JP2000044513A - 新規ビニルベンゼン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 緑内障の治療剤として有用な新規化合物を提
供する。 【解決手段】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
びその塩類である。 【化１】 Ｒ¹ はＨ、低級アルキルまたはフェニルを示し、該フェ
ニルは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
ハロゲン原子、ニトロまたはフェニルで置換されていて
もよい。Ｒ² およびＲ³ は同一かまたは異なって、Ｈ、
ハロゲン原子または低級アルキルを示す。Ｒ⁴ およびＲ
⁵ は同一かまたは異なって、Ｈ、低級アルキルまたはカ
ルボキシルもしくはそのエステルを示す。Ｒ⁶ はカルボ
キシルまたはホスホノもしくはそれらのエステルを示
す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は緑内障の治療剤とし
て有用な新規化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】緑内障とは、一般的に眼圧が上昇するこ
とにより、視機能が障害を受ける疾患である。房水の流
出は、眼圧上昇と密接な関係があり、房水の流出が妨げ
られると眼圧上昇を引き起こす。房水の大部分は、線維
柱帯からシュレム管を通って眼球外に流れ出る。この線
維柱帯における房水流出の抵抗を減弱させることによっ
て房水の流出を亢進させることができる。線維柱帯を形
成している細胞（線維柱帯細胞）はスルフヒドリル基を
有しているが、そのスルフヒドリル基と反応する化合物
を投与することにより、線維柱帯細胞に形態的変化を起
こさせ、房水流出能を亢進することによって眼圧を下げ
る方法が報告されている（特公平7-13013号公報参
照）。この特許には、スルフヒドリル基と反応する化合
物としてフェノキシ酢酸誘導体、特にエタクリン酸が好
適な化合物として開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】線維柱帯細胞に形態的
変化を起こさせることにより眼圧を下げる方法は、緑内
障の治療方法として非常に興味あるものである。しか
し、そのような作用機序を有する薬物の研究はまだ多く
はなされておらず、新たな薬物の創製研究は、緑内障治
療剤の開発において非常に興味ある課題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は、
α，β−不飽和カルボニル基を有するフェノキシ酢酸誘
導体であるエタクリン酸が線維柱帯細胞に形態的変化を
起こさせ、眼圧を下げる効果を有することに着目し、種
々の新規化合物を合成し、それらの線維柱帯細胞の形態
に及ぼす効果および眼圧下降効果を調べた。その結果、
ビニルベンゼンを基本構造とし、そのベンゼン環にさら
にα，β−不飽和カルボニル基を導入した新規ビニルベ
ンゼン誘導体が優れた効果を有することを見出し、本発
明を完成させた。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明は下記一般式［Ｉ］で示さ
れる化合物およびその塩類（以下特記なき限り本発明化
合物と総称する）、並びにそれらを有効成分とする医薬
組成物に関するものである。

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基
またはフェニル基を示し、該フェニル基は、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基またはフェニル基で置換されていてもよ
い。

【０００８】Ｒ² およびＲ³ は同一かまたは異なって、
水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す。

【０００９】Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一かまたは異なって、
水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基もしく
はそのエステル基を示す。

【００１０】Ｒ⁶ はカルボキシル基またはホスホノ基も
しくはそれらのエステル基を示す。］

【００１１】上記で規定した基を以下に詳しく説明す
る。

【００１２】低級アルキル基とはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、
イソペンチル、イソヘキシル、t-ブチル、３，３−ジメ
チルブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝のアルキルを示す。

【００１３】低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロ
ポキシ、t-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝のアルコキシを示す。

【００１４】ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を示す。

【００１５】エステル基とは、メチルエステル、エチル
エステル、イソプロピルエステル、ヘキシルエステル等
の低級アルキルエステル、フェニルエステルまたはベン
ジルエステル、フェネチルエステル等のフェニル低級ア
ルキルエステルを示す。

【００１６】本発明における塩類とは医薬として許容さ
れる塩であれば特に制限はなく、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属との塩などが挙げられる。また、本発明化合物に幾何
異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの
異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物は
溶媒和物、例えば水和物の形態をとっていてもよい。

【００１７】本発明化合物の好ましい例としては、一般
式［Ｉ］で示される化合物において各基が下記のもので
ある化合物が挙げられる；(1a)Ｒ¹ が水素原子、低級ア
ルキル基またはフェニル基を示し、該フェニル基は低級
アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基
から選択される基で置換されていてもよい；および／ま
たは(2a)Ｒ⁴ およびＲ⁵ が同一かまたは異なって、水素
原子、低級アルキル基またはカルボキシル基を示す。

【００１８】すなわち、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1a)の
化合物、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2a)の
化合物、および ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1a)お
よび上記(2a)の組合わせからなる化合物である。

【００１９】本発明化合物のより好ましい例としては、
一般式［Ｉ］で示される化合物において各基が下記のも
のである化合物が挙げられる； (1b)Ｒ¹ がフェニル基を示し、該フェニル基はハロゲン
原子、ニトロ基またはフェニル基から選択される基で置
換されていてもよい； (2b)Ｒ² およびＲ³ がともに水素原子を示す； (3b)Ｒ⁴ およびＲ⁵ が同一かまたは異なって、水素原子
または低級アルキル基を示す；および／または (4b)Ｒ⁶ がカルボキシル基を示す。

【００２０】すなわち、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1b)の
化合物、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2b)の
化合物、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(3b)の
化合物、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(4b)の
化合物、および ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1b)、
(2b)、(3b)および(4b)の２以上の組合わせからなる化合
物である。

【００２１】本発明化合物のさらに好ましい例として
は、一般式［Ｉ］で示される化合物において各基が下記
のものである化合物が挙げられる； (1c)Ｒ¹ がフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４
−ニトロフェニル基または４−ビフェニリル基を示す； (2c)Ｒ² およびＲ³ がともに水素原子を示す； (3c)Ｒ⁴ およびＲ⁵ が同一かまたは異なって、水素原子
またはメチル基を示す；および／または (4c)Ｒ⁶ がカルボキシル基を示す。

【００２２】すなわち、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1c)の
化合物、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2c)の
化合物、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(3c)の
化合物、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(4c)の
化合物、および ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1c)、
(2c)、(3c)および(4c)の２以上の組合わせからなる化合
物である。

【００２３】本発明化合物の最も好ましい具体例として
は、下記化合物およびその塩類が挙げられる。

【００２４】１） ４−［２−（２，３，４，５，６−
ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸

【化３】

【００２５】２） ４−［２−（４−ニトロフェニル）
アクリロイル］桂皮酸

【化４】

【００２６】３） ４−（２−フェニルアクリロイル）
桂皮酸

【化５】

【００２７】４） α−メチル−４−（２−フェニルア
クリロイル）桂皮酸

【化６】

【００２８】５） β−メチル−４−（２−フェニルア
クリロイル）桂皮酸

【化７】

【００２９】本発明化合物の代表的な合成経路図を下記
に示す。

【００３０】

【化８】

【００３１】本発明化合物［Ｉ］は、例えば前記反応経
路図に示される様に種々の合成ルートにて合成できる。
この合成方法をルート別に示すと次の様になる。但し、
これらのルートは代表的なルートを例示するものであっ
て、全ての方法を示すものではない。具体的合成方法の
詳細は後述の実施例で説明する。

【００３２】 ルートＡ）［II］→［XVI］→［III］→［IV］→［Ｉ］ ルートＢ）［II］→［XVI］→［IV］→［Ｉ］ ルートＣ）［Ｖ］→［VI］→［IV］→［Ｉ］ ルートＤ）［IV］→［VII］→［VIII］→［Ｉ］ ルートＥ）［II］→［XVII］→［Ｉ］ これらのルートの合成方法を以下に詳しく説明する。

【００３３】ルートＡ）［II］→［XVI］→［III］→
［IV］→［Ｉ］

【化９】

【００３４】カルボン酸誘導体［II］を塩化チオニルで
処理して酸塩化物［XVI］とし、これをｔ−ブチルエス
テル誘導体［IX］と塩基存在下で反応させて、式［II
I］で表される化合物に導き、その化合物［III］を酸存
在下でカルボン酸として脱炭酸させ、式［IV］で表され
る化合物を得る。次いで、化合物［IV］を２級アミン存
在下パラホルムアルデヒドとマンニッヒ反応により縮合
後、脱離反応により本発明化合物［Ｉ］（但し、Ｒ² お
よびＲ³ は水素原子を示す）を得る。

【００３５】 ルートＢ）［II］→［XVI］→［IV］→［Ｉ］

【化１０】

【００３６】ルートＡ）と同様にカルボン酸誘導体［I
I］を塩化チオニルで処理して酸塩化物［XVI］とし、こ
れをグリニャール試薬［Ｘ］と縮合させ化合物［IV］を
得る。次いで、ルートＡ）と同様の方法にて本発明化合
物［Ｉ］（但し、Ｒ² およびＲ³ は水素原子を示す）を
得る。

【００３７】 ルートＣ）［Ｖ］→［VI］→［IV］→［Ｉ］

【化１１】

【００３８】アルデヒド誘導体［Ｖ］をグリニャール試
薬［Ｘ］と縮合させヒドロキシ誘導体［VI］に導き、そ
のヒドロキシ誘導体を酸化剤（例えばジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ））と反応させ、式［IV］で表される化
合物を得る。次いで、ルートＡ）と同様の方法にて本発
明化合物［Ｉ］（但し、Ｒ² およびＲ³ は水素原子を示
す）を得る。

【００３９】 ルートＤ）［IV］→［VII］→［VIII］→［Ｉ］

【化１２】

【００４０】ルートＡ）、Ｂ）またはＣ）の方法に従っ
て得られた化合物［IV］とカルボニル化合物［XI］を塩
基存在下反応させ、式［VII]で表される化合物を得る。
次いでこれをメシル酸クロライドと反応させ、メシルオ
キシ誘導体［VII］に導き、そのメシルオキシ誘導体［V
II］を強塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ））存在下で処理し
本発明化合物［Ｉ］を得る。

【００４１】ルートＥ）［II］→［XVII］→［Ｉ］

【化１３】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］

【００４２】カルボン酸誘導体［II］をクロロ蟻酸イソ
ブチルエステル［XII］で処理して混合酸無水物［XVI
I］とし、次いでこれからワン−ポット合成法（Tetrahe
dronLett., 33, 337-340 (1992) ）を用いて本発明化合
物［Ｉ］を得る。すなわちトシル酸 ２，２，２−トリ
ハロエチルエステル［XIII］をｎ−ブチルリチウムで処
理したのち、有機ホウ素化合物［XIV］と反応させて
２，２−ジハロビニルボラン誘導体［XV］を得る。その
ボラン誘導体［XV］を単離することなく、上記混合酸無
水物［XVII］とヨウ化銅(I) の存在下で反応させて本発
明化合物［Ｉ］（但し、Ｒ² およびＲ³ はハロゲン原子
を示す）を得る。

【００４３】上記合成方法において、反応物質が分子内
にヒドロキシ基を有する場合、それらの基は必要に応じ
て適当な保護基で保護していてもよく、またそれらの保
護基は反応後常法により除去することもできる。また、
反応物質が分子内にカルボキシル基またはホスホノ基を
有する場合、カルボキシル基またはホスホノ基は必要に
応じてエステル化してもよく、またそれらのエステルは
加水分解によりカルボン酸またはホスホン酸にすること
もできる。

【００４４】本発明化合物は文献未知の新規化合物であ
るが、その化学構造的特徴は、ベンゼン環の置換基とし
て１個の二重結合を有する化合物であるビニルベンゼン
を基本構造とし、そのベンゼン環にさらにα，β−不飽
和カルボニル基を置換したところにある。

【００４５】従来の技術の項で記載したように、エタク
リン酸は線維柱帯細胞に形態的変化を起こさせ、房水流
出能を亢進することによって眼圧を下げる効果があるこ
とが報告されている（特公平7-13013 ）。エタクリン酸
は、α，β−不飽和カルボニル基を有するフェノキシ酢
酸誘導体であるが、本発明者等はこのエタクリン酸の化
学構造に着目し、鋭意研究した結果、そのベンゼン環の
置換基としてさらに１個の二重結合を導入すると、より
優れた効果を有する新規化合物が得られることを見出し
た。

【００４６】薬物の投与方法としては、活性体そのもの
を投与する方法と共に、生体内で分解し、活性体に変換
される形、即ちプロドラッグの形で投与する方法も汎用
されている。本発明化合物においても、分子中にカルボ
ン酸またはホスホン酸を含むが、本発明化合物はカルボ
ン酸またはホスホン酸の形態で投与できると共に、加水
分解を受けカルボン酸またはホスホン酸に変換され得る
エステルの形態でも投与することができる。また、分子
中にヒドロキシ基を含む場合、ヒドロキシ基は適切な保
護基で保護された形態で投与されてもよい。

【００４７】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物の線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用および眼圧
に及ぼす影響を検討した。詳細については後述の薬理試
験の項で示すが、本発明化合物を添加することによる線
維柱帯細胞の形態変化を画像解析により検討した結果、
本発明化合物は線維柱帯細胞に対し優れた細胞形態変化
作用を示した。

【００４８】さらに、本発明化合物の眼圧下降作用を直
接検討した。即ち、正常動物の前房内への注入投与およ
びレーザー誘発高眼圧動物モデルへの点眼投与による眼
圧への影響を検討した結果、本発明化合物は優れた眼圧
下降作用を示した。

【００４９】本発明化合物は主として非経口投与される
が、経口でも投与することができる。投与剤型として
は、点眼剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙
げられ、それらの製剤は汎用技術を用いて調製すること
ができる。例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、
濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸
ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０，ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン
酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩
化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要
に応じて用い製剤化することができ、ｐＨは眼科製剤に
許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ま
しい。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、
必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物
油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース
カルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などのコーティ
ング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて製剤化することができ
る。

【００５０】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば０．００
１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すれば
よく、経口剤であれば通常１日当り１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与すればよい。

【００５１】以下に、本発明化合物の製造例、製剤例お
よび薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよ
りよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定
するものではない。

【００５２】

【実施例】［製造例］ 参考例１ （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）酢酸
ｔ−ブチルエステル（参考化合物１−１）

【化１４】

【００５３】窒素雰囲気下、ドライアイスで冷却しなが
ら、イソブテン（４ｍｌ）に（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェニル）酢酸（３．０ｇ）、エーテル
（１ｍｌ）および濃硫酸（０．０７ｍｌ）を加え、耐圧
管中、室温で３日間撹拌する。１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と氷の混合物に、ドライアイスで冷却した反応
液を加え撹拌する。エーテルを加えて抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、標記化合物（参考化合物１−１）３．１０
ｇ（８３％）を得る。

【００５４】（参考化合物１−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）２９８３，２９４０，１７４０，１６５８，１５
１０，１３７１，１３０７，１１５９，９８１

【００５５】参考例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００５６】・（４−ニトロフェニル）酢酸 ｔ−ブチ
ルエステル（参考化合物１−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９７９，１７３１，１６０
７，１５２１，１３６９，１３４７，１２３１，１１４
７

【００５７】・（４−ビフェニリル）酢酸 ｔ−ブチル
エステル（参考化合物１−３） ｍｐ ４４．５〜４８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３０２８，２９７６，１７３
０，１６０２，１４８６

【００５８】・（４−トリル）酢酸 ｔ−ブチルエステ
ル（参考化合物１−４）

【００５９】・（４−フルオロフェニル）酢酸 ｔ−ブ
チルエステル（参考化合物１−５）

【００６０】・（４−クロロフェニル）酢酸 ｔ−ブチ
ルエステル（参考化合物１−６）

【００６１】参考例２ ４−カルボキシ桂皮酸 エチルエステル（参考化合物２
−１）

【化１５】

【００６２】４−ホルミル安息香酸（１０ｇ）のピリジ
ン（６８ｍｌ）溶液にマロン酸エチルモノカリウム塩
（２３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５
ｇ）およびピペリジン（０．９９ｍｌ）を加え、混合液
を徐々に加熱したのち１２０℃で１．５時間撹拌する。
氷冷下、反応液に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出物を
濾取することにより標記化合物（参考化合物２−１）１
１．７ｇ（７９％）を結晶として得る。

【００６３】（参考化合物２−１） ｍｐ １９４．５〜１９７．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９８１，１７１１，１６８
７，１６０９，１５６９，１５１１，８４７

【００６４】参考例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００６５】・４−カルボキシ−α−メチル桂皮酸 エ
チルエステル（参考化合物２−２） ｍｐ １４５〜１４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９８５，１７０７，１６７
８，１４２５，１２９３，１２５９，１２０３，１１２
５，７７１

【００６６】・４−カルボキシ桂皮酸 ｔ−ブチルエス
テル（参考化合物２−３） ｍｐ ２１０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９７９，１７０７，１６７
８，１６３９，１６０８，１５６７，１２９４，１２５
４，１２０２，１１５６，９６４

【００６７】参考例３ ４−カルボキシ−β−メチル桂皮酸 エチルエステル
（参考化合物３−１）

【化１６】

【００６８】１） ４−アセチル安息香酸（３．９ｇ）
の無水塩化メチレン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、４
−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ）、ｔ−ブチルア
ルコール（４．６ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．
４ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド 塩酸塩（６．０ｇ）を加
え、氷冷下６時間、水冷下一晩撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、水を加えてエーテルで抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、４−アセチル安息香酸 ｔ−ブチルエステル ３．
１３ｇ（５９％）を結晶として得る。

【００６９】ｍｐ ５７．５〜５８．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３５０，２９８６，２９３
４，１７０８，１６８２，１５０３

【００７０】２） 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム
（６０％、油性）（２２０ｍｇ）の無水テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液に氷冷しながらホスホノ酢酸トリ
エチルエステル（０．９８ｍｌ）の無水テトラヒドロフ
ラン（４ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下１０分間撹拌す
る。ついで４−アセチル安息香酸 ｔ−ブチルエステル
（１．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液
を滴下し、室温で一晩撹拌する。氷冷下、反応液にエー
テルを加え抽出する。有機層を１０％クエン酸水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチ
ル桂皮酸エチルエステル ０．７６ｇ（５８％）を得
る。

【００７１】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９７９，２９
３４，１７１３，１６３１，１５６７，１４５５，１１
６９，１１１５

【００７２】３） ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
β−メチル桂皮酸 エチルエステル（７５５ｍｇ）を４
Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（６．５ｍｌ）に溶解し、室
温で１８時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、イソプロ
ピルエーテルを加え析出物を濾取し、標記化合物（参考
化合物３−１）５５０ｍｇ（９０％）を結晶として得
る。

【００７３】（参考化合物３−１） ｍｐ １６０．０〜１６１．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９７９，２６６８，２５４
３，１７１２，１６８９，１６２６，１５６５，１４２
４，１３６７

【００７４】参考例４ ２−（４−ホルミルフェニル）マレイン酸 ジエチルエ
ステル（参考化合物４−１）

【化１７】

【００７５】１） 窒素雰囲気下、シュウ酸ジエチル
（６．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４１ｍｌ）溶
液に、氷冷下、臭化４−トリルマグネシウムの１．０Ｍ
エーテル溶液（２０．５ｍｌ）を滴下する。滴下終了５
分後に、室温で１．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸
を加え、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、４−トリルグリオキシル酸 エチルエステル ２．
９９ｇ（７６％）を得る。

【００７６】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９８４，１７
３６，１６８４，１６０６，１３０７，１２０３，１１
７６，１０１５

【００７７】２） 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム
（６０％、油性）（６７６ｍｇ）の無水テトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）懸濁溶液に、氷冷下、エトキシカルボ
ニルメチルホスホン酸 ジエチルエステル（３．３ｇ）
の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、
さらに４−トリルグリオキシル酸 エチルエステル
（２．９６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）
溶液を滴下する。室温で３０分間撹拌したのち、反応液
に１０％クエン酸水溶液を加え、エーテルで抽出する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、２−（４−トリル）マレイン
酸 ジエチルエステル ３．５７ｇ（８８％）を得る。

【００７８】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９８２，１７
３２，１７１４，１６２３，１６０８，１３７２，１２
８８，１２０５，１１７６，１０３３

【００７９】３） ２−（４−トリル）マレイン酸 ジ
エチルエステル（１．５ｇ）の四塩化炭素（２９ｍｌ）
溶液にＮ−ブロモこはく酸イミド（３．１ｇ）および
２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）（４５ｍ
ｇ）を加え２日間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、
１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽出
する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、２−［４−（ジブロモメチ
ル）フェニル］マレイン酸 ジエチルエステル １．１
５ｇ（５６％）を結晶として得る。

【００８０】ｍｐ ８９．０〜９２．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３０２９，２９９１，１７１
４，１６２６，１３７２，１３４２，１２９５，１１８
６，１０２６，８４７

【００８１】４） 窒素雰囲気下、２−［４−（ジブロ
モメチル）フェニル］マレイン酸 ジエチルエステル
（５００ｍｇ）の２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）
溶液に、硝酸銀（６０７ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を加
え、９５℃に加熱しながら２５分間撹拌する。氷冷下、
反応液に０．１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、標記化合物（参考化合物４−１）２８
０ｍｇ（８５％）を得る。

【００８２】（参考化合物４−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）２９８３，１７２２，１６２６，１３７２，１３
４３，１２８３，１２０９，１１８０

【００８３】参考例５ （Ｅ）−２−（４−カルボキシフェニル）ビニルホスホ
ン酸 ジエチルエステル（参考化合物５−１）

【化１８】

【００８４】１） テレフタルアルデヒド酸（５．１
ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）溶液に
無水炭酸カリウム（４．７ｇ）を加え室温で１０分間撹
拌したのち、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ）を加え一晩撹
拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、４−ホルミル安息香酸 メチルエ
ステル４．７ｇ（８４％）を結晶として得る。

【００８５】ｍｐ ５８．９〜６０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３０２１，１７２８，１６８
４，１５７８，１４３５，１３９２

【００８６】２） 窒素雰囲気下、ドライアイスで冷却
しながら、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１７ｍｌ）を無水
テトラヒドロフラン（８１ｍｌ）で希釈したのち、メチ
レンビス（ホスホン酸） テトラエチルエステル（４．
６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴下
する。ドライアイス冷却下３０分間撹拌したのち、４−
ホルミル安息香酸 メチルエステル（２．６４ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液を滴下する。ド
ライアイス冷却下で１．５時間、さらに氷冷下で２．５
時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる析出物を濾取し、（Ｅ）−２−
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ビニルホスホ
ン酸 ジエチルエステル４．１ｇ（８６％）を結晶とし
て得る。

【００８７】ｍｐ ６０〜６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３００３，１７２０，１６２
０，１５６８，１４３３，１２３６

【００８８】３） （Ｅ）−２−［４−（メトキシカル
ボニル）フェニル］ビニルホスホン酸ジエチルエステル
（４．０ｇ）をエタノール（２６ｍｌ）−テトラヒドロ
フラン（１３ｍｌ）混液に溶解したのち、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え室温で２４時間撹拌
する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られ
る析出物を濾取し、標記化合物（参考化合物５−１）
３．４ｇ（８９％）を結晶として得る。

【００８９】（参考化合物５−１） ｍｐ １３５．０〜１３６．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９９０，１７０７，１５７
０，１４８０，１２４０

【００９０】実施例１ ４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
アセチル］桂皮酸 エチルエステル（化合物１−１）

【化１９】

【００９１】窒素雰囲気下、４−カルボキシ桂皮酸 エ
チルエステル（参考化合物２−１、１．７ｇ）のクロロ
ホルム（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（２．８ｍｌ）を
滴下したのち、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え３
０分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し酸クロライド
を得る。

【００９２】窒素雰囲気下、（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェニル）酢酸 ｔ−ブチルエステル（参
考化合物１−１、２．１７ｇ）のテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）溶液に、ドライアイスで冷却しながらカリ
ウム ビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍトル
エン溶液（１８ｍｌ）を滴下する。５分後、さらに上記
酸クロライドのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を
滴下する。滴下終了２０分後に、室温で１．５時間撹拌
する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、エーテル
で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化
合物１−１）５２６ｍｇ（１２％）を結晶として得る。

【００９３】（化合物１−１） ｍｐ ８７．５〜８８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９７９，１７１６，１６３
７，１５２２，１４９６，１３７３，１１７７

【００９４】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００９５】・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−（４−ニトロフェニル）アセチル］
桂皮酸 エチルエステル（化合物１−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９８０，１７１５，１６３
９，１６０３，１５２３，１３６８，１３４８，１２７
８，１１４８

【００９６】・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−（４−ビフェニリル）アセチル］桂
皮酸 エチルエステル（化合物１−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９８０，１７１３，１６３
９，１６０３，１４８６

【００９７】・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−（４−トリル）アセチル］桂皮酸
エチルエステル（化合物１−４）

【００９８】・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセチ
ル］桂皮酸 エチルエステル（化合物１−５）

【００９９】・４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−（４−クロロフェニル）アセチル］
桂皮酸 エチルエステル（化合物１−６）

【０１００】実施例２ ４−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニ
ル）アセチル］桂皮酸（化合物２−１）

【化２０】

【０１０１】４−［（２ＲＳ）−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェニル）アセチル］桂皮酸 エチルエステル（化合
物１−１、５００ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液を
耐圧管に入れ、濃塩酸（２ｍｌ）を加える。１３０℃に
加熱しながら４時間撹拌する。反応液を氷冷して析出物
を濾取し、標記化合物（化合物２−１）２５６ｍｇ（７
０％）を結晶として得る。

【０１０２】（化合物２−１） ｍｐ ２２８〜２３４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９７５，１６７３，１５２
６，１５０２，１３０７，１２８０

【０１０３】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１０４】・４−［（４−ニトロフェニル）アセチ
ル］桂皮酸（化合物２−２） ｍｐ ２４７〜２５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２８９５，１６８３，１６２
８，１６０１，１５１８，１３４３，１２２８，９９１

【０１０５】・４−［（４−ビフェニリル）アセチル］
桂皮酸（化合物２−３） ｍｐ ２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３０３０，１６８２，１６３
１，１６００，１５５８，１４８７

【０１０６】・４−［（４−トリル）アセチル］桂皮酸
（化合物２−４）

【０１０７】・４−［（４−フルオロフェニル）アセチ
ル］桂皮酸（化合物２−５）

【０１０８】・４−［（４−クロロフェニル）アセチ
ル］桂皮酸（化合物２−６）

【０１０９】実施例３ ４−（フェニルアセチル）桂皮酸 エチルエステル（化
合物３−１）

【化２１】

【０１１０】窒素雰囲気下、４−カルボキシ桂皮酸 エ
チルエステル（参考化合物２−１、２．０ｇ）のクロロ
ホルム（４ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３．３ｍｌ）を
滴下したのち、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え３
０分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、酸クロライ
ドの残留物を得る。窒素雰囲気下、残留物をテトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ）に溶解しドライアイスで冷却す
る。塩化ベンジルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロ
フラン溶液（４．５ｍｌ）を滴下する。滴下終了１２分
後ドライアイス冷却下、反応液に１０％クエン酸水溶液
を加えたのち室温とし、エーテルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、標記化合物（化合物３−１）６８５ｍ
ｇ（２６％）を結晶として得る。

【０１１１】（化合物３−１） ｍｐ １１０．５〜１１１．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９８６，１６９０，１４１
０，１３３０，１２０６，９７０，７０４

【０１１２】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１１３】・４−（ｎ−ブチリル）桂皮酸 エチルエ
ステル（化合物３−２） ｍｐ ５１．７〜５３．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６３，１７７０，１６８
０，１６０３，１５６１，１４７２，１３７１，９９９

【０１１４】・α−メチル−４−（フェニルアセチル）
桂皮酸 エチルエステル（化合物３−３） ｍｐ ３５．５〜３７．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９８３，１７０６，１６８
３，１６０２，１４５２，１２５４，１１１２

【０１１５】・β−メチル−４−（フェニルアセチル）
桂皮酸 エチルエステル（化合物３−４） ｍｐ ８１．７〜８３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３０４０，２９８２，１７１
３，１６８３，１６２４，１６０１，１４７８，１２６
８，１２２５

【０１１６】・４−プロピオニル桂皮酸 エチルエステ
ル（化合物３−５）

【０１１７】・４−イソバレリル桂皮酸 エチルエステ
ル（化合物３−６）

【０１１８】・４−アセチル桂皮酸 エチルエステル
（化合物３−７）

【０１１９】実施例４ ４−（フェニルアセチル）桂皮酸（化合物４−１）

【化２２】

【０１２０】窒素雰囲気下、４−（フェニルアセチル）
桂皮酸 エチルエステル（化合物３−１、６７５ｍｇ）
のエタノール（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍ
ｌ）混液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）
および水（４ｍｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌す
る。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる析出物を濾取
し、標記化合物（化合物４−１）５５３ｍｇ（９１％）
を結晶として得る。

【０１２１】（化合物４−１） ｍｐ ２３２〜２３６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３０３６，２５８９，１６８
４，１６３０，１３３７，１２３０，９９３

【０１２２】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１２３】・４−（ｎ−ブチリル）桂皮酸（化合物４
−２） ｍｐ ２０４〜２１０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６５，１６８９，１６３
０，１６０１，１５６０，９９２

【０１２４】・α−メチル−４−（フェニルアセチル）
桂皮酸（化合物４−３） ｍｐ １４８．０〜１４９．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６８，１６８５，１６２
１，１４０９，１２６６，７２８

【０１２５】・β−メチル−４−（フェニルアセチル）
桂皮酸（化合物４−４） ｍｐ １４３〜１４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２８９８，１６８４，１６２
３，１５５９，１４９９

【０１２６】・４−プロピオニル桂皮酸（化合物４−
５）

【０１２７】・４−イソバレリル桂皮酸（化合物４−
６）

【０１２８】・４−アセチル桂皮酸（化合物４−７）

【０１２９】実施例５ ２−［４−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル］フェニル］マレイン酸 ジエチルエステル
（化合物５−１）

【化２３】

【０１３０】窒素雰囲気下、２−（４−ホルミルフェニ
ル）マレイン酸 ジエチルエステル（参考化合物４−
１、２５０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４．５ｍ
ｌ）溶液にドライアイス冷却下撹拌しながら、塩化ベン
ジルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液
（０．４５ｍｌ）を滴下する。滴下終了１０分後、室温
で１時間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物（化合物５−１）１００ｍｇ（３０％）
を得る。

【０１３１】（化合物５−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）３５１２，２９８３，１７１９，１６２４，１３
７２，１３４２，１２９０，１１８０，１０３２，７０
１

【０１３２】実施例６ ２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］マレイン酸
ジエチルエステル（化合物６−１）

【化２４】

【０１３３】２−［４−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ
−２−フェニルエチル］フェニル］マレイン酸 ジエチ
ルエステル（化合物５−１、２８０ｍｇ）のジメチルス
ルホキシド（３ｍｌ）溶液に室温で撹拌しながらトリエ
チルアミン（０．５３ｍｌ）を加え、さらに三酸化硫黄
ピリジンコンプレックス（４８４ｍｇ）のジメチルスル
ホキシド（５ｍｌ）溶液を加える。室温で２．５時間撹
拌したのち、反応液に０．１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え
エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。析出物を
濾取し、標記化合物（化合物６−１）８５ｍｇ（３１
％）を結晶として得る。

【０１３４】（化合物６−１） ｍｐ １１１〜１２０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９８５，１７１６，１６９
１，１６２７，１４１２，１３７４，１１８３，１０２
４，７２８

【０１３５】実施例７ ２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］マレイン酸
（化合物７−１）

【化２５】

【０１３６】２−［４−（フェニルアセチル）フェニ
ル］マレイン酸 ジエチルエステル（化合物６−１、８
０ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を耐圧管に入れ、
濃塩酸（２ｍｌ）を加えたのち１２０℃で１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（化合物７−１）
９０ｍｇ（定量的）を得る。

【０１３７】実施例８ ４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物８−１）

【化２６】

【０１３８】４−［（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物２−１、２３
０ｍｇ）のジオキサン（１３ｍｌ）溶液を耐圧管に入
れ、パラホルムアルデヒド（７８ｍｇ）、ジメチルアミ
ン塩酸塩（２１０ｍｇ）、酢酸（１滴）および無水硫酸
マグネシウム（適量）を加えて１３０℃に加熱しながら
一晩撹拌する。氷冷下、反応液に０．１Ｎ塩酸を加えて
酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。析
出物を濾取し、標記化合物（化合物８−１）２２２ｍｇ
（９３％）を結晶として得る。

【０１３９】（化合物８−１） ｍｐ ２１８〜２２０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２８３７，１６９１，１６６
８，１５１８，１４９４，１２８３，９９４

【０１４０】実施例８と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１４１】・４−［２−（４−ニトロフェニル）アク
リロイル］桂皮酸（化合物８−２） ｍｐ ２２４．２〜２２５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２８４１，１６８９，１６５
６，１５０８，１４２６，１３４４，１３１３，８４８

【０１４２】・４−［２−（４−ビフェニリル）アクリ
ロイル］桂皮酸（化合物８−３） ｍｐ ２３９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９８９，１６８８，１６５
５，１６３２，１６０１，１５６２，９８２

【０１４３】・４−［２−（４−トリル）アクリロイ
ル］桂皮酸（化合物８−４）

【０１４４】・４−［２−（４−フルオロフェニル）ア
クリロイル］桂皮酸（化合物８−５）

【０１４５】・４−［２−（４−クロロフェニル）アク
リロイル］桂皮酸（化合物８−６）

【０１４６】・４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮
酸（化合物８−７） ｍｐ １７５．３〜１７７．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６９，１６９０，１６６
７，１６３１，１６００，１５６１，１４９３，１４１
２，９１４，８５８

【０１４７】・４−（２−エチルアクリロイル）桂皮酸
（化合物８−８） ｍｐ １７４．５〜１７５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６８，１６８９，１６５
０，１６２７，１６０１，１５６１，９８９

【０１４８】・α−メチル−４−（２−フェニルアクリ
ロイル）桂皮酸（化合物８−９） ｍｐ １３４．５〜１３６．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６６，１６６６，１６０
０，１４１４，１２６５，１２１５，９８０

【０１４９】・β−メチル−４−（２−フェニルアクリ
ロイル）桂皮酸（化合物８−１０） ｍｐ １１６．２〜１１８．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９２４，１６８４，１６２
７，１６００，１４９５，１４１５，９８１，８５５

【０１５０】・４−（２−メチルアクリロイル）桂皮酸
（化合物８−１１）

【０１５１】・４−（２−イソプロピルアクリロイル）
桂皮酸（化合物８−１２）

【０１５２】・４−アクリロイル桂皮酸（化合物８−１
３）

【０１５３】・２−［４−（２−フェニルアクリロイ
ル）フェニル］マレイン酸（化合物８−１４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９２８，１７６９，１７１
８，１６２２，１４１６，１２２６，１１２３，７５９

【０１５４】実施例９ ４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−フェ
ニルブチリル］桂皮酸エチルエステル（化合物９−１）

【化２７】

【０１５５】４−（フェニルアセチル）桂皮酸 エチル
エステル（化合物３−１、２．０ｇ）をエタノール（１
４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）混液に溶解
し、水（１４ｍｌ）、アセトアルデヒド（１．９ｍｌ）
および炭酸カリウム（１．９ｇ）を加え、室温で３時間
撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化
合物９−１）１．７５ｇ（７６％）を得る。

【０１５６】（化合物９−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）３４８４，２９７７，１７１２，１６７７，１６
３７，１６０３，１５６２，１４９２，１３１２，１２
０９，１１７７

【０１５７】実施例１０ ４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（メシルオキシ）−２
−フェニルブチリル］桂皮酸 エチルエステル（化合物
１０−１）

【化２８】

【０１５８】４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキ
シ−２−フェニルブチリル］桂皮酸エチルエステル（化
合物９−１、１．７０ｇ）の無水塩化メチレン（２５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．０５ｍ
ｌ）およびメシルクロライド（０．６ｍｌ）を加え、
２．５時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を
加えて酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮し、標記化合物（化合物１０−１）１．７５ｇ（８
４％）を得る。

【０１５９】（化合物１０−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ
^-1）３０３０，１７１３，１６８１，１３５３，１１７
４，９０６

【０１６０】実施例１１ ４−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニル−２−ブテノイル］桂
皮酸 エチルエステル（化合物１１−１）

【化２９】

【０１６１】４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（メシル
オキシ）−２−フェニルブチリル］桂皮酸 エチルエス
テル（化合物１０−１、８００ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン（０．３２ｍｌ）を加え、室
温で１時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を
加えて酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物（化合物１１−１）５３５ｍｇ
（８７％）を得る。

【０１６２】（化合物１１−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ
^-1）２９８０，１７１３，１６３９，１６０２，１３６
６，１３１２，１２７０，１２０４，１１７５

【０１６３】実施例１２ ４−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニル−２−ブテノイル］桂
皮酸（化合物１２−１）

【化３０】

【０１６４】４−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニル−２−ブ
テノイル］桂皮酸 エチルエステル（化合物１１−１、
２６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）−エタノ
ール（４ｍｌ）混液に溶解し、水（３ｍｌ）および１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍｌ）を加え、室温
で４．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。析
出物を濾取し、標記化合物（化合物１２−１）１１５ｍ
ｇ（４９％）を結晶として得る。

【０１６５】（化合物１２−１） ｍｐ １５３〜１５６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９７４，１６９０，１６３
０，１４２５，１２６５，７００

【０１６６】実施例１３ ４−（３，３−ジフルオロ−２−フェニルアクリロイ
ル）桂皮酸 ｔ−ブチルエステル（化合物１３−１）

【化３１】

【０１６７】窒素雰囲気下、４−カルボキシ桂皮酸 ｔ
−ブチルエステル（参考化合物２−３、１．９ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（３８ｍｌ）溶液に、氷−食塩寒
剤冷却下、Ｎ−メチルモルホリン（０．２９ｍｌ）を加
えたのち、クロロ蟻酸 イソブチルエステル（０．９９
ｍｌ）を滴下し、１６分間撹拌し混合酸無水物を得る。

【０１６８】窒素雰囲気下、ドライアイスで冷却しなが
らトシル酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル
（１．９５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）
溶液にｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１
０ｍｌ）を滴下後３５分間撹拌する。次いで、ドライア
イス冷却下、トリフェニルボラン（２．０ｇ）の無水テ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下後１時間、さ
らに室温で３時間撹拌する。氷冷下、反応液にヘキサメ
チルホスホルアミド（１２ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）
（２．９ｇ）を加え、４５分間撹拌したのち、上記混合
酸無水物溶液を滴下し、室温で一晩撹拌する。反応液に
１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、エーテル抽出
する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１
３−１）４４２ｍｇ（１６％）を得る。

【０１６９】（化合物１３−１） ｍｐ ８８〜９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３００６，１７４０，１７０
９，１６３７，１６０８，１５６９，１２７１，１１９
２，１１５１

【０１７０】実施例１４ ４−（３，３−ジフルオロ−２−フェニルアクリロイ
ル）桂皮酸（化合物１４−１）

【化３２】

【０１７１】窒素雰囲気下、４−（３，３−ジフルオロ
−２−フェニルアクリロイル）桂皮酸 ｔ−ブチルエス
テル（化合物１３−１、３０２ｍｇ）を４Ｎ塩化水素ジ
オキサン溶液（２．４５ｍｌ）に溶解し、室温で１９．
５時間撹拌する。反応液にエーテルを加え析出物を濾取
し、標記化合物（化合物１４−１）１１６ｍｇ（４５
％）を得る。

【０１７２】（化合物１４−１） ｍｐ ２３５〜２４８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２８３３，１７２４，１６８
９，１６３１，１６０５，１５６９，１２７８，９２２

【０１７３】実施例１５ （Ｅ）−２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］ビ
ニルホスホン酸 モノエチルエステル（化合物１５−
１）

【化３３】

【０１７４】（Ｅ）−２−（４−カルボキシフェニル）
ビニルホスホン酸 ジエチルエステル（参考化合物５−
１、３．２７ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に塩化
チオニル（５．０ｍｌ）を滴下したのち、ジメチルホル
ムアミド（１滴）を加え２４時間加熱還流する。反応液
を減圧濃縮し、酸クロライドを得る。

【０１７５】窒素雰囲気下、活性化亜鉛（１．６ｇ）お
よび塩化パラジウム（II）−ビス（トリフェニルホスフ
ィン）錯体（０．８９ｇ）を無水１，２−ジメトキシエ
タン（３３ｍｌ）に加え、氷冷下、臭化ベンジル（１．
５ｍｌ）を撹拌しながら滴下する。さらに上記酸クロラ
イドの無水１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）溶液
を滴下後、室温で３日間撹拌する。反応液をセライト濾
過し、濾液を減圧濃縮する。１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物
１５−１）１．９６ｇ（５２％）を得る。

【０１７６】（化合物１５−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ
^-1）３０３０，１６８１，１６０３，１５６１，１４９
６，１４５４，１２６９，１２００，９４５

【０１７７】実施例１６ （Ｅ）−２−［４−（２−フェニルアクリロイル）フェ
ニル］ビニルホスホン酸 モノエチルエステル（化合物
１６−１）

【化３４】

【０１７８】（Ｅ）−２−［４−（フェニルアセチル）
フェニル］ビニルホスホン酸 モノエチルエステル（化
合物１５−１、１．９６ｇ）のジオキサン（１１ｍｌ）
溶液を耐圧管に入れ、パラホルムアルデヒド（０．６６
ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．８ｇ）、酢酸（１
滴）および無水硫酸マグネシウム（適量）を加えて１３
０℃に加熱しながら５時間撹拌する。氷冷下、反応液に
１Ｎ塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物（化合物１６−１）０．５５ｇ
（２９％）を得る。

【０１７９】（化合物１６−１）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ
^-1）２９８３，２９０４，１７１９，１６６５，１６１
８，１４１０，１２１４，９８４，８５６，８３３

【０１８０】実施例１７ （Ｅ）−２−［４−（２−フェニルアクリロイル）フェ
ニル］ビニルホスホン酸（化合物１７−１）

【化３５】

【０１８１】窒素雰囲気下、（Ｅ）−２−［４−（２−
フェニルアクリロイル）フェニル］ビニルホスホン酸
モノエチルエステル（化合物１６−１、１８０ｍｇ）の
無水塩化メチレン（１．３ｍｌ）溶液に、室温でブロモ
トリメチルシラン（０．２８ｍｌ）を滴下し１時間撹拌
する。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。

【０１８２】得られる油状物を塩化メチレン（４．７ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ）を加
え室温で１時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機層を
０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮する。析出物を濾取し、標記化合物
（化合物１７−１）２２ｍｇ（１３％）を結晶として得
る。

【０１８３】（化合物１７−１） ｍｐ １３７〜１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３０２５，１６５４，１６０
２，１４９５，１４０９，１２１６，９２９

【０１８４】［製剤例］本発明化合物の点眼剤および経
口剤の製剤例を以下に示す。

【０１８５】１）点眼剤 処方１ １０ｍｌ中 本発明化合物 １ｍｇ 濃グリセリン ２５０ｍｇ ポリソルベート８０ ２００ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２０ｍｇ １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 １Ｎ塩酸 適量 滅菌精製水 適量

【０１８６】 ２）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ

【０１８７】

【発明の効果】［薬理試験］本発明化合物の緑内障に対
する有用性を調べるため、１）線維柱帯細胞の形態に及
ぼす作用、２）前房内投与による眼圧下降作用、および
３）レーザー誘発高眼圧動物モデルを用いた点眼投与に
よる眼圧下降作用について検討した。

【０１８８】１）線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用 薬物の培養線維柱帯細胞の形態に及ぼす作用を評価する
ことで、房水流出を亢進させる作用を有する薬物を見出
し得る可能性が報告されている（Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci., 33, 2631-2640 (1992) ）。そこで上記文献
に記載された方法に準じて本発明化合物のウシ培養線維
柱帯細胞の形態に及ぼす作用を検討した。

【０１８９】（実験方法）アッセイは、本発明化合物を
添加することによるウシ培養線維柱帯細胞の形態変化
を、画像解析により定量評価した。

【０１９０】［細胞の調製］ ウシ胎児血清（１０
％）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）および
ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を添加したほ乳類細
胞培養基本培地Ｄ−ＭＥＭ（Dulbecco′s Modified Eag
le Medium 、Gibco 社製）で培養したウシ線維柱帯細胞
（継代数２〜５）を後述の薬物処理２４時間前に、トリ
プシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン、０．５
３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａ）で処理して、２４穴プレー
トに播種（１０⁴ cells／well）した。後述の薬物 処理
１２時間前にりん酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った
後、培地をアンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）お
よびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を添加したＤ−
ＭＥＭ（以下培地Ａという）に交換した。後述の薬物処
理１時間前に、上記のように調製した細胞から細胞同士
が接触していない細胞を選び実験に用いた。

【０１９１】［被験化合物溶液の調製］ 被験化合物
は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、培地
Ａを加えて濾過滅菌し、さらに培地Ａを加えて所定の濃
度に希釈した。この希釈液を５％炭酸ガス雰囲気下、後
述の薬物処理１時間前から３７℃で１時間恒温保持して
被験化合物溶液を調製した。

【０１９２】［測定方法］ まず、薬物処理１時間前の
細胞を自動位置検出装置（well-scanner）を用いて写真
撮影した。次いで、細胞の培地を被験化合物溶液に交換
して薬物処理を行い、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で
３時間インキュベートをした後、well-scannerを用いて
薬物処理１時間前に撮影したのと同じ細胞を写真撮影し
た。

【０１９３】（画像解析）撮影した細胞像を写真からＣ
ＣＤカメラ（HAMAMATU社製）にて、画像解析システムに
取り込んだ。取り込んだ細胞像の輪郭をトレースし、面
積を測定した。

【０１９４】被験化合物の線維柱帯細胞に及ぼす形態変
化の程度は、下記の面積変化率（％）で示す。

【０１９５】

【式１】

【０１９６】（結果）表１に試験結果の一例として、線
維柱帯細胞の細胞面積を５０％縮小させるのに要した濃
度（ＥＣ₅₀）を示す。また、対照薬物としてエタクリン
酸を用いた結果も示す。

【０１９７】

【表１】

【０１９８】表１に示されるように、本発明化合物は線
維柱帯細胞に対し、優れた細胞形態変化作用を有するこ
とが認められた。これらの効果は、公知の比較対照薬物
であるエタクリン酸に比べて１０倍以上優れたものであ
った。

【０１９９】２）前房内投与による眼圧下降作用 薬物の眼圧下降作用を評価する一つの方法として、薬物
をカニクイザルの前房内に投与する方法が報告されてい
る（Am. J. Ophthalmol., 113, 706-711 (1992) ）。そ
こで上記文献に記載された方法に準じて本発明化合物の
眼圧への影響を検討した。

【０２００】（実験方法）［実験動物］ 動物は体重
４．０〜７．０ｋｇ、４〜７才齢の健常な雄性カニクイ
ザルを使用した。

【０２０１】［被験化合物溶液の調製］ 使用被験化合
物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、りん
酸緩衝生理食塩液を加えて所定の濃度に（１０^-3Ｍ、１
％ＤＭＳＯ）希釈し、濾過滅菌して調製した。

【０２０２】［薬物投与方法］ 塩酸ケタミン（５〜１
０ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して全身麻酔を施したカニ
クイザルに、マイクロシリンジおよび３０Ｇ針を用い
て、被験化合物溶液（１０μｌ）を片眼の前房内に投与
した。なお、他方の眼には基剤のみを投与した。

【０２０３】［測定方法］ 眼圧測定は、被験化合物投
与直前、投与後所定時間に圧平式眼圧計を用いて行っ
た。なお、眼圧測定の際には塩酸ケタミン（５〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ）で全身麻酔したのち、局所麻酔剤の０．４％
塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴点眼した。

【０２０４】（結果）被験化合物投与ｔ時間後の被験化
合物の眼圧に対する作用は、下記の眼圧下降値（mmHg）
で示す。

【０２０５】眼圧下降値（mmHg）＝［IOP(V-t) -IOP(D-
t)］- ［IOP(V-0) - IOP(D-0)］ IOP(D-t)：被験化合物投与ｔ時間後の被験化合物投与眼
の眼圧 IOP(D-0)：被験化合物投与直前の被験化合物投与眼の眼
圧 IOP(V-t)：基剤投与ｔ時間後の基剤投与眼の眼圧 IOP(V-0)：基剤投与直前の基剤投与眼の眼圧

【０２０６】試験結果の一例として、被験化合物溶液
（化合物８−７）を前房内に注入後の最大眼圧下降値
（mmHg）を表２に示す。また、対照薬物としてエタクリ
ン酸を用いた結果も示す。

【０２０７】

【表２】 ＊）数値は６例の平均値を示す。

【０２０８】＊＊）数値は５例の平均値を示す。

【０２０９】表２に示されるように、本発明化合物は優
れた眼圧下降作用を示した。また、比較対照薬物である
エタクリン酸に比べても優れた眼圧下降作用を示した。

【０２１０】３）レーザー誘発高眼圧動物モデルを用い
た点眼投与による眼圧下降作用薬物の眼圧下降作用を評
価する方法の一つとして、レーザー誘発高眼圧サルモデ
ルに薬物を点眼投与する方法が報告されている（Arch.
Ophthalmol., 105, 249-252 (1987)）。そこで上記文献
に記載された方法に準じて本発明化合物の点眼投与によ
る眼圧下降作用を検討した。

【０２１１】（実験方法） ［実験動物］ 実験には、体重５〜６ｋｇの雄性カニク
イザルを使用した。アルゴンレーザー（Coherent Radia
tion、Models 800）を用い、１週間間隔でサルの線維柱
帯に１００〜１５０spots 照射して高眼圧眼にした４頭
５眼を使用した。なお、レーザー照射条件は１０００ｍ
Ｗ、０．２sec.に設定した。

【０２１２】［被験化合物溶液の調製］ 被験化合物を
精製水に溶解後、濃グリセリンおよび塩化ナトリウムを
加えて浸透圧を１に、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨを７．４に調整し、０．３％溶液とした後、濾過
滅菌して調製した。

【０２１３】［薬物投与方法］ まず、基剤の眼圧に及
ぼす影響を調べるため、基剤のみを１日２回（午前１０
時および午後５時）１週間連続点眼した。次いで、被験
化合物溶液を１日２回（午前１０時および午後５時）１
週間連続点眼した。

【０２１４】［測定方法］ 眼圧測定は、薬物投与開始
前および点眼後所定時間に、圧平式眼圧計を用いて行っ
た。なお、眼圧測定は、測定１時間前にクロルプロマジ
ン（１ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して鎮静状態にしたカ
ニクイザルに、局所麻酔剤の０．４％塩酸オキシブプロ
カイン点眼液を１滴点眼したのち行った。

【０２１５】（結果）被験化合物溶液の午前点眼６時間
後の眼圧に対する作用を、下記式により求められる眼圧
変化差（mmHg）で示す。

【０２１６】眼圧変化差（mmHg）＝［ IOP(D-6) - IOP
(D-0)］- ［IOP(V-6)- IOP(V-0)］ IOP(D-6)：被験化合物溶液午前点眼６時間後の眼圧 IOP(D-0)：被験化合物溶液投与開始前の眼圧 IOP(V-6)：基剤午前点眼６時間後の眼圧 IOP(V-0)：基剤投与開始前の眼圧

【０２１７】試験結果の一例として、被験化合物（化合
物８−７）溶液点眼後の眼圧変化差の経日変化を表３に
示す。

【０２１８】

【表３】

【０２１９】表中の数値は５眼の平均値を示す。

【０２２０】表３に示したように被験化合物（化合物８
−７）は優れた眼圧下降作用を示した。なお、前眼部の
障害性はすべての点眼期間を通じて認められなかった。

【０２２１】以上のことから、本発明化合物は優れた眼
圧下降作用を有しており、緑内障の治療剤として有用で
あることが認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 49/794 Ｃ０７Ｃ 49/794 69/618 69/618 205/56 205/56 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｚ 9/40 9/40 Ｚ (72)発明者 市川 正樹 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製薬 株式会社（奈良ＲＤセンター）内 (72)発明者 須原 寛 大阪市東淀川区下新庄３丁目９番19号 参 天製薬株式会社内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
   びその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基またはフェニ
   ル基を示し、該フェニル基は、低級アルキル基、ヒドロ
   キシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基ま
   たはフェニル基で置換されていてもよい。Ｒ² およびＲ
   ³ は同一かまたは異なって、水素原子、ハロゲン原子ま
   たは低級アルキル基を示す。Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一かま
   たは異なって、水素原子、低級アルキル基またはカルボ
   キシル基もしくはそのエステル基を示す。Ｒ⁶ はカルボ
   キシル基またはホスホノ基もしくはそれらのエステル基
   を示す。］
2. 【請求項２】 １）Ｒ¹ が水素原子、低級アルキル基ま
   たはフェニル基を示し、該フェニル基は低級アルキル
   基、ハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基から選択
   される基で置換されていてもよい；および／または２）
   Ｒ⁴ およびＲ⁵ が同一かまたは異なって、水素原子、低
   級アルキル基またはカルボキシル基を示す；請求項１記
   載の化合物およびその塩類。
3. 【請求項３】 １）Ｒ¹ がフェニル基を示し、該フェニ
   ル基はハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基から選
   択される基で置換されていてもよい； ２）Ｒ² およびＲ³ がともに水素原子を示す； ３）Ｒ⁴ およびＲ⁵ が同一かまたは異なって、水素原子
   または低級アルキル基を示す；および／または ４）Ｒ⁶ がカルボキシル基を示す；請求項１記載の化合
   物およびその塩類。
4. 【請求項４】 １）Ｒ¹ がフェニル基、ペンタフルオロ
   フェニル基、４−ニトロフェニル基または４−ビフェニ
   リル基を示す； ２）Ｒ² およびＲ³ がともに水素原子を示す； ３）Ｒ⁴ およびＲ⁵ が同一かまたは異なって、水素原子
   またはメチル基を示す；および／または ４）Ｒ⁶ がカルボキシル基を示す；請求項１記載の化合
   物およびその塩類。
5. 【請求項５】 ４−［２−（２，３，４，５，６−ペン
   タフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸、４−［２
   −（４−ニトロフェニル）アクリロイル］桂皮酸、４−
   （２−フェニルアクリロイル）桂皮酸、α−メチル−４
   −（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸、β−メチル−
   ４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸よりなる群か
   ら選ばれる化合物およびそれらの塩類。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物またはその塩類を
   有効成分とする医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物またはその塩類を
   有効成分とする房水流出改善剤。
8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物またはその塩類を
   有効成分とする眼圧下降剤。