ITPI20090140A1 - Composto inibitore dell'enzima lattato deidrogenasi (ldh) e composizione farmaceutica che comprende tale composto - Google Patents

Composto inibitore dell'enzima lattato deidrogenasi (ldh) e composizione farmaceutica che comprende tale composto Download PDF

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cycloalkyl
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Gino Giannaccini
Carlotta Granchi
Antonio Lucacchini
Marco Macchia
Filippo Minutolo
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Description

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo: “COMPOSTO INIBITORE DELL’ENZIMA LATTATO DEIDROGENASI (LDH) E COMPOSIZIONE FARMACEUTICA CHE COMPRENDE TALE COMPOSTO”, a nome UNIVERSITA’ di PISA.
DESCRIZIONE
Ambito dell’invenzione
La presente invenzione riguarda composti in grado di inibire l’enzima lattato deidrogenasi (LDH).
In particolare, l’invenzione riguarda un composto per inibire l’enzima LDH per influire sul processo metabolico delle cellule tumorali ipossiche.
L’invenzione riguarda inoltre un composto per inibire l’enzima LDH per influire sul processo attraverso il quale i protozoi parassiti che provocano la malaria ottengono la maggior parte dell’energia loro necessaria.
Descrizione della tecnica nota
Come noto, la crescita di un tumore si accompagna a un sovvertimento della normale struttura dell’organo interessato e provoca alterazioni morfologiche, quale il progressivo aumento della distanza media fra i vasi sanguigni e le cellule tumorali. Di conseguenza, i tumori “solidi”, ossia i tumori maligni non ematologici, risultano scarsamente ossigenati. In questa condizione, definita "ipossia", i tumori risultano particolarmente aggressivi e tendono facilmente a formare metastasi.
Inoltre, i tumori ipossici mostrano una resistenza elevata nei confronti dei trattamenti terapeutici tradizionali quali radioterapia e chemioterapia. La resistenza dei tumori ipossici alla radioterapia è riconducibile principalmente alla scarsa tendenza a formare radicali citotossici ossigeno-dipendenti a seguito della irradiazione. Per quanto concerne, invece, la resistenza ai trattamenti chemioterapici questa è da imputare essenzialmente al limitato apporto di sangue ed alla bassa velocità di proliferazione, mentre la maggior parte dei trattamenti chemioterapici attualmente impiegati hanno come obbiettivo cellule a rapida divisione.
Per il trattamento dei tumori ipossici sono state, pertanto, ricercate strade alternative a quelle tradizionali. In particolare, per il trattamento dei tumori ipossici sono attualmente allo studio composti in grado di interferire con i principali meccanismi utilizzati dalle cellule tumorali per la loro crescita e moltiplicazione.
Un gruppo di profarmaci studiato sfrutta, ad esempio, l’ambiente riducente dei tumori ipossici per la loro attivazione. Un profarmaco di questo tipo è la tirapazamina. Questa è una benzotriazina in grado di rilasciare radicali citotossici quando viene attivata in ambiente ipossico. Questo profarmaco presenta, tuttavia, una ridotta capacità di penetrazione nella massa tumorale. Altri profarmaci di questo tipo sono stati impiegati nel trattamento dei tumori ipossici, ma con risultati poco soddisfacenti.
Una caratteristica particolarmente interessante delle cellule tumorali è che esse presentano una elevata attività glicolitica, superiore anche di 200 volte, a quella riscontrata nelle cellule sane. Ciò è dovuto da un lato all’elevato consumo locale di ossigeno che genera concretamente una carenza di ossigeno con conseguente innalzamento dei livelli di glicolisi, e dall’altro alla presenza in quantità maggiori di una particolare forma di esochinasi legata ai mitocondri, che genera un aumento dell’attività glicolitica senza che l’ossigeno sia necessariamente consumato. Questo fenomeno fu descritto per la prima volta nel 1930 da Otto Warburg e per questo motivo è noto come “effetto Warburg”.
Come noto, la glicolisi è un processo metabolico mediante il quale una molecola di glucosio viene scissa in due molecole di piruvato al fine di generare molecole a più alta energia, e precisamente due molecole di ATP e due molecole di NADH, ossia nicotinammide adenina dinucleotide ridotto.
La glicolisi comprende 10 reazioni che avvengono nel citoplasma delle cellule e che sono catalizzate da specifici enzimi, tra i quali l’enzima esochinasi, l’enzima fosfoglucosio isomerasi, l’enzima aldolasi e l’enzima piruvato chinasi. Il processo è complessivamente di tipo catabolico, in quanto molecole complesse ed energetiche vengono trasformate in molecole semplici e meno energetiche, con conseguente accumulo di energia.
La glicolisi può avvenire sia in condizioni aerobiche, ossia in presenza di ossigeno, che in condizioni anaerobiche, ossia in assenza di ossigeno. In entrambi i casi, una mole di glucosio genera due moli di ATP, 2 moli di NADH e due moli di piruvato.
In presenza di ossigeno, le molecole di piruvato prodotte dalla glicolisi vengono trasportate all’interno della matrice mitocondriale dove vengono decarbossilate e quindi immesse nel ciclo di Krebs, o ciclo degli acidi tricarbossilici, e quindi degradate ad anidride carbonica, acqua ed energia attraverso la fosforilazione ossidativa.
In condizioni anaerobiche, invece, le molecole di acido piruvico ottenute vengono ridotte ad acido lattico, o lattato. Questa reazione è catalizzata dall’enzima lattato deidrogenasi (LDH).
La maggior parte dei fenotipi tumorali invasivi, inclusi quelli ematologici come, per esempio, le leucemie, mostrano un netto cambiamento metabolico dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi anaerobica. Questo assicura alle cellule tumorali un sufficiente apporto di energia e di nutrienti anabolici a partire dal glucosio anche in condizioni anaerobiche. L’aumento della glicolisi anaerobica comporta da un lato un elevato consumo di glucosio per il basso rendimento energetico del processo e da un altro lato produce una elevata acidosi extracellulare a causa delle elevate quantità di acido lattico prodotte.
Il particolare metabolismo delle cellule tumorali ha spinto verso un approccio terapeutico innovativo contro il cancro che prevede la ricerca di molecole in grado di inibire possibilmente in maniera selettiva un determinato enzima tra quelli coinvolti nelle reazioni della glicolisi. Inibire una delle reazioni coinvolte nel meccanismo della glicolisi consentirebbe, infatti, di arrestare il processo attraverso il quale le cellule tumorali recuperano l’energia necessaria alla loro diffusione e sopravvivenza.
Una molecola ampiamente studiata in quanto ritenuta in grado di interferire con la glicolisi delle cellule tumorali è la Lonidamina, un inibitore dell’enzima esochinasi (HK). In particolare, l’enzima esochinasi catalizza la reazione di fosforilazione del glucosio intracellulare a glucosio-6-fosfato con consumo di una molecola di ATP. Questo è il primo passaggio della glicolisi ed uno dei tre passaggi fondamentali dell’intero pathway, dal momento che la molecola di glucosio fosforilato, oltre a non poter più uscire dalla membrana cellulare, si destabilizza, diventando più propensa a proseguire la via catabolica. Tuttavia, la Lonidamina ha effetti collaterali non trascurabili in particolare in termini di tossicità pancreatica e tossicità epatica. Un altro inibitore dell’enzima esochinasi (HK) ampiamente studiato è il 2-deossiglucosio (2-DG). Tuttavia, gli studi fino ad oggi condotti hanno dimostrato una scarsa efficacia nel trattamento dei tumori ipossici.
Un’altra sostanza studiata per la sua capacità di interferire con il processo glicolitico è il dicloroacetato (DCA) in grado di inibire l’enzima della piruvato deidrogenasi chinasi (PDK) altro enzima coinvolto nella glicolisi, attualmente in fase di sperimentazione clinica.
Un altro enzima coinvolto nel metabolismo delle cellule tumorali è la lattato deidrogenasi (LDH) che, come sopra anticipato, catalizza la reazione di riduzione del piruvato a lattato.
Negli esseri umani l’enzima lattato deidrogenasi (LDH) è un enzima tetramerico che può esistere in 5 differenti isoforme (hLDH1-5) la maggior parte delle quali localizzata nel citosol. Questo enzima è composto da due tipi di subunità monomeriche e precisamente la LDH-A (o LDH-M, dei muscoli) e la LDH-B (o LDH-H, del cuore) la cui combinazione dà origine alle seguenti 5 isoforme tetrameriche: hLDH1: LDH-B4, hLDH2: LDH-AB3, hLDH3: LDH-A2B2, hLDH4: LDH-A3B e hLDH5: LDH-A4. Tra questi, l’enzima hLDH1 è quello più largamente diffuso nel cuore, mentre l’hLDH5 è presente prevalentemente nel fegato e nei muscoli scheletrici.
Nei tumori ipossici altamente invasivi, l’isoforma hLDH5 dell’enzima, composto esclusivamente dalle subunità LDH-A, risulta essere sovraespresso ed è chiaramente associato al fattore indotto dall’ipossia HIF-1α.
Pertanto, i livelli dell’enzima hLDH5 nel siero e nel plasma sono utilizzati come marcatori tumorali. Questi livelli non sono esclusivamente correlati a danni cellulari non specifici, ma possono essere provocati anche da una sovra-espressione indotta da fenotipi tumorali maligni. Un’amplificazione di questo gene, misurata come aumentata produzione della subunità LDH-A, è stata trovata in diverse linee tumorali insieme ad una sovrapproduzione del trasportatore di glucosio GLUT1 a seguito di una deprivazione indotta di ossigeno.
Inoltre l’enzima lattato deidrogenasi riveste un interesse medico anche perché i protozoi parassiti che provocano la malaria, durante una fase del ciclo di infezione, utilizzano la fermentazione lattica per ottenere la maggior parte della loro energia. Sono pertanto allo studio composti in grado di attaccare i parassiti della malaria, e quindi fermare l’infezione, attraverso l’inibizione dell’enzima lattato deidrogenasi espresso da tali parassiti, che presenta un elevato livello di omologia rispetto alle isoforme umane.
Sintesi dell’invenzione
È, quindi, scopo della presente invenzione fornire composti in grado di inibire in maniera altamente selettiva l’enzima lattato deidrogenasi (LDH) ed in particolare l’isoforma umana 5 (hLDH5) di questo.
È un altro scopo della presente invenzione fornire una composizione per il trattamento delle cellule tumorali, in particolare cellule tumorali ipossiche, attraverso l’inibizione dell’enzima lattato deidrogenasi (LDH) ed in particolare dell’isoforma umana 5 (hLDH5) di questo, che non abbia effetti collaterali rilevanti.
È uno scopo particolare della presente invenzione fornire una composizione per il trattamento della malaria altamente selettivo e che non abbia effetti collaterali.
Questi ed altri scopi sono raggiunti dal composto per inibire l’enzima lattato deidrogenasi (LDH), in particolare la subunità LDH-A, avente la seguente formula generale (I):
dove:
n è scelto tra: 0 e 1,
X è scelto tra: N, N<+>-O-, C-Z,
Y è scelto tra: S, O, C═R<2>
Z è scelto tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo, detti gruppi R<A>ed R<B>essendo indipendentemente scelti tra: idrogeno, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo,
R<1>è scelto tra:
R<2>è scelto, insieme a R<1>, tra:
R<3>è scelto tra: idrogeno, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo,
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>sono indipendentemente scelti tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
In particolare, sono oggetto della presente invenzione tutte le forme tautomeriche della formula generale (I).
In particolare, se Y: C═R<2>, R<1>ed R<2>presentano la seguente struttura generale:
dove R<4>, R<5>, R<6>, R<7>sono indipendentemente scelti tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
In alternativa, se Y=S, oppure se Y=O, R<1>presenta una delle seguenti formule generali:
dove R<3>è scelto tra: idrogeno, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
In particolare, i suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo R<3>possono essere, o no, sostituiti.
Vantaggiosamente, i suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo R<3>possono essere sostituiti con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo scelto indipendentemente tra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, C1-2-alchile, alo-C1-2-alchile, dialo-C1-2-alchile e trialo-C1-2-alchile.
In particolare, ciascuno dei suddetti alchili, alchenili ed alchinili dei gruppi R<A>ed R<B>può essere opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>alogeno, ciano, nitro.
Vantaggiosamente, ciascuno dei suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo dei gruppi R<A>ed R<B>è opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile e C5-6-eterociclo.
In particolare, ciascuno dei suddetti gruppi alchili, alchenili ed alchinili dei gruppi R<4>, R<5>, R<6>, R<7>può essere opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro.
Vantaggiosamente, ciascuno dei suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo dei gruppi R<4>, R<5>, R<6>, R<7>è opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile e C5-6-eterociclo.
Sono anche oggetto della presente invenzione, sali e solvati dei composti di formula generale (I) nei quali il controione, oppure il solvente associato, è farmaceuticamente accettabile.
Sono altresì oggetto della presente invenzione, sali e solvati intermedi nella preparazione di composti di formula generale (I).
In aggiunta, sono oggetto della presente invenzione i sali, i solvati e i “derivati fisiologicamente funzionali”, che risultano farmaceuticamente accettabili. In particolare, per “derivati fisiologicamente funzionali” si intendono quei derivati dei composti di formula generale (I) che possiedono le stesse funzioni fisiologiche del composto libero di formula generale (I), per esempio, mediante loro conversione ad esso nell’organismo umano.
Vantaggiosamente, i derivati fisiologicamente funzionali sono scelti tra:
- esteri;
- ammidi;
- carbammati.
In particolare, i sali comprendono:
- sali formati con acidi organici, in particolare sali ottenuti acidi organici carbossilici forti
- sali formati con acidi inorganici, in particolare sali ottenuti con acidi minerali.
- sali formati con basi.
Vantaggiosamente, i sali sono scelti tra:
- acidi alchil-carbossilici a 1-4 atomi di carbonio, non-sostituiti, oppure sostituiti con alogeni;
- acidi saturi o insaturi dicarbossilici;
- acidi idrossicarbossilici;
- amminoacidi;
- acidi organici solfonici, in particolare acidi (C1-C4)-alchil- o aril- solfonici che sono non-sostituiti oppure sostituiti, per esempio con alogeni.
Vantaggiosamente, una composizione farmaceutica per il trattamento dei tumori comprende una determinata quantità di almeno uno dei seguenti composti:
- un sale di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate;
- un estere di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate;
- un ammide di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate;
- un carbammato di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate.
Vantaggiosamente, una composizione farmaceutica per il trattamento della malaria comprende una determinata quantità di almeno uno dei seguenti composti:
- un sale di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate;
- un estere di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate;
- un ammide di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate;
- un carbammato di un composto di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate.
Sono altresì oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche per il trattamento di tumori, o la malaria, comprendenti una determinata quantità di almeno uno tra i seguenti composti:
- un composto di formula generale (I), come sopra indicate;
- un composto derivante dalla combinazione di almeno due dei composti di formula generale (I), (II), o (III), come sopra indicate.
Con il termine combinazione sopra riportato si intende sia l’uso combinato di composti che l’eventuale formazione di loro aggregati.
Sali farmaceuticamente accettabili derivanti da acidi includono quelli formati da: acido cloridrico, bromidrico, solforico, nitrico, citrico, tartarico, acetico, fosforico, lattico, piruvico, acetico, trifluoroacetico, succinico, perclorico, fumarico, maleico, glicolico, lattico, salicilico, ossalico, ossalacetico, metansolfonico, etansolfonico, p-toluensolfonico, formico, benzoico, malonico, naftalen-2-solfonico, benzensolfonico, isetionico, ascorbico, malico, ftalico, aspartico e glutammico, inoltre da lisina ed arginina.
Sali farmaceuticamente accettabili derivanti da basi comprendono: sali di ammonio, sali di metalli alcalini, in particolare, sali di sodio e sali di potassio, sali di metalli alcalino-terrosi, in particolare sali di calcio e magnesio, e sali di basi organiche, come per esempio dicicloesilammina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alchilammina a catena corta, come per esempio etil-, tert-butil, dietil-, diiso-propil, trietil, tributil, o dimetil-propilammina, oppure una mono-, di- o tri-idrossialchilalmmina a catena corta, come per esempio mono-, di- o trietanolammina.
Inoltre, sali farmaceuticamente accettabili possono essere sali interni corrispondenti che possono formarsi, dove con sali interni si intende sali nei quali la molecola contiene sia una carica positiva sia una carica negativa.
Per persone esperte nel campo della chimica organica risulterà evidente che molti composti organici possono formare complessi con i solventi in cui vengono fatti reagire, o da cui vengono precipitati, o cristallizzati. Questi complessi sono definiti come “solvati”. Per esempio un complesso con l’acqua è definito “idrato”.
Esteri, ammidi o carbammati di composti di formula generale (I) che possono essere considerati farmaceuticamente accettabili possono avere un gruppo appropriato, per esempio un gruppo acido, convertito ad esteri o ammidi con gruppi C1-6alchilici, fenilici, benzilici, C5-8eterociclici, oppure amminoacidici.
Esteri di composti di formula generale (I) che possono essere considerati farmaceuticamente accettabili possono avere un gruppo appropriato, per esempio un gruppo ossidrilico, convertito ad estere con gruppi C1-6alchilici, fenilici, benzilici, C5-8eterociclici, oppure amminoacidici.
Ammidi e carbammati di composti di formula generale (I) che possono essere considerati farmaceuticamente accettabili possono avere un gruppo appropriato, per esempio un gruppo amminico, convertito ad ammide o carbammato con gruppi C1-6alchilici, fenilici, benzilici, C5-8eterociclici, oppure amminoacidici.
Le seguenti definizioni si applicano ai termini utilizzati per tutta l’estensione di questa invenzione, a meno che non sia indicato diversamente nei casi specifici.
Il termine “alchile” qui utilizzato indica catene sature di idrocarburi, sia lineari che ramificate. Esempi di gruppi alchilici includono: metile, etile, n-propile, iso-propile, n-butile, tert-butile, iso-butile, secbutile, pentile, esile, eptile, ottile, nonile e decile. Fra i gruppi alchilici lineari sono preferibili il metile, l’etile, il n-propile, ed il n-butile. Fra i gruppi alchilici ramificati vanno inclusi: t-butile, i-butile, 1-etilpropile, 1-etilbutile, e 1-etilpentile.
Il termine “alcossi” qui utilizzato indica il gruppo O-alchile, dove alchile è inteso come descritto in precedenza. Esempi di gruppi “alcossi” includono metossile, etossile, propossile e butossile.
Il termine “alchenile” qui utilizzato indica gruppi idrocarburici insaturi, sia lineari che ramificati, contenenti almeno un doppio legame carbonio-carbonio. A titolo di esempio possono essere presenti fino a 5 doppi legami carbonio-carbonio. Esempi di gruppi alchenilici includono etenile, propenile, butenile, pentenile, esenile, eptenile, ottenile, nonenile, decenile e dodecenile. Gruppi alchenilici preferiti includono l’etenile, l’1-propenile ed il 2-propenile.
Il termine “alchinile” qui utilizzato indica gruppi idrocarburici insaturi, sia lineari che ramificati, contenenti almeno un triplo legame carbonio-carbonio. A titolo di esempio possono essere presenti fino a 5 tripli legami carbonio-carbonio. Esempi di gruppi alchinilici includono etinile, propinile, butinile, pentinile, esinile, eptinile, ottinile, noninile, decinile e dodecinile. Gruppi alchinilici preferiti includono l’etinile, l’1-propinile ed il 2-propinile.
Il termine “cicloalchile” qui utilizzato indica anelli idrocarburici saturi. Il gruppo cicloalchilico può essere monociclico o biciclico. Un gruppo biciclico può essere, per esempio, fuso o a ponte. Esempi di gruppi monociclici cicloalchilici includono ciclopropile, ciclobutile e ciclopentile. Altri esempi di gruppi monociclici cicloalchilici possono essere costituiti da cicloesile, cicloeptile e cicloottile. Esempi di gruppi cicloalchilici biciclici includono il biciclo[2.2.1]ept-2-ile. Preferibilmente il gruppo cicloalchilico è monociclico.
Il termine “arile” qui utilizzato indica gruppi carbociclici aromatici monociclici o biciclici. Esempi di gruppi arilici includono i fenili ed i naftili. Un gruppo naftilico può essere legato mediante le sue posizioni 1 o 2. In un gruppo aromatico biciclico uno degli anelli può, per esempio, essere parzialmente saturo. Esempi di questi gruppi includono l’indanile ed il tetraidronaftile. Nello specifico, il termine “C5-10-arile” è qui utilizzato per indicare un gruppo che può comprendere da 5 a 10 atomi di carbonio in un sistema aromatico mono o biciclico. Un gruppo C5-10-arilico particolarmente preferito è il fenile.
Il termine “arilossi” qui utilizzato indica il gruppo O-arile, dove arile è inteso come descritto in precedenza. Un esempio di gruppo “arilossi” è costituito dal fenossile.
Il termine “alogeno” qui utilizzato indica fluoro, cloro, bromo o iodio. Fluoro, cloro e bromo sono particolarmente preferiti. In alcuni contesti, il fluoro è particolarmente preferito, mentre in altri lo sono il cloro ed il bromo.
Il termine “aloalchile” qui utilizzato indica gruppi alchilici contenenti un sostituente alogeno, secondo le definizioni di “alchile” ed “alogeno” descritte sopra. Similarmente “dialoalchile” indica gruppi alchilici contenenti due sostituenti alogeni, ed il termine “trialoalchile” indica gruppi alchilici contenenti tre sostituenti alogeni. Esempi di gruppi aloalchilici includono fluorometile, clorometile, bromometile, fluoroetile, fluoropropile e fluorobutile; esempi di gruppi dialoalchilici includono difluorometile e difluoroetile; esempi di gruppi trialoalchilici includono trifluorometile e trifluoroetile.
Il termine “eterociclo” qui utilizzato indica gruppi ciclici aromatici (“eteroarile”) oppure non-aromatici (“eterocicloalchile”) composti di atomi di carbonio in cui da uno a quattro degli atomi di carbonio risulta/risultano rimpiazzati da uno o più eteroatomi indipendentemente selezionati fra azoto, ossigeno o zolfo. Un gruppo eterociclico può essere, per esempio, monociclico o biciclico. In un gruppo eterociclico biciclico può esserci uno o più atomi in entrambi gli anelli, oppure soltanto in uno dei due anelli. Gruppi eterociclici che contengono atomi di azoto, includono anche gli N-ossidi, ove ciò è possibile. Esempi di anelli eterocicloalchilici monociclici includono aziridinile, azetidinile, pirrolidinile, imidazolinidile, pirazolinidile, piperidinile, piperazinile, tetraidrofuranile, tetraidropiranile, morfolinile, tiomorfolinile ed azepanile.
Nello specifico, il termine C5-10-eterociclo è qui utilizzato ad indicare un gruppo contenente da 5 e 10 atomi di carbonio inclusi in un sistema mono- o biciclico di tipo aromatico (“eteroarile”) o non-aromatico (“eterocicloalchile”) in cui da uno a quattro atomi di carbonio sono stati rimpiazzati da uno o più eteroatomi indipendentemente selezionati fra azoto, ossigeno o zolfo. Fra i gruppi eterociclici preferiti sono compresi i gruppi C5-8-eterociclici, in particolar modo i C5-eterocicli. Più precisamente, il termine “C5-eterociclo” è qui usato per indicare un gruppo ciclico a 5 atomi di tipo aromatico (“eteroarile”) o non-aromatico (“eterocicloalchile”) contenente da uno o più eteroatomi indipendentemente selezionati fra azoto, ossigeno o zolfo, mentre i rimanenti atomi del ciclo a 5 termini sono atomi di carbonio. Esempi di gruppi C5-eterociclici includono furanile, tienile, pirrolile, imidazolile, ossazolile, tiazolile, ed i loro analoghi parzialmente o completamente saturi come, per esempio, il diidrofuranile ed il tetraidrofuranile.
Esempi di anelli eterociclici biciclici in cui uno dei due anelli non è aromatico includono diidrobenzofuranile, indanile, indolinile, tetraidroisochinolile, tetraidrochinolile e benzoazepanile.
Esempi di gruppi eteroarilici monociclici includono furanile, tienile, pirrolile, ossazolile, tiazolile, imidazolile, ossadiazolile, tiadiazolile, piridile, triazolile, triazinile, piridazile, pirimidinile, isotiazolile, isossazolile, pirazinile, pirazolile e pirimidinile; esempi di gruppi eteroarilici biciclici includono chinossalinile, chinazolinile, piridopirazinile, benzossazolile, benzotienile, benzimidazolile, naftiridinile, chinolinile, benzofuranile, indolile, benzotiazolile, ossazolil[4,5-b]piridile, piridopirimidinile e isochinolinile.
Esempi di gruppi eterociclici preferiti includono piperidinile, tetraidrofuranile, tetraidropiranile, piridile, pirimidile ed indolile. Gruppi eterociclici preferiti inoltre includono tienile, tiazolile, furanile, pirazolile, pirrolile e imidazolile.
Il termine “cicloalchilalchile” qui utilizzato indica gruppi cicloalchil-alchilici legati al resto della molecola mediante il gruppo alchilico, secondo le definizioni di “alchile” e “cicloalchile” descritte sopra.
Il termine “eteroarilossi” qui utilizzato indica il gruppo O-eteroarile, dove eteroarile è inteso come descritto in precedenza. Esempi di gruppi “eteroarilossi” sono furanilossi, tienilossi, piridinossi.
Il termine “eterocicloalcossi” qui utilizzato indica il gruppo O-eterocicloalchile, dove eterocicloalchile è inteso come descritto in precedenza. Esempi di gruppi “eterocicloalcossi” sono piperidinilossi, tetraidrofuranilossi, tetraidropiranilossi.
Secondo un altro aspetto dell’invenzione, una composizione farmaceutica per il trattamento di cellule tumorali, in particolare cellule tumorali ipossiche, comprende una determinata quantità di almeno un composto avente formula generale (I).
L’inibizione della subunità LDH-A della lattato deidrogenasi consente, infatti, di bloccare la principale sequenza di produzione di energia nei tumori ipossici senza provocare effetti collaterali di rilievo in circostanze ordinarie. L’unico effetto collaterale rilevato in casi di carenza ereditaria di tale enzima è stato, infatti, una leggera miopatia temporanea verificatasi a seguito di una intensa attività anaerobica dei soggetti umani presi sotto osservazione.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, una composizione farmaceutica per il trattamento della malaria comprende una determinata quantità di almeno un composto avente formula generale (I).
Secondo ancora un ulteriore aspetto dell’invenzione un profarmaco per l’inibizione selettiva dell’enzima lattato deidrogenasi LDH, in particolare della sub-unità LDH-A, presenta la seguente formula generale (II):
dove:
n è scelto tra: 0 e 1,
X è scelto tra: N, N<+>-O-, C-Z,
Y è scelto tra: S, O, C═R<2>
Z è scelto tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo;
Q è scelto tra: OR<A>, SR<A>, NR<A>R<B>.
R<8>è scelto tra: idrogeno, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, trialchilsilile, dialchilaril-silile, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo,
R<1>
R<2>è scelto, insieme a R<1>, tra:
R<3>è scelto tra: idrogeno, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>sono indipendentemente scelti tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
Con il termine “profarmaco” si intende un composto che una volta somministrato ad un paziente subisce delle trasformazioni chimiche che portano al rilascio di un principio attivo. Un profarmaco può essere convertito nell’organismo, per esempio mediante idrolisi nel circolo sanguigno, nella forma attiva che esercita l’effetto terapeutico.
Vantaggiosamente, il profarmaco di formula generale (II) è atto ad essere convertito, o rilasciare, un composto di formula generale (I) quando la composizione farmaceutica che lo comprende viene somministrata ad un paziente.
In particolare, ciascuno dei suddetti gruppi alchili, alchenili ed alchinili del gruppo Z può essere opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro.
Vantaggiosamente, ciascuno dei suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo Z è opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, alogeno, ciano, nitro, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile e C5-6-eterociclo.
In particolare, i suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo R<3>possono essere o nonsostituiti.
Vantaggiosamente, i suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo R<3>sono sostituiti con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto da gruppi costituiti da OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, C1-2-alchile, alo-C1-2-alchile, dialo-C1-2-alchile e trialo-C1-2-alchile.
In particolare, ciascuno dei suddetti gruppi alchili, alchenili ed alchinili dei gruppi R<4>, R<5>, R<6>, R<7>può essere sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto tra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro.
Vantaggiosamente, ciascuno dei suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo dei gruppi R<4>, R<5>, R<6>, R<7>è opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti e ciascun sostituente è indipendentemente scelto fra gruppi composti da OR<A>, alogeno, ciano, nitro, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile e C5-6-eterociclo.
In particolare, i suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo possono essere o non-sostituiti, oppure sostituiti con 1-3 sostituenti e ciascun sostituente può essere indipendentemente scelto da gruppi costituiti da OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, C1-2-alchile, alo-C1-2-alchile, dialo-C1-2-alchile e trialo-C1-2-alchile.
In una variante realizzativa un profarmaco per l’inibizione selettiva dell’enzima lattato deidrogenasi LDH, in particolare della sub-unità LDH-A, presenta la seguente formula generale (III):
dove:
n è scelto tra: 0 e 1,
X è scelto tra: N, N<+>-O-, C-Z,
Y è scelto tra: S, O, C═R<2>
Z è scelto tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo;
Q è scelto tra: OR<A>, SR<A>, NR<A>R<B>.
R<1>l r
R<2>è scelto, insieme a R<1>, tra:
R<3>è scelto tra: idrogeno, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo,
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>sono indipendentemente scelti tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
Vantaggiosamente, il profarmaco di formula generale (III) è atto a rilasciare un composto di formula generale (I) nell’organismo del soggetto al quale viene somministrata la composizione farmaceutica che lo comprende.
In particolare, ciascuno dei suddetti alchili, alchenili ed alchinili può essere sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro.
Vantaggiosamente, ciascuno dei suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo Z può essere opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto fra i seguenti gruppi: OR<A>, alogeno, ciano, nitro, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile e C5-6-eterociclo.
In particolare, i suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo R<3>possono essere o nonsostituiti.
Vantaggiosamente, i suddetti gruppi fenile, benzile, e C5-6-eterociclo del gruppo R<3>sono sostituiti con 1-3 sostituenti, ciascun sostituente essendo indipendentemente scelto tra i seguenti gruppi: OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, C1-2-alchile, alo-C1-2-alchile, dialo-C1-2-alchile e trialo-C1-2-alchile.
In particolare, ciascuno dei suddetti gruppi alchili, alchenili ed alchinili dei gruppi R<4>, R<5>, R<6>, R<7>può essere opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti e ciascun sostituente è indipendentemente scelto fra gruppi composti da OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro; ciascuno dei suddetti fenile, benzile, e C5-6-eterociclo dei gruppi R<4>, R<5>, R<6>, R<7>può essere opzionalmente sostituito con 1-3 sostituenti e ciascun sostituente è indipendentemente scelto fra gruppi composti da OR<A>, alogeno, ciano, nitro, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile e C5-6-eterociclo.
Sono da intendersi incluse nella presente invenzione tutte le forme tautomeriche delle strutture riconducibili alle formule generiche (I), (II) e (III), così come prodotti derivanti dalla loro coniugazione a porzioni contenenti, ma non limitate a, carboidrati, amminoacidi, peptidi, macromolecole naturali e sintetiche, carrier di vario genere, utilizzati allo scopo di migliorare le proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche dei composti.
Per quanto un composto della presente invenzione possa essere usato come unico ingrediente attivo in una composizione farmaceutica per il trattamento di tumori, esso può anche essere utilizzato in combinazione con altri agenti terapeutici.
In particolare, in presenza di radiazioni ionizzanti la composizione farmaceutica, secondo una delle formule generali (I), (II), o (III) può vantaggiosamente rilasciare specie reattive ossigenate, in particolare radicali ossigenati con attività citotossica, atte ad aumentare la sensibilità delle cellule tumorali nei confronti delle radiazioni ionizzanti. Questa caratteristica conferisce alla composizione farmaceutica, secondo l’invenzione, la proprietà di esercitare un’azione radiosensibilizzante che ne favorisce l’impiego in radioterapie.
Vantaggiosamente, in presenza di radiazioni elettromagnetiche comprese nel range infrarosso-visibileultravioletto, la composizione farmaceutica, secondo una delle formule generali (I), (II), o (III) è atta a rilasciare specie reattive ossigenate, in particolare un radicale ossigenato con attività citotossica, atte ad aumentare la sensibilità delle cellule tumorali nei confronti delle radiazioni elettromagnetiche comprese nel range infrarosso-visibile-ultravioletto. Questa caratteristica conferisce alla composizione farmaceutica, secondo l’invenzione, la proprietà di esercitare un’azione fotosensibilizzante che ne favorisce l’impiego in terapie fotodinamiche (PDT).
È anche oggetto dell’invenzione, un’applicazione del composto, secondo una delle formule generali (I), (II), o (III), che ne preveda un impiego in combinazione con almeno uno dei seguenti trattamenti:
- radioterapia, in particolare radioterapia conformazionale, o radioterapia ad Intensità Modulata (IMRT);
- chemioterapia;
- terapia fotodinamica.
Vantaggiosamente, la composizione farmaceutica, secondo una delle formule generali (I), (II), o (III) è atta ad essere impiegata in una forma marcata come agente diagnostico, in particolare per la diagnosi di condizioni associate alla patologia tumorale e/o per la identificazione e caratterizzazione di tumori.
In particolare, la forma marcata della composizione farmaceutica è realizzata mediante inserimento di un elemento selezionato tra:
- radionuclide,
- gruppo fluoroforo,
- elemento ferromagnetico;
- una loro combinazione.
Nella seguente tabella 1 sono riportati alcuni esempi di composti, secondo l’invenzione. Per ciascun composto sono indicati: n, X, Y, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>ed R<7>.
I composti illustrati negli esempi di tabella 1 non sono, tuttavia, da interpretare come casi limitanti dell’invenzione.
Esempi 1-56:
Si riportano di seguito alcuni esempi di composti, secondo l’invenzione, in cui R<1>e R<2>sono
Esempi 57-60:
Anche negli esempi riportati di seguito R<1>e R<2>sono
Esempio n X Y Z R<4>R<5>R<6>R<7>
57 0 N C=R<2>- H H H H 58 0 N<+>–O<->C=R<2>- H H H H 59 0 N<+>–O<->C=R<2>- H H Cl H 60 0 N<+>–O<->C=R<2>- H H Ph H
Esempi 61-64:
Negli esempi riportati di seguito, invece, R<1>=
Esempio n X Y Z R<3>R<4>R<5>R<6>R<7>61 1 C–Z S H Ph - - - -
Riportiamo di seguito la nomenclatura IUPAC dei composti sopra riportati:
acido 1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 1);
acido 4-bromo-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 2); acido 4-cloro-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 3); acido 6-bromo-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 4); acido 1-idrossi-4-metil-1H-indol-2-carbossilico (Es. 5); acido 6-(3-carbossifenil)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 6);
acido 1-idrossi-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 7);
acido 5-carbamoil-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es.
8);
acido 5-fluoro-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 9); acido 1-idrossi-3-metil-1H-indol-2-carbossilico (Es. 10); acido 3-etil-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 11); acido 5-(4-carbossi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 12);
acido 6-(4-carbossi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 13);
acido 6-[4-(2-carbossietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 14);
acido 6,6'-[4,4'-(propan-1,3-diil)bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil)]bis(1-hydroxy-1H-indol-2-carbossilico) (Es. 15); acido 6-[4-(3-carbossipropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 16);
acido 6-(4-carbossifenil)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 17);
acido 6-[5-(3-carbossipropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 18);
acido 1-idrossi-5-[N-metil-N-(fenil)carbamoil]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 19);
acido 6-fenil-1-idrossi-4-trifluorometil-1H-indol-2-carbossilico (Es. 20);
acido 1-idrossi-5-(morfolin-4-carbonil)-1H-indol-2-carbossilico (Es. 21);
acido 1-idrossi-4-[4-(2-idrossietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 22);
acido 5-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 23);
acido 4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 24);
acido 1-idrossi-6-[N-metil-N-(fenil)carbamoil]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 25);
acido 1-idrossi-6-[N-metil-N-(fenil)sulfamoil]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 26);
acido 6-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 27);
acido 6-(N,N-dimetilsulfamoil)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 28);
acido 6-carbamoil-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es.
29);
acido 5-fenil-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 30); acido 1-idrossi-6-(4-metossifenil)-1H-indol-2-carbossilico (Es. 31);
acido 6-fenil-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 32); acido 1-idrossi-1H-indol-2,5-dicarbossilico (Es. 33); acido 6-fluoro-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 34); acido 5-ciano-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 35); acido 6-ciano-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 36); acido 4-fluoro-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 37); acido 1-idrossi-4-trifluorometil-1H-indol-2-carbossilico (Es. 38);
acido 6-fenil-5-fluoro-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 39);
acido 4-fenil-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 40); acido 4-(4-butil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 41);
acido 1-idrossi-6-[4-(2-idrossietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 42);
acido 1-idrossi-5-[4-(2-idrossietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 43);
acido 5-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 44);
acido 6-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 45);
acido 1-idrossi-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol-2-carbossilico (Es. 46);
acido 5-[4-(2-carbossietil)fenil]-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 47);
acido 4-[4-(3-carbossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 48);
acido 6-[4-(2-carbossietil)fenil]-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 49);
acido 6-[4-(4-carbossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 50);
acido 5-(4-clorofenossi)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 51);
acido 5-(4-butil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 52);
acido 1-idrossi-6-[4-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1H-indol-2-carbossilico (Es. 53);
acido 6-[4-(carbossicarbonilcarbamoil)fenil]-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 54);
acido 1-idrossi-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-ossadiazol-3-il)-1H-indol-2-carbossilico (Es. 55);
acido 5-(3-carbossifenil)-1-idrossi-1H-indol-2-carbossilico (Es. 56);
acido 1-idrossi-1H-benzo[d]imidazol-2-carbossilico (Es. 57);
2-carbossi-3-idrossi-3H-benzo[d]imidazol-1-ossido (Es. 58);
2-carbossi-5-cloro-3-idrossi-3H-benzo[d]imidazol-1-ossido (Es. 59);
2-carbossi-5-fenil-3-idrossi-3H-benzo[d]imidazol-1-ossido (Es. 60);
acido 2-[2-(benzoilimino)-3-idrossi-2,3-diidrotiazol-4-il] acetico (Es. 61);
acido 2-[2-(acetilimino)-3-idrossi-2,3-diidrotiazol-4-il] acetico (Es. 62);
acido 4-[4-(carbossimetil)-3-idrossitiazol—2(3H)-ilidenecarbamoil)benzoico (Es. 63);
acido 3-[4-(carbossimetil)-3-idrossitiazol—2(3H) ilidenecarbamoil)benzoico (Es. 64).
I composti inclusi nella presente invenzione possono essere preparati secondo le procedure riportate negli schemi seguenti, specifici per ciascuna serie di esempi.
Esperti del settore capiranno, comunque, immediatamente che variazioni note delle condizioni e dei processi delle seguenti procedure preparative possono essere utilizzate per preparare questi composti.
Nelle procedure descritte di seguito tutte le temperature sono in gradi Celsius.
Le seguenti abbreviazioni, reagenti, espressioni o apparecchiature, che sono utilizzate nella seguente descrizione sono spiegate come segue: 20-25 °C (temperatura ambiente, t. amb.), equivalenti molari (eq.), dimetil formammide (DMF), 1,2-dimetossietano (DME), diclorometano (DCM), cloroformio (CHCl3), etil acetato (EtOAc), tetraidrofurano (THF), metanolo (MeOH), dietiletere (Et2O), dimetilsolfossido (DMSO), sodio idruro (NaH), dimetile ossalato (“(COOMe)2”), cloruro stannoso diidrato (SnCl2 2H2O), ipofosfito di sodio monoidrato (H2PO2Na H2O), palladio su carbone al 10% (Pd-C), litio idrossido (LiOH), acido cloridrico (HCl), acido acetico (AcOH), dietilammina (Et2NH), trietilammina (Et3N), sodio bicarbonato (NaHCO3), concentrazione normale (N), millimoli (mmol), soluzione acquosa (aq.), cromatografia su strato sottile (TLC), risonanza magnetica nucleare (NMR), spettrometria di massa ad impatto elettronico (EI/MS).
Gli esempi 1-56 sono stati preparati come evidenziato nella procedura generale illustrata nello Schema 1 e secondo i relativi metodi descritti di seguito.
Schema 1
1
2
Esempi 1-56
dove:
a: SnCl2·2H2O, setacci molecolari 4Å, DME, t. amb.;
b: H2PO2Na·H2O, Pd-C, H2O/THF (1:1), t. amb.
Passaggio 1.
Una sospensione di sodio idruro (6 mmol) in 5 mL di DMF anidra raffreddata a –15 °C sotto azoto viene trattata, goccia a goccia, con una soluzione contenente l’appropriato precursore orto-alchil-nitroarilico (1.5 mmol) e dimetil ossalato (7.5 mmol) in 4 mL di DMF anidra. Terminata l’aggiunta, la miscela viene tenuta per 10 minuti alla stessa temperatura e poi lasciata andare lentamente a temperatura ambiente. Dopo un certo periodo di tempo, variabile a seconda del substrato, si osserva lo sviluppo di colorazioni intense che variano dal rosso ciliegia al viola-bluastro. La miscela viene lasciata sotto agitazione a t. amb. per 2-18 ore. Una volta verificata la scomparsa del precursore nitroarilico mediante TLC, la miscela di reazione viene versata lentamente in acqua e ghiaccio; la fase acquosa viene acidificata con HCl 1N ed estratta più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con NaHCO3al 6%, con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando gradienti di esano/EtOAc, per dare il derivato nitroaril-chetoestereo utilizzato nel passaggio successivo.
Passaggio 2 Condizioni a.
Delle classiche condizioni per ottenere una ciclizzazione riduttiva dell’intermedio nitroarilchetoestereo che prevedono l’impiego di SnCl2 2H2O costituiscono tecnica nota [J. Org. Chem. 1999, 64, 2520], e sono state utilizzate per la preparazione di alcuni degli esempi 1-56. Una soluzione del precursore nitroarilchetoestereo in DME anidra, in presenza di setacci molecolari 4Å pre-attivati per 18 ore in stufa a 130 °C e lasciati raffreddare in essiccatore su cloruro di calcio anidro oppure su anidride fosforica, è stata trattata con 2.2 eq. di SnCl2 2H2O a t. amb. e la sospensione è stata tenuta sotto agitazione, al riparo dalla luce, per 2-24 ore. Una volta verificata la scomparsa del precursore nitroaril-chetoestereo mediante TLC, la miscela di reazione viene diluita con acqua ed estratta più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando gradienti di esano/EtOAc, per dare il derivato N-idrossiindol-estereo utilizzato nel passaggio successivo.
Passaggio 2 – Condizioni b.
Poiché nelle condizioni precedentemente riportate (condizioni a) in alcuni esempi si sono ottenute delle considerevoli quantità (anche superiori al 90%) di sottoprodotti di sovra-riduzione del gruppo nitro (derivati NH-indol-esterei), i quali, oltre ad abbassare le rese di questo passaggio, si separano anche con molta difficoltà dal prodotto desiderato, abbiamo messo a punto un altro metodo sintetico in grado di ridurre notevolmente l’incidenza di questa reazione secondaria, sostituendo l’agente riducente precedentemente utilizzato (SnCl2 2H2O) con una combinazione di H2PO2Na H2O, Pd-C. Questo sistema riducente era già stato utilizzato con successo in passato per la riduzione selettiva di nitro-gruppi ad idrossilammine [Tetrahedron 1978, 34, 213-215], ma non era mai stato utilizzato per la preparazione di nuclei N-idrossiindolici, quali quelli da noi prodotti. In dettaglio, una soluzione acquosa (0.6 mL) contenente 1.1 mmol di H2PO2Na H2O è stata trattata a t. amb. con un’altra soluzione di precursore nitroaril-chetonico (0.35 mmol) in THF; alla miscela risultante sono stati infine aggiunti 3.5 mg di Pd-C. La miscela è stata tenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per 12-20 ore. Una volta verificata la scomparsa del precursore nitroarilchetoestereo mediante TLC, la miscela di reazione viene diluita con acqua ed estratta più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando gradienti di esano/EtOAc, per dare il derivato N-idrossiindol-estereo utilizzato nel passaggio successivo.
A titolo di esempio, si mostrano di seguito tre casi in cui le condizioni b si sono mostrate efficaci nel ridurre la quantità di sottoprodotto di sovra-riduzione rispetto alle condizioni a (Figura 1).
Figura 1.
-) Sintesi dell’Esempio 15
condizioni a 70 : 30
condizioni b >98 : <2
-) Sintesi dell’Esempio 26
condizioni a 90 : 10
condizioni b >98 : <2
-) Sintesi dell’Esempio 47
condizioni a 8 : 92
condizioni b 85 : 15
Passaggio 3.
Una soluzione dell’intermedio N-idrossiindol-estereo (0.25 mmol) in 2.5 mL di una miscela omogenea (1:1) di MeOH e THF viene trattata a t. amb. con 0.8 mL di una soluzione acquosa 2N di LiOH. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione, al riparo dalla luce, alla stessa temperatura per 12-24 ore. Dopo aver verificato la scomparsa del precursore estereo mediante TLC, buona parte dei solventi organici viene rimossa mediante evaporazione sotto vuoto. Il grezzo viene poi diluito con H2O, acidificato con una soluzione acquosa di HCl 1N ed estratto più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce il derivato N-idrossiindol-carbossilico finale (Esempi 1-56).
Lo Schema 2 illustra la sintesi dell’esempio 57, riportato in precedenza per scopi completamente diversi da quelli della presente invenzione [Synthesis 1975, 11, 703], seguendo tuttavia una procedura sintetica diversa, precedentemente riportata per altri analoghi dell’esempio 57 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 691].
Schema 2 – Esempio 57
Passaggio 1.
Una soluzione contenente il sale cloridrato dell’estere metilico della glicina (7.1 mmol), l’1-fluoro-2-nitrobenzene (7.1 mmol) e sodio bicarbonato (14.2 mmol) in metanolo (8 mL) è stata scaldata a riflusso per 24 ore. Il solvente viene poi evaporato sotto vuoto ed il residuo viene ripartito fra H2O ed EtOAc. La fase organica viene lavata con salamoia e seccata su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando come eluente esano/EtOAc 9:1, per dare il derivato N-aril glicinico utilizzato nel passaggio successivo.
Passaggio 2.
Ad una soluzione preparata di fresco di metossido di sodio (0.90 mmol) in MeOH (5 mL) viene aggiunto il derivato N-aril glicinico (0.33 mmol) preparato nel precedente passaggio e la risultante miscela viene lasciata sotto agitazione a t. amb. per 5h. Dopo aver verificato la scomparsa del precursore glicinico mediante TLC, il solvente organico viene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene diluito in H2O ed acidificato con AcOH. La risultante sospensione viene estratta ripetutamente con Et2O. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando come eluente esano/EtOAc (3:7), per dare il derivato N-idrossibenzimidazol-estereo utilizzato nel passaggio successivo.
Passaggio 3.
Una soluzione dell’intermedio N-idrossibenzimidazolestereo (0.41 mmol) in 4 mL di una miscela omogenea (1:1) di MeOH e THF viene trattata a t. amb. con 1.2 mL di una soluzione acquosa 2N di LiOH. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione, al riparo dalla luce, alla stessa temperatura per 2 ore. Dopo aver verificato la scomparsa del precursore estereo mediante TLC, buona parte dei solventi organici viene rimossa mediante evaporazione sotto vuoto. Il grezzo viene poi diluito con H2O, acidificato con una soluzione acquosa di HCl 1N ed estratto più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce il derivato N-idrossibenzimidazol-carbossilico finale (Esempio 57).
L’esempio 58, precedentemente riportato in letteratura per scopi completamente diversi da quelli della presente invenzione, è stato sintetizzato come descritto dalla tecnica nota [J. Org. Chem. 1972, 37, 2372], mentre gli altri suoi analoghi, esempi 59 e 60, costituiscono nuove molecole, le quali sono state sintetizzate seguendo una procedura precedentemente sviluppata per composti simili [J. Org. Chem. 1972, 37, 2519], la cui sintesi è illustrata nello Schema 3.
Schema 3 - Esempi 59-60.
Passaggio 1.
Una soluzione contenente il precursore benzofurazan-ossido opportunamente sostituito (2.1 mmol) e metile nitroacetato (2.5 mmol) in THF (2 mL) è stata trattata a t. amb., lentamente, con Et2NH (2.5 mmol). Terminata l’aggiunta, la miscela risultante è stata lasciata sotto agitazione per 24 ore. La miscela di reazione viene poi diluita con H2O, acidificata con HCl 1N ed estratta più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando gradienti di esano/EtOAc, per dare il derivato N-idrossiindol-N-ossido estereo utilizzato nel passaggio successivo.
Passaggio 2.
Una soluzione dell’intermedio N-idrossiindol-N-ossido estereo (0.40 mmol) in 3 mL di una miscela omogenea (1:1) di MeOH e THF viene trattata a t. amb. con 1.2 mL di una soluzione acquosa 2N di LiOH. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione, al riparo dalla luce, alla stessa temperatura per 3-6 ore. Dopo aver verificato la scomparsa del precursore estereo mediante TLC, buona parte dei solventi organici viene rimossa mediante evaporazione sotto vuoto. Il grezzo viene poi diluito con H2O, acidificato con una soluzione acquosa di HCl 1N ed estratto più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce il derivato N-idrossiindol-N-ossido-carbossilico finale (Esempi 59-60).
Gli esempi 61-64 sono tutti costituiti da nuove molecole e la loro sintesi è illustrata nello Schema 4.
Schema 4 - Esempi 61-64.
Passaggio 1.
Una soluzione contenente l’ etil 2-(2-aminotiazol-4-il)acetato (5.4 mmol), disponibile in commercio, in DCM (30 mL), raffreddata a 0 °C, è stata trattata con l’opportuno cloruro acilico (11 mmol) e con trietilammina (6.4 mmol). La miscela di reazione è stata poi portata a t. amb. e tenuta sotto agitazione per 16-18 ore. Dopo aver verificato la scomparsa del precursore amminico mediante TLC, la miscela risultante è stata lavata con H2O ed una soluzione acquosa satura di NaHCO3, infine seccata su solfato di sodio anidro e concentrata sotto vuoto. Si ottiene un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando gradienti di esano/EtOAc, per dare il derivato N-acilato utilizzato nel passaggio successivo.
Passaggio 2.
Il derivato tiazolico N-acilato (2.2 mmol) viene disciolto in 40 mL di una miscela 1:1 composta da H2O e MeOH; la risultante soluzione viene raffreddata a 0 °C e trattata con Oxone® (4.6 mmol), un reagente ossidante disponibile in commercio con nome registrato. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione, al riparo dalla luce, a t. amb. per 24 ore, dopodiché buona parte del THF viene rimossa mediante evaporazione sotto vuoto. Il grezzo viene poi diluito con H2O, ed estratto più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, seccate su solfato di sodio anidro e concentrate sotto vuoto. Si ottiene un residuo grezzo che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando gradienti di CHCl3/MeOH, per dare il derivato N-ossidrilato estereo utilizzato nel passaggio successivo.
Passaggio 3.
Una soluzione dell’intermedio N-idrossitiazol-estereo (0.52 mmol) in 5 mL di una miscela omogenea (1:1) di MeOH e THF viene trattata a t. amb. con 1.6 mL di una soluzione acquosa 2N di LiOH. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione, al riparo dalla luce, alla stessa temperatura per 16-24 ore. Dopo aver verificato la scomparsa del precursore estereo mediante TLC, buona parte dei solventi organici viene rimossa mediante evaporazione sotto vuoto. Il grezzo viene poi diluito con H2O, acidificato con una soluzione acquosa di HCl 1N ed estratto più volte con EtOAc. Le fasi organiche riunite vengono lavate con salamoia, ed infine seccate su solfato di sodio anidro. L’evaporazione del solvente organico fornisce il derivato N-idrossitiazol-carbossilico finale (Esempi 61-64).
Dati di caratterizzazione
Si riportano di seguito i dati di caratterizzazione dei composti indicati negli Esempi 1-64.
Esempio 1.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6.99 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.08 (td, 1H, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.30 (td, 1H, J = 7.1, 1.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
Esempio 2. EI/MS (70 eV) m/z 255 (M<+>, 100%), 239 (M<+>-O, 8%), 114 (M<+>-O -CO2-H -Br, 66%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6.88 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.48 (dt, 1H, J = 8.1, 1.0 Hz).
Esempio 3.
EI/MS (70 eV) m/z 211 (M<+>, 100%), 115 (M<+>-CO2-OH -Cl, 33%), 114 (M<+>-CO2-OH -Cl -H, 58%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6.97 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
Esempio 4.
<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.03 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Esempio 5.
EI/MS (70 eV) m/z 191 (M<+>, 100%), 129 (M<+>-COOH -OH, 31%).
<1>H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 2.48 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.02 (s, 1H), 7.15 – 7.27 (m, 2H).
Esempio 6.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.06 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4, 1.0 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.92-8.02 (m, 3H), 8.24 (t, 1H, J = 3.0 Hz).
Esempio 7.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.26 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.76-7.80 (m, 2H), 8.01 (s, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 43.65, 104.40, 107.95, 119.89, 121.15, 122.95, 127.65 (2C), 127.78 (2C), 131.42, 134.89, 136.17, 139.21, 145.49, 161.06.
Esempio 8.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.11 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 7.23 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.93 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H). Esempio 9. EI/MS (70 eV) m/z 195 (M+, 100%), 133 (M<+>-CO2–H2O, 28%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6.98 (s, 1H), 7.18 (td, 1H, J = 9.2, 2.4), 7.39 – 7.48 (m, 2H).
Esempio 10.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.48 (s, 3H), 7.01 (td, 1H, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.30 (td, 1H, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 11.03 (bs, 1H).
Esempio 11.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1.17 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 7.07 (td, 1H, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.26 - 7.40 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 12.00 (bs, 1H).
Esempio 12.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.14 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.32 (s, 1H), 12.13 (bs, 1H). Esempio 13.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.13 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 9.48 (s, 1H).
Esempio 14.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.69 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.9 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.70 (s, 1H), 12.10 (bs, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 20.98, 33.17, 98.22, 101.03, 115.86, 115.96 (2C), 120.95, 124.24, 134.26, 135.84, 149.81, 161.08, 173.93.
Esempio 15.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.13 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.85 (t, 4H, J = 7.1 Hz), 7.11 (s, 2H), 7.67 (dd, 2H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.93 (d, 2H), 8.77 (s, 2H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 24.64 (2C), 28.45 (1C), 100.52 (2C), 104.87 (2C), 113.17 (2C), 120.49 (4C), 123.68 (2C), 128.39 (2C), 134.00 (2C), 135.53 (2C), 147.64 (2C), 160.80 (2C).
Esempio 16.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1.84 – 1.99 (m, 2H), 2.30 – 2.38 (m, 2H), 2.70 – 2.78 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.91 – 7.93 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.12 (bs, 1H).
Esempio 17.<1>H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 7.04 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.13-8.17 (m, 2H).
Esempio 18.<1>H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 1.34 – 1.38 (m, 2H), 2.41 – 2.48 (m, 2H), 2.82 – 2.89 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.02 – 8.03 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 11.24 (bs, 1H).
Esempio 19.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1.91 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.10 – 7.27 (m, 6H), 7.60 – 7.64 (m, 2H), 11.85 (bs, 1H).
Esempio 20.<1>H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 7.19 – 7.21 (m, 1H), 7.44 – 7.58 (m, 3H), 7.79 – 7.85 (m, 3H), 8.04 – 8.06 (m, 1H).
Esempio 21.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.53 – 3.59 (m, 8H), 7.08 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.6 Hz). Esempio 22.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.90 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 29.18, 60.22, 103.39, 110.13, 112.54, 113.34, 121.95, 124.88, 127.70, 129.94, 137.04, 145.05, 160.70.
Esempio 23.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.16 (s, 1H), 7.34-7.54 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.29 (s, 1H).
Esempio 24. EI/MS (70 eV) m/z 321 (M H<+>, 100%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.35-7.44 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.00-8.05 (m, 2H), 9.35 (s, 1H).
<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 103.25, 110.51, 112.86, 113.41, 120.82, 124.84, 125.44 (2C), 127.88, 128.21, 128.92 (2C), 129.78, 130.20, 136.99, 146.77, 160.77.
Esempio 25.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.40 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Esempio 26.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.15 (s, 1H); 7.08-7.15 (m, 4H); 7.27-7.34 (m, 3H); 7.56-7.57 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 30.69, 104.21, 109.97, 118.31, 122.89, 123.53, 126.12 (2C), 127.08, 128.78 (2C), 130.01, 131.67, 133.87, 141.14, 160.62.
Esempio 27.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.97 (s, 6H), 7.04 – 7.13 (m, 2H), 7.43 – 7.44 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 11.94 (s, 1H).
Esempio 28. EI/MS (70 eV) m/z 284 (M<+>, 34%), 282 (M<+>–H2, 100%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.62 (s, 6H), 7.15 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
Esempio 29.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.02 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.32 (bs, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (s, 1H).
Esempio 30.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.04 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.60-7.60 (m, 4H), 7.90 (t, 1H, J = 0.9 Hz).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 104.51, 110.10, 119.85, 119.93, 121.46, 124.10, 126.66 (2C), 127.34, 128.85 (2C), 132.67, 135.00, 140.94, 161.39.
Esempio 31. EI/MS (70 eV) m/z 283 (M<+>, 21%), 267 (M<+>–O, 100%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.81 (s, 3H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.64-7.70 (m, 3H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 55.18, 104.61, 106.34, 114.36, 119.71, 119.91, 122.53, 127.03, 127.88, 132.93, 136.73, 141.67, 158.71, 161.03. Esempio 32.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.02 (s, 1H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 3H).
Esempio 33. EI/MS (70 eV) m/z 221 (M<+>, 78%), 205 (M<+>–O, 100%), 133 (M<+>-2 CO2, 57%).<1>H NMR (acetone-d6, 200 MHz): δ 7.29 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.61 (dt, 1H, J = 8.8, 0.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5 Hz), 8.47 (dd, 1H, J = 1.5, 0.7 Hz).
Esempio 34. EI/MS (70 eV) m/z 195 (M<+>, 100%), 177 (M<+>-H2O, 43%), 133 (M<+>-CO2–H2O, 72%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6.97 (ddd, 1H, J = 9.7, 8.8, 2.4 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 0.7), 7.18 (ddd, 1H, J = 9.9, 1.8, 0.9 Hz), 7.67 (ddd, 1H, J = 8.6, 5.3, 0.4 Hz).
Esempio 35.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.15 (s, 1H), 7.57 – 7.61 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
Esempio 36.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.12 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.97 (dt, 1H, J = 1.5, 0.7 Hz).
Esempio 37. EI/MS (70 eV) m/z 195 (M<+>, 100%), 133 (M<+>–OH –COOH, 21%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6.88 (ddd, 1H, J = 10.6, 5.1, 3.3 Hz), 7.01 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H). Esempio 38. EI/MS (70 eV) m/z 245 (M<+>, 100%), 183 (M<+>–OH –COOH, 24%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6.99 (qd, 1H, J = 1.7, 0.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.75-7.60 (m, 1H).
Esempio 39.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.01 (s, 1H), 7.41 - 7.61 (m, 7H).
Esempio 40.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.03 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.37 – 7.57 (m, 5H), 7.64 – 7.69 (m, 2H).
Esempio 41.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.39 (sext., 2H, J = 7.3 Hz), 1.69 (quint., 2H, J = 7.5 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.57 (ddd, 1H, J = 7.1, 2.2, 0.6 Hz), 8.62 (s, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 13.76, 21.77, 24.68, 31.00, 103.41, 110.08, 112.48, 113.30, 121.29, 124.86, 127.68, 129.96, 137.01, 147.53, 160.73.
Esempio 42.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.87 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.72 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.89 (m, 1H), 8.69 (s, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 29.27, 60.20, 100.48, 104.87, 110.77, 113.15, 120.49, 120.89, 123.70, 128.85, 135.53, 145.53, 160.80.
Esempio 43. EI/MS (70 eV) m/z 288 (M<+>47%), 272 (M<+>–O, 50%), 226 (M<+>–C2H5O, –OH 52%), 181 (M<+>–OH, –COOH, –C2H5O, 100%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.71 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 9.0, 1.9 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.52 (s, 1H).
Esempio 44. EI/MS (70 eV) m/z 324 (M<+>5%), 322 (M<+>–H2, 100%), 279 (M<+>–COOH, 18%).<1>H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1.12-1.33 (m, 4H), 3.11-3.24 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.8, 0.7 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.8, 1.2 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 1.4, 0.7 Hz).<13>C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 6.38 (2C), 32.09, 107.83, 110.80 (2C), 122.12, 125.38, 125.60 (2C), 139.31, 163.15, 168.90.
Esempio 45.<1>H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 1.12-1.19 (m, 2H); 1.29-1.34 (m, 2H); 3.14-3.25 (m, 1H); 7.12 (t, 1H, J = 0.7 Hz); 7.62 (ddd, 1H, J = 8.4, 1.6, 0.7 Hz); 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.13 (dd, 1H, J = 1.6, 0.8 Hz).<13>C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 6.36(2C), 32.03, 105.94, 111.93 (2C), 120.80 (2C), 123.51 (2C), 129.33, 136.58, 163.20, 168.83.
Esempio 46.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.11 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 7.7, 0.7 Hz), 8.18-8.19 (m, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 104.63, 108.58, 118.82, 122.66, 123.28, 128.85, 135.40, 160.84.
Esempio 47.<1>H NMR (acetone-d6, 200 MHz) δ (ppm): 2.67 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.58-7.69 (m, 4H), 7.91-7.92 (m, 1H), 10.85 (bs, 1H).<13>C NMR (acetone-d6, 50 MHz): δ 31.15, 35.85, 106.57, 110.81, 120.97, 122.83, 125.80, 127.78 (2C), 129.64 (2C), 134.77, 140.27, 140.46, 161.85, 173.78.
Esempio 48.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.41 (s, 1H), 7.48-7.69 (m, 4H), 7.96 (dt, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.27 (dt, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.61 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 9.50 (s, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 103.27, 110.53, 112.86, 113.35, 121.33, 124.81, 126.14, 127.88, 128.89, 129.27, 129.60, 129.69, 130.60, 131.51, 136.97, 145.95, 160.73, 167.00.
Esempio 49.<1>H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.39 (AA’/XX’, 2H, JAX= 8.1 Hz, JAA’/XX’= 2.0 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.68 (AA’/XX’, 2H, JAX= 8.2 Hz, JAA’/XX’= 1.9 Hz), 7.71-7.77 (m, 2H).<13>C NMR (acetone-d6, 50 MHz): δ 32.44, 35.81, 106.13, 107.99, 121.34, 123.59, 127.64, 127.96 (2C), 129.75 (2C), 131.61, 131.90, 139.16, 140.04, 141.17, 160.83, 173.76.
Esempio 50.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.11 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.02-8.10 (m, 5H), 9.60 (s, 1H).
Esempio 51.<1>H NMR (acetone-d6, 200 MHz) δ (ppm): 6.98 (AA’/XX’, 2H, JAX= 9.1 Hz, JAA’/XX’= 2.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.36 (AA’/XX’, 2H, JAX= 9.0 Hz, JAA’/XX’= 2.8 Hz), 7.59 (dt, 1H, J = 9.0, 0.8 Hz).
Esempio 52.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.38 (sest., 2H, J = 7.5 Hz), 1.66 (quint., 2H, J = 7.5 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 9.1, 1.9 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.53 (s, 1H).
Esempio 53. EI/MS (70 eV) m/z 322 (M H<+>100%), 295 (M<+>– HCN, 60%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.20 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.96 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.11-8.16 (m, 1H), 8.63-8.69 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 12.17 (bs, 1H).
Esempio 54.<1>H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 7.10 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.81 (AA’/XX’, 2H, JAX= 8.4 Hz, JAA’/XX’= 2.2 Hz), 8.11 (AA’/XX’, 2H, JAX= 8.6 Hz, JAA’/XX’= 2.4 Hz).
Esempio 55.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.22 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10 (s, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 106.15, 109.19, 118.55, 120.84, 124.29, 124.69, 129.13, 131.70, 158.50, 160.20, 161.59.
Esempio 56.<1>H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 7.18 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.58 (td, 1H, J = 7.5, 0.4 Hz), 7.62 (dt, 1H, J = 8.8, 0.7 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.3 Hz), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.31 (t, 1H, J = 1.6 Hz).
Esempio 57.<1>H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 7.36-7.49 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.65 (bs, 1H).<13>C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 111.42, 118.01, 125.33, 125.38.
Esempio 58.<1>H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 6.60-6.90 (bm, 3H), 7.26 (bs, 1H), 11.64 (bs, 1H).<13>C NMR (acetone-d6, 50 MHz): δ 116.44, 125.18, 128.97, 131.95.
Esempio 59.<1>H NMR (CD3OD, 200 MHz); tautomero A: δ 7.35 (dd, 1H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 2.4 Hz); tautomero B: δ 7.28 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz).<13>C NMR (CD3OD, 50 MHz); tautomero A: δ 111.60, 119.36, 125.00, 129.61; tautomero B: δ 110.32, 121.00, 124.49, 130.44.
Esempio 60.<1>H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ 7.40-7.53 (m, 3H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.85-8.02 (m, 3H), 9.20 (bs, 1H).<13>C NMR (CD3OD, 50 MHz): δ 113.49, 115.84, 126.55, 128.42, 128.84, 130.06, 140.92, 141.50.
Esempio 61.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.73 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 8.18-8.22 (m, 2H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 32.42, 104.12, 128.08 (2C), 128.72 (2C), 131.42, 132.38, 136.37, 160.44, 169.78, 171.84.
Esempio 62.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.25 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.27 (s, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.46, 32.87, 108.06, 136.42, 141.85, 169.02, 169.51.
Esempio 63. EI/MS (70 eV) m/z 322 (M<+>10%), 230 (M<+>-CO2, -CH2, -OH, -OH 38%), 215 (M<+>-COOH, -COOH, -OH 100%).<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.74 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 32.33, 104.41, 128.79 (2C), 129.14 (2C), 132.36, 132.96, 140.36, 161.40, 166.92, 169.73, 171.29.
Esempio 64.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.74 (s, 2H), 6.92 (s,1H), 7.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.08 (dt, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.40 (dt, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.81 (t, 1H, J = 1.6 Hz).<13>C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 32.29, 104.32, 129.10, 129.63, 129.89, 130.72, 131.12, 132.34, 133.33, 136.95, 166.48, 166.98, 169.71.
Saggi biologici: determinazione dei parametri d’inibizione enzimatica dell’isoforma 5 (LDH5, LDH-A) e di quella 1 (LDH1, LDH-B) della lattato deidrogenasi umana.
I composti descritti negli esempi 1-64 sono stati valutati in saggi di cinetica enzimatica per valutarne le proprietà inibitorie nei confronti di due isoforme umane della lattato deidrogenasi, la hLDH5 contenente esclusivamente subunità LDH-A (LEEBIO – USA), e la hLDH1 contenente invece soltanto subunità LDH-B (SigmaAldrich, USA), allo scopo di verificare anche i livelli di selettività di tali composti.
La reazione della lattato deidrogenasi è stata condotta seguendo la direzione “forward” (piruvato → lattato) ed i parametri cinetici per il substrato (piruvato) ed il cofattore (NADH) sono stati misurati utilizzando una misura spettrofotometrica alla lughezza d’onda di 340 nm per monitorare, alla temperatura di 37 °C, la velocità di conversione di NADH in NAD<+>e, quindi, la velocità della progressione della reazione. Tali saggi sono stati condotti in celle contenenti 1 mL di soluzione composta da tutti i reagenti sciolti in tampone fosfato (NaH2PO4e Na2HPO4) a pH 7.4.
I parametri cinetici per l’isoforma LDH1 nei confronti del piruvato sono stati calcolati misurando la velocità iniziale della reazione utilizzando un intervallo di concentrazioni di piruvato compreso fra 31.25 µM e 500 µM, ed una concentrazione di NADH pari a 200 µM. Invece i parametri cinetici per la stessa isoforma, ma nei confronti del NADH, sono stati calcolati misurando la velocità iniziale della reazione utilizzando un intervallo di concentrazioni di NADH compreso fra 25 µM e 200 µM, ed una concentrazione di piruvato pari a 690 µM. Entrambi questi saggi hanno previsto l’uso di 0.005 U/mL di LDH1.
I parametri cinetici per l’isoforma LDH5 nei confronti del piruvato sono stati calcolati misurando la velocità iniziale della reazione utilizzando un intervallo di concentrazioni di piruvato compreso fra 75 µM e 900 µM, ed una concentrazione di NADH pari a 200 µM, mentre i parametri cinetici per la stessa isoforma, ma nei confronti del NADH, sono stati calcolati misurando la velocità iniziale della reazione utilizzando un intervallo di concentrazioni di NADH compreso fra 10 µM e 150 µM, ed una concentrazione di piruvato pari a 150 µM. Entrambi questi saggi hanno previsto l’uso di 0.005 U/mL di LDH1.
I dati sono stati “fittati” mediante l’equazione di Michaelis-Menten.
In uno screening iniziale, l’inibizione potenziale sia dell’LDH1 che dell’LDH5 è stata determinata ad una singola concentrazione massimale di inibitore, pari a 250 µM del composto in tampone fosfato a pH 7.4 contenente lo 0.5 % di DMSO. I composti risultati attivi sono stati poi sottoposti ad analisi aggiuntive allo scopo di determinarne i valori di IC50e Ki.
I composti riportati negli Esempi 1-64 mostrano uno o più dei seguenti aspetti:
(i) un’attività inibitoria nei confronti dell’isoforma LDH5 competitiva rispetto al cofattore NADH nel range di Kicompreso fra 9 e 10000 µM;
(ii) un’attività inibitoria nei confronti dell’isoforma LDH5 competitiva rispetto al sustrato piruvato nel range di Kicompreso fra 5 e 10000 µM;
(iii)un’attività inibitoria nei confronti dell’isoforma LDH1 competitiva rispetto al cofattore NADH nel range di Kicompreso fra 90 e 10000 µM.
La descrizione di cui sopra di una forma realizzativa specifica è in grado di mostrare l'invenzione dal punto di vista concettuale in modo che altri, utilizzando la tecnica nota, potranno modificare e/o adattare in varie applicazioni tale forma realizzativa specifica senza ulteriori ricerche e senza allontanarsi dal concetto inventivo, e, quindi, si intende che tali adattamenti e modifiche saranno considerabili come equivalenti della forma realizzativa specifica. I mezzi e i materiali per realizzare le varie funzioni descritte potranno essere di varia natura senza per questo uscire dall’ambito dell’invenzione. Si intende che le espressioni o la terminologia utilizzate hanno scopo puramente descrittivo e per questo non limitativo.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto inibitore dell’enzima lattato deidrogenasi (LDH) caratterizzato dal fatto di avere la seguente formula generale (I):
    dove: n è scelto tra: 0 e 1, X è scelto tra: N, N<+>-O-, C-Z, Y è scelto tra: S, O, C═R<2> Z è scelto tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo, detti gruppi R<A>ed R<B>essendo indipendentemente scelti tra: idrogeno, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo, R<1>è scelto tra:
    R<2>è scelto, insieme a R<1>, tra:
    R<3>è scelto tra: idrogeno, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>sono indipendentemente scelti tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
  2. 2. Composizione farmaceutica per il trattamento di tumori caratterizzata dal fatto di comprendere una determinata quantità di almeno un profarmaco, detto profarmaco essendo atto ad essere convertito in un composto di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, detto profarmaco avendo la seguente formula generale (II):
    dove: n è scelto tra: 0 e 1, X è scelto tra: N, N<+>-O-, C-Z, Y è scelto tra: S, O, C═R<2> Z è scelto tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo; Q è scelto tra: OR<A>, SR<A>, NR<A>R<B>; detti gruppi R<A>ed R<B>essendo indipendentemente scelti tra: idrogeno, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo; R<8>è scelto tra: idrogeno, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, trialchil-silile, dialchilaril-silile, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo; R<1>
    R<2>è scelto, insieme a R<1>, come:
    R<3>è scelto tra: idrogeno, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>sono indipendentemente scelti tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
  3. 3. Composizione farmaceutica per il trattamento di tumori caratterizzata dal fatto di comprendere una determinata quantità di almeno un profarmaco detto profarmaco essendo atto ad essere convertito in un composto di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, detto profarmaco avendo la seguente formula generale (III):
    dove: n è scelto tra: 0 e 1, X è scelto tra: N, N<+>-O-, C-Z, Y è scelto tra: S, O, C═R<2> Z è scelto tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo; Q è scelto tra: OR<A>, SR<A>, NR<A>R<B>; detti gruppi R<A>ed R<B>essendo indipendentemente scelti tra: idrogeno, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo; R<1>l r
    R<2>è scelto, insieme a R<1>, come:
    R<3>è scelto tra: idrogeno, C1-4-alchile, alo-C1-4-alchile, dialo-C1-4-alchile, trialo-C1-4-alchile, C2-6-alchenile, C2-4-alchinile, C3-6-cicloalchile, C3-6-cicloalchil-C1-2-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>sono indipendentemente scelti tra: idrogeno, OR<A>, NR<A>R<B>, alogeno, ciano, nitro, alcossi, arilossi, eteroarilossi, -C(O)C1-6-alchile, -C(O)fenile, -C(O)benzile, -C(O)C5-6-eterociclo, -S-C1-6-alchile, -S-fenile, -S-benzile, -S-C5-6-eterociclo, -S(O)C1-6-alchile, -S(O)fenile, -S(O)benzile, -S(O)C5-6eterociclo, -S(O)2C1-6-alchile, -S(O)2fenile, -S(O)2benzile, -S(O)2C5-6-eterociclo, -S(O)2NR<A>R<B>, C1-6-alchile, alo-C1-6-alchile, dialo-C1-6-alchile, trialo-C1-6-alchile, C2-6-alchenile, C2-6-alchinile, C3-8-cicloalchile, C3-8-cicloalchil-C1-6-alchile, fenile, benzile, e C5-6-eterociclo.
  4. 4. Composizione farmaceutica per il trattamento di tumori caratterizzata dal fatto di comprendere almeno uno tra i seguenti composti: - un sale di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente; - un estere di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente; - un ammide di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente; - un carbammato di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente.
  5. 5. Composizione farmaceutica per il trattamento di tumori caratterizzata dal fatto di comprendere una determinata quantità di almeno uno tra i seguenti composti: - un composto di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1; - un composto derivante dalla combinazione di almeno due dei composti di formula generale (I), (II), o (III) secondo le rivendicazioni 1, 2, o 3 rispettivamente.
  6. 6. Composizione farmaceutica per il trattamento della malaria, caratterizzata dal fatto di comprendere una determinata quantità di almeno uno tra i seguenti composti: - un composto di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1; - un composto derivante dalla combinazione di almeno due dei composti di formula generale (I), (II), o (III) secondo le rivendicazioni 1, 2, o 3 rispettivamente; - un sale di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente; - un estere di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente; - un ammide di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente; - un carbammato di un composto di formula generale (I), (II), o (III), secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3, rispettivamente.
  7. 7. Composizione farmaceutica per il trattamento dei tumori, secondo una delle rivendicazioni 1, 2, 3, 4 o 5, caratterizzata dal fatto di essere atta ad essere associata ad almeno un agente chemioterapico.
  8. 8. Composizione farmaceutica per il trattamento dei tumori, secondo una delle rivendicazioni 1, 2, 3, 4 o 5, caratterizzata dal fatto di essere atta a rilasciare almeno una specie reattiva ossigenata, in particolare radicali ossigenati con attività citotossica, detta specie reattiva ossigenata essendo atta ad aumentare la sensibilità delle cellule tumorali nei confronti delle radiazioni ionizzanti.
  9. 9. Composizione farmaceutica per il trattamento dei tumori, secondo una delle rivendicazioni 1, 2, 3, 4 o 5, caratterizzata dal fatto di essere atta a rilasciare almeno una specie reattiva ossigenata, in particolare radicali ossigenati con attività citotossica, detta specie reattiva ossigenata essendo atta ad aumentare la sensibilità delle cellule tumorali nei confronti delle radiazioni elettromagnetiche comprese nel range infrarossovisibile-ultravioletto.
  10. 10. Composizione farmaceutica, secondo una delle rivendicazioni 1, 2, 3, 4 o 5, caratterizzata dal fatto di essere atta ad essere impiegata in forma marcata come agente diagnostico, in particolare detta forma marcata essendo realizzata mediante l’inclusione nel composto di almeno un elemento selezionato tra: - radionuclide, - gruppo fluoroforo, - elemento ferromagnetico; - una loro combinazione.
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