択される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】フェニルがクロロフェニル、フルオロフ
ェニルおよびクロロ−フルオロフェニルからなる群から
選択される、請求項９記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ３ が 3- シクロペンチルオキシ-4-
メトキシフェニルまたは3,4-ジメトキシフェニルであ
る、請求項９記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｒ３ が 3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロ
キシフェニルおよび3,5- ジ-t- ブチル-4- アセトキシ
フェニルからなる群から選択される、請求項９記載の化
合物。 - 【請求項１３】アルケニレンが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であ
る、請求項５記載の化合物。 - 【請求項１４】アルキニレンが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡
Ｃ−ＣＨ２−である、請求項６記載の化合物。 - 【請求項１５】Ｑがアルキレン基である、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１６】アルキレンが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−または−ＣＨ ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求
項15記載の化合物。 - 【請求項１７】Ｒ５ が炭素原子数１−12の分枝鎖また
は直鎖アルキル基である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】Ｒ５ がメチルまたはエチルである、請
求項17記載の化合物。 - 【請求項１９】Ｒ６ が、１以上のハロゲンまたは炭素
原子数１−６のアルキルで置換されていてもよい、炭素
原子数１−12のシクロアルキル基である、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項２０】Ｒ６ がシクロペンチル基である、請求
項19記載の化合物。 - 【請求項２１】シクロペンチル基が、非置換であるか、
あるいは約１〜約６の炭素原子を有する飽和若しくは不
飽和直鎖状低級アルキル基、または１以上のハロゲン原
子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ
ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カルボキ
シアミド、若しくは置換若しくは非置換アミノ基で置換
されている、請求項20記載の化合物。 - 【請求項２２】2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキ
シベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキサゾール；
5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジ
ル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾー
ル；5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベ
ンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサ
ゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベン
ジル)-ベンゾオキサゾール；2-(3- シクロペンチルオキ
シ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾ
ール；2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベン
ジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール；4-アセトキ
シ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−ベンジ
ル)-ベンゾオキサゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シ
クロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキ
サゾール；4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル) ベンゾ
オキサゾール-7- イル) ブタン-2-オン；2-((3-シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-4-(2- ピリジ
ルメトキシ)-ベンゾオキサゾール；2-((3-シクロペンチ
ルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-(2- ピリジンカル
ボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および2-((3-シク
ロペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-ブロモ-
ベンゾオキサゾール；からなる群から選択される、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項２３】請求項１記載の化合物の有効量を投与す
ることを含む、選択的ＰＤＥIV阻害を必要とする患者に
対する、選択的ＰＤＥIV阻害方法。 - 【請求項２４】化合物が、2-(3- シクロペンチルオキシ
-4- メトキシベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキ
サゾール；5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキ
シ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオ
キサゾール；5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロ
キシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベン
ゾオキサゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキ
シ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール；2-(3- シクロペン
チルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾ
オキサゾール；2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキ
シ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール；4-
アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−
ベンジル)-ベンゾオキサゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2
-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベン
ゾオキサゾール；4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)
ベンゾオキサゾール-7- イル) ブタン-2-オン；2-((3-
シクロペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-4-(2-
ピリジルメトキシ)-ベンゾオキサゾール；2-((3-シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-(2- ピリジ
ンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および2-
((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-
ブロモ- ベンゾオキサゾール；からなる群から選択され
る、請求項23記載の方法。 - 【請求項２５】請求項１に記載した化学構造を有する化
合物を含む医薬組成物。 - 【請求項２６】化合物が、2-(3- シクロペンチルオキシ
-4- メトキシベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキ
サゾール；5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキ
シ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオ
キサゾール；5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロ
キシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベン
ゾオキサゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキ
シ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール；2-(3- シクロペン
チルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾ
オキサゾール；2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキ
シ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール；4-
アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−
ベンジル)-ベンゾオキサゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2
-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベン
ゾオキサゾール；4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)
ベンゾオキサゾール-7- イル) ブタン-2-オン；2-((3-
シクロペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-4-(2-
ピリジルメトキシ)-ベンゾオキサゾール；2-((3-シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-(2- ピリジ
ンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および2-
((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-
ブロモ- ベンゾオキサゾール；からなる群から選択され
る、請求項25記載の医薬組成物。 - 【請求項２７】請求項１記載の組成物の有効量を投与す
ることを含む、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴
呆、アトピー性疾患、鼻炎、ならびにサイトカイン、炎
症性サイトカインおよびケモカイン(chemokine) からな
る群の１種の生理学的レベルが異常に高いことに関連す
る疾病状態からなる群から選択される疾病状態にある哺
乳類の治療方法。 - 【請求項２８】組成物が、2-(3- シクロペンチルオキシ
-4- メトキシベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキ
サゾール；5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキ
シ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオ
キサゾール；5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロ
キシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベン
ゾオキサゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキ
シ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール；2-(3- シクロペン
チルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾ
オキサゾール；2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキ
シ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール；4-
アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−
ベンジル)-ベンゾオキサゾール；7-ブロモ-5- クロロ-2
-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベン
ゾオキサゾール；4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)
ベンゾオキサゾール-7- イル) ブタン-2-オン；2-((3-
シクロペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-4-(2-
ピリジルメトキシ)-ベンゾオキサゾール；2-((3-シクロ
ペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-(2- ピリジ
ンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および2-
((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ) ベンジル)-7-
ブロモ- ベンゾオキサゾール；からなる群から選択され
る、請求項27記載の方法。 - 【請求項２９】約10μM 以下のＰＤＥIVのＩＣ５０を有
する、請求項１記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| US08/321730 | 1994-10-12 | ||
| US08321730 US5665737B1 (en) | 1994-10-12 | 1994-10-12 | Substituted benzoxazoles |
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ID=23251782
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|---|---|---|---|
| JP51349896A Expired - Fee Related JP3219412B2 (ja) | 1994-10-12 | 1995-10-11 | 新規ベンゾオキサゾール類 |
| JP21927499A Expired - Fee Related JP3520226B2 (ja) | 1994-10-12 | 1999-08-02 | 新規ベンゾオキサゾール類 |
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